Imatinib Pharmacenter 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 02. 02.

Glivec, INN-imatinib

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Pharmacenter 100 mg filmtabletta

Imatinib Pharmacenter 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imatinib Pharmacenter 100 mg filmtabletta:

100 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

Imatinib Pharmacenter 400 mg filmtabletta:

400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Imatinib Pharmacenter 100 mg filmtabletta

Sötétsárga vagy barnás-narancssárga kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalon dombornyomott ’S’ és ’1’ jelzéssel a bemetszés mindkét oldalán, a másik oldalon pedig sima. A tabletta két egyenlő adagra osztható.

Imatinib Pharmacenter 400 mg filmtabletta

Sötétsárga vagy barnás-narancssárga, kapszula formájú, mindkét oldalán domború, metszett élű filmbevonatú tabletta, egyik oldalon dombornyomott ’S’ és ’2’ jelzéssel a bemetszés mindkét oldalán, a másik oldalon pedig sima. A tabletta két egyenlő adagra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

4.2 Terápiás javallatok

Az Imatinib Pharmacenter terápiás javallatai:

• Újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli kezelésként nem jön szóba.

• Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.

• Újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

• Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.

• PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

• FIP1L1-PDGFR- átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az Imatinib Pharmacenter hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

Az Imatinib Pharmacenter alkalmazása javallott:

 felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.

 olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

 nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy metasztatikus DFSP‑ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére.

Felnőtt és gyermek-, illetve serülőkorú betegeknél az imatinib hatékonyságát CML-ben a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.3 Adagolás és alkalmazás

A terápiát – a betegségtől függően – a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

400 mg-ostól és 800 mg-ostól eltérő adagokra (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg-os (osztható) filmtabletta áll rendelkezésre.

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni.

Azon betegek, akik nem képesek a filmtablettákat lenyelni, azok a tablettákat széttörve elkeverhetik egy pohár vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű tablettát kanállal összetörve megfelelő mennyiségű folyadékba (hozzávetőlegesen 50 ml-nyibe egy 100 mg-os tablettát, és 200 ml-nyibe egy 400 mg-os tablettát) kell keverni. A szuszpenziót közvetlenül a tabletta, illetve tabletták teljes dezintegrálódását követően kell meginni.

Adagolás CML-es felnőttek számára

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100×109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, thrombocytaszám < 100×109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben lévő felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, ha az a komplett cytogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegekben a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2×400 mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás CML-es gyermekek és serdülők számára

Gyermekek és serdülők adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ében napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózissal, vagy – alternatívaként – a napi dózis 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú pediátriai kezelt adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

A napi adag 340 mg/m2-ről 570 mg/m2-re emelhető (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot), ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatékonyan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs, és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont), 600 mg/nap adagban. Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt.

Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő, felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos, és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m2). A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2-es dózis javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 600 mg-ot).

Adagolás MDS/MPD-ben

MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap ‑ 60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL-ben

HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 100 mg/nap.

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás GIST ben

Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az imatinib ajánlott napi adagja 400 mg.

Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartama: GIST-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap-13 hónap) volt. A kezelés leállításának hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás DFSP-ben

DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Pharmacenter ajánlott adagja 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb, mint 1,5-szeresére és a transzamináz érték az IULN kevesebb, mint 2,5‑szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra, vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg/m2/napról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

HES/CEL (kezdő dózis 100 mg)

ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l

1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket.

2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.

CML krónikus fázis, MDS/MPD és GIST (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg-os dózis)

ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l

1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket.

2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.

3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.

Gyermek- és serdülőkori CML krónikus fázis
(340 mg/m² dózisban)

ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l

1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket.

2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.

3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib‑kezelést 260 mg/m²-re csökkentett adaggal kezdje újra.

CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL
(kezdő dózis: 600 mg)

aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l

1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy biopsia).

2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400 mg-ra.

3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra.

4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 20×109/l értéket, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal.

Gyermek-és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis
(kezdő dózis: 340 mg/m²)

aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l

1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy biopsia).

2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260 mg/m²-re.

3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább 200 mg/m²-re.

DFSP

(800 mg-os dózisban)

ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l

1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket.

2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600 mg-os adaggal.

3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.

