Imatinib Mylan 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Mylan 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Filmtablettánként 400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Sötétsárga–barnás narancssárga, ovális, 21,6 mm hosszú és 10,6 mm széles (± 5%) filmtabletta egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán „400“ felirattal ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1. Terápiás javallatok

Az Imatinib Mylan terápiás javallatai:

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (BCR-ABL) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba.

​ Ph+ CML-ben szenvedő, sikertelen alfa-interferon-kezelést követően krónikus fázisban, vagy akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben lévő felnőttek és gyermekek kezelése újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív akut lymphoblasztos leukaemiában (Ph+ ALL) szenvedő felnőttek és gyermekek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

​ recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőttek kezelése, monoterápiaként.

​ PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőttek kezelése.

​ FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy idült eosinophil leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az imatinib hatását a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nem határozták meg.

​ irrezekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőttek kezelése.

Felnőtteknél és gyermekeknél az imatinib hatékonyságát CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, irrezekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány alapján határozzák meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának ezen betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát hematológiai daganatok, illetve malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

A 400 mg-os vagy a 800 mg-os dózistól eltérő adagolás esetén (lásd alább a javasolt adagokat) rendelkezésre áll a 100 mg-os felezhető tabletta.

Az előírt adagot szájon át, étkezés közben, egy nagy pohár vízzel kell bevenni, hogy a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázata a lehető legkisebb legyen. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell alkalmazni, míg a 800 mg-os napi adagot két részre elosztva, kétszer 400 mg adagban, reggel és este kell bevenni.

Ha a beteg nem tudja lenyelni a filmtablettát, akkor a tabletta feloldható egy pohár vízben vagy almalében. A szükséges számú tablettát megfelelő mennyiségű folyadékba kell tenni (körülbelül 50 ml-t egy 100 mg-os tablettához és 200 ml-t egy 400 mg-os tablettához) és egy kanállal el kell keverni. A tabletták teljes feloldódását követően az oldatot azonnal meg kell inni.

Adagolás CML-ben szenvedő felnőtteknél

A krónikus fázisban lévő CML-es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100×109/l.

Akcelerált fázisban lévő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15% de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, a thrombocytaszám < 100×109/l a terápiától függetlenül.

A blasztos krízisben lévő felnőtteknél az Imatinib Mylan ajánlott adagja napi 600 mg. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség is fennáll.

A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes citogenetikai válasz elérése utáni kezelés leállításának hatását nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél megfontolható az adag emelése 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2×400 mg formájában), - ha nincs súlyos mellékhatás, illetve nem áll fenn súlyos, a leukaemiától független neutropenia vagy thrombocytopenia - az alábbi esetekben: a betegség progressziója (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros ellenőrzése szükséges, mivel nagyobb adagok mellett a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás CML-ben szenvedő gyermekeknél

Gyermekeknél az adagot a testfelszín (mg/m2) alapján kell számolni. Gyermekeknél krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML esetén napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A gyógyszer beadható napi egyszer, vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre is elosztható. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermekgyógyászati beteg adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont).

2 év alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

Gyermekeknél a napi adag 340 mg/m2-ról 570 mg/m2-ra (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot) történő emelése megfontolható, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve nem áll fenn súlyos – a leukaemiától független – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: a betegség progressziója (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros ellenőrzése szükséges, mivel nagyobb adagok mellett a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek számára

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtteknél az Imatinib Mylan ajánlott adagja napi 600 mg. A kezelést annak minden fázisában a kórkép kezelésében járatos hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az Imatinib Mylan hatékonyan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában is (lásd 5.1 pont) napi 600 mg adagban. Az Imatinib Mylan-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb kezelés általában jobb eredményekkel járt.

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtteknél az Imatinib Mylan-monoterápia napi 600 mg adaggal biztonságos, hatékony, és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín alapján kell megállapítani (mg/m2). A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2-es dózis javasolt (ami nem haladhatja meg a 600 mg-os összdózist).

Adagolás MDS/MPD-ben

MDS/MPD-ben szenvedő felnőtteknél az Imatinib Mylan ajánlott adagja napi 400 mg.

A kezelés időtartama: az eddig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az Imatinib Mylan-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az elemzés időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap–60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL-ben

HES/CEL-ben szenvedő felnőtteknél az Imatinib Mylan ajánlott adagja napi 100 mg.

