Impecin 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Impecin 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg imipenemet (530 mg imipenem‑monohidrát formájában) és 500 mg cilasztatint (530 mg cilasztatin‑nátrium formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

37,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz

Fehér vagy csaknem fehér vagy világos (halvány)sárga színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Impecin az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 1 éves, valamint ennél idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):

szövődményes intraabdominalis fertőzések,

súlyos pneumonia, beleértve ebbe a kórházi kezelés, valamint lélegeztetés során szerzett pneumoniát is,

intra‑ és postpartum fertőzések,

szövődményes húgyúti fertőzések,

szövődményes bőr‑ és lágyrész fertőzések.

Az Impecin alkalmazható lázas neutropeniás betegek kezelésére, amikor a lázat feltehetően baktériumfertőzés okozza.

Bacteraemiás betegek kezelése, azokban az esetekben, amikor a bacteraemiát igazoltan vagy vélhetően a fentiekben felsorolt fertőzések valamelyike idézi elő.

Az antibakteriális szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Impecinnel kapcsolatos adagolási ajánlások a beadandó imipenem/cilasztatin mennyiségére vonatkoznak.

Az Impecin napi dózisát a fertőzés típusa alapján kell meghatározni, és, a patogén érzékenysége és a beteg vesefunkciója alapján kell egyenlő adagokra osztani (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőttek és serdülők

Normál vesefunkciójú (kreatinin‑clearance ≥90 ml/perc) betegek számára a javasolt adagolási rend:

500 mg/500 mg 6 óránként VAGY

1000 mg/1000 mg 8 óránként VAGY 6 óránként.

A feltételezhetően vagy igazoltan kevésbé érzékeny baktériumfajok (mint amilyen a Pseudomonas aeruginosa) által okozott, illetve nagyon súlyos fertőzéseket (pl. lázas, neutropeniás betegeknél) 6 óránként alkalmazott 1000 mg/1000 mg dózissal ajánlott kezelni.

A dózis csökkentése szükséges, ha a kreatinin‑clearance <90 ml/perc (lásd 1. táblázat).

A maximális teljes napi dózis nem haladhatja meg a 4000 mg/4000 mg napi adagot.

Károsodott veseműködésű betegek

A csökkentett dózis meghatározása károsodott veseműködésű felnőttek esetében:

1. Ki kell választani a normál veseműködésű betegeknél általában alkalmazható teljes napi dózist (ami 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg vagy 4000 mg/4000 mg).

2. Az 1. táblázatból kiválasztható a beteg kreatinin‑clearance‑étől függő, megfelelő csökkentett adagolási séma. Az infúzió beadási idejét lásd az „Az alkalmazás módja” c. részben.

15 ml/perc alatti kreatinin‑clearance-ű betegek

Ezek a betegek nem kaphatnak Impecint, illetve csak akkor, ha a beadástól számított 48 órán belül hemodialízis kezelésben részesülnek.

Hemodialízis‑kezelésben részesülő betegek

A 15 ml/perc alatti kreatinin‑clearance értékű, dialízis‑kezelésben részesülő betegek kezelésekor a 15‑29 ml/perc kreatinin‑clearance‑ű betegeknél előírt adagolási ajánlást kell alkalmazni (lásd 1. táblázat).

Mind az imipenem, mind a cilasztatin kiválasztódik a keringésből a hemodialízis során. A betegnek az Impecint közvetlenül a hemodialízis után, majd az adott hemodialízis‑kezelés befejezését követően 12 óránként kell megkapniuk.

A dializált betegeket – főként azokat, akik háttérbetegségként központi idegrendszeri megbetegedésben szenvednek – szoros monitorozás alatt kell tartani; hemodializált betegeknél pedig az Impecin csak akkor ajánlott, ha a kezelés előnyei felülmúlják a görcsrohamok bekövetkeztének esetleges kockázatát (lásd 4.4 pont).

Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok ahhoz, hogy az Impecin alkalmazását ajánlani lehessen peritoneális dialízisben részesülő betegek számára.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Idősek

Normál veseműködésű, idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

1 éves vagy ennél idősebb gyermekek

Az 1 éves vagy ennél idősebb gyermekek számára ajánlott dózis 15 mg/15 mg/ttkg-os vagy 25 mg/25 mg/ttkg, 6 óránként alkalmazva.

