Imarsa 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Imarsa 250 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg fulvesztrantot tartalmaz 5 ml oldatban, előretöltött fecskendőben.

Ismert hatású segédanyagok (5 ml-ben):

Etanol 96% (alkohol), 500 mg

Benzil-alkohol (E1519), 500 mg

Benzil-benzoát, 750 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Tiszta, színtelen vagy sárga, viszkózus, látható részecskéktől mentes oldat.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Az Imarsa a következő állapotokban javallt:

monoterápiában ösztrogénreceptor‑pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan, posztmenopauzában lévő nőknél,

akik korábban még nem részesültek endokrin terápiában vagy

akiknél adjuváns antiösztrogén terápia alatti vagy azt követő relapszus következett be vagy az antiösztrogén terápia mellett a betegség progrediál.

palbociklibbel kombinációban a hormonreceptor (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2- (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a palbociklibbel történő kombinációs kezelést luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH) agonistájával kell kombinálni.

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt nők (beleértve az időseket is)

Az ajánlott adag 500 mg havonta egyszer, valamint egy további 500 mg-os adag két héttel a kezdő dózis után.

A fulvesztrantnak palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása esetén, kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

A fulvesztrant plusz palbociklib kombinációs kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a pre- vagy perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban (a kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc). A biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin clearance <30 ml/perc), ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Mivel ezek a betegek fokozottabban lehetnek kitéve a fulvesztrant hatásának, ezért a fulvesztrantot esetükben óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

Az alkalmazás módja:

Két egymást követő 5 ml-es injekció adandó, intramuscularisan, lassan injektálva (1-2 perc/injekció) az egyik, illetve a másik farizomba (glutealis területre).

A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a fulvesztrantot a dorsoglutealis területre adják be.

Az adagolásra vonatkozó részletes útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fulvesztrant elővigyázatossággal alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3, 5.2 pont).

A fulvesztrant elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin clearance kisebb mint 30 ml/perc).

Az intramuscularis alkalmazási mód miatt a fulvesztrant óvatosan alkalmazandó vérzékenységre hajlamos betegeknél, thrombocytopeniában, vagy antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél.

Előrehaladott emlőrákos nőknél gyakran észleltek thromboemboliás eseményeket, és ezt a fulvesztranttal folytatott klinikai vizsgálatokban is megfigyelték (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni ilyen kockázatnak kitett betegek fulvesztrant-kezelésének előírásakor.

Az injekció beadása helyén jelentkező isiászról, neuralgiáról, neuropathiás fájdalomról és perifériás neuropathiáról számoltak be a fulvesztrant injekcióval kapcsolatban. A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a fulvesztrantot a dorsoglutealis területre adják be (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A fulvesztrant-kezelés hosszú távú, csontra gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A fulvesztrant hatásmechanizmusának következtében fennáll az osteoporosis kockázata.

A fulvesztrant hatásosságát és biztonságosságát (sem monoterápiában, sem palbociklibbel való kombinációs alkalmazásban) még nem vizsgálták nagyon súlyos visceralis megbetegedésben szenvedő betegeknél.

A fulvesztrantnak palbociklibbel kombinációban történő alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.

Interferencia az ösztradiol kimutatására szolgáló antitest-vizsgálatokkal

A fulvesztrant és az ösztradiol szerkezeti hasonlósága miatt a fulvesztrant zavarhatja az antitest alapú ösztradiol-vizsgálatokat, és tévesen, emelkedett ösztradiol-értékeket mutathat.

Etanol

Ez a gyógyszer 500 mg etanolt (alkohol) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, amely 100 mg/ml (10  vegyes százalék) koncentrációnak felel meg. Az egyes injekciókban lévő mennyiség 13 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg.

A gyógyszer 500 mg-os adagja (két előretöltött fecskendő) egy 70 kg testtömegű felnőtt nőnek beadva 14,3 mg/kg etanol-expozíciót eredményezhet, ami a véralkohol-koncentráció (blood alcohol concentration, BAC) körülbelül 2,4 mg/100 ml-es emelkedését okozhatja (lásd az EMA/CHMP/43486/2018 jelentés I. mellékletét).

Összehasonlításképpen, az egy pohár bort vagy 500 ml sört fogyasztó felnőtt esetében a BAC-érték 50 mg/100 ml körül várható.

