1. A GYÓGYSZER NEVE
Imunovir 1000 mg granulátum belsőleges oldathoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Hatóanyag: 1000 mg inozin-acedoben-dimepranol tasakonként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Granulátum belsőleges oldathoz.
Fehér vagy csaknem fehér, szabadon folyó, citrom illatú granulátumok, amelyek vízben teljes mértékben feloldódnak.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Imunovir, mint egy nem specifikus immunmodulátor, a szokásos antivirális vagy sebészeti kezelés kiegészítő terápiájaként immunkompetens betegeknél az alábbi vírusos fertőzésekben adható:
Bőr vagy nyálkahártya (genitális vagy orális) érintettségű humán papillomavírus (HPV)-fertőzések (pl. Condyloma acuminatum).
Szövődménnyel nem járó, ismétlődő, labiális vagy genitális Herpes simplex vírus okozta fertőzések.
Szövődménymentes Herpes zoster fertőzés (reaktíválódó HZV fertőzés)
Felső légúti vírusos infekciók kezelése (pl. akut rhinopharyngitis, akut pharyngitis, akut laryngitis, akut laryngopharyngitis).
Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE) kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az adagolást a beteg testtömege és a betegség súlyossága alapján kell meghatározni.
A napi adagot az ébrenléti órákra egyenletesen elosztva kell alkalmazni.
Felnőttek és idősek:
Az ajánlott napi adag 50 mg/ttkg, általában napi 3 gramm, de legfeljebb napi 4 g-ig (általában naponta 3-4 alkalommal 1 tasak).
Gyermekek és serdülők:
Több mint 60 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek napi 50 mg/ttkg általában napi 3 g, legfeljebb napi 4 g (általában naponta 3-4 alkalommal 1 tasak).
A kezelés időtartama
Akut megbetegedések:
Rövid lefolyású megbetegedésekben a kezelés szokásos időtartama 5–14 nap. A kezelést a tünetek megszűnését követően még 1‑2 napig, vagy tovább kell folytatni az orvos megítélése szerint.
Elhúzódó vírusos megbetegedések:
A készítményt a tünetek megszűnését követően még 1-2 hétig vagy tovább kell alkalmazni az orvos megítélése szerint.
Recidiváló megbetegedések:
A kezelés kezdeti fázisában a kezelésre vonatkozó ajánlás megegyezik az akut betegségekre adottal. A fenntartó kezelés során a napi adag 500-1000 mg-ra csökkenthető. Ha a relapszus kezdeti tünetei jelentkeznek, vissza kell térni az akut esetekben adott napi adagolásra, melyet a tünetek megszűnését követően még 1-2 napig szükséges folytatni, majd ismételten a napi fenntartó adag alkalmazása javasolt. Ezt a kezelési protokollt, ha szükséges, többször lehet ismételni, az alapján, hogy az orvos hogyan ítéli meg a klinikai állapotot és milyen javaslatot ad a kezelésre.
Krónikus megbetegedések:
Napi 50 mg/ttkg az alábbi adagolás szerint:
Tünetmentes esetben: 30 napig adagoljuk, 60 napig kihagyjuk.
Enyhe tüneteknél: 60 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk.
Súlyos tüneteknél: 90 napig adagoljuk, 30 napig kihagyjuk.
Ezen adagolási mód szükség szerint ismételhető. A kezelés során a recidíva tüneteire irányuló monitorozás szükséges.
Indikációspecifikus adagolás és időtartam
Szubakut szklerotizáló panencephalitis (SSPE):
Napi 100 mg/ttkg, legfeljebb napi 3-4 g-ig folyamatosan, rendszeres monitorozás mellett, amely során értékelik a beteg állapotát és a kezelés meghosszabbítása iránti igényt.
Humán papillomavírus okozta genitális fertőzések:
Külső genitális szemölcsök (kivéve a perianalis, intraanalis vagy a meatusban levő szemölcsöket), vagy endocervix-szel összefüggő HPV-fertőzésekben napi 3 g (naponta 3-szor 1 tasak) a hagyományos helyi kezelés vagy sebészi beavatkozás adjuváns terápiájaként, 14-28 napig az alábbiak szerint:
a) az „alacsony kockázatnak kitett” betegeknél 14-28 napon át folyamatosan adagolva, ezt követően legfeljebb 2 hónapos gyógyszermentes időszak a maximális kiürülés elérése érdekében;
b) a „magas kockázatnak1 kitett” betegeknél a maximális kiürülés elérése érdekében 3 hónapon át minden hónapban 1-2 egymást követő héten hetente 5 napig adagolva.