Az ajánlások szerint a feltételezhetően vagy igazoltan kevésbé érzékeny baktériumfajok (mint amilyen a Pseudomonas aeruginosa) által okozott, illetve nagyon súlyos (pl. lázas neutropeniás betegeknél előforduló) fertőzéseket 6 óránként alkalmazott 25 mg/25 mg/ttkg dózissal ajánlott kezelni.

1 évesnél fiatalabb gyermekek

A klinikai adatok nem elégségesek ahhoz, hogy megfelelő adagolási rendet lehessen ajánlani az 1 évesnél fiatalabb gyermekek számára.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek

A klinikai adatok nem elégségesek ahhoz, hogy megfelelő adagolási rendet lehessen ajánlani a vesekárosodásban (szérum-kreatininszint >2 mg/dl) szenvedő gyermekek számára. Lásd 4.4 pont.

Az alkalmazás módja

Az Impecint a beadás előtt fel kell oldani, valamint tovább kell hígítani (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Az 500 mg/500 mg, illetve ennél kisebb dózisokat 20‑30 perces intravénás infúzióban kell beadni. Az 500 mg/500 mg-ot meghaladó dózisokat 40‑60 perces intravénás infúzióban kell beadni. Azoknál a betegeknél, akik az infúzió alatt hányingert tapasztalnak, az infúzió sebességét le kell lassítani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármilyen más karbapenem antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más béta‑laktám típusú antibakteriális készítménnyel (pl. penicillin vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

Egy adott beteg imipenem/cilasztatin‑kezelésének kiválasztásakor, olyan tényezők figyelembe vételével kell dönteni a karbapenem antibakteriális szer alkalmazhatóságáról, mint a fertőzés súlyossága, egyéb, megfelelő antibiotikumokkal szembeni rezisztencia jelenléte és annak kockázata, hogy a készítmény egy karbapenem‑rezisztens baktériummal szemben kerül alkalmazásra.

Túlérzékenység

Súlyos, esetenként fatális túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be a béta‑laktám‑antibiotikum‑kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében többféle allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az Impecin‑terápia elindítása előtt alaposan ki kell kérdezni a beteget arról, hogy előzőleg tapasztalt‑e túlérzékenységi reakciót karbapenemekkel, penicillinekkel, cefalosporinokkal, egyéb béta‑laktámokkal vagy más allergénekkel szemben (lásd 4.3 pont). Amennyiben az Impecinnel szembeni allergiás reakció alakul ki, a terápiát azonnal le kell állítani. A súlyos anafilaxiás reakció azonnali sürgősségi ellátást igényel.

Májfunkció

A májtoxicitás (pl. a transzaminázok szintjének emelkedése, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) kockázata miatt a májfunkciót szoros monitorozás alatt kell tartani az imipenem/cilasztatin‑kezelés során.

A készítmény alkalmazása májbetegségben szenvedőknél: fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél az imipenem/cilasztatin‑kezelés alatt monitorozni kell a májműködést. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Hematológia

Az imipenem/cilasztatin‑kezelés alatt mind direkt, mind indirekt Coombs teszt pozitivitás kialakulhat.

Antibakteriális spektrum

Bármilyen empirikus kezelést megelőzően figyelembe kell venni az imipenem/cilasztatin antibakteriális spektrumát, különösen életveszélyes állapotokban. Ezen túlmenően is fokozott óvatosság szükséges, mivel pl. a bakteriális bőr‑ és lágyrész fertőzéseket előidéző specifikus patogének csupán korlátozott érzékenységet mutatnak az imipenem/cilasztatinnal szemben. Az imipenem/cilasztatin nem alkalmas az ilyen típusú fertőzések kezelésére, kivéve azokat az eseteket, amikor a patogén dokumentáltan, igazoltan érzékeny faj, vagy ha nagyon nagy a valószínűsége annak, hogy a fertőzést feltehetően okozó patogén(ek) kezelhetők a készítménnyel. Megfelelő anti‑MRSA készítmény egyidejű alkalmazása javasolható azokban az esetekben, amikor az elfogadott indikációkon belül MRSA‑fertőzés feltételezhető vagy igazolható. Amennyiben az elfogadott indikációkban feltételezetően vagy igazoltan Pseudomonas aeruginosa‑fertőzés is szerepet játszik, indokolt lehet valamilyen aminoglikozid egyidejű alkalmazása (lásd 4.1 pont).