Az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek például propilénglikolt vagy etanolt tartalmaznak, az etanol felhalmozódásához vezethet és káros hatásokat válthat ki.

Benzil-alkohol

Ez a gyógyszer segédanyagként benzil-alkoholt tartalmaz, amely allergiás reakciót válthat ki.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták (lásd 5.1 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Midazolámmal (a CYP3A4 szubsztrátja) végzett interakciós klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP3A4 működését. Rifampicinnel (CYP3A4-induktor), valamint ketokonazollal (CYP3A4 inhibitor) végzett interakciós klinikai vizsgálatban a fulvesztrant-clearance nem változott klinikailag releváns mértékben. Ezért nem szükséges dózismódosítás azoknál a betegeknél, akik a fulvesztranttal egyidejűleg valamilyen CYP3A4-et gátló vagy indukáló gyógyszert kapnak.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Imarsa-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még 2 évig.

Terhesség

A fulvesztrant ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fulvesztrantról kimutatták, hogy patkányokban és nyulakban egyszeri intramuscularis adagok átjutnak a placentán. Állatkísérletekben a fulvesztrant reproduktív toxicitást mutatott, mely a magzati fejlődési rendellenesség és a magzati elhalás incidenciájának megnövekedésében nyilvánult meg (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg a fulvesztrant-terápia ideje alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális veszélyről, valamint a terhesség megszakadásának lehetséges kockázatairól.

Szoptatás

A fulvesztrant-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A fulvesztrant kiválasztódik a szoptatós patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a fulvesztrant kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Figyelembe véve a fulvesztrant okozta súlyos mellékhatások lehetőségét a szoptatott újszülöttben, alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A fulvesztrant humán termékenységre gyakorolt hatását a nem vizsgálták.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fulvesztrant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel a fulvesztrant-terápia ideje alatt nagyon gyakran jelentkezik asthenia, ezen mellékhatás észlelése esetén gépjárművezetésnél vagy a gépek kezelésénél elővigyázatosság szükséges.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Monoterápia

Ez a fejezet a klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az összevont adatbázis szerint a fulvesztrant-monoterápia mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások: az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók, asthenia, émelygés és a májenzimek (GOT, GPT, alkalikus foszfatáz) szintjének emelkedése voltak.

Az 1. táblázatban, a gyógyszermellékhatások alábbi gyakorisági kategóriáit vagy a fulvesztrantnak az 500 mg-os kezelését a 250 mg-os kezeléssel összehasonlító [CONFIRM- (D6997C00002), a FINDER 1- (D6997C00004), a FINDER 2- (D6997C00006) és a NEWEST- (D6997C00003)] vizsgálatok összesített biztonságossági értékelése, azon belül az 500 mg fulvesztrantot kapó kezelési csoportra vonatkozó adatok alapján, vagy csak, az 500 mg-os fulvesztrant-kezelést az 1 mg-os anasztrozol-kezeléssel összehasonlító FALCON (D699BC00001) vizsgálatból származó adatok alapján határozták meg. Ahol az összevont biztonságossági értékelés és a FALCON vizsgálat gyakorisági adatai eltérőek, ott a legnagyobb gyakoriság kerül bemutatásra. Az 1. táblázatban található gyakoriságok minden bejelentett eseményt figyelembe vettek, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az ok-okozati összefüggést. Az 500 mg-os fulvesztrant-kezelés medián időtartama az összevont adatbázisból számítva (beleértve a fent említett vizsgálatokat, valamint a FALCON vizsgálatot) 6,5 hónap volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerültek felsorolásra.

táblázat – A fulvesztrant-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások

a Azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a fulvesztrant hatása az alapbetegség miatt nem ítélhető meg pontosan.

b „Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók” megnevezés alá nem tartoznak a következők: az injekció beadásának helyén kialakuló vérzés, haematoma, isiász, neuralgia, perifériás neuropathia.

c Az eseményt a nagyobb klinikai vizsgálatokban (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) nem észlelték. A gyakoriság számításakor a pontbecsléshez a 95%-os konfidenciaintervallum felső határát alkalmazták. Ez 3/560-nak adódott (ahol 560 a jelentős klinikai vizsgálatokba bevont betegek száma), ami megfelel a „nem gyakori” gyakorisági kategóriának.