Amennyiben az eredmények értékelése alapján a terápiás válasz elégtelennek bizonyul, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás DFSP-ben

DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az Imatinib Mylan ajánlott adagja napi 800 mg.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem-hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem-hematológiai mellékhatás lép fel az Imatinib Mylan-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint emelkedése meghaladja az intézmény által megállapított normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az Imatinib Mylan-kezelést fel kell függeszteni, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb, mint 1,5-szeresére, illetve a transzamináz értékek az IULN kevesebb, mint 2,5-szeresére. Ilyenkor az Imatinib Mylan-kezelés alacsonyabb napi dózissal folytatható. Felnőtteknél a dózist 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg/m2/nap‑ról 260 mg/m2/napra kell csökkenteni.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

HES/CEL (kezdő adag 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Az Imatinib Mylan-kezelést le kell állítani az alábbi paraméterek teljesüléséig: ANC ≥ 1,5×109/l és thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Az Imatinib Mylan-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal újra lehet kezdeni.
CML krónikus fázis, MDS/MPD (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg-os adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Az Imatinib Mylan-kezelést le kell állítani az alábbi paraméterek teljesüléséig: ANC ≥ 1,5×109/l és thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Az Imatinib Mylan-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal újra lehet kezdeni. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, akkor meg kell ismételni az 1. lépést és az Imatinib Mylan‑kezelést 300 mg-os csökkentett adaggal kell újrakezdeni.
Gyermekkori CML krónikus fázis (340 mg/m2-es adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Az Imatinib Mylan-kezelést le kell állítani az alábbi paraméterek teljesüléséig: ANC ≥ 1,5×109/l és thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Az Imatinib Mylan-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal újra lehet kezdeni. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, akkor meg kell ismételni az 1. lépést és az Imatinib Mylan‑kezelést 260 mg/m2-es csökkentett adaggal kell újrakezdeni.
CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő adag: 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy ‑biopszia). 2. Ha a cytopenia nem függ össze a leukaemiával, akkor az Imatinib Mylan adagját 400 mg-ra kell csökkenteni. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, tovább kell csökkenteni az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem függ össze a leukaemiával, akkor az Imatinib Mylan-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC ≥ 1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd újra kell kezdeni a kezelést 300 mg‑mal.
Gyermekkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag: 340 mg/m2)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy ‑biopszia). 2. Ha a cytopenia nem függ össze a leukaemiával, akkor az Imatinib Mylan adagját 260 mg/m2-re kell csökkenteni. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, tovább kell csökkenteni 200 mg/m2-re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem függ össze a leukaemiával, akkor az Imatinib Mylan-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC ≥ 1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd újra kell kezdeni a kezelést 200 mg/m2‑es adaggal.
DFSP (800 mg-os adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Az Imatinib Mylan-kezelést le kell állítani az alábbi paraméterek teljesüléséig: ANC ≥ 1,5×109/l és thrombocyta ≥ 75×109/l. 2. Az Imatinib Mylan-kezelést 600 mg-os adaggal újra kell kezdeni. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, akkor meg kell ismételni az 1. lépést és az Imatinib Mylan‑kezelést 400 mg-os csökkentett adaggal kell újrakezdeni.
ANC = abszolút neutrofilszám
a legalább 1 hónapos kezelést követően

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők:

2 éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont).

MDS/MPD-ben, DFSP-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs javaslat az adagolásra vonatkozóan.

Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepes vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél a legkisebb javasolt adagot (napi 400 mg) kell alkalmazni. Az adag csökkenthető, ha a beteg rosszul tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pontok).

A májműködési zavar osztályozása:

Májműködési zavar	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepes	Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: bármennyi
Súlyos	Összbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: bármennyi

ULN = a normál érték intézmény által megállapított felső határa

ASAT = aszpartát-aminotranszferáz

Veseelégtelenség: A beszűkült vesefunkciójú vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg rosszul tolerálja. Hatástalanság esetén az adag emelhető, ha a beteg tolerálja (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idős betegek: Az imatinib farmakokinetikáját nem vizsgálták kifejezetten az idősekre vonatkozóan. Felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a 65 éves, illetve idősebb betegek aránya több mint 20% volt, nem tapasztaltak jelentős, az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket. Időseknél nincs szükség az adag módosítására.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibítorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporinnal, pimoziddal, takrolimusszal, szirolimusszal, ergotaminnal, diergotaminnal, fentanillal, alfentanillal, terfenadinnal, bortezomibbal, docetaxellel, kinidinnel) vagy warfarinnal illetve egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum] egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib aktivitása, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Pajzsmirigyműtéten átesett, levotiroxin-szubsztitúcióval kezelt betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH)-szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodás esetén a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pontok).

