Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

100 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta

400 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

Sötétsárga vagy barnás-narancssárga színű, kerek filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalon "100" jelöléssel. Átmérő: 10,1 mm (± 5%). A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta

Sötétsárga vagy barnás-narancssárga színű , ovális alakú, 21,6×10,6 mm (± 5%) filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalon "400" jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imatinib Fresenius Kabi filmtabletta terápiás javallatai:

•​ újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba;

•​ Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett, krónikus fázisban, vagy akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben lévő felnőttek és gyermekek kezelése;

•​ újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőtt és gyermek betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve;

•​ recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként;

•​ PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferativ betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére;

•​ FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

Az imatinib alkalmazása javallott:

•​ nem-rezekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére.

Felnőtt és gyermekgyógyászati betegekben az imatinib hatásosságát CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, DFSP-ben szenvedő felnőttekben pedig az objektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

A 400 mg-tól és a 800 mg-tól eltérő adagokra (ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg-os osztható tabletta áll rendelkezésre.

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta

400 mg vagy afeletti adagokra (ajánlott adagolást lásd lentebb) a 400 mg-os osztható tabletta áll rendelkezésre.

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot két részre elosztva, reggel és este kell bevenni.

Azon betegek, akik nem képesek a filmtablettákat lenyelni, a filmtablettákat széttörve elkeverhetik egy pohárnyi vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű filmtablettát – kanállal összekeverve – megfelelő mennyiségű folyadékban (hozzávetőlegesen 50 ml-ben egy 100 mg-os tablettát, és 200 ml‑ben egy 400 mg-os tablettát) kell keverni. A szuszpenziót közvetlenül a filmtabletta, illetve filmtabletták teljes feloldódását követően kell meginni.

Adagolás CML-es felnőttek számára

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100 × 109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, thrombocytaszám < 100 × 109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes citogenetikai válasz elérése után történő kezelés-leállítás hatását nem tanulmányozták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben lévő betegeknél az adag 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2×400 mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás CML-es gyermekek számára

A gyermekek adagja a testfelszín alapján számolandó (mg/m2). Gyermekeknek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ben napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a napi 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú gyermekkorú kezelt beteg adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont).

2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

A napi adag 340 mg/m2-ról 570 mg/m2-ra (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatásos és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek a kemoterápiával egyidejűleg, a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont), 600 mg/nap adagban. Az imatinib‑kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt.

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib‑monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL-es gyermek betegek számára

A gyermekek adagja a testfelszín alapján számolandó (mg/m2). Ph+ ALL-es gyermek betegek számára a javasolt adag naponta 340 mg/m2 (a teljes dózis nem haladhatja meg a 600 mg-ot).

Adagolás MDS/MPD-ben

MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib‑kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap – 60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL-ben

HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 100 mg/nap.

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás DFSP-ben

DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem-hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem-hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja a helyi normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib‑kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a transzaminázérték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra vagy 600 mg-ról 400 mg-ra, vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg-ról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

HES/CEL (kezdő adag 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.
CML krónikus fázis, MDS/MPD (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg-os adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.
Gyermekkori CML krónikus fázis (340 mg/m2 adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260 mg/m2-re csökkentett adaggal kezdje újra.
CML akcelerált fázis és blasztos krízis, illetve Ph+ ALL (kezdő adag: 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400 mg‑ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥ 1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal.
DFSP (800 mg-os adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600 mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.
ANC = abszolút neutrophylszám a legalább egyhónapos kezelés után

Különleges betegcsoportok

Gyermekkori alkalmazás: 2 éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont).

