Imaniver 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Imaniver 100 mg filmtabletta

Imaniver 400 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imaniver 100 mg filmtabletta:

100 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

114 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

Imaniver 400 mg filmtabletta:

400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

456 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Imaniver 100 mg filmtabletta: narancsos-barnás színű, kerek (átmérő: 11 mm), mindkét oldalán enyhén domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Imaniver 400 mg filmtabletta: narancsos-barnás színű, ovális (méretei: 22 mm×9 mm), mindkét oldalán domború filmtabletta.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Az Imaniver filmtabletta terápiás javallatai:

Újonnan diagnosztizált Philadelphia–kromoszóma- (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba.

Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.

Újonnan diagnosztizált Philadelphia–kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

Relabáló, vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként.

PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az Imaniver filmtabletta hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

Az Imaniver filmtabletta alkalmazása javallott:

felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.

olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

nem-rezekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére.

Felnőtt, gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML-ben a komplett hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőttekben az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápiát – a betegségtől függően – a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

400 mg vagy afeletti adagokra (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 400 mg-os (nem osztható) filmtabletta áll rendelkezésre.

400 mg-ostól és 800 mg-ostól eltérő adagokra (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg-os (osztható) filmtabletta áll rendelkezésre.

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot naponta 2×400 mg formájában, reggel és este kell bevenni.

Ha a beteg nem tudja a filmtablettákat lenyelni, a tabletta feloldható egy pohárnyi szénsavmentes vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű filmtablettát megfelelő térfogatú (egy 100 mg-os tablettát kb. 50 ml, egy 400 mg-os tablettát kb. 200 ml) folyadékhoz kell adni és kanállal elkeverni. A szuszpenziót a filmtabletta, ill. filmtabletták teljes szétesése után azonnal meg kell inni.

Adagolás CML-es felnőttek számára

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, míg a thrombocytaszám: > 100 × 109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, thrombocytaszám < 100 × 109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben lévő felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés komplett citogenetikai válasz elérése utáni leállításának hatását nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél az adag 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben lévő betegeknél megfontolható a dózis növelése 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2×400 mg formájában), ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegségprogresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemelés után a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő mellékhatások.

Adagolás CML-es gyermekek és serdülők számára

Gyermekek és serdülők adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekeknek és serdülőknek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ben napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózissal, vagy – alternatívaként – a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermekkorú beteg adatán alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Két éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

A napi adag 340 mg/m2-ről 570 mg/m2-re emelhető (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) gyermekeknél, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegségprogresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő mellékhatások.

Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatásosnak és biztonságosnak bizonyult újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs, és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont), 600 mg/nap adagban. Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-expozíció általában jobb eredményekkel járt.

Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő, felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos, és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m2). A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2-es dózis javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 600 mg-ot).

Adagolás MDS/MPD-ben

MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: az ez idáig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap–60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL-ben

HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 100 mg/nap.

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra növelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás GIST-ben

Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az Imaniver ajánlott napi adagja 400 mg.

Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartama: GIST-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap‑13 hónap) volt. A kezelés leállításának hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az Imaniver javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás DFSP-ben

DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imaniver ajánlott adagja 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem-hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a bilirubinszint le nem csökken az IULN kevesebb, mint 1,5-szeresére, a transzaminázérték pedig az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra, vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg/m2/napról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Két éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP‑ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatokat az 5.1 pont foglalja össze, azonban az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Májkárosodás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

A májkárosodás osztályozása:

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Nem végeztek az imatinib farmakokinetikáját kifejezetten az idősek körében értékelő vizsgálatokat. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Idősek esetén specifikus adagmódosításra nincs szükség.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, fennáll a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége. Elővigyázatosság szükséges, ha az Imaniver-t proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes gyógyszerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerkészítmények (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlásban részesülő betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májkárosodáshoz vezethet.

Májkárosodás eseteit – ideértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhet (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, testfelszíni ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az időskorú betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben cardiogen shock/balkamra-diszfunkció lépett fel, amely összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor kialakuló HES-sejt-degranulációval. A beszámolók szerint, a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél, magas eosinophilszám esetén, az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, az echocardiographia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint szisztémás szteroidok (1-2 mg/ttkg) 1‑2 hétig tartó, profilaktikus alkalmazása az imatinib‑kezelés megkezdésével egyidejűleg.