Májkárosodás eseteit, köztük májelégtelenséget és májnekrózist figyeltek meg az imatinib alkalmazása során. Ha az imatinibet nagydózisú kemoterápiás kezeléssel kombinálva alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal kombinálva alkalmazzák, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) számoltak be az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek mintegy 2,5%-ánál. Ezért kifejezetten javasolt a betegek súlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezek a tünetek nagyobb gyakorisággal fordultak elő idős betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegek esetén elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy a kórtörténetben szereplő veseelégtelenség esetén a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A szív- vagy veseelégtelenség jelei vagy tünetei esetén a betegeket ki kell vizsgálni és kezelni.

A HES sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél, izolált esetekben cardiogen shock/balkamra-diszfunktió lépett fel, amely összefüggött az imatinib-kezelés megkezdésekor kialakuló HES-sejt degranulációval. A beszámolók alapján a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokról számoltak be, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az előny/kockázat gondos értékelését.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL-ben, illetve MDS/MPD-ben szenvedő betegek esetén magas eosinophil sejtszám esetén, az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, szívultrahang elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint az imatinib-kezelés megkezdésekor profilaktikus szisztémás szteroid (1–2 mg/kg) 1–2 hétig tartó egyidejű alkalmazása.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) adása thromboticus microangiopathiával (TMA) társult, beleértve az Imatinib Mylan-nel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az Imatinib Mylan-t kapó betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, az Imatinib Mylan-kezelést nem szabad folytatni.

Gastrointestinalis vérzés

CML-ben, ALL-ben és egyébm itt fel nem sorolt betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Szükség esetén megfontolható az Imatinib Mylan‑kezelés megszakítása.

Tumorlízis szindróma

A tumorlízis szindróma (tumour lysis syndrome [TLS]) lehetséges előfordulása miatt az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B vírus krónikus hordozóiban a vírus reaktiválódását figyelték meg BCR-ABL tirozinkináz-inhibitor alkalmazását követően. Néhány esetben májtranszplantációhoz vezető vagy fatális kimenetelű akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki.

Az Imatinib Mylan-kezelés előtt a betegeket szűrni kell a HBV-fertőzés szempontjából. Pozitív hepatitis B szerológiai eredmény (illetve aktív betegség) esetén konzultálni kell a májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvosokkal a kezelés megkezdése előtt, illetve akkor, ha a kezelés során pozitív lesz a HBV vizsgálat eredménye. Az Imatinib Mylan-kezelést igénylő HBV-hordozókat a kezelés teljes időtartama alatt, valamint azt követően még több hónapon keresztül szorosan meg kell figyelni az aktív betegség tünetei és jelei szempontjából (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Laboratóriumi vizsgálatok

A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-ben szenvedő betegeknél vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisa esetén. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően.

A májműködést (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Beszűkült vesefunkciójú betegeknél az imatinib plazma-expozíciója magasabbnak tűnik, mint normális vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Beszűkült vesefunkciójú betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg rosszul tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Ezért az imatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni, valamint a kezelés során szorosan ellenőrizni kell a vesefunkciót, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a veseműködési zavar kockázati tényezői fennállnak. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni a szokásos kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Imatinib-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőkor előtti fiataloknál beszámoltak növekedés visszamaradásáról. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati populáció két kisebb, a nemi érés státuszától és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan).Az Imatinib Mylan‑kezelésben részesülő gyermekek növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-típusú gombaellenes szerek, például a ketokonazol, az itrakonazol, a poszakonazol, a vorikonazol; egyes makrolidok, mint az eritromicin, a klaritromicin és a telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib aktivitását, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax, illetve az AUC(0–∞) értékeiben legalább 54%, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliómában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enziminduktor antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC értéke 73%-kal csökkent az enziminduktor antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű alkalmazását kerülni kell.

