Inegy 10 mg/80 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inegy 10 mg/10 mg tabletta

Inegy 10 mg/20 mg tabletta

Inegy 10 mg/40 mg tabletta

Inegy 10 mg/80 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg ezetimib és 10, 20, 40, illetve 80 mg szimvasztatin tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Minden Inegy 10 mg/10 mg tabletta 58,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Minden Inegy 10 mg/20 mg tabletta 126,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Minden Inegy 10 mg/40 mg tabletta 262,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

Minden Inegy 10 mg/80 mg tabletta 535,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás alakú tabletta, egyik oldalán a „311”, „312”, „313”, illetve „315” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Cardiovascularis események megelőzése

Az Inegy a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) kórtörténettel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott.

Hypercholesterinaemia

Az Inegy diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában vagy kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt, amennyiben kombinációs készítmény alkalmazása helyénvaló:

​ az önmagában adott sztatin nem kellően hatékony,

​ fennálló sztatin és ezetimib kombinációs kezelés esetén.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Az Inegy diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt. A betegek egyéb adjuváns kezeléseket is kaphatnak (pl. alacsony sűrűségű lipoprotein- [LDL] apheresis).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypercholesterinaemia

Az Inegy-kezelést megelőzően a beteget megfelelő, alacsony lipidtartalmú diétára kell állítani, és a diétát a kezelés alatt is folytatni kell.

A készítmény per os alkalmazandó. Az Inegy dózistartománya napi 10/10 mg ‑ 10/80 mg, este bevéve. Nem feltétlenül mindegyik dózis áll rendelkezésre az összes tagállamban. A szokásos dózis napi 10/20 mg, illetve napi 10/40 mg, egy adagban, este bevéve. A 10/80 mg‑os dózis csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat, és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés megkezdésekor, illetve a dózis módosítása esetén figyelembe kell venni az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (LDL-C) szintet, a szívkoszorúér-betegség kockázatának mértékét és a fennálló koleszterincsökkentő kezelésre adott választ.

Az Inegy adagját egyénileg kell elbírálni az Inegy különböző erősségű dózisainak ismert hatásossága (lásd 5.1 pont, 2. Táblázat) és a fennálló koleszterincsökkentő kezelésre adott válasz alapján. A dózis módosítása, amennyiben szükséges, legalább 4 hetes időközönként történhet. Az Inegy bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. A tablettát nem szabad széttörni.

Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek

A cardiovascularis események kockázatát csökkentő vizsgálatban (IMPROVE-IT) a kezdő adag 10/40 mg volt naponta egyszer, esténként. A 10/80 mg‑os adag csak akkor javallott, ha a várt előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek javasolt kezdő adagja napi 10 mg/40 mg Inegy, este bevéve. A 10/80 mg-os dózis csak abban az esetben ajánlott, amikor az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd fent, 4.3 és 4.4 pont). Ezekben a betegekben az Inegy alkalmazható adjuváns kezelésként egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL‑apheresis) mellett, vagy akkor, ha nincs lehetőség ilyen kezelésekre.

Olyan betegeknél, akik lomitapidot Inegy-vel együtt kapnak, az Inegy adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg/40 mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás egyéb gyógyszerekkel

Az Inegy az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később adható.

Az Inegy-vel egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet, illetve elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az Inegy‑vel egyidejűleg a niacin lipidcsökkentő adagjait ( 1 g/nap) szedő betegeknél az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Időskorúaknál nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A kezelést kizárólag szakorvos felügyelete mellett lehet elkezdeni.

10 éves vagy idősebb serdülők (pubertáskor: fiúk esetében a Tanner‑féle beosztás szerinti II. stádium, és e felett; lányok esetében legalább egy évvel a menarche után): A gyermek‑ és serdülőkorban (10‑17 éves korban) való alkalmazásra vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. A javasolt kezdő adag 10 mg/10 mg naponta egyszer, esténként. A javasolt dózistartomány a 10 mg/10 mg‑tól a maximum napi 10 mg/40 mg‑ig terjed (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek 10 éves kor alatt: nem áll rendelkezésre elegendő adat az Inegy biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan, ezért alkalmazása 10 éves kor alatt nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Prepubertáskorban lévő gyermekeknél a tapasztalat korlátozott.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 5–6) a dózist nem kell módosítani. Az Inegy‑kezelés nem javallt közepesen súlyos (Child‑Pugh pontszám: 7–9), illetve súlyos (Child‑Pugh pontszám > 9) májkárosodás esetén. (Lásd 4.4 és 5.2 pont.)

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulus filtrációs ráta ≥ 60 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges az adagolás módosítása. Krónikus vesebetegségben szenvedő és 60 ml/perc/1,73 m2‑nél kisebb becsült glomerulus filtrációs rátájú betegeknél az Inegy javasolt adagja napi egyszeri 10 mg/20 mg este bevéve (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Magasabb adagok bevezetésénél óvatosan kell eljárni.

Az alkalmazás módja

Az Inegy-t szájon át kell szedni. Az Inegy-t naponta egy alkalommal, este kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Aktív májbetegség, illetve a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós emelkedése.

A CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV‑proteáz‑gátlók [pl.: nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

A gemfibrozil, ciklosporin illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva az Inegy 10 mg/40 mg‑nál nagyobb adagja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myopathia/Rhabdomyolysis

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritka esetekben azonban jelentettek rhabdomyolysist ezetimib‑monoterápia és az ezetimib olyan egyéb készítményekkel történő együttadása során, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott a kockázata.

Az Inegy szimvasztatint tartalmaz. A szimvasztatin, a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan, esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és amit a kreatin‑kináz-szintnek (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kísér. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta, következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, és nagyon ritkán halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitása (azaz, emelkedett szimvasztatin- és szimvasztatinsav-plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzport utakat befolyásoló gyógyszerekkel való kölcsönhatás következménye (lásd 4.5 pont).

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata, mint a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlónál, a szimvasztatin esetében is dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis szerint, mely 41 413, szimvasztatinnal kezelt beteg adatait tartalmazza, akik közül 24 747-nél (kb. 60%) a vizsgálatra történő jelentkezés után a követés középértéke legalább 4 évig tartott), a myopathia incidenciája napi 20 mg esetén kb. 0,03%, napi 40 mg esetén kb. 0,08% és napi 80 mg esetén 0,61% volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket alapos megfigyelés alatt tartották, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszer kizárásra került.

Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek bevonásával készült (követés középértéke 6,7 év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20 mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%‑kal. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt. (Lásd 4.8 és 5.1 pont).

A myopathia kockázata nagyobb az Inegy 10/80 mg-ot szedő betegeknél, mint más hasonló LDL‑C‑csökkentő hatékonysággal bíró sztatinalapú terápia esetében. Ezért Inegy 10/80 mg‑os dózisa csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat, és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Az Inegy 10/80 mg‑ot szedő azon betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, az Inegy alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer-gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatinalapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5 pontot.).

Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg‑ Inegy-t (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt az Inegy mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az Inegy mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolisis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb a vesekárosodás egyértelmű jele nélkül. (Lásd 4.8 pont.)