ANC = abszolút neutrofilszám

a legalább egy hónapos kezelés után

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Két éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP‑ben, GIST-ben illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban vannak összefoglalva, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatóak ajánlások.

Májkárosodás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

A májkárosodás osztályozása:

Májkárosodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5‑3,0 ULN GOT: bármilyen érték
Súlyos	Összbilirubin: > 3‑10 ULN GOT: bármilyen érték

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő dózissal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. A dózis csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén a dózis emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves, vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus dózismódosítás időskorban.

4.4 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.5 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az imatinibet egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes gyógyszerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.

Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegeknél elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben fellépő kardiogén sokk/balkamra-diszfunkció összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A beszámolók szerint, a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél magas eosinophilszám esetén, az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1–2 mg/ttkg) 1‑2 hétig tartó, egyidejű alkalmazása az imatinib‑kezelés megkezdésekor.

Gastrointestinalis vérzés

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome – TLS) lehetséges előfordulása miatt, az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett.

Az Imatinib Pharmacenter-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az Imatinib Pharmacenter-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az Imatinib Pharmacenter-t kapó betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitestszint magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az Imatinib Pharmacenter-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML-es betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-es betegeknél, vagy blasztos krízisben, mint krónikus fázisban. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott dózis csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib‑kezelésben részesülő betegek esetében.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen a betegekben megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Az imatinib‑kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Az imatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás státusztól és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.6 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4-izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, poszakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%‑kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő, egyszeri 400 mg-os imatinib bevétele a Cmax-, illetve az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%-os, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, Imatinib Pharmacenter-rel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az Imatinib Pharmacenter egyidejű adását el kell kerülni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, illetve AUC-értékét 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4-izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az Imatinib Pharmacenter-t szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal (például ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az Imatinib Pharmacenter növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (például triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna‑gátlók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, például sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával együtt járó, ismerten emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin, helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro az Imatinib Pharmacenter a citokróm P450 CYP2D6-izoenzim aktivitását azonos koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2×400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI [1,16‑1,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (például metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az Imatinib Pharmacenter in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb Imatinib Pharmacenter és paracetamol dózist nem vizsgáltak.

Ezért az Imatinib Pharmacenter és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet Imatinib Pharmacenter egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében az Imatinib Pharmacenter kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (például hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az Imatinib Pharmacenter kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.7 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Továbbá, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az Imatinib Pharmacenter nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt, potenciális kockázatról.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. A tej-plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib‑expozíciójának hatása nem ismert, az anya az Imatinib Pharmacenter-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nemklinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibet kapó betegekkel, valamint az imatinib fertilitásra és gametogenezisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az Imatinib Pharmacenter-kezelést kapó, termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.8 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt előfordulhatnak mellékhatások, mint például szédülés, homályos látás, és aluszékonyság. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépkezelés ideje alatt.

4.9 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú, rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan, orvosi kezelést igénylő problémák jelentkezhetnek, amelyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja.

CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál történt. A GIST-vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.

A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3⁄4 CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve tumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban ( 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatás mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az Imatinib Pharmacenter adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlóak. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma, és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal, ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100), ritka ( 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori	Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka	Gombafertőzés
Nem ismert	Hepatitis B reaktiváció*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka	Tumorlízis-szindróma
Nem ismert	Tumorvérzés/tumornecrosis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori	Pancytopenia, lázas neutropenia
Nem gyakori	Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka	Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Anorexia
Nem gyakori	Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka	Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Insomnia
Nem gyakori	Depresszió, csökkent libidó, szorongás
Ritka	Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Fejfájás2
Gyakori	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka	A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert	Cerebralis oedema*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártyabevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori	Szemirritáció, szemfájdalom, orbitaödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaödéma
Ritka	Cataracta, glaucoma, papillaödéma
Nem ismert	Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori	Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka	Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert	Pericarditis, szívtamponád
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori	Kipirulás, vérzés
Nem gyakori	Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség
Nem ismert	Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori	Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka	Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert	Akut légzési elégtelenség11, interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori	Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori	Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka	Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert	Ileus/bélelzáródás, gastrointestinalis perforatio, diverticulitis, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori	A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori	Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka	Májelégtelenség8, májnecrosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori	Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori	Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés
Ritka	Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angioödéma, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus*
Nem ismert	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, lichenoid keratosis, lichen planus, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS), pseudoporphyria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Izomspazmus és -görcs, musculoskeletalis fájdalom, beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10
Gyakori	Ízületi duzzanat
Nem gyakori	Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis*
Ritka	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert	Retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert	Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori	Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimbó-fájdalom, emlő-megnagyobbodás, scrotalis ödéma
Ritka	Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori		Testtömeg-növekedés
Gyakori		Testtömegcsökkenés
Nem gyakori		A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint emelkedése, a vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikus foszfatázszint emelkedése
Ritka		A vér amilázszint emelkedése

* Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem-engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegek esetében.

4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnecrosisról.

9 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg.

10 A vázizomzatban és a csontrendszerben jelentkező fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.

11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC < 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4‑6‑szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%–64%, illetve 44%–63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve < 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama 2‑3, illetve 3‑4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ánál, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-nál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, illetve neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb, mint 1%-ánál kovetkezett be.

GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát‑piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT (glutamát‑oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint emelkedése 3% alatt maradt.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség; némelyik halálos kimenetelű volt, közöttük egy olyan eset, ahol a beteg nagy dózisban szedett paracetamolt is.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása:

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé, vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről számoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában, „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1‑10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800‑3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatininfoszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8‑10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám‑csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kismolekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát (amit a c-Kit protoonkogén kódol), a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R), és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és ‑bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib az ezen receptor‑kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is képes gátolni.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGF-R-t, az őssejtfaktort (SCF), a c-Kit et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (például a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos II. Fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40%-a ≥ 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis:

Ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN csoportban 5 millió NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% feketebőrű rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok)

(A legjobb válaszarányok)

imatinib

n=553

IFN+Ara-C

n=553

Hematológiai válasz

CHR arány n (%)

[95%-os CI]

534 (96,6%)*

[94,7%; 97,9%]

313 (56,6%)*

[52,4%; 60,8%]

Cytogenetikai válasz

Nagyfokú válasz (MCyR) n (%)

[95%-os CI]

Komplett CyR n (%)

Részleges CyR n (%)

490 (88,6%)*

[85,7%; 91,1%]

456 (82,5%)*

34 (6,1%)

129 (23,3%)*

[19,9%; 27,1%]

64 (11,6%)*

65 (11,8%)

Molekuláris válasz**

Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)

Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)

Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)

153/305=50,2%

73/104=70,2%

102/116=87,9%

8/83=9,6%

3/12=25%

3/4=75%

* p < 0,001, Fischer-féle egzakt próba

** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak

A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva):

Fvs < 10109/l, thrombocytaszám < 450109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio

A cytogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36‑65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti.

A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier-módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos
protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során.

Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C-kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegnél (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegnél, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság

Ötszázharminckét (532) felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra oszlottak: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥ 25106 NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ánál (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis

Kétszázharmincöt (235) akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ánál volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős cytogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ánál (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap volt.

Myeloid blasztos krízis

Kétszázhatvan (260), myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteget nem kezeltek („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt. A protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezelteknél (16%, p= 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve az előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis

Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n= 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2‑3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vizsgálatokban

0110 vizsgálat

37 hónap adata

krónikus fázis IFN-hatástalanság

(n = 532)

0109 vizsgálat

40,5 hónap adata

akcelerált fázis

(n = 235)

0102 vizsgálat

38 hónap adata

myeloid blasztos krízis

(n= 260)

a betegek %-a (95%-os CI)

Hematológiai válasz1

Komplett hematológiai válasz (CHR)

Nincs leukaemiára utaló bizonyíték (NEL)

Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)

95% (92,3–96,3)

95%

nincs adat

71% (65,3–77,2)

42%

12%

17%

31% (25,2–36,8)

18%

Nagyfokú cytogenetikai válasz2

Komplett

(Igazolt3) (95%-os CI)

Részleges

65% (61,2–69,5)

53%

(43%) [38,6–47,2]

12%

28% (22,0–33,9)

20%

(16%) [11,3–21,0]

15% (11,2–20,4)

(2%) [0,6–4,4]

1 Hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥ 4 hét után):

CHR (complete haematological response): a 0110 vizsgálatban [fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5×109/l, thrombocytaszám ≥ 100×109/l, nincs blast a vérben, a csontvelőben a blast < 5% és nincs extramedulláris betegség].

