Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta

Imatinib Sandoz 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta

100 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

Imatinib Sandoz 400 mg filmtabletta

400 mg imatinibet tartalmaz (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta:

A filmtabletta, melynek színe a nagyon sötét sárgától a barnás-narancssárgáig terjedhet, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű, „NVR” mélynyomású felirattal az egyik oldalon, „SA” mélynyomású felirattal és bemetszéssel a két betű között a másik oldalon.

A filmtabletta átmérője megközelítőleg 9,2 mm.

A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

Imatinib Sandoz 400 mg filmtabletta:

A filmtabletta, melynek színe a nagyon sötétsárgától a barnás-narancssárgáig terjedhet, hosszúkás, mindkét oldalán domború, metszett élű, „400” mélynyomású felirattal az egyik oldalán, a másik oldalán két „SL” mélynyomású felirattal, melyek a középen található bemetszés két oldalán helyezkednek el. A filmtabletta hossza megközelítőleg 19,2 mm, szélessége megközelítőleg 7,7 mm.

A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imatinib Sandoz filmtabletta terápiás javallatai:

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia–kromoszóma- (bcr-abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba;

​ Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben lévő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése;

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia–kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve;

​ recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként;

​ PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése;

​ FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nem tisztázott.

Az Imatinib Sandoz alkalmazása javallott:

​ felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.

​ olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

​ nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelése.

Felnőtt, gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány és a nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát – a betegségtől függően – a hematológiai malignitások, illetve adott esetben malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

400 mg vagy afeletti adagokhoz (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 400 mg-os felezhető filmtabletta áll rendelkezésre.

A 400 mg, a 600 mg és a 800 mg-tól eltérő adagokhoz (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg-os felezhető filmtabletta áll rendelkezésre.

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os adagra elosztva, reggel és este kell bevenni.

Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a filmtablettát, a tablettákat fel lehet oldani egy pohár szénsavmentes vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű tablettát a megfelelő mennyiségű folyadékban, (a 100 mg-os tablettát megközelítőleg 50 ml, míg a 400 mg-os filmtablettát megközelítőleg 200 ml folyadékban) kanállal el kell keverni. A szuszpenziót a tabletták teljes szétesése után azonnal meg kell inni.

Adagolás CML-es felnőttek számára

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Sandoz ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: a blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, a thrombocytaszám: > 100×109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Sandoz ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, a thrombocytaszám < 100×109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben lévő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama:

Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes citogenetikai válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél az adag 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2×400 mg formájában) emelhető, ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás CML-es gyermekek számára

Gyermekek adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ében napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek beteg adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Két éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

A napi adag 340 mg/m2-ről 570 mg/m2-re (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. A terápiát a kezelés minden fázisában e kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatásosan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek a kemoterápiával egyidejűleg, a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont) 600 mg/nap adagban. Az imatinib‑kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib‑kezelés általában jobb eredményekkel járt.

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m2). A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2-es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-os összdózist).

Adagolás MDS/MPD-ben

MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: Az egyetlen eddig elvégzett klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap–60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL-ben

HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 100 mg/nap.

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás a GIST-ben

Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az Imatinib Sandoz ajánlott napi adagja 400 mg.

Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartama: GIST betegek klinikai vizsgálataiban az Imatinib Sandoz-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap-13 hónap) volt. A kezelés leállításának a hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az Imatinib-Sandoz javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás DFSP-ben

DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem-hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja a helyi normálérték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a bilirubinszint le nem csökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére, a transzaminázérték pedig az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 340 mg/m2/napról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

HES/CEL (kezdő adag 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.
CML krónikus fázis MDS/MPD és GIST (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg-os adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. lépés szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra.
Gyermek- és serdülőkori CML krónikus fázis (340 mg/m2 adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. lépés szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260 mg/m2-re csökkentett adaggal kezdje újra.
CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő adag: 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thromocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy ‑biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart, és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal.
Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag: 340 mg/m2)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260 mg/m2-re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 200 mg/m2-re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart, és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg ANC ≥1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l, majd kezdje újra a kezelést 200 mg/m2-rel.
DFSP (800 mg-os adagban)	ANC < 1,0×109/l és/vagya thrombocytaszám < 50× 109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thryombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600 mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd kezdje újra az imatinib‑kezelést 400 mg-os adaggal.
ANC = abszolút neutrophilszám a legalább egy hónapos kezelés után fordul elő

Különleges betegcsoportok

Gyermek- és serdülőkori alkalmazás: 2 éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP‑ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb serdülőknél és gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok leírása az 5.1 pontban van összefoglalva, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatók ajánlások.