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri Inegy 10 mg/20 mg‑ot (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (a követés középértéke 4,9 év); a myopathia incidenciája Inegy esetében 0,2%, placebo esetében 0,1% volt. (Lásd 4.8 pont).

Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9 év), a myopathia incidenciája a nem kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n = 7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n = 5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, óvatossággal kell eljárni az Inegy ázsiai betegeknek való rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni.

Transzportfehérjék csökkent működése

A májban található OATP (organikus anion-transzporter polipeptid) transzportfehérjék csökkent működése növelheti a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat kölcsönhatásba lépő szerek (pl. ciklosporin) általi gátlás eredményeként vagy olyan betegeknél, akik az SLCO1B1 c.521T>C genotípust hordozzák.

Azon betegeknél, akik a kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló, SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozzák, a szimvasztatinsav növekedett szisztémás expozíciója és a myopathia megnövekedett kockázata áll fenn. Általánosságban genetikai tesztelés nélkül, a nagydózisú (80 mg) szimvasztatinnal összefüggő myopathia kockázata hozzávetőlegesen 1%. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80 mg szimvasztatinnal kezelt, homozygota C allélt (CC) hordozók esetében az egy éven belül előforduló myopathia kockázata 15%, míg a heterozygota C allélt (CT) hordozóknál 1,5%. A leggyakoribb genotípusú (TT) betegek esetében a vonatkozó kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Ahol elérhető, az egyes betegeknél a C allél előfordulásának meghatározására irányuló genotipizálást az előny/kockázat értékelés részének kell tekinteni 80 mg szimvasztatin felírását megelőzően, és kerülni kell a nagy dózisokat azoknál, akik a CC genotípust hordozzák. Mindazonáltal, ennek a génnek a genotípus meghatározásakor kimutatott hiánya nem zárja ki azt, hogy mégis előfordulhat myopathia.

Kreatin‑kináz-szint mérése

A kreatin‑kináz-szint (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha egyéb valószínűsíthető oka lehet a CK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (több mint ötszöröse a normál tartomány felső határának, továbbiakban NTFH), akkor 5‑7 nappal később meg kell ismételni a mérést az eredmények megerősítése érdekében.

A kezelést megelőzően

Az Inegy‑kezelés megkezdésekor, illetve az Inegy dózisának növelésekor minden beteget fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, valamint arról, hogy bármely tisztázatlan eredetű izomfájdalomról, izomérzékenységről, illetve izomgyengeségről azonnal számoljanak be.

Körültekintően kell eljárni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. Egy kiindulási referenciaérték megállapítása érdekében a kezelés megkezdése előtt CK‑szint‑mérés szükséges a következő esetekben:

​ Idős életkor ( 65 év)

​ Női nem

​ Vesekárosodás

​ Nem kontrollált hypothyreosis

​ Az egyéni vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek

​ Korábban izomtoxicitás fellépte sztatin, illetve fibrát alkalmazásakor

​ Túlzott alkoholfogyasztás.

A fenti esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatát a lehetséges előnnyel szemben, és ajánlatos a klinikai monitorozás. Ha a betegnél korábban izomrendellenesség lépett fel fibrát vagy sztatin alkalmazása esetén, bármely sztatintartalmú készítménnyel (pl. Inegy) történő kezelés csak alapos megfontolás után kezdhető el. Amennyiben a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (> 5×NTFH), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés alatt

Ha az Inegy‑kezelés alatt izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkeznek, a CK‑szintet meg kell mérni. Ha az eredmények jelentősen emelkedett (> 5×NTFH) CK‑szintet mutatnak, és a beteg a mérést megelőzően nem végzett kimerítő tornát, a kezelést meg kell szakítani. Amennyiben az izomtünetek súlyosak és állandó kényelmetlenséget okoznak, fontolóra vehető a kezelés felfüggesztése, még akkor is, ha a CK‑szint emelkedése nem éri el a normál tartomány felső határértékének ötszörösét. Ha bármely más okból kifolyólag felmerül a myopathia gyanúja, a kezelést meg kell szakítani.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Klinikailag az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8 pont).

A tünetek megszűnése és a CK‑szint normál értékre való visszatérése esetén fontolóra vehető az Inegy‑kezelés újbóli elkezdése, vagy egy másik sztatintartalmú készítmény alkalmazása, a legkisebb dózisban és alapos megfigyelés mellett.

A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80 mg‑os dózisára állítottak át (lásd 5.1 pont). A CK‑szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát.

Az Inegy‑kezelést jelentősebb elektív műtétek előtt néhány nappal, illetve bármilyen jelentősebb belgyógyászati vagy sebészeti jellegű kórállapot felléptekor átmenetileg meg kell szakítani.

Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében (lásd még 4.5 pont)

A myopathia és rhabdomyolysis kockázata jelentősen fokozódik az Inegy és a CYP3A4 erős gátlószereinek (úgymint az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV‑proteáz‑gátlók [pl.: nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek), valamint a ciklosporinnak, danazolnak és gemfibrozilnak az egyidejű alkalmazása esetén. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Miután az Inegy szimvasztatint tartalmaz, a myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik egyéb fibrátoknak, a niacin lipidcsökkentő adagjainak (≥ 1 g/nap) egyidejű alkalmazása, illetve az Inegy bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata fuzidinsav és Inegy együttes alkalmazásakor fokozódhat. HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és Inegy együttadásakor fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Következésképpen, a CYP3A4‑gátlókat illetően, az Inegy és az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV‑proteáz‑gátlók (pl.: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Ha a CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt az Inegy adását fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni továbbá az Inegy és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil, diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Inegy szedése idején a grépfrútlé fogyasztása kerülendő.

A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyásától számított 7 napon belül alkalmazni. Azon betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav adása elengedhetetlen, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Inegy és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Az Inegy napi 10 mg/20 mg‑nál magasabb dózisainak a niacin lipidcsökkentő adagjával ( 1 g/nap) való együttadása kerülendő, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia megnövekedett kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pont).

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat.

Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9 év), melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 mg ezetimibbel vagy a nélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (≥ 1 g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazását tervező orvosoknak körültekintően kell felmérniük a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően meg kell figyelniük a betegekben fellépő izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor.

Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40 mg szimvasztatint vagy 10 mg/40 mg ezetimib/szimvasztatint 2000 mg/40 mg módosított hatóanyag‑leadású nikotinsav/laropiprant kombinációjával együtt kaptak. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem-kínai származású betegeknél; az Inegy együttadása a niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjaival (≥ 1 g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében.

Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz.

Az Inegy napi 10/20 mg‑nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 10 mg/40 mg‑nál nagyobb adagban adott Inegy és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell. (Lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont.)

Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik az Inegy‑vel egyidejűleg – különösen az Inegy magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4‑et közepes mértékben gátolják. Az Inegy és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 2‑5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek esetében pl. diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 10 mg/20 mg Inegy (lásd 4.2 pont).

A szimvasztatin az emlőrák-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) efflux transzporter szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek BCRP gátlószerei (pl.: elbasvir és grazoprevir), a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Emiatt fontolóra kell venni a szimvasztatin adagjának módosítását az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir együttes alkalmazását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Azonban az Inegy napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg‑ot egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevirtartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).

