Imatinib Stada 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Stada 100 mg filmtabletta

Imatinib Stada 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

400 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

0,03 mg nátrium filmtablettánként.

0,12 mg nátrium filmtablettánként.

A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

100 mg:

Barnás, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „100” mélynyomású jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel, a bemetszés egyik oldalán „N” a másik oldalán „I” jelzéssel.

Vastagság: kb. 2,9‑3,5 mm

Átmérő: kb. 6,9‑7,3 mm

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

400 mg:

Barnás, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „400” a másik oldalán „NI” mélynyomású jelzéssel.

Vastagság: kb. 5,0‑5,7 mm

Hosszúság: kb. 16,9‑17,3 mm

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imatinib Stada terápiás javallatai:

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr‑abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba.

​ Ph+ CML‑es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben levő felnőttek és gyermekek kezelése.

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ ALL) felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

​ recidivált, vagy refrakter Ph+ ALL‑es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként.

​ PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

​ FIP1L1‑PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

Az Imatinib Stada alkalmazása javallott

​ felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.

​ olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

​ nem-rezekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP‑ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére.

Felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az imatinib hatásosságát CML‑ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL‑ben és MDS/MPD‑ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL‑ben a hematológiai válaszarány nem-rezekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben és DFSP‑ben szenvedő felnőttekben az objektív válaszaránya GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulás-mentes túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Adagolás CML‑es felnőttek számára

A krónikus fázisban levő CML‑es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blastsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, thrombocytaszám: > 100 x 109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blastsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blastsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blastsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, thrombocytaszám < 100 x 109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben lévő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben  30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés teljes citogenetikai válasz elérése utáni leállításának hatását nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél az adag 400 mg‑ról 600 mg‑ra vagy 800 mg‑ra, akcelerált fázisban, ill. blasztos krízisben lévő betegeknél megfontolható a dózis növelése 600 mg‑ról a maximális 800 mg‑ra (naponta 2×400 mg formájában), ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemelés után a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő mellékhatások.

Adagolás CML‑es gyermekek számára

Gyermekek adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Gyermekeknek, krónikus, ill. előrehaladott fázisú CML‑ben napi 340 mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot). A kezelés napi egyszeri dózissal, vagy – alternatívaként – a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek beteg adatán alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

A napi adag gyermekeknél 340 mg/m2‑ról 570 mg/m2‑ra emelhető, (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot), ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisoknál nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő mellékhatások.

Adagolás Ph+ ALL‑es felnőtt betegek számára

Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib 600 mg/nap adagban hatásosnak és biztonságosnak bizonyult újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑es felnőtt betegeknek a kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs, és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont). Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-expozíció általában jobb eredményekkel járt.

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL‑ben szenvedő, felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatásos, és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL‑es gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolás a testfelszín alapján kell történjen (mg/m2). A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2‑es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg‑os összdózist).

Adagolás MDS/MPD‑ben

MDS/MPD‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: az ez idáig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartama középértékben 47 hónap (24 nap – 60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL‑ben

HES/CEL‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 100 mg/nap.

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszer‑mellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg‑ra növelése.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás a GIST‑ben

Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST‑ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az imatinib ajánlott napi adagja 400 mg.

Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg‑ról 600 mg‑ra vagy 800 mg‑ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartama: GIST betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap‑13 hónap) volt. A kezelés leállításának a hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás DFSP‑ben

DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások esetén

Nem‑hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem‑hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja a helyi normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb, mint 1,5‑szeresére és a transzaminázok értéke az IULN kevesebb, mint 2,5‑szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg‑ról 300 mg‑ra, 600 mg‑ról 400 mg‑ra vagy 800 mg-ról 600 mg‑ra, gyermekeknél pedig 340 mg‑ról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

HES/CEL (kezdő adag 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal.
CML krónikus fázis, MDS/MPD és GIST (kezdő adag 400 mg) HES/CEL (400 mg‑os adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300 mg‑ra csökkentett adaggal kezdje újra.
Gyermekkori CML krónikus fázis (340 mg/m² adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260 mg/m²‑re csökkentett adaggal kezdje újra.
CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő adag: 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza‑e (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400 mg‑ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg‑ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥ 1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 300 mg‑mal.
Gyermekkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag: 340 mg/m²)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza‑e (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260 mg/m²‑re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább 200 mg/m²‑re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥ 1×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd kezdje újra a kezelést 200 mg/m²‑rel.
DFSP (800 mg‑os adag)	ANC < 1,0×109/l és/vagy thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 75×109/l. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600 mg‑os adaggal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400 mg‑ra csökkentett adaggal kezdje újra.
ANC = abszolút neutrophil sejtszám a legalább egy hónapos kezelés után