Valproinsavval létrejövő interakció

Imipenem/cilasztatin és valproinsav/nátrium‑valproát egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Clostridium difficile

Az imipenem/cilasztatinnal, illetve szinte minden más antibakteriális készítménnyel kapcsolatosan beszámoltak antibiotikummal összefüggésbe hozható colitis és pseudomembranosus colitis eseteiről, amelyek súlyossága az enyhétől egészen az életveszélyes fokozatig terjedhet. Ezt a diagnózist fontos figyelembe venni azoknál a betegeknél, akiknél az imipenem/cilasztatin alkalmazása alatt vagy után hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Ilyen esetben meg kell fontolni az imipenem/cilasztatin‑terápia leállítását és a Clostridium difficile elleni specifikus kezelés elindítását. Perisztaltikát gátló gyógyszerek nem alkalmazhatók.

Meningitis

Az Impecin nem ajánlott meningitis kezelésére.

Vesekárosodás

Az imipenem‑cilasztatin felhalmozódik a csökkent veseműködésű betegek szervezetében. Központi idegrendszeri mellékhatások jelentkezhetnek, ha a dózist nem a vesefunkciónak megfelelően állítják be, lásd 4.4 pont és a „Központi idegrendszer” alfejezet az alábbiakban.

Központi idegrendszer

Elsősorban akkor számoltak be központi idegrendszeri mellékhatásokról, pl. a myoclonusos aktivitásról, zavart tudatállapotról vagy görcsrohamokról, amikor túllépték a vesefunkció és testtömeg alapján meghatározott, javasolt dózisokat. Ezeket a jelenségeket leggyakrabban azoknál a betegeknél jelentették, akik központi idegrendszeri betegségben (pl. anamnézisben szereplő cerebralis laesio, görcsroham) és/vagy vesefunkció károsodásban szenvedtek, ami miatt a beadott gyógyszer akkumulációja következhetett be. Ennek megfelelően a javasolt adagolási rend szigorú betartása szükséges, főként a fentiekben említett betegeknél (lásd 4.2 pont). Az antikonvulzív‑terápiát folytatni kell az igazoltan görcsrohamokkal járó állapotban szenvedő betegeknél.

Fokozott figyelemmel kell kísérni a neurológiai tünetek vagy konvulziók megjelenését azoknál a gyermekeknél, akiknél jelen vannak a görcsrohamok ismert kockázati tényezői, illetve azoknál, akiknél egyidejűleg a görcsküszöböt csökkentő gyógyszerrel végzett terápiát folytatnak.

Fokális tremor, myoclonus vagy görcsroham jelentkezésekor a beteget neurológiai vizsgálatnak kell alávetni és –amennyiben ez még nem történt meg – antikonvulzív terápiában kell részesíteni. Ha a központi idegrendszeri tünetek továbbra is jelen vannak, csökkenteni kell az Impecin dózisát, vagy le kell állítani a kezelést.

Azok a betegek, akiknek kreatinin‑clearance‑e <15 ml/perc, nem kaphatnak Impecint, illetve csak akkor, ha 48 órán belül hemodialízis‑kezelésben részesülnek. Hemodializált betegek számára az Impecin kizárólag akkor ajánlott, ha az előnyök felülmúlják a görcsrohamok bekövetkeztének esetleges kockázatát (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

Nincs elegendő klinikai adat ahhoz, hogy az Impecin alkalmazása 1 éves kor alatti gyermekek, vagy károsodott veseműködésű (szérum kreatinin >2 mg/dl) gyermekek számára is javasolható legyen. Lásd a Központi idegrendszer c. rész, a fentiekben.

Segédanyag(ok)

Nátrium

Ez a gyógyszer 37,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ganciklovir és imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazásakor generalizált görcsrohamok előfordulásáról számoltak be. Ezek a gyógyszerek együttesen nem alkalmazhatók, kivéve, ha a várható előny meghaladja a kockázatot.

Valproinsav és karbapenemek együttes alkalmazásakor a valproinsav koncentrációjának akár terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsavszint nem megfelelő görcskontrollt eredményezhet, ezért imipenem és valproinsav/nátrium‑valproát kombinált alkalmazása nem javasolt. Ehelyett alternatív antibakteriális vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell megfontolni (lásd 4.4 pont).