d Beleértve az arthralgiát, kisebb gyakorisággal a musculoskeletalis fájdalmat, a myalgiát és a végtagfájdalmat.

e A gyakorisági kategóriában eltérés van az összesített biztonságossági adatkészlet és a FALCON vizsgálat között.

f A FALCON vizsgálatban nem figyelték meg a mellékhatást.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az alábbi leírások a III. fázisú FALCON vizsgálatból származó biztonságossági értékeléseken alapulnak, ahol 228 beteg kapott legalább egy (1) dózis fulvesztrantot, valamint 232 beteg kapott legalább egy (1) dózis anasztrozolt.

Ízületi és musculoskeletalis fájdalom

A FALCON vizsgálatban a fulvesztrant-karon 65 beteg (31,2%), az anasztrozol-karon 48 beteg (24,1%) jelentett ízületi és musculoskeletalis fájdalmat, mint mellékhatást. A fulvesztrant-karon lévő 65 betegből 40%‑uk (26/65) jelentette az ízületi és musculoskeletalis fájdalmat a kezelés első hónapjában, és a betegek 66,2%‑a (43/65) jelentette a kezelés első három hónapjában. Egyetlen beteg sem jelentett olyan eseményt, amely a CTCAE alapján ≥ 3 súlyossági fokú volt vagy dóziscsökkentést, az adagolás megszakítását vagy a kezelés abbahagyását tette volna szükségessé a mellékhatások miatt.

Kombinációs kezelés palbociklibbel

A fulvesztrant átfogó biztonságossági profilja palbociklibbel történő kombinációs alkalmazás esetén az 517 HR‑pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg bevonásával végzett PALOMA3 vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (≥ 20%), bármilyen súlyosságúnak jelentett mellékhatás, amit a fulvesztrantot palbociklibbel együtt kapó betegeknél jelentettek, a neutropenia, leukopenia, fertőzések, kimerültség, émelygés, vérszegénység, stomatitis, hasmenés és thrombocytopenia voltak. A leggyakoribb (≥ 2%) 3-as vagy annál súlyosabb fokú mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia, fertőzések, GOT-emelkedés, thrombocytopenia és kimerültség voltak.

A 2. táblázat a PALOMA3‑ban jelentett mellékhatásokat mutatja be.

A betegek fulvesztrant expozíciójának medián időtartama 11,2 hónap volt a fulvesztrant plusz palbociklib karon, és 4,9 hónap a fulvesztrant plusz placebo karon. A palbociklib-expozíció medián időtartama a fulvesztrant plusz palbociklib-karon 10,8 hónap volt.

2. táblázat A PALOMA-3 vizsgálatban észlelt mellékhatások (n = 517)

GOT=glutamát-oxálacetát transzamináz; GPT= glutamát-piruvát transzamináz; N/n=betegszám, NA=Nem alkalmazható.

a Preferált kifejezések (Preferred Terms, PTs) a MedDRA 17.1 alapján szerepelnek a táblázatban.

b A fertőzések közé tartozik minden olyan preferált kifejezés, amely a szervrendszerek szerint a Fertőző betegségek és parazitafertőzések kategóriába tartozik.

c A neutropenia az alábbi preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, csökkent neutrophil sejtszám.

d A leukopenia az alábbi preferált kifejezéseket foglalja magában: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.

e Az anaemia az alábbi preferált kifejezéseket foglalja magában: anaemia, csökkent haemoglobinszint, csökkent hematokritérték.

f A thrombocytopenia az alábbi preferált kifejezéseket foglalja magában: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.

g A stomatitis az alábbi preferált kifejezéseket foglalja magában: stomatitis aphtosa, cheilitis, nyelvgyulladás, nyelvfájdalom, fekélyek a szájüregben, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom a szájüregben, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.

h A kiütés az alábbi preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés, erythematosus kiütés, papulosus kiütés, dermatitis, acneszerű dermatitis, toxikus bőr-erupciók.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia

A PALOMA‑3 vizsgálatban fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegek körében bármely súlyosságú neutropeniát 290 beteg (84,1%) jelentett, ‑as súlyossági fokozatú neutropeniát 200 beteg (58,0%), és 4-es súlyossági fokozatú neutropeniát 40 beteg (11,6%) jelentett. A fulvesztrant plusz placebo kezelési csoportban (n=172) bármely súlyosságú neutropeniát 6 beteg (3,5%) jelentett. A fulvesztrant + placebo kezelési csoportban 3-as és 4-es súlyossági fokozatú neutropeniát nem jelentettek.