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Két éves kor alatti CML‑ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD‑ben, DFSP‑ben, GIST‑ben, illetve HES/CEL‑ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD, DFSP, GIST és HES/CEL‑ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatokat az 5.1 pont foglalja össze, azonban az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Májkárosodás:

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A májfunkció-károsodás osztályozása:

Májfunkció-károsodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5‑3,0 ULN ASAT: bármennyi
Súlyos	Összbilirubin: > 3‑10 ULN ASAT: bármennyi

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

ASAT = aszpartát-aminotranszferáz

Vesekárosodás:

A beszűkült vesefunkciójú vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek:

Nem végeztek az imatinib farmakokinetikáját kifejezetten az idősekben értékelő vizsgálatokat. Klinikai vizsgálatokban, felnőtt kezeltekben – amelyekben több mint 20%‑ban 65 éves, illetve idősebb betegek vettek részt – nem tapasztaltak jelentős, életkorhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus adagmódosítás időskorban.

Az alkalmazás módja

400 mg‑nál nagyobb adagokra (az ajánlott adagolást lásd fent) a 400 mg‑os nem osztható filmtabletta áll rendelkezésre.

400 mg‑ostól és 800 mg‑ostól eltérő adagokra (az ajánlott adagolást lásd fent) a 100 mg‑os osztható filmtabletta áll rendelkezésre.

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg‑os és 600 mg‑os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg‑os napi adagot két részre elosztva, reggel és este kell bevenni.

Ha a beteg nem tudja a filmtablettákat lenyelni, a tabletta feloldható egy pohárnyi szénsavmentes vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű tablettát megfelelő térfogatú (egy 100 mg‑os tablettát kb. 50 ml, egy 400 mg‑os tablettát kb. 200 ml) folyadékhoz kell adni és kanállal elkeverni. A szuszpenziót a tabletta, ill. tabletták teljes szétesése után (ami a 100 mg‑os tablettánál kb. 10 percig, a 400 mg‑os tablettánál kb. 15 percig tart) azonnal meg kell inni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, fennáll a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás tartományú CYP3A4‑szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Az imatinib és a CYP3A4‑et indukáló gyógyszerkészítmények (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlásban részesülő betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%‑a ürül a vesén keresztül. Enyhén, közepesen, vagy súlyosan károsodott májfunkciójú betegekben a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST‑es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.

Májkárosodás eseteit – ideértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinálva, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal kombinálják, amely ismerten a májfunkció zavaraival jár (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, testfelszíni ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML‑es betegek 2,5%‑ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testsúlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testsúly-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és terápiás kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegekben elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES‑sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegekben elszigetelt esetekben fellépő cardiogen sokk/balkamra-diszfunkció az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES‑sejt-degranulációval állt kapcsolatban. A beszámolók szerint, a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL‑ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően, HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegekben magas eosinophilszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, az echocardiographia elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrzés, valamint szisztémás szteroidok (1‑2 mg/kg) 1‑2 hétig tartó, profilaktikus alkalmazása az imatinib‑kezelés megkezdésével egyidejűleg.

Gastrointestinalis vérzés

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST‑es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

Emellett a CML‑ben, ALL‑ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis szindróma

A tumorlízis szindróma (tumour lysis syndrome – TLS) lehetséges előfordulása miatt, az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

Az imatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV‑fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV‑fertőzés. Az imatinib-kezelést igénylő HBV‑hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV‑fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR‑ABL tirozin-kináz-inhibitorok (TKI‑k) adása thromboticus microangiopathiával (TMA) társult, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az imatinibet kapó betegnél az TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti‑ADAMTS13-antitest‑meghatározást. Ha az anti‑ADAMTS13 antitestszint magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az imatinib-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában, vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt.

A májfunkció (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizendő az imatinib‑kezelésben részesülő betegek esetében.

Károsodott vesefunkciójú betegekben az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezekben a betegekben megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Beszűkült vesefunkciójú betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés a vesefunkció klinikailag szignifikáns mértékű csökkenését eredményezheti. Ennek megfelelően az imatinib‑kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni, a standard kezelési irányelvek szerint.