Gastrointestinalis vérzés

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során beszámoltak mind gastrointestinalis vérzésről, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegeket e két vérzéstípus közül bármelyik nagyobb kockázatának tenné ki. Mivel a vaszkularizáltság és vérzéshajlam eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai kórlefolyásából adódóan, minden betegnél a vérzés monitorozásának és kezelésének szokásos gyakorlatát és eljárásait kell követni.

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt, az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

Az Imaniver-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az Imaniver-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) adása thromboticus microangiopathiával (TMA) társult, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont).Ha az Imanivert kapó betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitestszint magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az Imaniver-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában, vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt.

A májfunkció (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizendő az imatinib‑kezelésben részesülő betegek esetében.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosan vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romlást eredményezhet. Az imatinib‑kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Imatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a növekedés visszamaradásáról beszámoló esetismertetéseket publikáltak. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati populáció két, pubertás státusztól és nemtől független, kisebb alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Hasonló eredményeket figyeltek meg egy ALL-ben szenvedő gyermekekből és serdülőkből álló populációval végzett megfigyeléses vizsgálatban. Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

Az Imaniver laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4-izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, pl. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol‑típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, pl. eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%‑kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátlók csoportjába tartozó hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. A 600 mg-os, ismételt adagolású rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400 mg-os imatinib dózis bevétele a Cmax-, illetve az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%-os, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, illetve AUC-értékét 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4-izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna‑blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagia) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin, helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro az imatinib a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2×400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, aminek a következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.

Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L-aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés során, és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vannak a forgalomba hozatalt követő, imatinibet szedő nőkkel kapcsolatos, spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született csecsemőkről szóló beszámolók. Mindazonáltal, az állatkísérletes vizsgálatok reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont) és a magzatra gyakorolt potenciális kockázat sem ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhesség során, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt, potenciális kockázatról.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával elvégzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej–plazma arányt, amelyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib‑expozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibbel kezelt betegeknél a fertilitásra és a gametogenezisre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, pl. szédülést, homályos látást, és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az előrehaladott stádiumú, rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számtalan olyan kóros állapot jelentkezhet, amely a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását megnehezíti, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszerkészítmény hatása egyaránt okozhatja.

CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedéssel összefüggő mellékhatások miatti kezelés‑megszakítás az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál történt. GIST esetében a betegek 4%-ánál kellett a vizsgálati gyógyszer szedését megszakítani a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt.

A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett CTC 3/4 fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél, és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, kimerültség, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a testfelszíni ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, a transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában. A korlátozott gyógyszerbiztonsági adatbázist figyelembe véve, az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlóak. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma, és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel írhatók le. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal, e mellékhatások némelyike súlyos, életveszélyes is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból nem származtak speciális biztonságossági megállapítások.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 - < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100), ritka (> 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

* Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszer‑hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem-engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani.

Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.

A fejfájás GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

A kipirulás GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) GIST-ben és transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6+7. Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg.

A vázizomzatban és a csontrendszerben jelentkező fájdalmat, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.

Halálos kimenetelű esetekről számoltak be előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésben, súlyos neutropeniában, illetve egyéb, egyidejűleg fennálló súlyos kórképben szenvedő betegeknél.

Beleértve az erythema nodosumot.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, > 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokozatú neutropenia (ANC < 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4‑6‑szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%–64%, illetve 44%–63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokozatú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve < 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama 2‑3, illetve 3‑4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokozatú cytopenia volt, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokozatú anaemiát a betegek 5,4%-ánál, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokozatú neutropeniát a betegek 7,5%-ánál, illetve 2,7%-ánál, 3. fokozatú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokozatú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, illetve neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek viszonylag állandóak maradtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését. A bilirubinszint emelkedése 3% alatt maradt.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis és májelégtelenség, esetenként halálos kimenetellel (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt).

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása:

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről a spontán jelentésekben és a szakirodalomban is beszámoltak. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában, „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1‑10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800‑3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyszeri adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophil sejtszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8‑10 g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek

Egy 3 éves fiúnál, aki egyszeri, 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyszeri, 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám‑csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kismolekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, amely hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát (amelyet a c-Kit protoonkogén kódol), a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R), és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és ‑bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni képes továbbá az ezeknek a receptor‑kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket is.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor-aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGF–R‑t, az őssejt-faktort (stem cell factor, SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a komplett hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatok kivételével nem végeztek a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bizonyító, kontrollos vizsgálatokat.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia–kromoszóma-pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon- (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40% ≥ 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis

Ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) + citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5 millió NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportba). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML-vizsgálatban (84 hónapos adatok)

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegnél (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegnél, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság

Ötszázharminckét (532) felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra oszlottak: hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN-intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥ 25×106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ánál (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis

Kétszázharmincöt (235) akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ánál volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ánál (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap volt.