NEL (no evidence of leukaemia): ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥ 1×109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban)

RTC: (return to chronic phase): < 15% blaszt, illetve < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil sejt a perifériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedulláris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban)

2 Cytogenetikai válasz kritériumai:
A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és a részleges válaszok együttese: komplett (0% Ph+ metafázisok), részleges (1–35%)

3 Komplett cytogenetikai válasz, amit az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő cytogenetikai értékelés igazol.

Gyermekek és serdülők

Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n= 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n= 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dózis-eszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m2/nap (n= 5), 340 mg/m2/nap (n= 9), 440 mg/m2/nap (n= 7), illetve 570 mg/m2/nap (n= 5) dózisú imatinibbel kezeltek. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek állnak rendelkezésre a cytogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen, krónikus fázisú CML-es, gyermeket és serdülőt vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib‑kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermek-, illetve serdülőkorú CML-es betegeknél, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezenkívül, 16%-ban figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6 hónap volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (bcr-abl transzlokáció) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL:

Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p= 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p= 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a komplett molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak, mind a remisszió időtartama (p= 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p= 0,02) tekintetében.

Kétszáztizenegy (211), újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegből álló populációval végzett négy, nem-kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával együtt adott imatinib (lásd 4. táblázat) 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p< 0,001; OS p< 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok

ADE10 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon
Remisszió indukció	DEX 10 mg/m2 per os a 6-7. és 13-16. napon; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mg/m2 iv. a 22-25. és 29-32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m2 per os az 1-20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás), az 1-5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1-5. napon
AAU02 vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1-3. és 15-16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1-7. és 15-21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1-28. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2/12 óra iv. (3 órás) az 1-4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv. a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1. napon
ADE04 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon
Indukciós terápia I	DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6-7. és 13-14. napon
Indukciós terápia II	CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon; 6-MP 60 mg/m2 per os a 26-46. napon
Konszolidációs terápia	DEX 10 mg/m2 per os az 1-5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4-5. napon; Ara-C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon
AJP01 vizsgálat
Indukciós terápia	CP 1,2 g/m2 iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1-3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia	Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m2 iv. (12 óránként a) a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül
Fenntartó kezelés	VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1-5. napon
AUS01 vizsgálat
Indukciós-konszolidációs terápia	Hyper-CVAD protokoll: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1-3. napon; Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 ciklus)
Fenntartó kezelés	VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig, 13 hónapon keresztül
Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6‑MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők

Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib-intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, napi adagolásával). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n= 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n= 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301-es számú vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás protokoll

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1-5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Metotrexát it. (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3 g/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1-4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it.-kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8-28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2, iv.): 29-33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 μg/ttkg, sc.): 34-43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) – 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van – 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1-56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG-aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 µM/l, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 - < 18 éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy az ebből a vizsgálatból származó a biztonságossági adatok összhangban vannak az imatinib Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél tapasztalt biztonságossági profillal.

Relabáló/refrakter Ph+ ALL

Amikor imatinib-monoterápiát alkalmaztak relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53-nál 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6‑3,1 hónap volt, míg a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves vagy idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, amely a hematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon alapul. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatos, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akiket napi 400 mg imatinibbel kezeltek. Három betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a négy PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül háromnál (2 CHR és 1 PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20‑72 év között volt.

Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100–400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1–12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a cytogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

Tizenhárom publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-ben szenvedő betegről számoltak be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy, a vizsgálatot követően megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közölt, ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú utánkövetési adatokat közölt 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap – 60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében az utánkövetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt, PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100‑1000 mg adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. Ezen 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-α fúziós kinázt, három másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-α fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-α fúziós kináz pozitív beteg komplett hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 – >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el komplett molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13‑67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három, PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m2-es dózisban vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, komplett cytogenetikai választ és/vagy komplett molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben

Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST‑ben) szenvedő betegek bevonásával. Száznegyvenhét (147) beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 vagy 600 mg imatinibet kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18‑tól 83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit‑pozitív malignus GIST volt, mely inoperábilis és/vagy metasztatikus volt.

Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A‑4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses avidin‑biotin‑peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

Az objektív terápiás válasz volt a hatékonyság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás válaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222-vizsgálatban (GIST)

A legjobb válasz	Minden dózis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%)
Komplett válasz	1 (0,7)
Részleges válasz	98 (66,7)
Stabil betegség	23 (15,6)
Progresszív betegség	18 (12,2)
Nem értékelhető	5 (3,4)
Nem ismert	2 (1,4)

A két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). Az általános túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan‑Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt.

Két klinikai vizsgálatban (B2222-vizsgálat és az S0033-as intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800 mg‑ig emelték azon betegeknél, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800 mg‑ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%‑os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegeknél az imatinib napi adagjának 800 mg‑ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit protein expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14‑70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival – RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t: az imatinib‑csoportban a betegek 75%‑a a 38. hónapban kiújulásmentes volt, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (az előbbi sorrendnek megfelelően a 95%‑os CI értékek: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259‑0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes RFS szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%‑kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049‑0,264]).

A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus‑index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválogatás szerinti populációból (intention-to-treat – ITT) a mitotikus‑indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat A Z9001‑vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolása szerinti RFS analíziseinek összefoglalása

Kockázat-besorolás	Kockázati szint	Betegek %-a	Események száma / Betegek száma	Összesített relatív hazárd (95%-os CI)*	RFS-arányok (%)
			Események száma / Betegek száma		12 hónap	24 hónap
			imatinib vs. placebo		imatinib vs. placebo	imatinib vs. placebo
NIH	Alacsony	29,5	0/86 vs. 2/90	N.m.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
	Közepes	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
	Magas	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Nagyon alacsony	20,7	0/52 vs. 2/63	N.m.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
	Alacsony	25,0	2/70 vs. 0/69	N.m.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
	Közepes	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
	Magas	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib‑kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélső értékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

A 36 hónapos imatinib‑kezelés a 12 hónapos imatinib‑kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

Emellett a 36 hónapos imatinib‑kezelés a 12 hónapos imatinib‑kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

A 36 hónapos imatinib‑kezelés jobb volt a 12 hónaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutációtípus szerinti alcsoport‑analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22; 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos imatinib‑kezelés (SSGXVIII/AIO‑vizsgálat)

	12 hónapos terápiás kar	36 hónapos terápiás kar
RFS	%(CI)	%(CI)
12 hónap	93,7 (89,2‑96,4)	95,9 (91,9‑97,9)
24 hónap	75,4 (68,6‑81,0)	90,7 (85,6‑94,0)
36 hónap	60,1 (52,5‑66,9)	86,6 (80,8‑90,8)
48 hónap	52,3 (44,0‑59,8)	78,3 (70,8‑84,1)
60 hónap	47,9 (39,0‑56,3)	65,6 (56,1‑73,4)
Túlélés
36 hónap	94,0 (89,5‑96,7)	96,3 (92,4‑98,2)
48 hónap	87,9 (81,1‑92,3)	95,6 (91,2‑97,8)
60 hónap	81,7 (73,0‑87,8)	92,0 (85,3‑95,7)

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

Veszélyeztetettek: Események

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

Veszélyeztetettek: Események

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

A c‑Kit pozitív GIST‑ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét (17), GIST‑ben (Kit‑tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300‑800 mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek-, illetve serdülőkorú betegek többségénél nem voltak a c‑kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg komplett választ, 8 beteg részleges választ adott. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben, műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap – 49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 komplett választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben.

DFSP-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt, DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora az újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400‑520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy komplett remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg–1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7. vagy a 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kis mértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikailag alkalmazott koncentrációkban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, elsősorban az albuminhoz és az alfa-glikoproteinsavhoz, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolit emberben az N-demetilált piperazin-származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. Ezen metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-demetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kisszámú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 µM/l) és a flukonazol (IC50 118 µM/l) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusára, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendnem megfelelően 27, 7,5 és 7,9 µmol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2‑4 µmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM/l) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki‑érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-gyel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg–1000 mg közötti imatinib dózisok orális adását követően a dózis emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5‑2,5‑szeres volt.