Gyermekek és serdülők

Imatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a növekedés visszamaradásáról beszámoló esetismertetéseket publikáltak. Egy CML‑ben szenvedő gyermekek körében végzett megfigyeléses vizsgálat két kisebb alcsoportjában, a pubertásstátusztól és nemtől független, a 12 és 24 hónapos kezelés után a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, pl. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol‑típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, pl. eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC‑értékei 26%-kal, ill. 40%‑kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és CYP3A4‑gátlók családjába tartozó gyógyszerek együttes adásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. A 600 mg‑os, ismételt dózisú rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400 mg‑os imatinib dózis bevétele a Cmax-, ill. az AUC0-∞‑értékeiben legalább 54%-os, ill. 74%‑os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC‑értéke 73%‑kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC‑értékét 2-, ill. 3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna‑gátlók, egyes HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával együtt járó, ismerten emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.

In vitro az imatinib a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2×400 mg adagban gátolja a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusát, aminek a következtében a metoprolol Cmax- és AUC‑értékei körülbelül 23%‑kal növekedtek (90% CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy imatinib és CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O‑glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki‑érték mellett. Ezt a gátló hatást in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem tapasztalták. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.

Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében, az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan, rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L‑aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vannak a forgalomba hozatalt követő, az imatinibet szedő nőkkel kapcsolatos, spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született csecsemőkről szóló beszámolók. Mindazonáltal, az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont) és a magzatra háruló, lehetséges kockázat sem ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhesség során, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteggel tudatni kell a foetusra gyakorolt, potenciális kockázatot.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával elvégzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej-plazma arányt, amelyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5‑nek, metabolitja esetén 0,9‑nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatej-fogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%‑a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib‑expozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nem-klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott. bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibbel kezelt betegekkel, valamint az imatinib fertilitásra és gametogenesisre gyakorolt hatásainak értékelése céljából nem végeztek vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, pl. szédülést, homályos látást, és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan kóros állapot jelentkezhet, amely a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását megnehezíti, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer hatása egyaránt okozhatja.

CML‑es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások miatti gyógyszerszedés felfüggesztése az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%‑ában, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon‑kezelést követően a betegek 4%‑ában, az akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%‑ában, és a sikertelen inetrferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%‑ában történt. A GIST vizsgálatban a betegek 4%‑ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.

A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML‑es, mint a GIST betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis ill. intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ ALL‑es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel írhatók le. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretben. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokból nem származtak speciális biztonságossági megállapítások.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (> 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: Mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka:	Gombafertőzés
Nem ismert:	Hepatitis B‑reaktiváció
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka:	Tumorlízis szindróma
Nem ismert:	Tumorvérzés/tumornekrózis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka:	Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	Anorexia
Nem gyakori:	Hypokalaemia, fokozott étvágy, hypophosphataemia, csökkent étvágy, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka:	Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Insomnia
Nem gyakori:	Depresszió, csökkent libido, szorongás
Ritka:	Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás2
Gyakori:	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:	Migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka:	A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert:	Cerebralis oedema*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori:	szemirritáció, szem fájdalom, szemüregi ödéma, sclera-bevérzés, retina‑bevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka:	Cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert:	Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:	Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka:	Arrhythmia, pitvarfibrillatio, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert:	Pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori:	Kipirulás, vérzés
Nem gyakori:	Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség
Nem ismert:	Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori:	Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka:	Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert:	Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori:	Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori:	Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka:	Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert:	Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori:	Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka:	Májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori:	Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori:	Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onycholysis, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12
Ritka:	Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclastos vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus*
Nem ismert:	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10
Gyakori:	Ízületi duzzanat
Nem gyakori:	Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis*
Ritka:	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert:	Retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert:	Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Gynaecomastia, erektilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlőmegnagyobbodás, scrotumoedema
Ritka:	Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori:	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori:	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:		Testtömeg-növekedés
Gyakori:		Testtömegcsökkenés
Nem gyakori:		A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése, a vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése, a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése
Ritka:		A vér amiláz szintjének emelkedése

* Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem-engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML‑ben, valamint GIST‑ben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás a GIST‑ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML‑ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML‑ben szenvedő betegeknél.

4 A kipirulás a GIST‑ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST‑ben és a transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST‑ben, illetve transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC), mint krónikus CML‑ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST‑ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

9 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculosceletalis fájdalmat figyeltek meg.

10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML‑ben, mint GIST‑ben szenvedő betegeknél.