Orális véralvadásgátlók

Antibiotikumok és warfarin egyidejű alkalmazása felerősítheti a warfarin antikoaguláns hatását.

Számos esetben beszámoltak az orálisan adagolt antikoagulánsok, többek között a warfarin, véralvadásgátló hatásának fokozódásáról azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális készítményt is kaptak. Ennek a kockázatnak a mértéke a fertőzés típusától, a beteg korától és általános állapotától függően változhat, ezért nehéz megítélni, hogy az antibiotikum milyen mértékben járul hozzá az INR (international normalised ratio) emelkedéséhez. Az INR gyakori ellenőrzése ajánlott az antibiotikum és orális antikoagulánsok alkalmazásának ideje alatt, illetve még egy rövid ideig a kezelés befejezését követően.

Imipenem/cilasztatin és probenecid együttes alkalmazása az imipenem plazmaszintjének és a plazmában mért felezési idejének minimális mértékű emelkedését idézte elő. A vizeletből visszanyerhető, aktív (nem metabolizált) imipenem mennyisége a dózis 60%‑ára csökkent, amikor az imipenem/cilasztatint probeneciddel együtt adták. Imipenem/cilasztatin és probenecid egyidejű alkalmazása kétszeresére növelte a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét a plazmában, de nem befolyásolta a vizeletből visszanyerhető cilasztatin mennyiségét.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nők körében történő alkalmazásra vonatkozóan nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok az imipenem/cilasztatin tekintetében.

A vemhes majmokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberekre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert.

Az Impecin terhesség alatt kizárólag akkor adható, ha a potenciális előnyök igazolják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.

Szoptatás

Az imipenem és a cilasztatin csupán kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe. Per os alkalmazást követően mindkét összetevő kismértékben szívódik fel. Ezért nem valószínű, hogy a szoptatott csecsemő jelentős gyógyszer‑expozíciónak lenne kitéve. Amennyiben az Impecin alkalmazása szükségesnek bizonyul, a csecsemő szoptatásának előnyeit kell összevetni a csecsemőt érintő lehetséges kockázattal.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok az imipenem/cilasztatin‑kezelés férfi, illetve női termékenységre gyakorolt potenciális hatásaira vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindamellett a gyógyszer néhány mellékhatása (pl. hallucinációk, szédülés, somnolentia és vertigo) egyes betegeknél befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1723, intravénásan alkalmazott imipenem/cilasztatinnal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, a legalábbis vélhetően a kezelés miatt kialakult, leggyakrabban jelentett szisztémás mellékhatások a hányinger (2,0%), hasmenés (1,8%), hányás (1,5%), bőrkiütés (0,9%), láz (0,5%), hypotensio (0,4%), görcsrohamok (0,4%) (lásd 4.4 pont), szédülés (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), somnolentia (0,2%) voltak. Hasonlóképpen a leggyakrabban jelentett lokális mellékhatások a phlebitis/thrombophlebitis (3,1%), az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom (0,7%), az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (0,4%) és a vénák megkeményedése (induratio) (0,2%) voltak. Ugyancsak gyakran számoltak be a szérum transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintjeinek emelkedéséről.

A következő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

Minden mellékhatás szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban kerül felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Gyermekek (3 hónapos vagy ezt meghaladó korúak)

178, 3 hónapos vagy idősebb gyermek bevonásával végzett vizsgálatokban az észlelt mellékhatások megfeleltek azoknak, amelyekről a felnőtteknél számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei megfelelnek a mellékhatásprofil szerinti tüneteknek, amelyek között szerepelhet görcsroham, zavartság, tremor, hányinger, hányás, hypotensio, bradycardia. Az imipenem/cilasztatin túladagolás kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus információk.

Az imipenem és a cilasztatin‑nátrium hemodializálható. Ezen eljárás túladagolásban mutatott hasznossága azonban nem ismeretes.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális készítmények, karbapenemek. ATC kód: J01DH51

Hatásmechanizmus

Az Impecin két összetevőt tartalmaz: imipenemet és cilasztatin‑nátriumot, 1:1 tömegarányban.