Májkárosodás: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A májkárosodás osztályozása:

Májkárosodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT: bármilyen érték
Súlyos	Összbilirubin: > 3–10 ULN GOT: bármilyen érték

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz

Vesekárosodás: A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell kezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus adagmódosítás időskorban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibítorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy gastointestinalis stomalis daganatban (GIST) szenvedő betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májkárosodáshoz vezethet.

Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az időseknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegek között izolált esetekben kialakult cardiogen sokk/balkamra-diszfunkció az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt degranulációval állt kapcsolatban. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának gondos értékelése.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél magas eosinophil sejtszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint szisztémás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1–2 hétig tartó, profilaktikus alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésével egyidejűleg.

Gastrointestinalis vérzés

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során beszámoltak mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vaszkularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az Imatinib Sandoz‑kezelés abbahagyása.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett.

Az Imatinib Sandoz-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálása szükséges. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az Imatinib Sandoz-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt kerülni vagy minimalizálni kell a napsugárzás okozta közvetlen behatást. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy használjanak megfelelő védőöltözéket és magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása és a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulása között összefüggést találtak, az Imatinib Sandozzal kapcsolatos egyedi esetjelentéseket is beleértve (lásd 4.8 pont). Ha az Imatinib Sandozzal kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást is. Ha az anti-ADAMTS13-antitestszint magas és ezzel egyidejűleg az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az Imatinib Sandoz-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

Az imatinib‑kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. CML-es betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib‑kezelést meg lehet szakítani, vagy az alkalmazott adagot lehet csökkenteni, a 4.2 pontban javasoltak szerint.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbank tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romlást eredményezhet. Ennek megfelelően az imatinib‑kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Az imatinibbel kezelt kisgyermekek és prepubertás korban lévő gyermekek esetében növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, a pubertás státusztól és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%-kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátlók családjába tartozó hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. A 600 mg-os, ismételt adagolású rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400 mg-os imatinib dózis bevétele a Cmax-, illetve az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%-os, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%‑kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, illetve AUC-értékét 2‑, illetve 3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna- blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagia) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro az imatinib a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi kétszer 400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.

Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Az állatkísérletes vizsgálatok azonban reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej–plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibbel kezelt betegeknél a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, például szédülést, homályos látást és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan zavaró, orvosi kezelést igénylő probléma is fennállhat, amik megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer hatása egyaránt okozhatja.

CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedés gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatti felfüggesztését az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál figyelték meg. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett felfüggeszteni a vizsgálati gyógyszer szedését a gyógyszerrel összefüggésben lévő mellékhatások miatt.

A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átementi hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél és serdülőknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat.

Mellékhatások

Az izolált eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑  < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

* Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani.

1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben és GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

9 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.

10 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

11 A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

12 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után a vázizomzatot és a csontrendszert érintő fájdalmat figyeltek meg.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥ 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC  1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%–64%, ill. 44%–63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve < 1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama 2–3, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%-ánál, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. Hármas, illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%-ánál, illetve 2,7%-ánál, 3. fokú thrombocytopeniát pedig a betegek 0,7%‑ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopenia alakult volna ki. A fehérvérsejt-, illetve neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek viszonylag stabilak maradtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegeknél, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával kezelhető volt (ezen epizódok medián időtartama körülbelül egy hét volt). A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint emelkedése 3% alatt volt.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség, néhány esetben (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Az imatinib túladagolásának elszigetelt eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1‑10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800–3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyszeri adag): A szakirodalomban egyetlen beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophil sejtszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8–10 g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyszeri 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyszeri 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-gálók, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni képes továbbá ezeknek a receptorkinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia–kromoszóma‑pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptosist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz‑receptort, a PDGF–R-t, az őssejt-faktort (stem cell factor, SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a komplett hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatok kivételével a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bemutató kontrollos vizsgálat nem készült.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia–kromoszóma‑pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos krízis vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel. valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon- (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve, a betegek 38–40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib‑monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) + citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5 M NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportba). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406±76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatban - (84 hónapos adatok)