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax és AUC értékét 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartománnyal rendelkező CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporinnal, pimoziddal, takrolimusszal, szirolimusszal, ergotaminnal, diergotaminnal, fentanillal, alfentanillal, terfenadinnal, bortezomibbal, docetaxellel és kinidinnel) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo‑benzodiazepinek, a dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkoló, egyes HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, azaz sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Mivel az imatinib alkalmazásakor ismert, hogy megnő a vérzési kockázat miatt (pl. haemorrhagia), az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek a kumarin-származékok, például warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell adni.

In vitro az imatinib a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását azonos koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi kétszer 400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, aminek következtében a metoprolol Cmax és AUC értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI [1,16–1,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására, azonban szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén óvatosság javasolt. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

In vitro az imatinib gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l-es Ki-érték mellett. Ezt a gátló hatást in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem figyelték meg. Nagyobb imatinib és paracetamol adagokat nem vizsgáltak.

Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, pajzsmirigyműtéten átesett betegeknél a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet az imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást javasolt alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalmazás során az imatinibet szedő nők körében spontán vetéléseket és az újszülöttek veleszületett rendellenességeit jelentették. Mindazonáltal, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. Az imatinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.

Szoptatás

Az imatinib humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja átjuthat a humán anyatejbe. A tej/plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek találták, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut át a tejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel a csecsemők alacsony dózisú imatinib‑expozíciójának hatása azonban nem ismert, az imatinibet szedő nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott (lásd 5.3 pont). Imatinibet kapó betegekkel, valamint annak a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Imatinib-kezelésben részesülő, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-kezelés ideje alatt mellékhatások, például szédülés, homályos látás és aluszékonyság fordulhat elő. Ezért a gépjárművezetés és a gépek kezelése során elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknek számos olyan egészségügyi problémája lehet, amelyek megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos gyógyszer is sokféle tünetet okozhat.

CML-ben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban mellékhatások miatt a gyógyszerszedést felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál.

A mellékhatások minden javallat esetén hasonlóak voltak. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt gyógyszermellékhatások az alábbiak voltak: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, izomfájdalom, izomgörcsök és bőrkiütés. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a testfelszíni ödéma, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetőek voltak.

Amikor Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, transzaminázszint emelkedéssel és hyperbilirubinaemiával járó átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és testfelszíni ödémával vagy anélkül jelentkező gyors testtömeggyarapodás, „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnéven jellemezhetők. Ezek a mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetőek. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életveszélyes is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai tüneteivel. Gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatokból nem származnak különleges gyógyszerbiztonságossági megállapítások.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:			Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka:			Gombás fertőzés
Nem ismert			Hepatitis B-reaktiváció*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka:			Tumorlízis szindróma
Nem ismert:			Tumorvérzés/tumornekrózis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:			Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:			Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:			Pancytopenia, lázas neutropenia
Nem gyakori:			Thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka:			Hemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:			Étvágytalanság
Nem gyakori:			Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, kiszáradás, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka:			Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:			Insomnia
Nem gyakori:			Depresszió, csökkent libidó, szorongás
Ritka:			Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:			Fejfájás2
Gyakori:			Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:			Migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka:			A koponyaűri nyomás fokozódása, görcsrohamok, opticus neuritis
Nem ismert			Agyödéma*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:			Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori:			Szem-irritáció, szemfájdalom, orbitaoedema, sclera-bevérzés, retina-bevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka:			Cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert			Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:			Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:			Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka:			Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, myocardialis infarctus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert			Pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori:			Kipirulás, vérzés
Nem gyakori:			Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség
Nem ismert			Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:			Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori:			Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka:			Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert			Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:			Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori:			Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori:			Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka:			Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert			Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:		A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori:		Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka:		Májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:		Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori:		Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori:		Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutások, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis (beleértve az erythema nodosumot)
Ritka:		Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angioödéma, hólyagcsás bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens-Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)
Nem ismert		Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom például myalgia9, arthralgia és csontfájdalom10
Gyakori:	Ízületi duzzanat
Nem gyakori:	Izom- és ízületi merevség
Ritka:	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert	Avascularis necrosis/csípőnekrózis*, retardált növekedés gyermekeknél*
Vese és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert:	Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Gynaecomastia, erektilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlőnagyobbodás, scrotalis ödéma
Ritka:	Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori:	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, rigor
Nem gyakori:	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:	Súlygyarapodás
Gyakori:	Testtömegcsökkenés
Nem gyakori:	Szérum kreatininszint-emelkedés, a szérum kreatinin-foszfokináz-szint emelkedése, a szérum laktát-dehidrogenáz-szint emelkedése, a szérum alkalikus-foszfatázszint-emelkedése
Ritka:	Szérum amilázszint-emelkedés