Az imipenem, más néven N‑formimidoil‑tienamicin a tienamicin félszintetikus származéka, melyet a Streptomyces cattleya nevű fonalas baktérium termel.

Az imipenem antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding protein, PBP) kötődve gátolja a Gram‑pozitív és Gram‑negatív baktériumok sejtfalszintézisét.

A cilasztatin‑nátrium a vese imipenemet metabolizáló és inaktiváló dehidropeptidáz‑I enzimének kompetitív, reverzíbilis és specifikus inhibitora. Nincs intrinzik antibakteriális hatása és az imipenem antibakteriális hatását sem befolyásolja.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

A többi béta‑laktám antibakteriális szerhez hasonlóan, az imipenem esetében is az az időtartam mutatja a legszorosabb összefüggést a hatásossággal, amely alatt a koncentráció meghaladja a minimális gátló koncentrációt (MIC) (T>MIC).

A rezisztencia mechanizmusa

Az imipenemmel szembeni rezisztencia az alábbiak következménye lehet:

A Gram‑negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés miatt).

A penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása az imipenemhez.

Az imipenem stabil marad a legtöbb béta‑laktamáz hidrolízisével szemben, beleértve a Gram‑pozitív és Gram‑negatív baktériumok által termelt penicillinázokat és cefalosporinázokat is, kivéve a viszonylag ritka karbapenem‑hidrolizáló béta‑laktamázokat. Az egyéb karbapenemekkel szemben rezisztens fajok rendszerint az imipenemmel szemben is rezisztensek. Nincs célpont alapú keresztrezisztencia az imipenem és a kinolon‑, aminoglikozid‑, makrolid‑ és tetraciklin‑osztályba tartózó antibiotikumok között.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az imipenem vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia gyakorisága egy adott faj esetében földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért a rezisztenciára vonatkozó helyi információk ismerete szükséges, különösen súlyos infekciók kezelésekor. Szakember tanácsát kell kikérni azokban az esetekben, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága – akár csak néhány fertőzéstípus esetében is – kétségbe vonható.

* Minden meticillin‑rezisztens Staphylococcus rezisztens az imipenem/cilasztatinnal szemben is.

** EUCAST fajtól független határértéket alkalmazva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Imipenem

Felszívódás

Egészséges önkénteseknek 20 perc alatt intravénásan beadott imipenem/cilasztatin infúzió 12‑20 μg/ml imipenem plazma csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg‑os, 21‑58 μg/ml‑t az 500 mg/500 mg‑os és 41‑83 μg/ml‑t az 1000 mg/1000 mg‑os dózis alkalmazásakor. A plazma átlagos imipenem csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg dózis beadását követően sorrendben 17, 39, illetve 66 μg/ml voltak. A fenti dózisok alkalmazása esetén az imipenem szintje a vérplazmában 4‑6 óra alatt csökken 1 μg/ml‑re vagy ez alá.

Eloszlás

Az imipenem hozzávetőlegesen 20%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A monoterápiában alkalmazott imipenemet a vesében található dehidropeptidáz‑I enzim metabolizálja. A vizeletből visszanyerhető mennyiség 5‑40%‑között változott számos vizsgálat során, az átlagérték 15‑20%‑nak bizonyult.

A cilasztatin a dehidropeptidáz‑I enzim specifikus inhibitora, így hatékonyan gátolja az imipenem metabolizmusát, tehát az imipenem és cilasztatin kombinált alkalmazása lehetővé teszi a terápiás, antibakteriális imipenem‑koncentráció elérését a vizeletben és a plazmában.

Elimináció

Az imipenem felezési ideje a plazmában egy óra volt. Az alkalmazást követő tíz órán belül a beadott antibiotikum körülbelül 70%‑a változatlan formában volt visszanyerhető a vizeletből, ezt követően az imipenem további, vizelettel való kiválasztása nem volt kimutatható. Az imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg‑os adagjának alkalmazását követően az imipenem koncentrációja a vizeletben 8 órán keresztül meghaladta a 10 μg/ml‑t. A beadott dózis fennmaradó része a vizeletben antibakteriális hatással nem bíró, inaktív metabolitok formájában volt kimutatható, míg a székletbe az imipenem lényegében nem választódott ki.