Az Inegy biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem tanulmányozták. A szimvasztatin fibrátokkal (különösen gemfibrozillal) való együttes alkalmazásakor fokozódik a myopathia kockázata. Ezért az Inegy gemfibrozillal történő együttes szedése kontraindikált (lásd 4.3 pont), és más fibrátokkal való együttes szedése nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Myasthenia gravis és ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). Az Inegy alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Daptomicin

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike önmagában adva is myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin‑kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni az Inegy szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban. (lásd 4.5 pont)

Májenzimek

Az ezetimib és a szimvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt transzaminázszint‑emelkedést (≥ 3×NTFH) figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Az IMPROVE-IT-ban 18 144 coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40 mg Inegy-t (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077). A 6 éves középértékű követési idő alatt Inegy mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt. (Lásd 4.8 pont.)

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri Inegy 10 mg/20 mg‑ot (n = 4650), illetve placebót (n = 4620) (átlag 4,9 év utánkövetéssel); a transzaminázszintek ismételt emelkedésének (>3×NTFH) incidenciája 0,7% volt az Inegy esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8 pont).

Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni az Inegy‑kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben, amennyiben klinikailag indokolt. A 10/80 mg‑ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3 hónappal a 10/80 mg elérése után, és azt követően időszakosan (pl. félévenként) újabb vizsgálatot kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkednek a szérum transzaminázszintek, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a normál tartomány felső határértékének háromszorosát és tartósan megmaradnak azon a szinten, a gyógyszer adását fel kell függeszteni. Megjegyzendő, hogy az ALAT (GPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT‑szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis).

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem-halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha az Inegy‑kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirubinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában az Inegy szedését nem szabad újrakezdeni.

Az Inegy‑t körültekintően kell alkalmazni a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében.

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai, esetükben az Inegy nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10‑17 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner‑féle beosztás szerinti II. stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték.

Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását 33 hétnél hosszabb kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg‑nál magasabb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10–17 éves gyermek‑ és serdülőkorú betegeknél.

Az ezetimibet nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb, illetve a menarche‑t megelőző időszakban lévő lányoknál (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A 17 évesnél fiatalabb betegeknek adott ezetimib terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra még nem vizsgálták.

Fibrátok

Az ezetimib biztonságossága és hatásossága fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem megállapított (lásd fent 4.3 és 4.5 pont).

Antikoagulánsok

Ha az Inegy‑t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették néhány sztatinnal – ideértve a szimvasztatint ‑ kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, az Inegy‑vel történő kezelést abba kell hagyni.

Segédanyagok

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Inegy kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG‑Co‑A‑reduktáz‑gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. A bizonyos enzimeket (pl.: CYP3A4) és/vagy transzportutakat (pl.: OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik a szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.

További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az e gyógyszerek és a szimvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában esetleg szükséges változtatásokról szóló részt!

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Kölcsönhatások olyan lipidszint-csökkentő gyógyszerkészítményekkel, amelyek önmagukban alkalmazva myopathiát okozhatnak

A szimvasztatin fibrátokkal való egyidejű alkalmazása esetén a myopathia (beleértve a rhabdomyolysist) kockázata fokozódik. Továbbá, a szimvasztatin farmakokinetikai kölcsönhatásba lép a gemfibrozillal, ami a szimvasztatin plazmaszintjének emelkedését eredményezi (lásd alább Farmakokinetikai kölcsönhatások, valamint 4.3 és 4.4 pont). Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi ≥ 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

A fibrátok fokozhatják a koleszterin epébe történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Egy kutyákon végzett preklinikai vizsgálatban az ezetimib növelte az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát (lásd 5.3 pont). Bár ezen preklinikai megfigyelés humán relevanciája nem ismert, az Inegy és a fibrátok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A kölcsönhatásba lépő szerek rendelési ajánlásának összefoglalását az alábbi táblázat tartalmazza (a további részletek a szövegben találhatók, lásd még 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

A myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatával összefüggő gyógyszerkölcsönhatások
Kölcsönhatásba lépő szer	Rendelési ajánlások
CYP3A4 erős gátlószerei, pl.: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Vorikonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin HIV-proteáz-gátlók (pl.: nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Kobicisztát Ciklosporin Danazol Gemfibrozil	Együttadása Inegy-vel ellenjavallt
Egyéb fibrátok Fuzidinsav	Együttadása Inegy-vel nem ajánlott
Niacin (nikotinsav) (≥1 g/nap)	Ázsiai betegnél együttadása Inegy-vel nem ajánlott
Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Niacin (≥ 1 g/nap) Elbasvir Grazoprevir	Legmagasabb napi adag Inegy 10/20 mg
Lomitapid	HoFH-ban szenvedő betegeknél a legmagasabb napi adag Inegy 10 mg/40 mg
Daptomicin	A daptomicin-kezelésben részesülő betegek esetében fontolóra kell venni az Inegy szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Tikagrelor	Napi 10 mg/40 mg Inegy-nél nagyobb adag nem ajánlott
Grépfrútlé	Az Inegy szedése alatt a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell

Egyéb gyógyszerkészítmények hatásai az Inegy‑re

Inegy

Niacin: Egy 15 egészséges felnőtt bevonásával végzett vizsgálatban az Inegy (naponta 10/20 mg, 7 napon át) és a NIASPAN nyújtott hatóanyag‑leadású tabletta (1000 mg 2 napon keresztül, és 2000 mg 5 napon keresztül, alacsony zsírtartalmú reggeli étkezést követően) együttadása enyhe emelkedést okozott a niacin AUC átlagértékeiben (22%), illetve a nikotinhúgysav AUC átlagértékeiben (19%). Ugyanebben a vizsgálatban, a NIASPAN‑nal való együttes alkalmazás enyhe emelkedést okozott az ezetimib AUC átlagértékeiben (9%), a teljes ezetimib (26%), szimvasztatin (20%), és szimvasztatinsav (35%) értékekben. (Lásd 4.2 és 4.4 pont.)

Szimvasztatin nagyobb dózisaival végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Ezetimib

Antacidok: Antacidok egyidejű alkalmazása esetén lelassult az ezetimib felszívódásának üteme, az ezetimib biohasznosíthatósága azonban nem változott. A felszívódási sebesség csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Kolesztiramin: A kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az összezetimibre (ezetimib + ezetimib‑glükuronid) vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlagértékét. Az Inegy és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű LDL‑C‑szint-csökkenés ezen interakció miatt mérséklődhet (lásd 4.2 pont).

Ciklosporin: Nyolc veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance >50 ml/perc) végzett vizsgálatban az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimib AUC átlagértéke a 3,4‑szerese (2,3‑7,9‑szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban résztvevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontrollcsoportban (n = 17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrollé. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban 12 egészséges egyén 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyetlen, 100 mg dózisú ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC értéke (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés tartományban) átlagosan 15%‑kal nőtt a kizárólag egyetlen 100 mg dózisú ciklosporinnal kezelt betegekhez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimibnek a ciklosporin-expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegekben még nem végeztek. Az Inegy ciklosporinnal történő együttes szedése kontraindikált (lásd 4.3 pont).