Myeloid blasztos krízis

Kétszázhatvan (260) myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (95) (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 beteget (63%) nem kezeltek („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt. A protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezelését 600 mg-mal kezdték.

A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a) (3. táblázat). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb volt (33%), mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p= 0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7 hónap volt a korábban kezeletlen, és 4,7 hónap az előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis

Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n= 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2‑3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatokban

Gyermekek és serdülők

Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n= 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n= 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dózis-eszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m2/nap (n= 5), 340 mg/m2/nap (n= 9), 440 mg/m2/nap (n= 7), illetve 570 mg/m2/nap (n= 5) dózisú imatinibbel kezeltek. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9 beteg citogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen, krónikus fázisú CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib‑kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél, akik 8 hetes kezelés után 78%-os CHR-t érnek el. A CHR magas arányához 65%-os komplett citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél megfigyelt eredményekhez. Ezen kívül, 16%-uknál figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan–Meier becslés szerint 5,6 hónap volt.

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL

Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p= 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p= 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 3. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a komplett molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p= 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p= 0,02) tekintetében.

Kétszáztizenegy (211), újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán elvégzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p< 0,001; OS p< 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

Gyermekek és serdülők

Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-es gyermeket, serdülőt és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb intenzitással, míg az 5. kohorsz a legmagasabb intenzitással kapta az imatinibet (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, napi adagolásával). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n= 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n= 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokoll

G-CSF = granulocyta-kolóniastimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG-aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg az MTX-szint < 0,1 mikromol/l, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 – < 18 éves), kemoterápiával kombinált imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Relabáló/refrakter Ph+ ALL

Az imatinibet relabáló/refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknek önmagában adva, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411 betegből 53 betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6‑3,1 hónap volt, a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázis klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein‑tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. Három betegnél komplett hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál (2 CHR és 1 PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20‑72 év között volt.

Létrehoztak egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) annak érdekében, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő, imatinibbel kezelt betegektől. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1-12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Ha óvatosan azt feltételezzük, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

Tizenhárom publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegben mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közöl, e betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közölt 12, PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap – 60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Ebben a vizsgálatban 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100‑1000 mg adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg adagban kaptak imatinibet. Az összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. Ezen 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három (3) másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív beteg komplett hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 – >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el komplett molekuláris remissziót a medián 28 hónapos (13‑67 hónap) követési idő alatt. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m2-es dózisban vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, komplett citogenetikai választ és/vagy komplett molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben

Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem-operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. Száznegyvenhét (147) beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18-tól 83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, mely inoperábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses

avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás válaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). Az általános túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan–Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt.

Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegekben, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegeknél az imatinib napi adagjának 800 mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit protein expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14‑70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t: az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulásmentes volt a 38. hónapban, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (az előbbi sorrendnek megfelelően a 95%-os CI értékek: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259–0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes RFS szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049–0,264]).

A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus-index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválogatás szerinti populációból (intention-to-treat, ITT) a mitotikus-indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolása szerinti RFS analíziseinek összefoglalása

* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélső értékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama

54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hónaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutáció-típus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22‑0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO-vizsgálat)

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

A c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban 17, GIST-ben (Kit-tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300‑800 mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek többségénél nem voltak a c-kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 betegnél komplett válasz, 8 betegnél részleges válasz alakult ki. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben, műtéti beavatkozást követően, vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap – 49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinib adagja napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. Az 5 reagáló betegből 3 komplett választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegnél.

DFSP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegekkel nem végeztek kontrollos vizsgálatot. Három publikációban 5, PDGFR génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora az újszülöttkor és 14 éves kor közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400‑520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy komplett remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikája

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg–1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7. vagy a 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kis mértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi tápcsatornai műtét hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikumban használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin-származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. Ezen metabolit plazma AUC-értékéről kimutatták, hogy az imatinibénak mindössze 16%-a. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-dezmetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC(0-48h)) körülbelül 65%-át. A fennmaradó, keringő radioaktivitást számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 mikromol/l) és a flukonazol (IC50 118 mikromol/l) gátolta az imatinib metabolizmusát, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendnek megfelelően 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2‑4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozza az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki‑érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolit.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg–1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5‑2,5‑szeres volt.