Normál vesefunkciójú betegeknél az imipenem a plazmában és a vizeletben még 6 óránkénti imipenem/cilasztatin adagolás esetén sem akkumulálódik.

Cilasztatin

Felszívódás

A 20 perc alatt intravénásan beadott imipenem/cilasztatin infúzió 21‑26 μg/ml cilasztatin plazma csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg‑os, 21‑55 μg/ml‑t az 500 mg/500 mg‑os, és 56‑88 μg/ml‑t az 1000 mg/1000 mg‑os dózis alkalmazásakor. A plazma átlagos cilasztatin csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg dózis alkalmazását követően sorrendben 22, 42, illetve 72 μg/ml voltak.

Eloszlás

A cilasztatin hozzávetőlegesen 40%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció

A cilasztatin felezési ideje a plazmában megközelítőleg 1 óra. Az imipenem/cilasztatin alkalmazását követő 10 órán belül a cilasztatin körülbelül 70‑80%‑a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Ezt követően a vizeletben cilasztatin nem jelent meg. Körülbelül 10% N‑acetil metabolit formájában volt kimutatható, melynek dehidropeptidáz‑gátló aktivitása a cilasztatinéhoz hasonló. A vese dehidropeptidáz‑I aktivitása a cilasztatin vérből történő eliminációja után nem sokkal visszatér a normál szintre.

Farmakokinetika különleges betegségcsoportokban

Vesekárosodás

Az imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg intravénás beadását követően az imipenem AUC értékei a normál vesefunkciójú alanyokhoz (kreatinin-clearance [CrCL] >80 ml/perc/1,73 m2) képest sorrendben 1,1‑szer, 1,9‑szer és 2,7‑szer voltak magasabbak enyhe (CrCL 50‑80 ml/perc/1,73 m2, mérsékelt (CrCL 30‑<50 ml/perc/1,73 m2) és súlyos (CrCL <30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, a cilasztatin AUC értéke pedig sorrendben 1,6‑szer, 2,0‑szer és 6,2‑szer volt magasabb enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban, mint a normál vesefunkciójú alanyok esetében. Hemodialízis után 24 órával alkalmazott imipenem/cilasztatin egyszeri 250 mg/250 mg‑os intravénás dózisának beadását követően az imipenem és a cilasztatin AUC értékei sorrendben 3,7‑szer, illetve 16,4-szer voltak magasabbak, mint a normál vesefunkciójú alanyok esetében. Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese clearence‑e és plazma clearence‑e a csökkenő vesefunkcióval együtt csökken intravénás beadását követően. Károsodott vesefunkciójú betegek esetében dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az imipenem farmakokinetikáját nem vizsgálták májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mivel az imipenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás befolyásolja. Ezért májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az imipenem átlagos clearence‑e (CL) és eloszlási térfogata (Vdss) hozzávetőleg 45%‑kal magasabb gyermekeknél (3 hónapos‑14 éves), mint a felnőttek esetében. 15/15 mg/ttkg imipenem/cilasztatin gyermekeknek történő beadása után az imipenem AUC értéke megközelítőleg 30%‑kal volt magasabb, mint az 500 mg/500 mg dózissal kezelt felnőtteké. Magasabb dózisok esetében, a 25/25 mg/ttkg imipenem/cilasztatinnal kezelt gyermekeknél az expozíció 9%‑kal volt magasabb, mint az 1000 mg/1000 mg‑mal kezelt felnőttek esetében.

Idősek

Egészséges, idős (az életkoruknak megfelelő normál vesefunkciójú, 65 és 75 év közötti) önkénteseknél az imipenem/cilasztatin 500 mg/500 mg egyszeri, 20 perc alatt intravénásan beadott dózisának farmakokinetikája megegyezett azzal, ami az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál várható, így dóziscsökkentés nem szükséges. Az imipenem és a cilasztatin átlagos plazma felezési ideje sorrendben 91 ± 7,0 perc illetve 69 ± 15 perc volt. A többszöri adagolás nincs hatással az imipenem vagy a cilasztatin farmakokinetikájára, és sem az imipenem sem a cilasztatin akkumulációját nem figyelték meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az önmagában alkalmazott imipenem toxicitása a vesékre korlátozódik. Cilasztatin és imipenem 1:1 arányú együttadása kivédte az imipenem nephrotoxicus hatását nyulaknál és majmoknál is. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a cilasztatin az imipenem nephrotoxicus hatását azáltal védi ki, hogy megakadályozza az imipenem belépését a tubularis sejtekbe.