A fulvesztrant-kezelést palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél a bármilyen súlyosságú neutropenia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 13–512 nap). A ≥3-as súlyossági fokozatú neutropenia esetében ez 16 nap volt. Lázas neutropeniát a fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó beteg 0,9%-ánál (3 fő) jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Izolált esetekben jelentettek túladagolást a fulvesztrant humán alkalmazásakor. Túladagolás esetén szupportív tüneti kezelés javasolt. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a fulvesztrant magasabb dózisainak adásakor az antiösztrogén aktivitáshoz közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó hatásokon kívül egyéb hatást nem mutattak ki bizonyíthatóan (lásd 5.3 pont).

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor- (ER) antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trophicus hatását anélkül, hogy bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor protein downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER-pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER-proteint. A progeszteronreceptor-expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogénagonista hatása. Szintén kimutatták, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén-terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE-alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI-alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban).

e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hétig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidenciaintervallum; AI: aromatáz-inhibitor; AE: antiösztrogén

Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus vizsgálatban összehasonlították az 500 mg fulvesztrant és 1 mg anasztrozol kezelést olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akik ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és korábban nem kaptak hormonkezelést. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban sorozatos fulvesztrant 500 mg vagy az anasztrozol 1 mg kezelésre.

A randomizálást a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegség esetén az előzetesen alkalmazott kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség figyelembevételével végezték.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36–90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419–0,837) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz viszonyítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 254) a HR = 0,993 (95%-os CI: 0,740–1,331) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz viszonyítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció) összefoglaló eredményei

*(31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-elemzés

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél

1. ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló értékelése szerint, beválasztás szerinti populáció esetén) Kaplan-Meier görbéje – FALCON vizsgálat

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban részt vevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol-csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82 – 1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol-csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86 – 1,19).

Kombinációs kezelés palbociklibbel

A fulvesztrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, helyileg előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált. A betegeket a korábbi hormonkezelésre való dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor a menopauzális státusz (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte szerint rétegezték. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis terjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált ‑ pleuralis, pericardialis, peritonealis ‑ folyadékgyülem, pulmonalis lymphangitis és 50% feletti májérintettség volt jelen), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, halálukig vagy a beleegyezés visszavonásáig ‑ amelyik hamarabb bekövetkezett ‑ kapták a kijelölt kezelést.

A kezelési csoportok közötti átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők nem különböztek a fulvesztrant plusz palbociklib-kar és a fulvesztrant plusz placebo karon lévő betegeknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29–88). A kezelési csoportok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) ECOG PS pontszáma 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és a betegek 60%-a kapott korábban 1-nél több hormonkezelési protokollt az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság, és a fájdalom-végpont esetén a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.

Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant-karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant-karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort a progressziót követő kezelésként.

A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.

5. táblázat Hatásossági eredmények – PALOMA3 vizsgálat (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció)

CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidencia intervallum; N= betegszám; OR= objektív válasz

A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.

*Statisztikailag nem szignifikáns

† A log-rank-teszt egyoldali p-értéke a visceralis metasztazisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység figyelembevételével randomizálva.

2. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás)

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%- os CI: 0,28–0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%-os CI: 0,40–0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%-os CI: 0,38–0,65) és a nem-visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%-os CI: 0,33–0,71). A terápiás előny is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési protokollok számától: 0 (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37–0,93), 1 (HR=0,46; 95%-os CI: 0,32–0,64), 2 (HR=0,48; 95%-os CI: 0,30–0,76) vagy ≥3 protokoll (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28–1,22).

3. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier görbéje (beválasztás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem-visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populáció)

*Válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszok alapján.

N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335 beteg, a fulvesztrant plusz placebo karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal történő együttadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant plusz placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49–0,85]; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 mikrogramm etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövid távú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebocsoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant alkalmazásának gyermekeknél és serdülőknél nincs javallata.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leánygyermeknél. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a legmagasabb és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis.