Fibrátok: Fenofibráttal vagy gemfibrozillal együtt adva az összezetimib-koncentrációk 1,5‑, illetve 1,7‑szeres növekedést mutattak. Bár ezen növekedéseknek feltehetően nincs klinikai jelentőségük, az Inegy gemfibrozillal történő együttes szedése kontraindikált, és az egyéb fibrátokkal való együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szimvasztatin

A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 erős gátlószerei a plazma magas HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitásának növelése miatt fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát a szimvasztatin‑kezelés alatt. Ilyen gátlószer többek között az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, a HIV‑proteáz‑gátlók (pl.: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek. Az itrakonazol egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav (az aktív béta‑hidroxisav metabolit) expozíciójának több mint 10‑szeres emelkedését eredményezte. A telitromicin a szimvasztatinsav-expozíció 11‑szeres emelkedését okozta.

Az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV‑proteáz‑gátlók (pl.: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt, éppúgy, mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). Ha az erős CYP3A4-gátlószerek (az AUC‑érték kb. 5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt az Inegy adását fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni az Inegy és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil vagy diltiazem) kombinálásakor (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Tikagrelor: A tikagrelor szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása 81%-kal növelte a szimvasztatin Cmax‑értékét és 56%-kal az AUC‑értékét, továbbá 64%-kal növelte a szimvasztatinsav Cmax‑értékét, illetve 52%‑kal az AUC‑értékét, néhány egyedi esetben, 2‑3‑szoros emelkedéssel. A tikagrelor napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózissal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin mellékhatásainak megjelenését okozhatja, és ezt mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben. A szimvasztatin nem befolyásolta a tikagrelor plazmaszintjét. A tikagrelor 40 mg‑nál nagyobb szimvasztatin dózissal történő együttes alkalmazása nem ajánlott.

Flukonazol: ritkán rhabdomyolysis eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin: Ciklosporinnal való együttes alkalmazás során, az Inegy esetén, fokozódik a myopathia/rhabdomyolysis kockázata ezért az Inegy ciklosporinnal való együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a folyamat mechanizmusa nem teljesen ismert, kimutatták, hogy a ciklosporin növeli a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók AUC értékét. A szimvasztatinsav AUC értéke feltételezhetően részben a CYP3A4 és/vagy az OATP1B1 gátlása következtében növekszik.

Danazol: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik az Inegy és a danazol együttes alkalmazása esetén, ezért az Inegy együttes alkalmazása danazollal kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gemfibrozil: A gemfibrozil 1,9‑szeresére emeli a szimvasztatinsav AUC értékét, feltételezhetően a glükuronidációs út és/vagy az OATP1B1 gátlása révén (lásd 4.3 és 4.4 pont). A gemfibrozil együttes alkalmazása Inegy‑vel kontraindikált.

Fuzidinsav: A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikus, esetleg mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ilyen kombinációt kapó betegeknél. Az ilyen kombináció alkalmazása mindkét szer plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés ideje alatt az Inegy-kezelést fel kell függeszteni. Szintén lásd 4.4 pont.

Amiodaron: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik a szimvasztatin és az amiodaron együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80 mg) amiodaronnal szedő betegek 6%‑ánál jelentettek myopathiát. Ennél fogva, az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10/20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek.

Kalciumcsatorna‑blokkolók:

​ Verapamil: Verapamil 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért, az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10/20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek.

​ Diltiazem: A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,7‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10/20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek.

​ Amlodipin: Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint 80 mg szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Azon betegek esetében, akik az amlodipint 40 mg szimvasztatinnal szedték, a myopathia kockázata nem növekedett. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatinsav‑expozíció 1,6‑szeres növekedését okozta. Ezért az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek.

Lomitapid: Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor a myopathia és rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében az Inegy napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/40 mg‑ot egyidejűleg lomitapidot kapó betegeknél.

A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei: Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél, akik az Inegy‑vel egyidejűleg – különösen az Inegy magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják (lásd 4.4 pont).

Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei: A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttes adása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Emlőrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) gátlószerei: Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Grépfrútlé: A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4‑et. A szimvasztatin nagy mennyiségű (a napi 1 l‑t meghaladó) grépfrútlével történő egyidejű bevétele a szimvasztatinsav-expozíció 7‑szeres emelkedését okozta. Már az is 1,9‑szeres emelkedést eredményezett, ha a grépfrútlé (240 ml) elfogyasztása reggel, a szimvasztatin alkalmazása pedig este történt. Emiatt Inegy‑kezelés alatt grépfrútlé fogyasztása kerülendő.

Kolchicin: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Rifampicin: Mivel a rifampicin a P450 3A4 erős induktora, a hosszú távú (pl.: tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 93%‑kal csökkent rifampicinnel történő együttes alkalmazás során.

Niacin: Myopathia/rhabdomyolysis eseteit figyelték meg szimvasztatin és a niacin lipidmódosító adagjainak (≥ 1 g/nap) együttadásakor (lásd 4.4 pont).

Daptomicin: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.4 pont).

Az Inegy hatásai egyéb gyógyszerkészítmények farmakokinetikájára

Ezetimib

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és az ismerten a citokróm P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint 3A4 izoenzimeken, illetve az N‑acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

Antikoagulánsok: Az ezetimib (napi egyszeri 10 mg) egyidejű alkalmazása nem volt jelentős hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfi bevonásával végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedéséről olyan betegekben, akik ezetimibet kaptak a warfarin vagy fluindion mellett. Ha az Inegy‑t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, az INR‑t megfelelően monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Szimvasztatin: A szimvasztatin nincs gátló hatással a citokróm P450 3A4 enzimre. Ezért a szimvasztatin várhatóan nem befolyásolja a citokróm P450 3A4 enzimen keresztül metabolizálódó anyagok plazmakoncentrációját.

Orális antikoagulánsok: Két klinikai vizsgálatban – az egyikbe normál önkénteseket, a másikba hypercholesterinaemiás betegeket vontak be ‑ a napi 20‑40 mg dózisban adott szimvasztatin mérsékelten erősítette a kumarin antikoagulánsok hatását: a nemzetközi normalizált arányban (INR) kifejezett protrombinidő az önkéntesek esetében 1,7‑ről 1,8‑re, a betegek esetében pedig 2,6‑ről 3,4‑re emelkedett a kiindulási értékekhez viszonyítva. Nagyon kevés esetben tettek jelentést emelkedett INR‑ről. Kumarin antikoagulánsokat szedő betegekben a protrombinidőt meg kell határozni az Inegy‑kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal azért, hogy elkerülhető legyen a protrombinidő szignifikáns változása. Ha a protrombinidő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő a kumarin antikoagulánsok szedése esetén általában ajánlott időközönként monitorozni a protrombinidőt. Az Inegy‑kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoaguláns‑kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin‑kezelés nem járt vérzéssel vagy a protrombinidő változásával.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az atherosclerosis krónikus folyamat, és a lipidszint‑csökkentő szerek terhesség alatti szokásos felfüggesztése valószínűleg kevés befolyással van a primaer hypercholesterinaemia hosszú távú kockázatára.

Inegy

Az Inegy terhesség alatt ellenjavallt. Az Inegy terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A kombinációs terápiával végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. (Lásd 5.3 pont.)