A legjobb válaszarányok	Imatinib (n = 553)	IFN+Ara-C (n = 553)
Hematológiai válasz CHR arány n (%) [95%-os CI]	534 (96,6%)* [94,7% ‑ 97,9%]	313 (56,6%)* [52,4% ‑ 60,8%]
Citogenetikai válasz Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) [95%-os CI] Komplett CyR n (%) Részleges CyR n (%)	490 (88,6%)* [85,7% ‑ 91,1%] 456 (82,5%)* 34 (6,1%)	129 (23,3%)* [19,9% ‑ 27,1%] 64 (11,6%)* 65 (11,8%)
Molekuláris válasz** Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	153/305 = 50,2% 73/104 = 70,2% 102/116 = 87,9%	8/83 = 9,6% 3/12 = 25% 3/4 = 75%
* p < 0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): Fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio A citogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36‑65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl-transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML‑től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara‑C‑csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C-kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr‑Abl‑transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n = 551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy, úgymint hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN‑intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥ 25×106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ánál (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%‑ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap.

Myeloid blasztos krízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban lévő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (95) (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 beteg (63%) nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%‑a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb volt (33%), mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7 hónap volt a korábban kezeletlen, és 4,7 hónap az előkezelt betegeknél.

Lymphoid blasztos krízis: korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatokban

	0110 vizsgálat 37 hónap adata krónikus fázis, IFN‑hatástalanság (n = 532)	0109 vizsgálat 40,5 hónap adata akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónap adata myeloid blasztos krízis (n = 260)
	A betegek %-a (CI95%)
Hematológiai válasz1 Komplett hematológiai válasz (CHR) Leukaemia nem mutatható ki (NEL) Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	95% (92,3–96,3) 95% Nem értelmezhető Nem értelmezhető	71% (65,3–77,2) 42% 12% 17%	31% (25,2–36,8) 8% 5% 18%
Nagyfokú citogenetikai válasz2 Komplett (Megerősített3) (95%-os CI) Részleges	65% (61,2–69,5) 53% (43%) [38,6–47,2] 12%	28% (22,0–33,9) 20% (16%) [11,3–21,0] 7%	15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8%
1 Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): CHR: a 0110 vizsgálatban [fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: ANC ≥ 1,5×109/l, thrombocytaszám ≥ 100×109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt < 5% és nincs extramedullaris betegség. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1×109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). RTC: < 15% blaszt, ill. < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a periphériás vérben, nincs extramedullaris betegség, kivéve a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Citogenetikai válasz kritériumai: A major citogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+metafázis, részleges: 1–35% 3 Komplett citogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő citogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett citogenetikai választ.

Gyermekek és serdülők: összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es vagy Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegek imatinib dózisa 260 mg/m2/nap (n = 5), 340 mg/m2/nap (n = 9), 440 mg/m2/nap (n = 7), illetve 570 mg/m2/nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9 beteg citogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél, akik 8 hetes kezelés után 78%-os CHR-t érnek el. A CHR magas arányához 65%-os komplett citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél megfigyelt eredményekhez. Ezen kívül, 16%-uknál figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan–Meier becslés szerint 5,6 hónap.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint az imatinibet tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (bcr-abl transzlokáció) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a komplett molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) tekintetében.

Kétszáztizenegy (211) újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) 93%‑os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

ADE10 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Remissziós indikáció	DEX 10 mg/m2 per os a 6–7. és 13–16. napon; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mg/m2 iv. a 22–25. és 29–32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m2 per os az 1–20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás, az 1–5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1–5. napon
AAU02 vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1–3. és 15–16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1–7. és 15–21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1–28. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terapia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2/12 óra iv.(3 órás) az 1–4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv.a 3–5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
ADE04 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3–5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Indukciós terápia I	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6–7. és 13–14. napon
Indukciós terápia II	CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28–31., 35–38. és 42–45. napon; 6-MP 60 mg/m2 per os a 26–46. napon
Konszolidációs terápia	DEX 10 mg/m2 per os az 1–5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4–5. napon; Ara-C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon
AJP01 vizsgálat
Indukciós terápia	CP 1,2 g/m2 iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1–3. napon; VCR 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia	Váltó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m2 iv. (12 óránként) a 2‑3. napon, 4 cikluson keresztül
Fenntartó kezelés	VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1–5. napon
AUS01 vizsgálat
Indukciós konszolidációs terápia	Hyper-CVAD kezelés: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1–3. napon; VCR 2 mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1–4. és 11–14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2–3. napon (összesen 8 kezelés)
Fenntartó kezelés	VCR 2 mg iv. havonta 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig 13 hónapon keresztül
Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-es gyermeket, serdülőt és fiatal felnőttet vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1‑5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz a legalacsonyabb intenzitással, míg az 5. kohorsz a legmagasabb intenzitással kapta az imatinibet (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokoll

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1–5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1–5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1–5. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 6–15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után It. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3 g/m2/dózis 12 óránként, 4×, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 4–13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 5–14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap G-CSF (5 ug/kg, se): 27–36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 5–14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 27–36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1‑4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8–28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2, iv.): 29–33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29–33. nap MESNA iv.: 29–33. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 34–43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) - 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11–56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6–10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6–12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1–56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolóniastimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA‑C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG‑ASP = PEG‑aszparagináz, MESNA = 2‑merkaptoetán‑szulfonát‑nátrium, iii = vagy amíg az MTX-szint < 0,1 mikromol, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 ‑ < 18 éves), kemoterápiával kombinált imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Az imatinibet recidiváló/refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknek önmagában adva, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411 betegből 53 betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6‑3,1 hónap volt, a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. Három betegnél komplett hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegek életkora 20‑72 év között volt.

Egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre azon hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat összegyűjtésére, melyek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő és imatinibbel kezelt betegekből származnak. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100‑400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1‑12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

Tizenhárom publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegben mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap–60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD-ben szenvedő gyermekekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban 5, PDGFR-rel társult MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100‑1000 mg-os adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg-os adagban kaptak imatinibet. Az összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg komplett hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+ – 44+ hónap, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el komplett molekuláris remissziót a medián 28 hónapos (13‑67 hónap) követési idő alatt. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban 3, PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m2-es dózisban vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, komplett citogenetikai választ és/vagy komplett molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben

Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. Száznegyvenhét (147) beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18‑83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, ami inoperábilis és/vagy metasztatikus volt.

Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás válaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A legjobb válasz	Minden dózis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%)
Komplett válasz Részleges válasz Stabil betegség Progresszív betegség Nem értékelhető Nem ismert	1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

A két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő medián értéke 13 hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). Az általános túlélés medián értéke még nem értékelhető. A Kaplan–Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt.

Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegekben, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegben emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegekben az imatinib napi adagjának 800 mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős-vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit protein expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14–70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést, az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulás-mentes volt a 38. hónapban, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (95%-os CI sorrendben: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259–0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes kiújulásmentes túlélés szignifikánsan jobb volt az Imatinib-Sandoz (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049–0,264]).

A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválogatás szerinti populációból (intention-to-treat, ITT) a mitotikus indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolása szerinti kiújulásmentes túlélés (RFS) analíziseinek összefoglalása

Kockázatbe​sorolás	Kockázati szint	Betegek %‑a	Események száma / Betegek száma	Összesített relatív hazárd (95%-os CI)*	RFS-arányok (%)
					12 hónap		24 hónap
					Imatinib vs. placebo		Imatinib vs. placebo
			Imatinib vs. placebo
NIH	Alacsony Közepes Magas	29,5 25,7 44,8	0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127	N.m. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49)	100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0		100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6
AFIP	Nagyon alacsony Alacsony Közepes Magas	20,7 25,0 24,6 29,7	0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81	N.m N.m 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48)	100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1	100 vs. 93,0 97,8 vs. 100 97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5

* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélső értékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32–0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22–0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hónaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutációtípus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulás-mentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22–0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO-vizsgálat)

RFS	12 hónapos terápiás kar % (CI)	36 hónapos terápiás kar % (CI)
12 hónap 24 hónap 36 hónap 48 hónap 60 hónap	93,7 (89,2–96,4) 75,4 (68,6–81,0) 60,1 (52,5–66,9) 52,3 (44,0–59,8) 47,9 (39,0–56,3)	95,9 (91,9–97,9) 90,7 (85,6–94,0) 86,6 (80,8–90,8) 78,3 (70,8–84,1) 65,6 (56,1–73,4)
Túlélés
36 hónap 48 hónap 60 hónap	94,0 (89,5–96,7) 87,9 (81,1–92,3) 81,7 (73,0–87,8)	96,3 (92,4–98,2) 95,6 (91,2–97,8) 92,0 (85,3–95,7)

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

Veszélyeztetettek: Események

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

Veszélyeztetettek: Események

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

A c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban 17, GIST-ben (Kit-tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300–800 mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek többségénél nem voltak a c-kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A 12 bevont betegből 9 reagált a kezelésre: 1 betegnél komplett válasz, 8 betegnél részleges válasz alakult ki. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap–49 év) számoltak be 5 publikált esettanulmányban. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinib adagja napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. Az 5 reagáló betegből 3 komplett választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegnél.