A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormonkötő-globulin (sex hormone-binding globulin, SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálatok szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,111,7 ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kivonódásra utal. Az intramuscularis beadást követő terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.

Különleges betegcsoportok

Egy III. fázisú vizsgálatok adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízis a kor (33–89 év), a testtömeg (40–127 kg) és az etnikai hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést a fulvesztrant farmakokinetikai profiljában.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes fokú vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos („Child-Pugh” A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő („Child-Pugh” C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune–Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecoxban szenvedő leánygyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml, illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant dinamikus egyensúlyi állapotban mért legalacsonyabb koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékekkel.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fulvesztrant akut toxikus hatása alacsony.

Ismételt dózisú vizsgálatokban minden állatfaj jól tolerálta a fulvesztrant 250 mg oldatos injekciót és az egyéb gyógyszerformákban adagolt fulvesztrantot. Az injekció beadásának helyén jelentkező lokális reakciókat, mint pl. izomgyulladás, granulomák, a vivőanyagnak tulajdonították, de nyulakban az izomgyulladás súlyosabb formában jelentkezett a fulvesztrant-csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontrollcsoportban. Toxicitási vizsgálatokban, miután a fulvesztrant adagjának többszörösét intramuscularisan beadták patkányoknak és kutyáknak, az észlelt hatások nagyrészt a fulvesztrant antiösztrogén aktivitásának következményei voltak. Ezek a hatások főleg a nőstények reproduktív rendszerét, de mindkét nem egyéb, hormonokra érzékeny szerveit is érintették. Több különböző szövetet érintő arteritist figyeltek meg néhány kutyánál tartós (12 hónapos) adagolás után.

Kutyákkal végzett vizsgálatokban orális és intravénás adagolást követően kardiovaszkuláris hatásokat (az EKG-vizsgálatkor az ST-szakasz enyhe emelkedését orális adagolás és egy kutyában szinuszleállást intravénás adagolás) tapasztaltak. Ezek a tünetek akkor jelentkeztek, amikor a fulvesztrant-expozíció mértéke meghaladta a betegek esetében mért értékeket (Cmax>15-ször), ezért ennek jelentősége humán biztonságossági szempontból terápiás dózisban történő alkalmazás esetén valószínűleg nem számottevő.

A fulvesztrant genotoxikus hatást nem mutatott.

Terápiás dózishoz hasonló adagolás esetén, a szaporodásra és az embrió/magzat fejlődésére a fulvesztrant az antiösztrogén aktivitásának megfelelő hatást fejtett ki. Patkányoknál reverzibilisen csökkent a nőstények termékenysége, az embrió életképessége, valamint abnormális, nehéz ellést, és a magzati fejlődési rendellenességek incidenciájának növekedését, mint például tarsalis flexura, tapasztaltak. Nyulakban fulvesztrant adagolása mellett vetélés következett be. A placenta tömegének megnövekedését, a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődését tapasztalták. Nyulaknál a magzati eltérések incidenciája megnőtt (a medenceöv és a 27-es praesacralis csigolya hátrahelyeződése).

Patkányokkal végzett kétéves onkogenitási vizsgálatban (intramuscularis fulvesztrant) magas, 10 mg/patkány/15 nap dózis adásakor, nőstény patkányokban a petefészekben jóindulatú granulosa sejtes tumor, a hím egyedekben pedig a testicularis Leydig-sejtes tumor megnövekedett incidenciáját tapasztalták. Egy kétéves, egerekkel végzett onkogenitási vizsgálatban (mindennapos per os alkalmazás) 150 és 500 mg/ttkg/nap adagok mellett megemelkedett a petefészek ivarléc stroma eredetű tumorainak (jó- és rosszindulatúak egyaránt) incidenciája. Az ezekre a vizsgálati eredményekre vonatkozó, hatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció (AUC) patkányokban kb. 1,5-szerese a várható humán expozíciós szintnek nőstényeknél és 0,8-szerese hímeknél; egereknél pedig a várható humán expozíciós szint 0,8-szerese mind a hímeknél, mind a nőstényeknél. Az ilyen daganatok indukciója összeegyeztethető a gonadotropin-szintben bekövetkező, farmakológiai eredetű endokrin feedback változással, amit a menstruációs ciklussal bíró állatoknál az anti-ösztrogének idéznek elő. Ezért ezen vizsgálati eredmények nem tekinthetők relevánsnak a fulvesztrant posztmenopauzás, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél történő alkalmazása vonatkozásában.