Szimvasztatin

A szimvasztatin terhes nőkben való alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg. A szimvasztatinnal terhes nőkön nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat. Néhány jelentés szerint veleszületett fejlődési rendellenességek fordultak elő olyan csecsemőkben, akik az anyaméhen belül HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló-kezelésben részesültek. Mindazonáltal, a mintegy 200, az első trimeszter alatt szimvasztatinnal, illetve más, hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóval kezelt terhes nő prospektív követéses vizsgálatának elemzése szerint a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási aránya hasonló volt a normál populációban tapasztalt arányhoz. A vizsgált terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességeknek a normál populációhoz viszonyított 2,5‑szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni.

Bár nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága azokban a csecsemőkben, akiknél az anya szimvasztatin‑ vagy hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló-kezelésben részesült, eltérne a normális populációban megfigyelttől, a terhesség alatt alkalmazott szimvasztatin lecsökkentheti a mevalonát (ami a koleszterin‑bioszintézis prekurzora) szintjét a magzatban. Emiatt, az Inegy‑t tilos alkalmazni olyan nőkben, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Inegy‑kezelést a terhesség idejére, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség, fel kell függeszteni. (Lásd 4.3 pont.)

Ezetimib

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Szoptatás

Az Inegy alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az Inegy hatóanyagai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. (Lásd 4.3 pont.)

Termékenység

Ezetimib

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ezetimib humán termékenységre vonatkozó hatásairól. Hím és nőstény patkányokban az ezetimib nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont).

Szimvasztatin

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin humán termékenységre vonatkozó hatásairól. A szimvasztatin nem volt hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Inegy (illetve az Inegy‑nek megfelelő kombinációban együttesen alkalmazott ezetimib és szimvasztatin) biztonságosságát hozzávetőleg 12 000 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban értékelték.

A következő mellékhatásokat az Inegy-vel végzett klinikai vizsgálatokban Inegy-vel kezelt betegeknél (n = 2404) figyelték meg, nagyobb gyakorisággal, mint a placebót szedő betegeknél (n = 1340), illetve az ezetimib vagy szimvasztatin klinikai vizsgálataiban Inegy‑vel kezelt betegeknél (n = 9595) figyelték meg, nagyobb gyakorisággal, mint az önmagában sztatint szedő betegeknél (n = 8883), és/vagy a mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően, az Inegy vagy ezetimib vagy szimvasztatin alkalmazásával kapcsolatos jelentések számoltak be. Ezeket a mellékhatásokat szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint az 1. táblázat tartalmazza.

A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következők alapján történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100, < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az egyedi eseteket is, és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat

Mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság	Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	thrombocytopenia; anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka	anaphylaxia
Nem ismert	túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert	csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori	alvászavar; insomnia
Nem ismert	depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	szédülés; fejfájás; paraesthesia
Nem ismert	peripheralis neuropathia; memóriazavar; myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka	homályos látás; látáskárosodás
Nem ismert	ocularis myathenia
Érbetegségek és tünetek
Nem ismert	hőhullámok; hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem ismert	köhögés; dyspnoe; interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	hasfájás; abdominalis diszkomfort; has felső részén jelentkező fájdalom; dyspepsia; flatulentia; hányinger; hányás; abdominalis distensio; hasmenés; szájszárazság; gastrooesophagealis reflux betegség
Nem ismert	székrekedés; pancreatitis; gastritis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	hepatitis/sárgaság; halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenség; cholelithiasis; cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	pruritus; kiütések; urticaria
Nagyon ritka	gyógyszer okozta lichenoid bőrkiütések
Nem ismert	alopecia; erythema multiforme; angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	myalgia
Nem gyakori	arthralgia; izomgörcsök; izomgyengeség; csont‑ és izomeredetű kellemetlen érzés; nyakfájdalom; végtagfájdalom; hátfájás; csont‑ és izomfájdalom
Nagyon ritka	izomszakadás
Nem ismert	izomgörcsök; myopathia* (ide értve a myositist); rhabdomyolysis akut veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont); tendinopathia, időnként ínszakadással súlyosbítva; immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM)**
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka	gynecomastia
Nem ismert	erectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori	asthenia; mellkasi fájdalom; fáradtság; általános rossz közérzet; peripheriás ödéma
Nem ismert	fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori	emelkedett ALAT- (GPT) és/vagy ASAT- (GOT) szint; emelkedett CK szint a vérben
Nem gyakori	emelkedett bilirubinszint a vérben; emelkedett húgysavszint a vérben; emelkedett gamma glutamil-transzferáz-szint; emelkedett INR (international normalised ratio); fehérje jelenléte a vizeletben; súlycsökkenés
Nem ismert	emelkedett alkalikus foszfatázszint, rendellenes májfunkciós értékek

* Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

** Nagyon ritkán egy autoimmun myopathiát, az immunmediált nekrotizáló myopathiát (IMNM) jelentettek bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői közé tartoznak: tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak; jelentős gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutató izombiopszia; javulás immunszuppresszánsok alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Egy vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (10–17 éves) gyermek‑ és serdülőkorú betegek (n = 248) bevonásával végeztek, az ALAT- (GPT) és/vagy az ASAT- (GOT) értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4 beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2 beteg); míg a CK‑szint (NTFH tízszeresét elérő, illetve meghaladó) emelkedését illetően az 2% volt (2 beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin‑monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ez a vizsgálat nem volt alkalmas a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek

Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 18 144 vagy 10/40 mg Inegy-vel (n = 9067; akik 6%‑ánál emelték az adagot 10/80 mg Inegy-re) vagy 40 mg szimvasztatinnal (n = 9077; akik 27%‑ánál emelték az adagot 80 mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával a biztonságossági profil hasonló volt a 6 éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést az Inegy-vel kezelteknél 10,6% volt, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Inegy mellett előforduló myophathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az Inegy mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolisis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10 000 NE/l vagy ennél magasabb egyértelmű vesekárosodás nélkül. Inegy mellett előforduló transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a felső határérték legalább háromszorosa vagy kisebb) aránya 2,5% volt, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt. (Lásd 4.4 pont.) Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat az Inegy-t kapó betegek 3,1%‑nál jelentettek szemben a szimvasztatint kapók 3,5%‑ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Rákot (bármely rosszindulatú daganatként meghatározott) a vizsgálat alatt 9,4%‑nál diagnosztizáltak szemben a 9,5%‑kal.

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek

A SHARP vizsgálatban (Study of Heart and Renal Protection) (lásd 5.1 pont) több mint 9000 beteget vontak be, akiket napi 10 mg/20 mg Inegy‑vel (n = 4650) vagy placebóval (n = 4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9 éves közepes követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos eseményeket és a kezelés valamely nemkívánatos esemény miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az Inegy‑vel és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az Inegy‑vel és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (> 3×NTFH) az Inegy‑vel kezelt betegek 0,7%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,6%‑ánál fordult elő. (Lásd 4.4 pont.) Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az Inegy, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist.