MDS/MDP-ben, DFSP-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD, DFSP és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatokat az 5.1 pont foglalja össze, azonban az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A májfunkció-károsodás osztályozása:

Májfunkció-károsodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin:  = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT: bármennyi
Súlyos	Összbilirubin: > 3–10 ULN GOT: bármennyi

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

GOT = glutaminsav-oxálecetsav-transzamináz

Veseelégtelenség: A beszűkült vesefunkciójú vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan idősekben. Klinikai vizsgálatokban, felnőtt kezeltekben – amelyekben több mint 20%-ban 65 éves, illetve idősebb betegek vettek részt – nem tapasztaltak jelentős, korhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Idős betegek esetében nincs szükség specifikus adagolási javaslatra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol‑típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerkészítmények (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, más néven orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegekben a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.

Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

Az Imatinib Fresenius Kabi-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az Imatinib Fresenius Kabi-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak‑e ki az aktív HBV‑fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek súlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idős betegekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegekben elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása, vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES‑sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegekben elszigetelt esetekben fellépő cardiogén sokk/balkamra-diszfunkció az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval volt kapcsolatban. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib‑kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD következtében kezelt betegekben, magas eosinophilszám esetén, az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/kg) 1‑2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor.

Gastrointestinalis vérzés

Más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vaszkularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a más, itt fel nem sorolt egyéb kórképek természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis szindróma

A tumorlízis szindróma (tumour lysis syndrome [TLS]) lehetséges előfordulása miatt az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt kerülni vagy minimalizálni kell a napsugárzás okozta közvetlen behatást. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy használjanak megfelelő védőöltözéket és magas fényvédő faktorszámú (sun protection factor=SPF) naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az imatinibbel kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti‑ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitest szintje magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az imatinib-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML betegek imatinib kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban, valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-es betegekben vagy blasztos krízisben, mint a krónikus fázisúakban. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt.

A májfunkciós tesztek (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizendők az imatinib-kezelésben részesülő betegekben.

Beszűkült vesefunkciójú betegekben az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegekben megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. A beszűkült vesefunkciójú betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. A súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romlást eredményezhet. Ennek megfelelően a vesefunkciót az imatinib-kezelés megkezdése előtt vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni a standard irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Előfordultak az imatinibet kapó gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a retardált növekedés kialakulásáról szóló esetismertetések. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati populáció két, pubertás státusztól és nemtől független, kisebb alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az Imatinib Fresenius Kabi-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol‑típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%‑kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben, egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő, egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax-, illetve az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4‑induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, illetve AUC-értékét 2-, illetve 3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet kicsiny terápiás szélességű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl.ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával együttjáró, ismerten emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin, helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro az imatinib a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását azonos koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2×400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI: 1,16-1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás ablakú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 micromol/l Ki-érték mellett. Ezt a gátló hatást in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem tapasztalták. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.

Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást az imatinib-kezelés alatt, és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vannak a forgalomba hozatalt követő, imatinibet szedő nőkkel kapcsolatos, spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született csecsemőkről szóló beszámolók. Mindazonáltal, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteggel tudatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatot.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej–plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib‑expozíciójának hatása nem ismert, így az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nem-klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibet kapó betegekkel, valamint annak a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatások, mint szédülés, homályos látás és aluszékonyság előfordulhat. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú, rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknek számos zavaró, orvosi kezelést igénylő problémája lehet, amelyek a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását megnehezítik, mivel a különböző tünetek az alapbetegségnek, a betegség progressziójának, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszerkészítménynek is tulajdoníthatók.

CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások miatti gyógyszerszedés felfüggesztése történt az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ában, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ában, akcelerált fázisban sikertelen interferon‑kezelést követően a betegek 4%-ában, és sikertelen interferon‑kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ában. Más, itt fel nem sorolt egyéb kórképek vizsgálatában a betegek 4%-ában kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.