11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

12 Beleértve az erythema nodosumot.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML‑ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, > 750 mg dózisok mellett (I. fázisúvizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4. fokozatú neutropenia (ANC < 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4‑6‑szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%‑64%, ill. 44%‑63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben a 4. fokozatú neutropenia (ANC < 0,5×09/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek 3,6%‑ában, illetve < 1%‑ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama 2‑3, ill. 3‑4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML‑es gyermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokozatú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill. 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%‑ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%‑ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill. neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegekben; ez általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML‑es betegek kevesebb mint 1%‑ban történt. GIST‑ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%‑ában a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis és májelégtelenség, esetenként halálos kimenetellel (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt).

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Hepatitis B-reaktiváció

A BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről és a szakirodalomban is beszámoltak. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában, „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1‑10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800‑3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyszeri adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophil sejtszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8‑10 g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy 3 éves fiúnál, aki egyszeri, 400 mg‑os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyszeri, 980 mg‑os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorok,

ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kismolekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, amely hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK‑receptor aktivitását: a Kit‑et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát (amelyet a c‑Kit protoonkogén kódol), a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF‑1R), és a thrombocyta eredetű növekedési faktor-receptor‑alfát és ‑bétát (PDGFR‑alfa és PDGFR‑béta). Az imatinib gátolni képes továbbá az ezeknek a receptor‑kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket is.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr‑Abl-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma‑pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr‑Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor-aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz‑receptort, a PDGFR-t, az őssejt-faktort (SCF), a c‑Kit‑et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl‑kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bizonyító, kontrollos vizsgálatokat.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem-kontrollos, II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia kromoszóma‑pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML‑es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, ill. alfa‑interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML‑ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML‑es betegekkel. Továbbá két I. fázisú (CML‑es vagy Ph+ akut leukaemiás betegeken végzett), valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38‑40%‑a ≥ 60 éves vagy ennél idősebb, 10‑12%‑a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis

Ez a felnőtteken végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib‑monoterápiát hasonlította össze az alfa‑interferon (IFN) – citarabin (Ara‑C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) citogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinibcsoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5 M NE/m2/nap IFN‑t és 20 mg/m2/nap Ara‑C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553‑at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18‑70 év) volt. A betegek 21,9%‑a volt 60 éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinibcsoportban 82 hónap, az IFN‑csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat – a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok)

(A legjobb válaszarányok)	Imatinib n = 553	IFN+Ara‑C n = 553
Hematológiai válasz
CHR arány n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% CI]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Citogenetikai válasz
Nagyfokú válasz (MCyR) n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Komplett CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Molekuláris válasz**
Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305 = 50,2%	8/83 = 9,6%
Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104 = 70,2%	3/12 = 25%
Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116 = 87,9%	3/4 = 75%
* p < 0,001, Fischer‑féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): Fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta+metamyelocyta <  5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio. A citogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1‑35%; minor: 36‑65%; minimális: 66‑95%. A nagyfokú választ (0‑35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr‑Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és komplett citogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinibcsoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML‑től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara‑C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara‑C kezelés mellett lépett fel.

A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinibcsoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinibcsoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara‑C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinibcsoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara‑C‑csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara‑C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML‑ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara‑C‑t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara‑C-kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara‑C-kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%‑a (93%‑a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%‑a nem progrediált előrehaladott CML‑be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr‑Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg‑ról napi 600 mg‑ra, majd napi 600 mg‑ról napi 800 mg‑ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg‑ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg‑ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n = 551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság

532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra - hematológiai hatástalanság (29%), citogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN‑intolerancia (36%) - oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥ 25×106/NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0‑35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%‑a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ában (megerősített 43%‑ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%‑a esetében következett be.

Akcelerált fázis

235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%‑ában volt (3. táblázat).

Fontos tény, hogy a betegek 27,7%‑a elért jelentős citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%‑ában (megerősítetten 16%‑ban) komplett volt. A 600 mg‑mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap.

Myeloid blasztos krízis

260, myeloid blasztos krízisben levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteget nem kezeltek („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt. A protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezelését 600 mg‑mal kezdték.

Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, vagyis a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (azaz a blasztsejtek eltűnése a csontvelőből és a vérből, de a perifériás vér nem tökéletes normalizálódása, mint a teljes hematológiai válasznál), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%‑a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%‑a, az előkezeltek 22%‑a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg‑mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, ill. 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, ill. az előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis

Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2‑3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vizsgálatban

	0110 vizsgálat 37 hónap adata krónikus fázis IFN‑hatástalanság (n = 532)	0109 vizsgálat 40,5 hónap adata akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónap adata myeloid blasztos krízis (n = 260)
	a betegek%‑a (95% CI)
Hematológiai válasz1	95% (92,3‑96,3)	71% (65,3‑77,2)	31% (25,2‑36,8)
Komplett hematológiai válasz (CHR)	95%	42%	8%
Leukaemia nem mutatható ki (NEL)	Nincs adat	12%	5%
Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	Nincs adat	17%	18%
Nagyfokú citogenetikai válasz2	65% (61,2‑69,5)	28% (22,0‑33,9)	15% (11,2‑20,4)
Komplett	53%	20%	7%
(Megerősített3) [95% CI]	(43%) [38,6‑47,2]	(16%) [11,3‑21,0]	(2%) [0,6‑4,4]
Részleges	12%	7%	8%
1 Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): CHR: a 0110 vizsgálatban [fvs < 10×109/l, thrombocytaszám < 450×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5×109/l, thrombocytaszám ≥ 100×109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt < 5% és nincs extramedulláris betegség]. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR‑ben, de ANC ≥ 1×109/l, és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban) RTC: < 15% blaszt, ill. < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1‑35%) 3 Komplett citogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő citogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett citogenetikai választ.

Gyermekek és serdülők

Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML‑es vagy Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermekkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%‑uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%‑uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A gyermekek imatinib dózisa 260 mg/m2/nap (n = 5), 340 mg/m2/nap (n = 9), 440 mg/m2/nap (n = 7), ill. 570 mg/m2/nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML betegek közül 9 citogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR‑nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen, krónikus fázisú CML‑es, gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib‑kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML-es betegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%‑os komplett citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőttekben látott eredményekhez.

Ezen kívül, 16%‑ban figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR‑nek felel meg. A CCyR‑t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap.

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL‑ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL

Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegben hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr‑abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr‑abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak, mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) tekintetében.

211, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑es betegből álló mintán elvégzett négy, nem-kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) 93%‑os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

ADE10 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Remisszió indukció	DEX 10 mg/m2 per os a 6‑7. és 13‑16. napon; VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara‑C 60 mg/m2 iv. a 22‑25. és 29‑32. napon
Konszolidációs terápia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6‑MP 25 mg/m2 per os az 1‑20. napon
Konszolidációs terápia II, IV	Ara‑C 75 mg/m2 iv. (1 órás, az 1‑5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1‑5. napon
AAU02 vizsgálat
Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1‑3. és 15‑16. napon; VCR 2 mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os az 1‑7. és 15‑21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1‑28. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara‑C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon
Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)	Ara‑C 1000 mg/m2/12 óra iv.(3 órás) az 1‑4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv. a 3‑5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
ADE04 vizsgálat
Előfázis	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3‑5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon
Indukciós terápia I	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6‑7. és 13‑14. napon
Indukciós terápia II	CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara‑C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28‑31., 35‑38. és 42‑45. napon; 6‑MP 60 mg/m2 per os a 26‑46. napon
Konszolidációs terápia	DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4‑5. napon; Ara‑C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon
AJP01 vizsgálat
Indukciós terápia	CP 1,2 g/m² iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os
Konszolidációs terápia	Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara‑C 2 g/m2 iv. (12 óránként) a 2‑3. napon, 4 cikluson keresztül
Fenntartó kezelés	VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1‑5. napon
AUS01 vizsgálat
Indukciós-konszolidációs terápia	Hyper‑CVAD kezelés: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1‑4. és 11‑14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon, Ara‑C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2‑3. napon (összesen 8 kezelés)
Fenntartó kezelés	VCR 2 mg iv. havonta 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig 13 hónapon keresztül
Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.
Ara‑C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6‑MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők

Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL gyermekgyógyászati, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1‑5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib-intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%‑hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás séma

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP‑16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1‑5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1‑5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1‑5. nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 6‑15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után It. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA‑C (3 g/m2/dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 4‑13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG‑ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 5‑14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1‑7. és 15‑21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP‑16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22‑26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22‑26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22‑26. nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 27‑36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA‑C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L‑ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG‑ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 5‑14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1‑7. és 15‑21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP‑16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22‑26. nap CPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22‑26. nap MESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22‑26. nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 27‑36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA‑C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L‑ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1‑4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1‑5.; 29‑33. nap 6‑MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8‑28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP‑16 (100 mg/m2, iv.): 29‑33. nap CPM (300 mg/m2, iv.): 29‑33. nap MESNA iv., 29‑33. nap G‑CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 34‑43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) - 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1‑5.; 29‑33. nap 6‑MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11‑56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6‑10. napja alatt a 6‑MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP‑t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6‑12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1‑5.; 29‑33. nap 6‑MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1‑56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolóniastimuláló faktor, VP‑16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA‑C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L‑ASP = L‑aszparagináz, PEG‑ASP = PEG aszparagináz, MESNA = 2‑merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX‑szint < 0,1 mikromol, Gy = Gray