Laboratóriumi eredmények:

Az együttes alkalmazás értékelésére irányuló vizsgálatokban a klinikailag jelentős szérum transzaminázszintek (ALAT (GPT) és/vagy ASAT (GOT), a normál tartomány felső határértékének háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó mértékű) emelkedésének incidenciája 1,7% volt az Inegy‑vel kezelt betegek körében. Ezek az emelkedések általában tünetek nélkül jelentkeztek, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a kezelés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékekre álltak vissza. (Lásd 4.4 pont.)

A CK‑szint klinikai jelentőségű emelkedését (≥ 10×NTFH) az Inegy‑vel kezelt betegek 0,2%‑ánál tapasztalták.

A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok

Ritkán egy olyan, kétségtelenül túlérzékenységi tünetegyüttesről tettek jelentést, amely esetenként eltérő módon az alábbiakkal volt jellemezhető: angiooedema, lupus‑szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, emelkedett vörös vérsejtsüllyedési érték, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenységi reakció, pyrexia, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet.

HbA1c‑szint és éhomi szérum glükózszint‑emelkedést jelentettek sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban.

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl. emlékezetkiesést, feledékenységet, amnéziát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek fennállásának időtartama (1 naptól 1 évig) és a tünetek megszűnésének időtartama (átlagosan 3 hét) változó.

A következő egyéb nemkívánatos eseményeket jelentették egyes sztatinokkal kapcsolatosan:

​ Alvászavarok, ide értve a rémálmokat

​ Szexuális diszfunkció

​ Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Inegy

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Egereken és patkányokon végzett akut, orális, toxicitási kísérletek során az együttesen alkalmazott ezetimib (1000 mg/ttkg) és szimvasztatin (1000 mg/ttkg) jól tolerálható volt. Nem figyeltek meg toxicitásra utaló jeleket ezekben az állatokban. A per os alkalmazott ezetimib/szimvasztatin becsült LD50 értéke minkét faj esetében  1000 mg/ttkg / 1000 mg/ttkg volt.

Ezetimib

Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál 14 napon át, napi 50 mg dózisban, illetve 18 primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Kevés esetben számoltak be túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott nemkívánatos eseményeket. A jelentett nemkívánatos események nem voltak súlyosak. Állatkísérletek során egerekben és patkányokban az egyszeri, per os alkalmazott, 5000 mg/ttkg dózisú, és kutyákban az egyszeri per os alkalmazott 3000 mg/ttkg dózisú ezetimib nem okozott toxicitást.

Szimvasztatin

Néhány esetben jelentettek túladagolást; a maximális bevett dózis 3,6 g volt. Az összes beteg felépült szövődmények nélkül.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz‑gátlók egyéb lipidszint‑csökkentőkkel kombinációban.

ATC kód: C10BA02

Az Inegy (ezetimib/szimvasztatin) lipidszint‑csökkentő készítmény, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek bélből való felszívódását, valamint gátolja a koleszterin endogén szintézisét.

Hatásmechanizmus

Inegy

A koleszterin a bélből való felszívódás és az endogén szintézis révén jut a plazmába. Az Inegy ezetimibet és szimvasztatint, két olyan lipidszint‑csökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa egymást kiegészíti. Az Inegy csökkenti az emelkedett összkoleszterin‑ (össz‑C), LDL‑C‑, apolipoprotein B‑ (Apo B), triglicerid‑ (TG) és a nem magas denzitású lipoprotein‑koleszterin‑ (non‑HDL‑C) szinteket, valamint növeli a magas denzitású lipoprotein‑koleszterin‑szintet (HDL‑C) a koleszterinfelszívódás és ‑szintézis együttes gátlása révén.

Ezetimib

Az ezetimib gátolja a koleszterin bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, és a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a szterin‑transzporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ami a koleszterin és a fitoszterin bélcsatornából történő adszorpciójáért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenését eredményezi; a sztatinok mérséklik a májban folyó koleszterinszintézist, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.

Számos preklinikai vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C‑koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinil‑ösztradiol, illetve a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.

Szimvasztatin

A szimvasztatin inaktív lakton, ami per os alkalmazást követően a megfelelő, aktív béta‑hidroxisavvá hidrolizálódik a májban. Ez utóbbi hatékonyan gátolja a HMG‑CoA–reduktáz (3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril–koenzim–A‑reduktáz) enzimet. Ez az enzim katalizálja a HMG‑CoA mevalonáttá való alakulását, mely a koleszterin‑bioszintézis egy korai, sebesség-meghatározó lépése.

A szimvasztatinról kimutatták, hogy csökkenti mind a normális, mind az emelkedett LDL‑C‑szintet. Az LDL nagyon alacsony denzitású proteinekből (VLDL) képződik, és főként a magas affinitású LDL‑receptor által katabolizálódik. A szimvasztatin LDL‑szint csökkentő hatásának mechanizmusa magába foglalhatja mind a VLDL‑koleszterin (VLDL‑C) koncentráció csökkentését, mind az LDL‑receptor indukcióját, ami az LDL‑C csökkent termelődéséhez és katabolizmusának gyorsulásához vezet. Az apolipoprotein B‑szint szintén jelentősen csökken szimvasztatin‑kezelés alatt. Továbbá, a szimvasztatin mérsékelten növeli a HDL‑C‑szintet, és csökkenti a plazma TG‑szintjét. Ezen változások következtében az össz‑C / HDL‑C és az LDL‑C / HDL‑C arányok csökkennek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kontrollos klinikai vizsgálatok során az Inegy szignifikánsan csökkentette az össz‑C‑, LDL‑C‑, Apo B‑, TG‑ és a non‑HDL‑C‑szintet, valamint növelte a HDL‑C‑szintet hypercholesterinaemiás betegekben.

Cardiovascularis események megelőzése

Kimutatták, hogy az Inegy csökkenti a súlyos cardiovascularis eseményeket a coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelybe 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [UA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az acut coronaria szindróma megjelenésével egy időben az LDL‑C ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek lipidcsökkentő-terápiában illetve ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) volt, ha lipidcsökkentő‑terápiában részesültek. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint kapó (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket.

A betegek átlagos életkora 63,6 év volt; a betegek 76%‑a férfi volt, 84%‑a volt fehér bőrű és 27%‑a volt diabeteses. Az átlagos LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidcsökkentő-kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő-kezelésben (11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%‑a részesült sztatin-kezelésben. Az első évnél az átlag LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az Inegy-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin-monoterápiás csoportban. A lipidértékeket az esetek többségében mérték azoknál a betegeknél, akik a vizsgálati terápiában maradtak.

Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis okú halál, súlyos coronaria események (MCE = major cardiovascular events; nem fatális myocardialis infarctusként definiált, dokumentált instabil angina, ami hospitalizációt igényelt, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria-revascularisatiós beavatkozás) és a nem fatális stroke volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az Inegy előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halál, a MCE és a nem fatális stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázat csökkenés, p = 0,016) a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572‑nél fordult elő (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány 32,72%) az Inegy-csoportban és 9077 betegből 2742‑nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatin-csoportban. (Lásd 1. ábra és 2. táblázat). A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban (lásd 2. táblázat).

A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatin-csoporthoz képest (lásd 2. táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.

Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a többféle alcsoportban kapott általános eredményekkel, beleértve a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti alcsoportokat.