Környezeti kockázatbecslés (Environmental Risk Assessment, ERA)

Környezeti kockázatbecslő tanulmányok azt mutatták, hogy a fulvesztrant potenciálisan káros hatással lehet a vízi környezetre (lásd 6.6 pont).

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

etanol (96%)

benzil-alkohol (E1519)

benzil-benzoát

finomított ricinusolaj

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Felhasználhatósági időtartam

2 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Az előretöltött fecskendő kiszerelés a következőket tartalmazza:

5 ml oldatos injekciót tartalmazó, merev műanyag védőkupakkal ellátott, I‑es típusú színtelen üvegből készült előretöltött fecskendő, elasztomer dugattyúval és polisztirol tolórúddal.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági tűt (BD SafetyGlide) is tartalmaz.

Vagy

5 ml oldatos injekciót tartalmazó, merev műanyag védőkupakkal ellátott, I‑es típusú színtelen üvegből készült előretöltött fecskendők (két darab), elasztomer dugattyúval és polisztirol tolórúddal.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági tűket (BD SafetyGlide) is tartalmaz.

Vagy

5 ml oldatos injekciót tartalmazó, merev műanyag védőkupakkal ellátott, I‑es típusú színtelen üvegből készült előretöltött fecskendők (hat darab), elasztomer dugattyúval és polisztirol tolórúddal.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági tűket (BD SafetyGlide) is tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató

A nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően alkalmazza az injekciót.

MEGJEGYZÉS: Az ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha az Imarsa-t a dorsoglutealis területre adják be (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt (BD SafetyGlide). A keze az alkalmazás alatt, illetve a használt fecskendő eldobásakor mindig a tű mögött helyezkedjen el.

Mindkét fecskendőre vonatkozó utasítások:

Vegye ki a tálcából az üvegfecskendő hengerét és ellenőrizze, hogy nem sérült-e.

Bontsa ki a biztonsági tű (BD SafetyGlide) külső csomagolását.

A parenterális oldatokat alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket és hogy nem színeződtek-e el.

Tartsa a fecskendőt függőlegesen a bordázott részénél (C) fogva. Másik kezével fogja meg a kupakot (A) és óvatosan csavarja a merev műanyag kupakot az óramutató járásával ellentétes irányban (lásd 1. ábra).

1. ábra

Távolítsa el a kupakot (A) egyenesen felfelé. A sterilitás megtartása érdekében ne érjen a fecskendő csúcsához (B) (lásd 2. ábra).

2. ábra

Csatlakoztassa a biztonsági tűt a fecskendő Luer csatlakozójára és csavarja addig, amíg szorosan nem illeszkedik (lásd 3. ábra).

Ellenőrizze, hogy a tű a Luer csatlakozójában van, mielőtt kimozdítja a függőleges síkból.

A tű hegye sérülésének elkerülésének érdekében a tűvédő tokot egyenesen húzza le.

Az előretöltött fecskendőt vigye a beadás helyéhez.

Távolítsa el a tűvédőt.

Nyomja ki a levegőt a fecskendőből.

3. ábra

Lassan (1-2 perc/injekció) intramuscularisan adja be a farizomba (a glutealis területre). A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz (lásd 4. ábra).

4. ábra

Rögtön a beadás után lökje meg egy ujjal az aktiválható emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet (lásd 5. ábra).

FIGYELEM: Saját magától és másoktól eltartva hozza működésbe a tűvédő szerkezetet. Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye el van takarva.

5. ábra

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3 pont).

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYJOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Magyarország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYSZÁMA(I)

OGYI-T-23743/01 1×5 ml I‑es típusú üveg előretöltött fecskendő + 1 biztonsági tű

OGYI-T-23743/02 2×5 ml I‑es típusú üveg előretöltött fecskendő + 2 biztonsági tű

OGYI-T-23743/03 6×5 ml I‑es típusú üveg előretöltött fecskendő + 6 biztonsági tű

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 15.

A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. február 7.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 17.