* Ilyen típusú reakciókról elsősorban az imatinib forgalomba hozatalát követően számoltak be. Ezek közé spontán esetjelentések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint más, itt fel nem sorolt kórképben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás más, itt fel nem sorolt kórképben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, például pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

4 A kipirulás más, itt fel nem sorolt kórképben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) más, itt fel nem sorolt kórképben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be más, itt fel nem sorolt kórképben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban más, itt fel nem sorolt kórképben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Néhány esetben halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról számoltak be.

9 A forgalomba hozatalt követően imatinib terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg.

10 Musculosceletalis fájdalmat és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML‑ben, mint más, itt fel nem sorolt kórképben szenvedő betegeknél.

11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥ 750 mg-os dózisok mellett (1. fázisú vizsgálat). A cytopeniák előfordulása azonban szintén egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3.  vagy 4. fokú neutropenia (ANC < 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59–64%, illetve 44–63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%-ában, illetve < 1%-ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás epizódok időtartamának középideje 2–3 hét, illetve 3–4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib‑kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-ben szenvedő gyermekeknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, például neutropenia, thrombocytopenia és anaemia. Ezek általában a kezelés első néhány hónapján belül jelentkeztek.

Más, itt fel nem sorolt kórképben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3. és 4. fokú neutropaeniát a betegek 7,5, illetve 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, illetve neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első hat hetében fordult elő, később az értékek relatív stabilizálódtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑ben szenvedő betegeknél, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelhető volt (az epizódok időtartamának medián értéke egy hét körül volt) A terápia végleges felfüggesztésére (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-ben szenvedő betegek kevesebb, mint 1%-ánál került sor. Más, itt fel nem sorolt kórképben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT (glutaminsav-oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint emelkedése 3% alatt volt.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis és májelégtelenség, néhány esetben (köztük egy beteg, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetelű volt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációjáról BCR-ABL TKI-val kapcsolatosan számoltak be. Néhány esetben májtranszplantációhoz vezető vagy fatális kimenetelű akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib-túladagolás izolált eseteiről vannak spontán jelentések, és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek

1200–1600 mg (az időtartam 1–10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800–3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophilszámot és emelkedett transzamináz-szintet észleltek.

8–10 g (egyetlen adag): hányásról és gastrointestinalis fájdalomról számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, a fehérvérsejtszám csökkenését és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget meg kell figyelni, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: protein-tirozinkináz inhibitorok, ATC kód: L01XE01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amelyet a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib ugyancsak képes gátolni az ezen receptor‑kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo is. A vegyület a BCR-ABL pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, BCR-ABL pozitív tumorsejteken a vegyület önmagában alkalmazva in vivo tumorellenes aktivitást mutat.

Emellett az imatinib hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirizinkináz‑receptort, (PDGF-R) és az őssejt-faktort (SCF), a c-Kit-et, valamint gátolja a PDGF és az SCF által közvetített celluláris folyamatokat.. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF-konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGF-R és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem-kontrollos II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), előrehaladott blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, ill. sikertelen alfa-interferon- (IFN) terápiát követően krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I.fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38-40% ≥ 60 éves vagy ennél idősebb, 10‑12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez a felnőtteken végzett III. fázisú vizsgálat az imatinib‑monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) és citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz /CHR/, nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú /major/ citogenetikai válasz /MCyR/ 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy súlyos fokú intolerancia alakult ki a kezeléssel szemben, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib‑csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5 M NE/m2/nap IFN-t és 2  mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-t mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy efeletti korú: 59% volt a férfiak és 41% a nők aránya; 89,9% volt fehér, 4,7% fekete bőrszínű. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az elsővonalbeli kezelés medián időtartama az imatinibcsoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az elsővonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406±76 °mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progresziómentes túlélés. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok)