Farmakokinetika GIST-ben szenvedő betegeknél

Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegeknél a steady state‑expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegeknél három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melyek statisztikailag szignifikáns kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését okozta; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az életkor kevéssé befolyásolja az eloszlási térfogatot (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek hatása van az imatinib clearance-ére, pl. egy 50 kg‑os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os beteg esetében 11,8 l/óra értékre nő. Ezeket a változásokat azonban nem tekintik elegendőnek ahhoz, hogy indokolják a dózis módosítását a testtömeg függvényében. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

Hasonlóan a felnőtteknél tapasztaltakhoz, I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél per os alkalmazott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260 mg/m2/nap, illetve a 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót érte el, mint a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer adott 260 mg/m2-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m2-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén keresztül. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztásnak csekély a szerepe az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányoknál, kutyáknál, majmoknál, és nyulaknál vizsgálták.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe és közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit patkányoknál és kutyáknál csontvelőeltérés kísért.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe és közepesen súlyos transzaminázszint‑emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyáknál súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint‑értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnekrózissal és epeút‑hyperplasiával.

Két héten át kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezen majmok közül többnél megnövekedett karbamid‑nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányoknál, a 13 hetes vizsgálat során, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag urotheliumának hyperplasiáját észlelték a szérum-, illetve vizelet‑paraméterek változásai nélkül. Krónikus imatinib-kezelés során az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban a legalacsonyabb, 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelszínre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (no observed adverse effect level, NOAEL). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normális esetben szupprimált maláriás infekciók rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assayben (Ames-teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg: egy in vitro emlőssejt assayben (kínai hörcsög ovarium), metabolikus aktiválással, klasztogenicitást (kromoszóma-aberrációt) észleltek. Ames-tesztben a gyártási folyamat két köztes vegyülete – amelyek a végtermékben is jelen vannak – pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A köztes vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

Fertilitási vizsgálatban, hím patkányoknál, a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a here és a mellékhere tömegének, valamint a mozgó spermiumok százalékarányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg dózisok alkalmazásakor nem volt megfigyelhető. Kutyáknál, ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett, a spermatogenesis enyhe és közepes mértékű csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a vemhesség 6. napjáig, a kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát. Ez ≤ 20 mg/ttkg esetén nem volt észlelhető.

Egy, a patkányokkal végzett orális pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a vemhesség 14. vagy a 15. napján, a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag alkalmazásakor a halva született, továbbá a szülést követő első négy napon elhullott kölykök száma megnőtt. Az F1 utódok esetében – ugyanezen a dózisszinten – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a makk-fityma szétválás stádiumát elért alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/ttkg/nap adag mellett nagyobb számban fordult elő intrauterin felszívódás, és csökkent az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatásszint” (no observed effect level, NOEL) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányoknál az organogenesis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagoknál.

A fiatal patkányokkal végzett fejlődés‑toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányoknál a már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2-es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3-2-szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a makk‑fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül, fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2‑es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül).

A patkányokkal végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/ttkg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/ttkg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy az elhullás és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szeresének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4-szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenómát/-karcinómát, húgyhólyag- és húgycső‑papillomát, vékonybél‑adenokarcinómát, mellékpajzsmirigy‑adenómát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékvese-adenómát, valamint nem-mirigyes gyomorpapillómát/-karcinómát figyeltek meg 60 mg/ttkg/nap dózisnál, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

A patkány karcinogenitási vizsgálat előbbi megállapításainak humán jelentősége, illetve mechanizmusa még nem tisztázott.

A nem daganatos elváltozások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem azonosítottak – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatnál a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERESZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát,

kukoricakeményítő,

hidroxipropilcellulóz

mikrokristályos cellulóz (E460)

kroszpovidon (A típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171),

makrogol 3000,

talkum,

vörös vas-oxid (E172),

sárga vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Imaniver 100 mg filmtabletta:

PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás: 20, 60 és 120 filmtabletta, dobozban.

Imaniver 400 mg filmtabletta:

PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás: 10, 30 és 90 filmtabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Imaniver 100 mg filmtabletta

OGYI-T-23093/01 20× PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23093/02 60× PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23093/03 120× PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás

Imaniver 400 mg filmtabletta

OGYI-T-23093/04 10× PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23093/05 30× PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23093/06 90× PVC/PE/PVDC//Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. szeptember 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. szeptember 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 10.