DFSP-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek kontrollos vizsgálatot. Három publikációban 5, PDGFR génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400-520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy komplett remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg–1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció kialakulása után.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikumban használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, aminek a hatáserőssége in vitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit kimutatott plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-a volt. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-dezmetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofén, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin‑V) csak az eritromicin (IC50 50 mikromol) és a flukonazol (IC50 118 mikromol) gátolta az imatinib metabolizmusát, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozza az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki-érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolitként ürült.

Plazma farmakokinetika

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg–1000 mg imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt.

Farmakokinetika GIST-es betegekben

Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegekben a steady state expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegekben három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg hatással van az imatinib clearance-ére, pl. egy 50 kg‑os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os beteg esetében 11,8 l/óra értékre nő. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

Hasonlóan a felnőtteknél tapasztaltakhoz, I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél per os alkalmazott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260 mg/m2/nap, illetve a 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót érte el, mint a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer adott 260 mg/m2-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m2-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció az ép májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe és közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit patkányoknál és kutyáknál csontvelőeltérés kísért.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe és közepesen súlyos transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyáknál súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint-értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnekrózissal és epeút-hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál emelkedett karbamid‑nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányoknál, a 13 hetes vizsgálat során ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását figyelték meg.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban a legalacsonyabb, 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelszínre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (no observed adverse effect level, NOAEL). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normális esetben szuppresszált maláriás fertőzések rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assayben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assayben (kínai hörcsög ovarium) klasztogenicitást tekintve (kromoszóma-aberráció) metabolikus aktiváció fennállásakor. A gyártási folyamat két közbenső vegyülete – ami a végtermékben is jelen van – az Ames mutagenitási tesztben pozitív eredményt adott. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív eredményt adott.

Egy fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást megelőző 70 napban alkalmazott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál, ha az orális dózis ≥ 30 mg/ttkg, a spermatogenesis enyhe és közepes mértékű csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gestatiós napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, ami ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

Egy patkányokkal végzett orális pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14., illetve a 15. gestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszületési arány és az ellést követő első négy napban bekövetkező halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/ttkg nap adag mellett nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (no observed effect level, NOEL) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányoknál az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a testfelszínre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagoknál.

A fiatal patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányoknál már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2-es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3–2-szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a makk-fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül, fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2-es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül).

A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/ttkg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy az elhullás és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szeresének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenómát/-karcinómát, húgyhólyag- és húgycsőpapillómát, vékonybél-adenokarcinómát, mellékpajzsmirigy-adenómát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékvese-adenómát, valamint nem mirigyes gyomorpapillómát/-karcinómát figyeltek meg 60 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre.

A nem daganatos elváltozások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem azonosítottak – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatnál a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon (A típusú)

Hipromellóz

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Tablettabevonat:

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

Makrogol 4000

Talkum

Hipromellóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Imatinib Sandoz 100 mg tabletta

Legfeljebb 30 ºC-on tárolandó.

Imatinib Sandoz 400 mg tabletta:

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletta PVC/Alu buborékcsomagolásban, vagy PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban és dobozban

Kiszerelések:

PVC/Alu buborékcsomagolásban

PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta:

20, 30, 50, 60, 80, 90 és 120 filmtabletta

PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolásban

Imatinib Sandoz 400 mg filmtabletta:

10, 30, 50, 60, 80 és 90 filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

8. A FORGALOMBA HOZATAL SZÁMA(I)

Imatinib Sandoz 100 mg filmtabletta

OGYI-T-22936/01 60× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/02 120× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/03 60× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/04 120× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/08 20× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/09 30× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/10 50× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/11 80× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/12 90× PVC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/13 20× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/14 30× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/15 50× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/16 80× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/17 90× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

Imatinib Sandoz 400 mg filmtabletta

OGYI-T-22936/05 10× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/06 30× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/07 90× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/18 50× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/19 60× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-22936/20 80× PVC/PE/PVDC/Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. október 22.