(A legjobb válaszarányok)	Imatinib N = 553	IFN+Ara-C N = 553
Hematológiai válasz
CHR arány n (%)	534 (96.6%)*	313 (56,6%)*
[95% CI]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Citogenetikai válasz
Nagyfokú válasz n (%)	490 (88.6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Komplett CyR n (%)	456 (82,5%)	64 (11,6%)
Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Molekuláris válasz**
Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305 = 50.2%	8/83 = 9.6%
Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104 = 70.2%	3/12 = 25%
Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116 = 87.9%	3/4 = 75%
* p < 0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): Fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris érintettség A citogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36-65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a BCR-ABL transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzúrázták. Az elsővonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinibcsoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az elsővonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Az imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinibcsoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés a imatinibcsoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara‑C‑csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n= 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara‑C‑kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált az akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a BCR-ABL transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n = 551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy: hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN‑kezelést ≥ 25×106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0-35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%‑a esetében következett be.

Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban lévő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap.

Myeloid blasztos krízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban lévő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 beteg (37%) részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 beteg (63%) nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a elért hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve az előkezelt betegek körében.

Lymphoid blasztos krízis: az 1. fázisú vizsgálatokba korlátozott számú beteget vontak be (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőtteknél végzett CML vizsgálatban

	0110 vizsgálat 37 hónap adata krónikus fázis IFN-hatástalanság (n = 532)	0109 vizsgálat 40,5 hónap adata akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónap adata myeloid blasztos krízis (n = 260)
	a betegek %-a (95% CI)
Hematológiai válasz	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Komplett hematológiai válasz (CHR)	95%	42%	8%
Leukaemia nem mutatható ki (NEL)	Nincs adat	12%	5%
Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	Nincs adat	17%	18%
Nagyfokú citogenetikai válasz2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Komplett	53%	20%	7%
(Megerősített3) [95% CI]	(43%) [38,6–47,2]	(16%) [11,3–21,0]	(2%) [0,6–4,4]
Részleges	12%	7%	8%
1 Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): CHR: a 0110 vizsgálatban [fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 45×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris érintettség], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5×109/l, thrombocytaszám ≥ 100×109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt < 5% és nincs extramedulláris betegség]. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1×109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban) RTC: < 15% blaszt, ill. < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1–35% 3 Komplett citogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő citogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett citogenetikai választ.

Gyermekek és serdülők: összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-ben vagy Ph+ akut leukaemiában (n = 15) szenvedő gyermeket vontak be a dóziseszkalációs 1.  fázisú vizsgálatba. Nagyfokban előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelőtranszplantáción, 73%-uk pedig előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A gyermekek imatinib dózisa 260 mg/m2/nap (n = 5), 340 mg/m2/nap (n = 9), 440 mg/m2/nap (n = 7), illetve 570 mg/m2/nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek közül 9-nek a citogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos,II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő gyermekeknél, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os teljes citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél megfigyelt eredményekhez. Ezen kívül 16%-ban figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (BCR-ABL transzlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban okozott teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ehhez a klinikai hatáshoz a BCR-ABL transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a BCR-ABL transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetelt láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén.

211 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) kombinációban adva 93%-os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

ADE10-es vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon
Remisszió indukció	DEX 10 mg/m2 per os a 6–7. és a 13–16. napon; VCR 1 mg iv., a 7. és a 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás) a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv.(1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mg/m2 iv. a 22–25. és a 29–32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m2 per os az 1–20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás) az 1–5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1–5. napon
AAU02-es vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1–3. és a 15–16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1–7. és a 15–21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1–28. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2/12 óra iv. (3 órás) az 1–4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv. a 3–5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1. napon
ADE04-es vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3–5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon
Indukciós terápia I	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6–7. és 13–14. napon
Indukciós terápia II	CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás), a 28–31. napon, a 35–38. és a 42‑45. napon; 6-MP 60 mg/m2 per os, a 26–46. napon
Konszolidációs terápia	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) a 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4–5. napon; Ara- C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként), az 5. napon
AJP01-es vizsgálat
Indukciós terápia	CP 1,2 g/m2 iv. (3 órás) a 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás), az1–3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m2 iv., az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia	Váltott kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápia MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Ara-C 2 g/m2 iv. (12 óránként), a 2–3. napon, 4 ciklusban
Fenntartó kezelés	VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1–5. napon
AUS01-es vizsgálat
Indukciós-konszolidációs terápia	Hyper-CVAD kezelés: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként), az 1–3. napon; Vinkrisztin 2 mg iv., a 4. és a 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás), a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1–4. és a 11– -14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Ara-C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként), a 2–3. napon (összesen 8 kezelés)
Fenntartó kezelés	VCR 2 mg iv. havonta 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig 13 hónapon keresztül
Mindegyik kezelési protokoll során alkalmaznak szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás

Gyermekek és serdülők: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL gyermeket, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás rezsim

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1-5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után It. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3 g/m2/dózis 12 óránként × 4, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
1. megerősítő blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, i.m.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, i.m.): 4. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
2. megerősítő blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, i.m.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1–4. Ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8-28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2, iv.): 29-33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 mcg/kg, sc.): 34-43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) - 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1-56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG-aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii. = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 mikroM, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 - <°18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Imatinib-monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegekben, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53 betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6–3,1 hónap volt, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9–9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezek a tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nincs olyan kontrollos klinikai vizsgálat, ami klinikai előnyt vagy a túlélés javulását bizonyítja. Egy nyílt, multicentrikus, 2. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR-protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életveszélyes betegségekben szenvedő betegekből álló különböző csoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél teljes hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti elemzés idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). A betegek életkora 20–72 év között volt.

Végeztek egy megfigyeléses vizsgálatot (study L2401) a hosszútávú biztonságossági és hatásossági adatok gyűjtésére olyan PDGFR-béta átrendeződéssel járó myeloproliferatív tumorokban szenvedő betegeknél, akik imatinib-kezelést kaptak. A vizsgálatba bevont 23 beteg napi medián 264 mg imatinib dózist kapott (100-400 mg), medián 7,2 év időtartamban (0,1–12,7 év). A vizsgálat megfigyeléses jellegéből adódóan, hematológiai, citogenetikai és molekuláris értékelési adatok 22, 9 és 17 betegre vonatkozóan álltak rendelkezésre a 23 bevont betegből. Ha feltételezzük, hogy azok a betegek, akiknél hiányoztak az adatok, nem reagáltak a kezelésre, CHR-t a betegek 87%-ában (20/23), CCyR-t a betegek 39,1%-ában (9/23), MR-t pedig 47,8%-ában (11/23), figyeltek meg. A legalább egy valid értékkel rendelkező betegeknél számolt válaszarány CHR esetében 20/22 (90,9%), CCyR esetében 9/9 (100%), és MR 11/17 (64,7%).

13 publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. 11 betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. A betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy nemrégiben megjelent publikáció szerint, amely ebből a 11 betegből 6‑ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (tartomány 32–38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap–60 hónap) kaptak imatinibet. Közülük 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, és tíz beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19–60 hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25–234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD-ben szenvedő gyermekeknél nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Négy publikációban öt (5) PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5–340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden betegnél kimutatható volt teljes hematológiai válasz, citogenetikai válasz és/vagy klinikai válasz.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt, multicentrikus, 2. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle csoportjaiban vizsgálták az imatinibet. Az ebbe a vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100–1000 mg adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik napi 75–800 mg adagban kaptak imatinibet. Az összesen 176 betegnél 117 esetben vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket, közülük 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+ – 44+ hónap, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy nemrégiben megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13–67 hónap) követési idő mellett. A betegek életkora 25–72 év között volt. Ezen kívül az esettanulmányokban a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora 2 és 16 év között volt, és az imatinibet napi 300 mg/m2-es dózisban vagy napi 200–400 mg közötti dózisokban kapták. Minden betegnél kimutatható volt teljes hematológiai válasz, teljes citogenetikai válasz és/vagy teljes klinikai válasz.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-ben szenvedő betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor a betegeket nem tekintették alkalmasnak további reszekciós műtét szempontjából. Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A 12 bevont betegből 9 mutatott választ: 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ. A részleges választ mutatók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának mediánértéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP-ben szenvedő betegről (életkor: 18 hónap ‑ 49 év) számoltak be 5 publikált esettanulmányban. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinib adagja napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ mutatott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben.