Az AIT07‑vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 ‑ < 18 éves), kemoterápiával kombinált imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL

Imatinib-monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411 betegből 53 betegnél 30%‑os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353‑at egy kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegmintában 2,6‑3,1 hónap volt, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD‑ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD‑ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3‑nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegek életkora 20‑72 év között volt.

Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401‑vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg‑os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100‑400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1‑12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non‑reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

13 publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD‑s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. 11 betegben mutattak ki PDGFR‑génátrendeződést, akik közül 9‑nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6‑ról naprakész információkat közöl, e betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR‑génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap‑60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT‑PCR‑rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR‑rel társult, MDS/MPD‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg‑os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL‑ben

Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Ebben a vizsgálatban 14 HES/CEL‑ben szenvedő beteg naponta 100‑1000 mg adagban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és eset-sorozatban további 162 HES/CEL‑ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES‑ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1‑PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+ ‑ 44+ hónap, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13‑67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR‑rel társult, HES‑ben és CEL‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m2-es dózisban vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST‑ben

Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem-operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST‑ben) szenvedő betegek bevonásával. 147 beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 vagy 600 mg imatinibet kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18‑tól 83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit‑pozitív malignus GIST volt, mely inoperábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A‑4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

Az objektív terápiás válasz volt a hatékonyság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás válaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A legjobb válasz	All doses (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%)
Komplett válasz Részleges válasz Stabil betegség Progresszív betegség Nem értékelhető Nem ismert	1(0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4)

A két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95% CI 12‑23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95% CI 106‑147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84 hét volt (95% CI 71‑109). Az általános túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan-Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt.

Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinibnapi adagját 800 mg‑ig emelték azon betegekben, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegben emelték 800 mg‑ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%‑os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegekben az imatinib napi adagjának 800 mg‑ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős-vak, hosszú távú, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit protein expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14‑70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (recurrence-free survival – RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította a kiújulás-mentes túlélést, az imatinib-csoportban a betegek 75%‑a kiújulás-mentes volt a 38. hónapban, a placebo-csoportban észlelt 20 hónappal szemben (95%‑os CI sorrendben: [30 - nem megbecsülhető]; [14 - nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259‑0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes kiújulás-mentes túlélés szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%‑kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049‑0,264]).

A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus-index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválogatás szerinti populációból (intention-to-treat – ITT) a mitotikus-indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat A Z9001‑vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolása szerinti kiújulás-mentes túlélés (RFS) analíziseinek összefoglalása

Kockázat-besorolás	Kockázati szint	Betegek %‑a	Események száma / Betegek száma	Összesített relatív hazárd (95%‑os CI)*	RFS-arányok (%)
					12 hónap	24 hónap
			Imatinib vs. placebo		Imatinib vs. placebo	Imatinib vs. placebo
NIH	Alacsony Közepes Magas	29,5 25,7 44,8	0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127	N.m. 0,59 (0,17;2,10) 0,29 (0,18;0,49)	100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0	100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6
AFIP	Nagyon alacsony Alacsony Közepes Magas	20,7 25,0 24,6 29,7	0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81	N.m. N.m. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48)	100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1	100 vs. 93,0 97,8 vs. 100 97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5

* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélső értékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulás-mentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hónaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutáció-típus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulás-mentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11‑es exon mutálódott, 0,35 volt [95% CI: 0,22, 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO-vizsgálat)

	12 hónapos terápiás kar %(CI)	12 hónapos terápiás kar %(CI)
RFS 12 hónap 24 hónap 36 hónap 48 hónap 60 hónap	93,7 (89,2‑96,4) 75,4 (68,6‑81,0) 60,1 (52,5‑66,9) 52,3 (44,0‑59,8) 47,9 (39,0‑56,3)	95,9 (91,9‑97,9) 90,7 (85,6‑94,0) 86,6 (80,8‑90,8) 78,3 (70,8‑84,1) 65,6 (56,1‑73,4)
Túlélés 36 hónap 48 hónap 60 hónap	94,0 (89,5‑96,7) 87,9 (81,1‑92,3) 81,7 (73,0‑87,8)	96,3 (92,4‑98,2) 95,6 (91,2‑97,8) 92,0 (85,3‑95,7)