Farmakokinetika GIST-ben szenvedő betegeknél

Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció 1,5 szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegeknél három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumenmegoszlást az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg az imatinib clearance-ét úgy befolyásolja, hogy míg egy 50 kg‑os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, addig egy 100 kg-os testtömegű beteg esetén a clearance értéke 11,8 l/órára nő. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, a gyermekeknek és serdülőknek per os adott imatinib – a felnőtt betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan – gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260, illetve 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek naponta egyszer adott 260 mg/m2-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m2-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazma expozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a károsodott és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztás csak kis mértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányoknál, kutyáknál, majmoknál, és nyulaknál vizsgálták.

Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe vagy közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért patkányok és kutyák esetében.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe vagy közepes mértékű transzaminázszint‑emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyáknál súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint‑értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnecrosissal és epeút‑hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál megnövekedett karbamid‑nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányok esetében, egy 13 hetes vizsgálatban, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték, szérum-, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezelés során az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelszínre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapítottak meg „nem észlelhető kedvezőtlen hatásszintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normálisan szuppresszált maláriás infekció rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak az in vitro baktériumsejt assayben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és az in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg az imatinibbel kapcsolatban egy clastogenicitást (kromoszóma aberrációt) vizsgáló in vitro emlőssejt (kínai hörcsög ovarium) assayben, metabolikus aktiváció jelenlétében. Az Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete – ami a végtermékben is jelen van – pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

Fertilitási vizsgálatban, hím patkányoknál, a párosodást megelőző 70 napban adott, 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett, a spermatogenesis kismértékűtől a közepes fokig terjedő csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat a párosodást megelőző 14 naptól a 6. gesztációs napig kezeltek, az nem volt hatással sem a párosodásra, sem a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál a 60 mg/ttkg dózis mellett szignifikáns mértékű postimplantatiós foetalis veszteség következett be, és csökkent az élő foetusok száma. Ezt ≤ 20 mg/ttkg dózisok esetén nem tapasztalták.

Egy patkányokkal végzett orális pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a vemhesség 14. vagy a 15. gesztációs napján, a 45 mg/ttkg/nap dózist kapó csoportban. Ugyanezen dózis mellett a halvaszületési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen dózis mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől az elhullásig, és a praeputium elválásának kritériumát elérő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/ttkg/nap adag mellett nagyobb számban fordult elő intrauterin felszívódás, és csökkent az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (no observed effect level – NOEL) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányoknál az organogenesis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontális csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg dózisoknál.

Fiatal patkányokon végzett fejlődés‑toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányoknál a már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatok során az állatok növekedésére gyakorolt hatást, valamint a vagina késői megnyílását és a makk‑fityma késői elválását tapasztalták a gyermekkorban javasolt legmagasabb dózis – 340 mg/m2 – mellett mért átlagos expozíció körülbelül 0,3–2-szeresénél. Mortalitást észleltek továbbá a fiatal állatokon (az elválasztás fázisa körül) a gyermekkorban javasolt legnagyobb dózis – 340 mg/m2 – melletti expozíció körülbelül 2-szeresénél.

A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/ttkg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/ttkg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitorismirigy-papillomák/-carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szeresének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenomát/-carcinomát, húgyhólyag- és húgycsőpapillomát, vékonybél‑adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy‑adenomát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékvese-adenomát, valamint nem mirigyes gyomorpapillomát/-carcinomát 60 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre.

A nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERESZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

povidon K30

izopropil-alkohol

magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat:

izopropil-alkohol

tisztított víz

hipromellóz (E464)

sárga vas-oxid (E172)

talkum (E553)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Imatinib Pharmacenter 100 mg filmtabletta:

PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás: 20, 30, 60, 120 és 180 filmtabletta, dobozban.

Imatinib Pharmacenter 400 mg filmtabletta:

PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás: 10, 30 és 90 filmtabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmacenter Europe Kft.

2089 Telki,

Zápor u. 1.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Imatinib Pharmacenter 100 mg filmtabletta

OGYI-T-24054/01 20× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-24054/02 30× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-24054/03 60× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-24054/04 120× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-24054/05 180× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

Imatinib Pharmacenter 400 mg filmtabletta

OGYI-T-24054/06 10× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-24054/07 30× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-24054/08 90× PVC/PVdC//Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. április 28.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.