1. ábra: Az Inegy hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis okú halálra, a súlyos (major) coronaria-eseményekre vagy a nem fatális stroke-ra

2. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban

Kimenetel	INEGY 10/40 mga (n = 9067)		Simvastatin 40 mgb (n = 9077)		Relatív hazárd (95% CI)	p-érték
	n	K-M %c	n	K-M % c
Elsődleges összetett hatásossági végpont
(CV halál, súlyos coronaria események és nem fatális stroke)	2572	32,72%	2742	34,67%	0,936 (0,887‑0.988)	0,016
Másodlagos összetett hatásossági végpontok
CHD halál, nem fatális MI, sürgős coronaria-revascularisatio 30 nap után	1322	17,52%	1448	18,88%	0,912 (0,847‑0,983)	0,016
MCE, nem fatális stroke, halálozás (bármely okból)	3089	38,65%	3246	40,25%	0,948 (0,903‑0,996)	0,035
CV halál, nem fatális MI, instabil angina, ami hospitalizációt igényel, bármilyen revascularisatio, nem fatális stroke	2716	34,49%	2869	36,20%	0,945 (0,89‑ 0,996)	0,035
Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban)
Cardiovascularis halál	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887‑1,127)	0,997
Súlyos coronaria esemény:
Nem fatális MI	945	12,77%	1083	14,41%	0,871 (0,79‑ 0,950)	0,002
Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846‑1,326)	0,618
Coronaria-revascularisatio 30 nap után	1690	21,84%	1793	23,36%	0,947 (0,886‑1,012)	0,107
Nem fatális stroke	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678‑0,949)	0,010
Összes MI (fatális és nem fatális)	977	13,13%	1118	14,82%	0,872 (0,800‑0,950)	0,002
Összes stroke (fatális és nem fatális)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734‑1,001)	0,052
Nem-haemorrhagiás stroked	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670‑0,939)	0,007
Haemorrhagiás stroke	59	0,77%	43	0,59%	1,377 (0,930‑2,040)	0,110
Bármilyen okból bekövetkező halál	1215	15,36%	1231	15,28%	0,989 (0,914‑1,070)	0,782

a 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10/80 mg-ra emelték.

b 27%-nál a szimvasztatin adagot 80 mg-ra emelték.

c Kaplan–Meier-féle becslés a 7. évnél.

d beleértve az ischaemiás stroke-ot vagy a meghatározatlan típusú stroke-ot.

Primaer hypercholesterinaemia

240 már szimvasztatin‑monoterápiában részesülő, de a National Cholesterol Education Program szerinti LDL‑C‑célértéket (2,6 – 4,1 mmol/l [100 ‑ 160 mg/dl], kiindulási értéktől függően) még el nem érő, hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett, kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban a betegek folyamatban lévő szimvasztatin‑kezelését randomizációt követően vagy 10 mg ezetimib‑, vagy placebo-kezeléssel egészítették ki. A kezelés kezdetekor a megcélzott LDL‑C‑szintet el nem érő, szimvasztatinnal kezelt betegek körében (~80%), a vizsgálat végpontját jelentő, megcélzott LDL‑C‑szintet szignifikánsan nagyobb arányban (76%) sikerült elérni azon betegeknél, akik a randomizációt követően a szimvasztatin mellett ezetimibet kaptak, mint azoknál, akik placebót szedtek szimvasztatinnal (21,5%).

A megfelelő LDL‑C‑szintek csökkenése szintén szignifikánsan eltérő volt a szimvasztatint ezetimibbel, illetve placebóval szedő csoportokban (27% szemben a 3%‑kal). Továbbá, a szimvasztatinnal együtt alkalmazott ezetimib a szimvasztatint placebóval kombináló kezeléshez viszonyítva szignifikánsan csökkentette az össz‑C‑, Apo B‑ és TG‑szinteket.

Egy multicentrikus, kettős vak, 24 hetes vizsgálatba olyan 214 olyan 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 2,4 mmol/l (93 mg/dl) átlagos LDL‑C‑szinttel rendelkező beteget vontak be, akiket legalább 3 hónapig tiazolidindionokkal (roziglitazon vagy pioglitazon) és legalább 6 hétig 20 mg szimvasztatinnal kezeltek. A vizsgálat során a betegek a randomizációt követően vagy 40 mg szimvasztatint kaptak, vagy az Inegy 10 mg/20 mg‑nak megfelelő kombinációban ezetimibet és szimvasztatint. Az Inegy 10 mg/20 mg alkalmazása szignifikánsan hatásosabb volt, mint a szimvasztatin dózisának 40 mg-ra duplázása az LDL‑C‑ (‑21% és 0%), össz‑C‑ (‑14% és ‑1%), Apo B‑ (‑14% és ‑2%), és a non‑HDL‑C‑ (‑20% és ‑2%) szintek további, a 20 mg szimvasztatin esetében megfigyelten túli csökkentésében. A HDL‑C‑ és a TG‑szintekben bekövetkező változások nem tértek el szignifikáns mértékben a két kezelési csoport között. A tiazolidindion‑kezelés típusa nem befolyásolta az eredményeket.

A különböző hatáserősségű Inegy (10/10 mg‑tól a 10/80 mg‑ig) hatásosságát egy olyan multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban bizonyították, amelyben az Inegy összes létező dózisa és az ezeknek a dózisoknak megfelelő dózisú szimvasztatin alkalmazásra került. Az Inegy különböző dózisait szedő összes beteg és ezen dózisoknak megfelelő dózisú szimvasztatinnal kezelt összes beteg összehasonlítása azt mutatta, hogy az Inegy szignifikánsan csökkentette az össz‑C‑, LDL‑C‑ és TG‑szinteket (lásd 3. táblázat), valamint az Apo B (‑42% és ‑29%), a non‑HDL‑C (‑49% és ‑34%) és a C‑reaktív protein (‑33% és ‑9%) szintjét. Az Inegy a szimvasztatinnál tapasztalthoz hasonló hatást fejtett ki a HDL‑C‑szintre. A további elemzések azt mutatták, hogy az Inegy a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan megemelte a HDL‑C‑szintet.

3. Táblázat: Az Inegy‑kezelésre adott válasz primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (Átlagosa %‑os változás, kezeletlen betegekben mért kiindulási értékekhezb viszonyítva)

Kezelés
(Napi dózis)	n	Össz‑C	LDL‑C	HDL‑C	TGa
Összesített adatok (az Inegy összes dózisa)c	353	‑38	‑53	+8	‑28
Összesített adatok (a szimvasztatin összes dózisa)c	349	‑26	‑38	+8	‑15
Ezetimib 10 mg	92	‑14	‑20	+7	‑13
Placebo	93	+2	+3	+2	‑2
Inegy dózisonként
10/10	87	‑32	‑46	+9	‑21
10/20	86	‑37	‑51	+8	‑31
10/40	89	‑39	‑55	+9	‑32
10/80	91	‑43	‑61	+6	‑28
Szimvasztatin dózisonként
10 mg	81	‑21	‑31	+5	‑4
20 mg	90	‑24	‑35	+6	‑14
40 mg	91	‑29	‑42	+8	‑19
80 mg	87	‑32	‑46	+11	‑26

a A trigliceridek esetében: medián %‑os változás a kiindulási értékhez képest

b Kiindulási érték – lipidszint-csökkentő gyógyszerek nélkül

c Összességében az Inegy dózisai (10/10 ‑ 10/80) a szimvasztatinhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentették az össz‑C‑, LDL‑C‑ és TG‑szinteket, a placebóhoz viszonyítva pedig szignifikánsan növelték a HDL‑C‑szintet.