A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. Más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegben, intratumoralis vérzés 3 betegben és 1 betegben mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt készítményfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmenti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedéseként és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott gyógyszerbiztonsági adatbázist figyelembe véve, az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal, ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból nem származtak speciális biztonságossági megállapítások.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000- <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka:	Gombafertőzés
Nem ismert	Hepatitis B reaktiváció*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka	Tumorlízis-szindróma
Nem ismert	Tumorvérzés/tumornekrózis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka:	Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	Anorexia
Nem gyakori	Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka:	Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Insomnia
Nem gyakori:	Depresszió, csökkent libido, szorongás
Ritka:	Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás2
Gyakori:	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka:	A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert:	Agyödéma*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori:	A szem irritációja, a szem fájdalma, szemüregi ödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka:	Cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert:	Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:	Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka:	Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert:	Pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori:	Kipirulás, vérzés
Nem gyakori:	Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség
Nem ismert:	Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori:	Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka:	Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert:	Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori:	Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio
Nem gyakori:	Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena
Ritka:	Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert:	Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforáció*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori	Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka:	Májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori:	Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori:	Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, fokozott hajlam bőrvérzésekre, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés
Ritka:	Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)
Nem ismert:	Palmo-plantaris erythrodysesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxikus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés („drug rash with eosinophilia and systemic symptoms” – DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10
Gyakori:	Ízületi duzzanat
Nem gyakori:	Izom- és ízületi merevség
Ritka:	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert:	Avascularis necrosis/femurfej-necrosis*, retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert:	Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Gynaecomastia, erectilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlő-megnagyobbodás, scrotalis ödéma
Ritka:	Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori:	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori:	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori	Testtömeg-növekedés
Gyakori	Testtömegcsökkenés
Nem gyakori	A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokinázszint emelkedése, a vér laktát-dehidrogenázszint emelkedése
Ritka	A vér amilázszint emelkedése

* Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszer hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás a más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegekben, mint krónikus CML-ben szenvedő betegekben.

4 A kipirulás a más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben és a transzformált CML-ben (CML‑AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben, illetve transzformált CML‑ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

9 A forgalomba hozatalt követően a vázizomzat fájdalmát figyelték meg az imatinib‑kezelés közben, illetve a kezelés befejezése után,

10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegeknél.

11 Halálos kimenetelű esetekről számoltak be előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésben, súlyos neutropeniában, illetve egyéb, egyidejűleg fennálló súlyos kórképben szenvedő betegeknél.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥ 750 mg, dózisok mellett (I.fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC ≤ 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59% - 64%, illetve 44% - 63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%-ában, illetve < 1%-ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama 2–3, illetve 3–4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

Más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, illetve neutrophilsejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegekben, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb, mint 1%-ban történt. Más, itt fel nem sorolt egyéb kórképekben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg az ALT (alanin‑aminotranszferáz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ában az AST (aszpartát‑aminotranszferáz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis és májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás egyedülálló eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800‑3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophylszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8‑10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám‑csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: protein-tirozinkináz-inhibitor, ATC kód: L01X E01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocyta eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni tudja még az ezeknek a receptor‑kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib olyan protein-tirozinkináz-inhibitor, amely hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor-aktivitást.

Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGFR‑t, az őssejt-faktort (SCF) a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl‑protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl‑kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+), előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel.

Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel.

Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be teljes hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5 millió NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% afrikai származású volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progresziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok)

(A legjobb válaszarányok)	Imatinib n=533	IFN+Ara-C n=553
Hamatológiai válasz
CHR arány n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95%-os CI]	[94,7%–97,9%]	[52,4%–60,8%]
Cytogenetikai válasz
Nagyfokú válasz (MCyR) n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95%-os CI]	[85,7%–91,1%]	[19,9%–27,1%]
Teljes CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Molekuláris válasz**
Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p < 0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): Fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio. A citogenetikai válasz kritériumai: teljes: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36–65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a teljes és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott teljes hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és teljes citogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a teljes hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő”

végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban teljes citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a teljes citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 teljes, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét teljes citogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra oszlottak: hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN kezelést ≥ 25×106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (teljes + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%-ában (megerősített 43%-ban) volt teljes (3. táblázat). Teljes hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a teljes válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) teljes volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap volt.