1. ábra A primer kiújulás-mentes túlélés végpont Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

A c‑Kit pozitív GIST‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét (17), GIST‑ben (Kit‑tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300‑800‑mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek többségénél nem voltak a c-kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP‑ben

Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP‑ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP‑s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9 reagált a kezelésre: 1 betegnél teljes válasz, 8 betegnél részleges válasz alakult ki. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP‑s betegről (életkor: 18 hónap‑49 év) számoltak be 5 publikált esettanulmányban. A szakirodalomban közölt felnőtt betegek imatinib adagja napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. Az öt (5) reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben.

DFSP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP‑ben és PDGFR‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg‑os dózisban vagy napi 400‑520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikája

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg‑1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, az egyensúlyi plazmakoncentráció kialakulása után.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%‑kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi tápcsatornai műtét hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikumban használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez kötődése 95%‑os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolitja emberben az N‑demetilált piperazin származék, amelynek a hatáserőssége in vitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit plazma AUC‑értéke az imatinibénak mindössze 16%‑aként detektálható. Az N‑demetilált metabolit plazmafehérjekötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N‑dezmetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0‑48h) körülbelül 65%‑át. A fennmaradó, keringő radioaktivitást számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofén, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 mikromol) és a flukonazol (IC50 118 mikromol) gátolta az imatinib metabolizmusát, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegekben az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2‑4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5‑mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozza az 5‑fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki‑érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5‑fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C‑gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%‑a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%‑a), ill. a vizelettel (az adag 13%‑a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%‑át (5%‑a a vizeletben, 20%‑a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolit.

Plazma farmakokinetika

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a tJ/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást alátámasztja. 25 mg‑1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5‑2,5‑szeres volt.

Farmakokinetika GIST betegekben

Ugyanazon napi (400 mg‑os) dózis mellett a GIST betegekben a steady state expozíció 1,5‑szerese volt a CML‑ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST betegekben három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML‑es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az életkor kevéssé befolyásolja az eloszlási térfogatot (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testsúlynak hatása van az imatinib-clearance-ére, pl. egy 50 kg‑os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg‑os esetében 11,8 l/óra értékre nő. Ezeket a változásokat azonban nem tekintik elegendőnek ahhoz, hogy indokolják a dózis módosítását a testtömeg függvényében. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekekben

I. és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek az imatinibet orálisan adva az – hasonlóan a felnőttekhez – gyorsan felszívódott. Gyermekekben a 260, ill. 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót érte el, mint a felnőttek 400 mg‑os, ill. 600 mg‑os adagja. Az AUC(0‑24)‑értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7‑szeres akkumulációt találtak.

A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekgyógyászati betegek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance‑e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 260 mg/m2‑es (a napi egyszeri 400 mg‑ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340 mg/m2‑es (a napi egyszeri 600 mg‑ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén keresztül. Enyhén vagy közepesen beszűkült vesefunkciójú betegekben magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. A növekedés körülbelül 1,5‑2‑szeres, ami a plazma AGP‑szint 1,5‑szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP‑hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a beszűkült és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztásnak csekély a szerepe az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pontok).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban, és nyulakban vizsgálták.

Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe-közepes fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányokban, kutyákban és majmokban, amit csontvelőeltérés kísért patkányokban és kutyákban.

Patkányokban és kutyákban a célszerv a máj volt. Mindkét fajban enyhe-közepes transzaminázszint‑emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint-értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeútnekrózissal és epeút-hyperplasiával.

Két héten át kezelt majmokban vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezen majmok közül többnél megnövekedett karbamid‑nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányokban, 13 hetes vizsgálat során, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag urotheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, ill. vizelet paraméterek változásai nélkül. Krónikus imatinib-kezelés során az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokban végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg‑os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapítottak meg „nem észlelhető kedvezőtlen hatásszintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezekben az állatokban a kezelés a normálisan szupprimált malária infekció rosszabbodását eredményezte.