DFSP-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400–520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg részleges és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25–1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészeti beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódása szempontjából nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletek alapján az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése klinikailag alkalmazott koncentrációk esetén 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kismértékben a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, ami az anyavegyülethez hasonló in vitro hatékonyságot mutat. Ennek a metabolitnak a plazma AUC értéke az imatinibénak mindössze 16%-a. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-demetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A további keringő radioaktivitásért a többi kisszámú metabolit felelős.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 mikroM) és a flukonazol (IC50 118 mikroM) gyakorolt az imatinib metabolizmusára gátló hatást, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

Az imatinib in vitro a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora A Ki humán máj mikroszómákban a fenti sorrendben 27; 7,5 és 7,9 mikromol/l-es értéket ért el. Betegekben az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem befolyásolja az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-gyel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan formájú imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Plazma farmakokinetika

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t½ körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25–1000 mg-os imatinib adagok orális alkalmazását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, az akkumuláció dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett 1,5–2,5-szeres volt.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumenmegoszlást az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek befolyásolja az imatinib clearance-ét, pl. egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják a dózismódosítás szükségességét. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél

I. és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek az imatinibet orálisan adva az – a felnőtteknél tapasztalhatóhoz hasonlóan – gyorsan felszívódott. Gyermekekben a 260, illetve 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os adagja. Összehasonlítva az AUC(0 – 24) értékeket az 1. és a 8. napon, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 260 mg/m2-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340 mg/m2-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Meggyengült szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a veséken át. Az enyhén vagy közepesen beszűkült vesefunkciójú betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). A szabad imatinib clearance-e valószínűleg hasonló a beszűkült és a normál vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pontok).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe vagy közepes mértékű hematológiai elváltozást mutattak patkányokban, kutyákban és majmokban, amit csontvelőelváltozás kísért patkányokban és kutyákban.

Patkányokban és kutyákban a célszerv a máj volt. Mindkét fajban enyhe vagy közepes mértékű transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában kórszövettani eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzim értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeú nekrózissal és epeút hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmokban vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok fokális mineralizációjával és dilatációjával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomban megnövekedett karbamid- és kreatininszint volt észlelhető. Patkányokban, egy 13 hetes vizsgálatban, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezelés folyamán az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokban végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezekben az állatokban a kezelés a normálisan szuppresszált malariás infectio rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovarium) klasztogenicitást tekintve (kromoszómaaberráció) metabolikus aktiváció fennállásakor.

Fertilitási vizsgálatban hím patkányokban a párosodást megelőző 70 napban alkalmazott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor – ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak – a here és a mellékhere tömegének, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Ez 20 mg/kg vagy az alatti dózisok esetén nem volt megfigyelhető. Kutyákban ≥ 30 mg/ttkg orális adag esetén a spermatogenesis csekély és közepes mértékű csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gesztációs napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányokban 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a posztimplantációs spontán abortusz előfordulását, és csökkentette az élő magzatok számát. Ez 20 mg/kg vagy az alatti dózisok esetén nem volt megfigyelhető.

Egy patkányokban végzett orális pre-, illetve posztnatális fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gesztációs napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszületési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 nemzedékben – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputium elválásának kritériumait mutató alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg nap adag mellett nagyobb volt az intrauterin felszívódás, és kisebb az életképes magzatok száma. Az anyaállatra és az F1 nemzedékre a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányokban az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a parietalis csontok hiánya. Ezek a hatások ≤ 30 mg/ttkg adagok mellett nem voltak észlelhetők.

Fiatal patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányokban már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2-es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3–2-szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2-es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül).

A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek kórszövettani vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papillomája volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/kg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-értéken alapuló) körülbelül 0,5‑szeresének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szeresének, illetve gyermekekben a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-értéken alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/kg/nap volt. Veseadenómát/-karcinómát, húgyhólyag- és húgycsőpapillómát, vékonybél-adenokarcinómát, mellékpajzsmirigy-adenómát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékvese-adenómát, valamint nem-mirigyes gyomorpapillómát/-karcinómát 60 mg/kg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-értéken alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekekben a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-értéken alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/kg/nap volt.

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre.

A nem daganatos elváltozások – amelyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, amelyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz

povidon K 30

kroszpovidon (A típus)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz

makrogol 400

talkum

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban

10, 30, 30×1 és 90 db filmtablettát tartalmazó kiszerelések.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes),

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan Ireland Limited

35/36 Grange Parade

Baldoyle

Industrial Estate

Dublin 13

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23077/02

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiaádásának dátuma: 2016.augusztus 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. december 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 25.