Myeloid blasztos krízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 beteg (63%) nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg‑mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve előkezelt betegekben.

Lymphoid blasztos krízis: korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban

	0110 vizsgálat 37 hónap adata krónikus fázis IFN-hatástalanság (n = 532)	0109 vizsgálat 40,5 hónap adata akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónap adata myeloid blasztos krízis (n = 260)
	betegek %-a (CI95%)
Hematológiai válasz1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Teljes hematológiai válasz (CHR)	95%	42%	8%
Leukaemia nem mutatható ki (NEL)	nincs adat	12%	5%
Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	nincs adat	17%	18%
Nagyfokú citogenetikai válasz2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Teljes	53%	20%	7%
(Megerősített3) [95% CI]	(43%) [38,6–47,2]	(16%) [11,3–21,0]	(2%) [0,6–4,4]
Részleges	12%	7%	8%
1 A hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥ 4 hét után): CHR: a 0110 vizsgálatban [fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5×109/l, thrombocytaszám ≥ 100×109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt < 5% és nincs extramedulláris betegség]. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1×109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban) RTC: < 15% blaszt, illetve < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil sejt a perifériás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz a teljes és részleges választ együttesen jelenti: teljes (0% Ph+ metafázisok), részleges (1–35%). 3 Teljes citogenetikai válasz, amit az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő citogenetikai értékelés igazol.

Gyermekek és serdülők: Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es vagy Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Ez egy előzőleg széleskörűen kezelt betegpopuláció volt, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A gyermekek imatinib dózisa 260 mg/m2/nap (n = 5), 340 mg/m2/nap (n = 9), 440 mg/m2/nap (n = 7), illetve 570 mg/m2/nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek állnak rendelkezésre a citogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermeket és serdülőt vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib‑kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermek- és serdülőkorú CML-es betegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os teljes citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőttekben látott eredményekhez. Ezen kívül, 16%-ban figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr-abl transzlokáció) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegben hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 3. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén.

Kétszáztizenegy újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem-kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) kombinációban adva, 93%-os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

ADE10 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Remisszió indukció	DEX 10 mg/m2 per os a 6-7. és 13-16. napon; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mg/m2 iv. a 22-25. és 29-32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m2 per os az 1-20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás, az 1-5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1-5. napon
AAU02 vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ALL)		Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1-3. és 15-16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1-7. és 15-21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1-28. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)		Ara-C 1000 mg/m2/12 óra iv.(3 órás) az 1-4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv.a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
ADE04 vizsgálat
Előfázis		DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Indukciós terápia I		DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6-7. és 13-14. napon
Indukciós terápia II		CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon; 6-MP 60 mg/m2 per os a 26-46. napon
Konszolidációs terápia		DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4-5. napon; Ara-C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon
AJP01 vizsgálat
Indukciós terápia		CP 1,2 g/m2 iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1-3. napon; VCR 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia		Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m2 iv. (12 óránként) a 2‑3. napon, 4 cikluson keresztül
Fenntartó kezelés		VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1-5. napon
AUS01 vizsgálat
Indukciós- konszolidációs terápia		Hyper-CVAD protokoll: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1‑3. napon; VCR 2 mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2‑3. napon (összesen 8 ciklus)
Fenntartó kezelés		VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig, 13 hónapon keresztül
Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6‑MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem-randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1‑5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib-intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, napi adagolásával). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás protokoll

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1-5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Metotrexát it. (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3 g/m2/dózis 12 óránként, 4×, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1-4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8-28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2, iv.): 29-33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29-33. nap MESNA iv.: 29-33. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 34-43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) – 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van – 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1-56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG-aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg az MTX-szint < 0,1 μM, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 – < 18 éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Imatinib-monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegekben, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53 betegben 30%-os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes, 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6‑3,1 hónap volt, a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél teljes hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál (2 CHR és 1 PHR) jelentkezett hematológiai válasz. A betegek életkora 20‑72 év között volt.

Egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre azon hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatok összegyűjtésére, melyek a PDGFR-β 26 génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő és imatinibbel kezelt betegekből származnak. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100‑400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1–12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak non-reszponderek voltak, teljes hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, teljes citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

13 publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. 11 betegben mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. A betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közölt, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap - 60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD-ben szenvedő gyermek betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein‑tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100‑1000 mg adagban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 – >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13‑67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül, a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermek betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m2-es dózisban vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ adott. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap‑49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben.

DFSP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400‑520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a steady state állapotot.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC-szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), és az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag releváns koncentrációkban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, főleg az albuminhoz és az alfa‑glikoproteinsavhoz, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolit emberben az N-demetilált piperazin‑származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. E metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-dezmetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kisszámú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 μM) és a flukonazol (IC50 118 μM) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusra, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 μmol/l értéket ért el. Betegekben az imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 μmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki‑érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-gyel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően, annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg–1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5‑2,5‑szeres volt.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumenmegoszlást az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés a 65 éven felüliek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek az imatinib clearance-ére gyakorolt hatása, pl. egy 50 kg-os egyén esetén azt jelenti, hogy az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg‑os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél

I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, a gyermekeknek és serdülőknek per os adott imatinib – a felnőtt betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan – gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260, illetve 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek naponta egyszer adott 260 mg/m2-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m2-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az ép vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a károsodott és az ép vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe vagy közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért a patkányok és kutyák esetében.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe vagy közepesen súlyos transzaminázszint‑emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint-értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnekrózissal és epeút-hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezen majmok közül többnél megnövekedett karbamid‑nitrogén- (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányok esetében, egy 13 hetes vizsgálatban, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték, szérum-, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapítottak meg a „nem észlelhető káros hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normálisan szuppresszált maláriás infekció rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assayben (Ames-teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assayben (kínai hörcsög ovarium) clastogenicitást tekintve (kromoszóma-aberráció) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete – ami a végtermékben is jelen van – pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

Fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor – ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak –, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett a spermatogenezis kismértékű–közepes csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gesztációs napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a posztimplantációs spontán abortusz előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

Egy, a patkányokkal végzett orális pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gesztációs napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszületési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg nap dózisnál nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.Patkányoknál az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagokban.

Fiatal patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányokban már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatok során az állatok növekedésére gyakorolt hatást, valamint a vagina késői megnyílását és a fityma késői elválását tapasztalták a gyermekkorban javasolt legmagasabb dózis – 340 mg/m2 – mellett mért átlagos expozíció körülbelül 0,3–2-szeresénél. Mortalitást észleltek továbbá a fiatal állatokon (az elválasztás fázisa körül) a gyermekkorban javasolt legnagyobb dózis – 340 mg/m2 – melletti expozíció körülbelül 2-szeresénél.

A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/ttkg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/ttkg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem-mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitorismirigy-papillomák/-carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szorosának, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenomát/-carcinomát, húgyhólyag- és húgycső papillomát, vékonybél-adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy-adenomát, jó- és rosszindulatú medullaris mellékvese-adenomát, valamint nem mirigyes gyomorpapillomát/-carcinomát 60 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2‑szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre.

A nem‑daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledékben élő élőlényekre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz (E463)

Povidon (E1201)

Kroszpovidon (A típus) (E1202)

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464)

Makrogol 400

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta

10, 20, 30, 60, 90, 120 vagy 180 db filmtabletta PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

OGYI-T-22408/01 10× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/02 20× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/03 30× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/04 60× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/05 90× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/06 120× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/07 180× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

Imatinib Fresenius Kabi 400 mg filmtabletta

OGYI-T-22408/08 10× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/09 20× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/10 30× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/11 60× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/12 90× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/13 120× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22408/14 180× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. április 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 8.