Az imatinibet nem minősítették genotoxikusnak az in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), az in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és az in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg: egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovarium), metabolikus aktiválással, klasztogenicitást (kromoszóma-aberrációt) észleltek. Ames-tesztben a gyártási folyamat két köztes vegyülete – amelyek a végtermékben is jelen vannak – pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

Fertilitási vizsgálatban, hím patkányokban, a párosodást megelőző 70 napban, 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a here és a mellékhere súlyának, valamint a mozgó spermiumok százalékarányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg dózisok alkalmazásakor nem volt megfigyelhető. Kutyákban, ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett, a spermiogenesis csekély- közepes mértékű csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a vemhesség 6. napjáig, a kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányokban 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát. Ez ≤ 20 mg/ttkg esetén nem volt észlelhető.

Egy, a patkányokban végzett orális pre-, ill. postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a vemhesség 14. vagy a 15. napján, a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag alkalmazásakor a halva született, továbbá a szülést követő első négy napon elhullott kölykök száma megnőtt. Az F1 utódok esetében – ugyanezen a dózisszinten – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a makk-fityma szétválás stádiumát elért alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg/nap adag mellett nagyobb számban fordult elő intrauterin felszívódás, és csökkent az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányokban az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a homlokcsont hiánya/hiányos kifejlődése és a falcsontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagoknál.

Fiatal patkányokon végzett fejlődés‑toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányokban a már ismertekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2-es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3‑2‑szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a makk-fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül, fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlott 340 mg/m2‑es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2‑szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül).

A patkányokon elvégzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy az elhullás és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban cardiomyopathia (mindkét nemben), krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem‑mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/kg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 0,5‑szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 0,3‑szorosának, illetve gyermekekben a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC‑n alapuló) 0,4‑szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 15 mg/kg/nap volt. Veseadenómát/-karcinómát, húgyhólyag- és húgycső‑papillomát, vékonybél‑adenokarcinómát, mellékpajzsmirigy-adenómát, jó- és rosszindulatú medullaris mellékvese-adenómát, valamint nem-mirigyes gyomorpapillómát/‑karcinómát figyeltek meg 60 mg/kg/nap dózisnál, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 1‑szeresének, illetve gyermekekben a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC‑n alapuló) 1,2‑szeresének. A nem észlelhető kedvezőtlen hatásszint (NOEL) 30 mg/kg/nap volt.

A patkány karcinogenitási vizsgálat előbbi megállapításainak humán jelentősége, illetve mechanizmusa még nem tisztázott.

A nem-daganatos elváltozások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem azonosítottak – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség tüneteinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERESZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

100 mg:

Tablettamag:

Nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

Opadry Brown:

​ Hipromellóz

​ Vörös vas-oxid (E172)

​ Sárga vas-oxid (E172)

​ Talkum

400 mg:

Tablettamag:

Nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

Opadry Brown:

​ Hipromellóz

​ Vörös vas-oxid (E172)

​ Sárga vas-oxid (E172)

​ Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Alumínium/alumínium buborékcsomagolás: 2 év

HDPE tartály: 3 év

HDPE tartály: Az első felbontás után:

Imatinib Stada 100 mg filmtabletta, 60 db filmtabletta tartályonként: 180 nap

Imatinib Stada 100 mg filmtabletta, 90 db filmtabletta tartályonként: 135 nap

Imatinib Stada 400 mg filmtabletta, 30 db filmtabletta tartályonként: 45 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

HDPE tartály: Minden használat után helyezze vissza a mozgáscsillapítót a tartályba, hogy a filmtablettákat megvédje a fizikai károsodástól.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Imatinib Stada 100 mg filmtabletta:

Alumínium/alumínium buborékcsomagolás:10 db, 30 db, 50 db (kórházi csomagolás), 60 db, 90 db, 100 db, 120 db, 150 db, 180 db vagy 200 db filmtabletta.

HDPE tartály gyermekbiztos PP/PE kupakkal és mozgáscsillapítóval: 1×60 db, 1×90 db, 120 (2×60) db vagy 180 (3×60) db filmtabletta.

Imatinib Stada 400 mg filmtabletta:

Alumínium/alumínium buborékcsomagolás:10 db, 30 db, 50 db (kórházi csomagolás), 60 db, 90 db, 100 db, 120 db, 150 db, 180 db vagy 200 db filmtabletta.

HDPE tartály gyermekbiztos PP/PE kupakkal és mozgáscsillapítóval: 1×30 db, 90 (3×30) db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Imatinib Stada 100 mg filmtabletta

OGYI-T-22912/01 120× Alu/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22912/02 120× HDPE műanyag tartályban

Imatinib Stada 400 mg filmtabletta

OGYI-T-22912/03 30× Alu/Alu buborékcsomagolásban

OGYI-T-22912/04 30× HDPE műanyag tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 13.