Egy teratológiai vizsgálatban, a vemhes cynomolgus majmoknak (intravénás bólus injekció formájában) beadott napi 40 mg/40 mg/ttkg dózisú imipenem‑cilasztatin‑nátrium, anyai toxicitást eredményezett, beleértve a hányást, étvágytalanságot, testtömeg‑csökkenést, hasmenést, abortuszt és néhány esetben az állat elpusztulását is. Amikor imipenem‑cilasztatin‑nátriumot (körülbelül napi 100 mg/100 mg/ttkg‑ot, vagyis hozzávetőlegesen a szokásos, ajánlott napi humán intravénás dózis háromszorosát) adtak vemhes cynomolgus majmoknak a humán klinikai alkalmazásnak megfelelő intravénás infúzió sebességével, minimális anyai intolerancia alakult ki (esetenként hányás), míg anyai elhalálozás nem fordult elő, teratogenitásra utaló bizonyíték nem merült fel, azonban megnőtt az embrionális halálozás a kontroll csoporthoz képest (lásd 4.6 pont).

Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokon az imipenem‑cilasztatin karcinogén potenciáljának megállapítása érdekében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium‑hidrogén‑karbonát

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető laktát-tartalmú oldattal.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Feloldást követően

A hígított oldatot azonnal fel kell használni. A feloldás elkezdése és az intravénás infúzió beadásának vége közötti időtartam nem haladhatja meg a két órát.

Különleges tárolási előírások

A száraz port tartalmazó Impecin injekciós üveg nem igényel különleges tárolást.

Az elkészített oldat nem fagyasztható.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Impecin 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz 20 mm átmérőjű brómbutil gumidugóval és lepattintható védőkupakkal lezárt, 20 ml‑es, III‑as típusú, színtelen injekciós üvegben kerül forgalomba.

Kiszerelések

1 db injekciós üveg

10 db injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Az intravénás oldat elkészítése

Az alábbi táblázatot az Impecin intravénás infúzió feloldásának megkönnyítése érdekében adtuk meg.

Az Impecin 500 mg/500 mg por oldatos infúzióhoz feloldása:

Az injekciós üvegek tartalmát fel kell oldani, majd megfelelő infúziós oldathoz kell hozzáadni úgy, hogy a végső térfogat 100 ml legyen.

A javasolt eljárás szerint kb. 10 ml‑t kell az ajánlott infúziós oldatból (lásd „Kompatibilitás és stabilitás”) az injekciós üveg tartalmához adni. Az oldatot alaposan rázza fel, majd az így keletkezett szuszpenziót fecskendezze bele az infúziós oldatot tartalmazó tartályba.

VIGYÁZAT: A SZUSZPENZIÓ KÖZVETLENÜL NEM ADHATÓ BE INFÚZIÓKÉNT!

Az eljárást az infúziós oldatból újabb 10 ml befecskendezésével ismételje meg, ezzel biztosítva, hogy a teljes tartalma átkerüljön az infúziós oldatot tartalmazó tartályba. Az infúziós tartály tartalmát – ugyanazt az infúziós oldatot használva – egészítse ki 100,0 ml‑re. Az így keletkezett oldatot addig kell rázogatni, amíg teljesen tiszta oldatot nem nyer.

A fenti eljárást követve a feloldott oldat koncentrációja 5 mg/ml lesz, mind az imipenemre, mind a cilasztatinra vonatkozóan.

Az elkészített oldatot beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni lebegő részecskék és elszíneződés szempontjából. A feloldott Impecin oldat színe a színtelentől a sárgáig terjedhet. A szín változásai ezen tartományon belül nem befolyásolják a készítmény hatásosságát.

Kompatibilitás és stabilitás

Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. A feloldás elkezdése és az intravénás infúzió beadásának vége közötti időtartam nem haladhatja meg a két órát.

Az Impecin injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos infúzióban oldható fel.

Az elkészített oldat nem fagyasztható.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf

Dalshraun 1, 220 Hafnafjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21662/03 1×

OGYI-T-21662/04 10×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. november 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 8.