---------------------------------------------------------------------
1Genitális HPV-fertőzésekben szenvedő betegeknél a recidívákra vagy cervicalis dysplasiára vonatkozó legújabb, elfogadott „magas kockázati profil” hasonló az egyéb állapotokra jellemző profilokhoz, és az alábbiakat foglalja magába:
- genitális HPV-fertőzés az anamnézisben több mint 2 éves időtartammal, vagy több mint három hatástalan kezeléssel,
- immunszupresszió az alábbi okokból:
- recidiváló vagy krónikus fertőzések, vagy bármilyen egyéb nemi úton terjedő betegség az anamnézisben,
- tumorellenes kemoterápia,
- rendszeres mértéktelen alkoholfogyasztás,
- rosszul szabályozott diabetes mellitus,
- atopia,
- orális fogamzásgátlók tartós (legalább 2 éven át történő) használata,
- vörösvértestek folátszintje 660 nmol/l-nél kisebb,
- vaginális promiszkuitás vagy a tartós szexuális partner változása,
- anális szex,
- 20 (± 3) év feletti életkor,
- dohányzás.
Az alkalmazás módja
A gyógyszer kizárólag szájon át alkalmazható.
A napi adagot egyenletesen egész napra kell elosztani.
Az Imunovir belsőleges oldathoz való granulátumot egy pohár, de legalább 100 ml hideg vagy szobahőmérsékletű vízben feloldva, közvetlenül az elkészítést követően kell bevenni. A tasakot közvetlenül a használat előtt kell felnyitni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felnyitott tasakot a gyógyszerekre vonatkozó szabályok szerint meg kell semmisíteni (lásd. 6.6 pont).
Az Imunovir granulátum belsőleges oldathoz készítmény étkezéstől függetlenül bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
a betegnél aktuálisan zajló köszvényes roham;
kórosan emelkedett szérum húgysavszint.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Imunovir hatására a kiindulási szérum- vagy vizelet-húgysavszintek átmenetileg megemelkedhetnek, de általában a normál tartományon belül maradnak (8 mg%-ot, ill. 420 mikromol/l-t tekintve felső határnak). Ez különösen férfiaknál és mindkét nem esetén az időseknél következhet be.
A húgysavszint emelkedésének oka az, hogy a gyógyszer inozin összetevője emberben húgysavvá bomlik le, azaz a szérum húgysav koncentráció emelkedés oka nem az enzim- vagy a vese-clearance-funkciók gyógyszer okozta változása.
Ennélfogva azon betegeknek, akiknek az anamnézisében köszvény, hyperurikaemia, urolithiasis vagy károsodott vesefunkció szerepel, a gyógyszer csak fokozott körültekintéssel adható. A kezelés során a húgysavszint rendszeres ellenőrzése szükséges.
Néhány betegnél túlérzékenységi reakció (urticaria, angiooedema, anaphylaxia) előfordulhat. Ezekben az esetekben az Imunovir-kezelést abba kell hagyni.
Tartós alkalmazás során vesekövek képződése előfordulhat. A szérum- és/vagy a vizelethúgysavszint, a májfunkció, a vérkép és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott Imunovir tartós alkalmazása esetén.
Különös gondossággal kell eljárni a HPV okozta súlyos fokú laphám eredetű intraepitheliális léziójú (HSIL státuszú) betegek esetén. Ezekben az esetekben megfelelő sebészeti kezelést kell javasolni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az Imunovir egyidejű alkalmazása immunszuppresszív szerekkel kerülendő, mert egymás hatását módosíthatják.
Az Imunovir elővigyázatossággal adható együtt xantin-oxidáz-gátlókkal vagy húgysavürítést fokozó hatóanyagokkal, beleértve a vízhajtókat is.
AZT-vel (zidovudin) történő egyidejű alkalmazás hatására az AZT-ből (zidovudin) történő nukleotidképzés több különböző mechanizmus útján fokozódik, beleértve az AZT (zidovudin) biohasznosulásának növekedését, és a vérben keringő monocyták intracelluláris foszforilációjának fokozódását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség esetén és a szoptatás teljes időszaka alatt szedése (a humán megfigyelések/adatok hiánya miatt) általában nem ajánlott, illetve a várható előnyök és lehetséges mellékhatások viszonya egyéni mérlegelést igényel.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Imunovir nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Imunovir-kezelés során a legtöbbször megfigyelt, a gyógyszeralkalmazással összefüggő mellékhatás mind a felnőtt, mind a gyermekpopulációban a vizelet és a szérum húgysav koncentráció átmeneti megemelkedése (értéke általában a normál tartományon belül marad), és rendszerint a kezelés befejezése után néhány nappal visszatér a kiindulási értékre.
MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák:
A forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. Előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az Imunovir túladagolására vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az állatkísérletes toxicitási vizsgálatok fényében nem valószínű, hogy a húgysavszint átmeneti emelkedésén kívül bármilyen súlyos nemkívánatos esemény lépne fel.
Túladagolás esetén tüneti és támogató terápia javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: közvetlenül ható vírusellenes szerek
ATC kód: J05AX05
Immunmodulátor – vírusellenes készítmény. Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is.
Az Imunovir szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezett immunválaszát. Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az Imunovir javítja a csökkent vagy kórosan működő sejt-mediált immunitást egy Th1-típusú válasz kiváltása útján, amely a T-lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes ölő (natural-killer) sejtek citotoxicitását és a CD8+ szuppresszor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az Imunovir fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrofil granulocyták, a monocyták és a makrofágok kemotaxisát és fagocita aktivitását.
In vivo az Imunovir fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechanizmusok révén (amelyek mértéke még további vizsgálatokat igényel):
1./ inozin-mediált orotsav beépítése a poliriboszómákba,
2./ a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és
3./ a transzmembrán fehérje komplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphocták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlik, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét.
Az Imunovir in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP foszfodiészterázt, ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A gyógyszer mindkét összetevője külön farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.
Felszívódás
Emberben a per os alkalmazást követően az inozin-acedoben-dimepranol gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotóp vizsgálatokban a bevételt követő 8-24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitások alapján a DIP és PAcBA összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, Rhesus majmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94-100%-a mutatható ki a vizeletben.
Az Imunovir-ból származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hypoxantin formájában távozik. Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásának mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purinmetabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (a radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban).
Eloszlás
A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmoknál alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat.
Biotranszformáció
A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin.
Emberben a fő metabolit az N,N-dimetilamino‑2‑propanol (DIP) esetében az N-oxid, a p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) esetében pedig az o-acil-glükuronid.
Embernél 1 gramm izotóppal jelzett Imunovir per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Humán dózistolerancia vizsgálatokban a szérumhúgysav-koncentráció növekedése – mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere – nem lineáris, és az 1. és 3. óra között +/- 10% variabilitást mutat.
Elimináció
4 gramm/nap dózisú Imunovir per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő p-acetamido-benzoesav (PAcBA) és metabolitjai választódnak ki a vizelettel 24 óra alatt. Az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A p‑acetamido‑benzoesav (PAcBA) eliminációs felezési ideje 50 perc.
Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acil-glükuronid.
Humán vizsgálatok szerint steady state állapotban minden gramm per os bevett Imunovir-ból 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.
Biohasznosulás/AUC
Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady state állapotnál a p-acetamido-benzoesav (PAcBA) molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a dimetil-amino-2-propanolnak (DIP) és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott „plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület” a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt.
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az Imunovir napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitást mutatott. A legkisebb akut orális LD50-érték a maximális terápiás adag, azaz 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese.
Egereknél és patkányoknál végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.
Standard mutagenitási vizsgálatokban, egereknél és patkányoknál végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést.
A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb húszszorosának megfelelő adagokkal – folyamatos parenteralis alkalmazás mellett – egereknél, patkányoknál és nyulaknál végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embriotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit
szukralóz
povidon K30
citrom aroma
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
A gyógyszer a feloldást követően azonnal felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Pap50/Colle/ALU 9/Coex PE tasak.
24 db tasak.
A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ewopharma International, s.r.o.
Prokopa Veľkého 52
811 04 Bratislava
Szlovák Köztársaság
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23740/01 24× Pap50/Colle/ALU 9/Coex PE tasak
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 3.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. szeptember 3.
| Nagyon gyakori | ≥1/10 |
| Gyakori | ≥1/100 – <1/10 |
| Nem gyakori | ≥1/1000 – <1/100 |
| Ritka | ≥1/10 000 – <1/1000 |
| Nagyon ritka | <1/10 000 |
| Nem ismert | A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. |
| GyakoriságSzervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | idegesség,álmatlanság | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás, szédülés | aluszékonyság | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger, hányás,epigastrialis diszkomfortérzés | hasmenés, székrekedés | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés, viszketés | ||
| A csont-és izomrendszer, valamint és a kötőszövet betegségei és tünetei | ízületi fájdalmak | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | polyuria | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fáradtságérzés, rossz közérzet | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a vér húgysavszintjének emelkedése, a vizelet húgysavszintjének emelkedése | transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység, anaphylaxiás reakció |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | szédülés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | gyomortáji és hasi fájdalom |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | angiooedema, erythema, urticaria, |