Egy, a fentihez hasonló módon megtervezett vizsgálatban az összes lipidparaméter értéke általában megegyezett. E két vizsgálat összesített elemzése szerint az Inegy‑re adott lipidválasz hasonló volt azokban a betegekben, akiknél a TG‑szint vagy kevesebb, vagy több volt 2,3 mmol/l (200 mg/dl)‑nél.

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos klinikai vizsgálat (ENHANCE‑vizsgálat) során 720 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg két évig randomizáltan kapott vagy 10 mg ezetimibet 80 mg szimvasztatinnal kombinációban (n = 357), vagy 80 mg szimvasztatint (n = 363). A vizsgálat fő célja az volt, hogy a szimvasztatin‑monoterápiával összehasonlítva megállapítást nyerjen az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatása a carotis arteria intima‑media vastagságára (IMT). Ennek a közvetett markernek a hatása a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra még mindig nem bizonyított.

A B-módú ultrahangos mérés alapján az elsődleges végpont, az IMT átlagértékének változása mind a hat carotis szegmensben, nem különbözött szignifikánsan (p = 0,29) a két kezelési csoportban. A vizsgálat kétéves időtartama alatt az intima‑media vastagsága a 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib mellett 0,0111 mm‑rel, míg a 80 mg szimvasztatin mellett 0,0058 mm‑rel nőtt (a vizsgálat kezdetén mért carotis IMT‑átlagérték a két csoportban 0,68 mm, illetve 0,69 mm volt).

A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimib szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑C, az összkoleszterin, az Apo B és a TG szintjeit, mint a 80 mg szimvasztatin. A HDL‑C százalékban mért növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 80 mg szimvasztatinnal kombinációban adott 10 mg ezetimibbel kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban álltak az ezetimib ismert mellékhatás-profiljával.

Az Inegy szimvasztatint tartalmaz. Két nagyszabású, placebokontrollos klinikai vizsgálat ‑ a Scandinavian Simvastatin Survival Study (20‑40 mg; n = 4444 beteg) és a Heart Protection Study (40 mg; n = 20 536 beteg) – során a szimvasztatin‑kezelés hatásait értékelték olyan betegekben, akiknél a coronaria történések magas kockázata állt fenn meglévő szívkoszorúér‑betegség, diabetes, perifériás érrendszeri megbetegedés, illetve anamnézisben szereplő stroke vagy egyéb cerebrovascularis megbetegedés következtében. Bebizonyosodott, hogy a szimvasztatin csökkenti az összhalálozások számát az ISZB‑eredetű halálozások csökkentése révén, a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus és stroke kockázatát, valamint a coronaria és nem-coronaria revascularisatiós beavatkozások szükségességét.

A koleszterin és homocisztein további csökkentésének hatásosságát vizsgáló SEARCH megnevezésű vizsgálat a 80 mg szimvasztatin‑kezelés főbb vascularis eseményekre gyakorolt hatását értékelte a 20 mg szimvasztatin-kezeléssel összehasonlítva (követés középértéke 6,7 év) 12 064 betegnél, akik kórtörténetében myocardialis infarctus szerepelt. A súlyos vascularis események meghatározása a következő: halálos kimenetelű ISZB, nem-halálos kimenetelű MI, coronaria revascularisatiós eljárás, nem-halálos vagy halálos kimenetelű stroke, illetve perifériás revascularisatiós eljárás. A súlyos vascularis események előfordulási arányát illetően a két csoportban nem volt szignifikáns különbség: 20 mg szimvasztatin (n = 1553; 25,7%) szemben a 80 mg szimvasztatinnal (n = 1477; 24,5%); RR: 0,94, 95% CI: 0,88‑1,01. A két csoport LDL‑C szintjei közötti abszolút különbség a vizsgálat során 0,35 ±0,01 mmol/l volt. A biztonságossági profilok hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, kivéve, hogy a 80 mg szimvasztatint szedő betegek között a myopathia előfordulási aránya hozzávetőleg 1,0% volt, míg a 20 mg szimvasztatint szedőknél 0,02%. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés minden további évében a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt.

Gyermekek és serdülők

Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 10–17 éves (átlagos életkor 14,2 év), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálatra történő jelentkezéskor 4,1 és 10,4 mmol/l közötti LDL‑C szinttel rendelkező 142 fiút (Tanner-féle beosztás II. stádium, vagy a felett) és 106 menarche után lévő lányt vagy 10 mg ezetimib (10, 20 vagy 40 mg) szimvasztatinnal együtt történő szedésére, vagy a szimvasztatin (10, 20 vagy 40 mg) önmagában történő, 6 hétig tartó szedésére randomizáltak, valamint az ezt követő 27 hétben vagy az ezetimib és 40 mg szimvasztatin együtt történő szedésére, vagy 40 mg szimvasztatin önmagában történő szedésére randomizáltak, majd a következő 20 hétben, nyílt vizsgálatban, a résztvevők ezetimibet kaptak szimvasztatinnal (10 mg, 20 mg vagy 40 mg).

A 6. hétre az ezetimib a szimvasztatinnal (minden dózisban) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin (38% vs 26%), az LDL‑C (49% vs 34%), az Apo B (39% vs 27%), és a non‑HDL‑C‑szintet (47% vs 33%), összehasonlítva az önmagában adott szimvasztatinnal (minden dózisban). A két kezelt csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL‑C (‑17% vs ‑12% és +7% vs +6%) tekintetében. A 33. héten mért eredmények összhangban voltak a 6. héten tapasztaltakkal, és az ezetimibet 40 mg szimvasztatinnal kapó betegek közül szignifikánsan többen (62%) érték el az NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Pediatrics) által kitűzött célt (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) az LDL‑C tekintetében, összehasonlítva a 40 mg szimvasztatint kapó betegekkel (25%). Az 53. héten, a nyílt vizsgálat végén, a lipidparaméterekre gyakorolt hatások megtartottak voltak.

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40 mg‑nál magasabb dózisban adott szimvasztatinnal történő együttes alkalmazás során a 10–17 éves gyermek‑ és serdülőkorú betegeknél nem vizsgálták. A 17 évesnél fiatalabb betegeknek adott ezetimib terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra még nem vizsgálták.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Inegy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypercholesterinaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Egy kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH‑ban szenvedő betegeket vontak be. A betegek egy alcsoportjánál (n = 14), akik kiinduláskor 40 mg szimvasztatint kaptak, szerzett adatok kiértékelése azt mutatta, hogy a szimvasztatin dózisának 40 mg‑ról 80 mg‑ra való emelése (n = 5) 13%‑os csökkenést eredményezett az LDL‑C‑szintben a kiinduláskor 40 mg szimvasztatin alkalmazása során kapott értékhez képest. Az Inegy‑nek (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg, összesített, n = 9) megfelelő arányban, együttesen alkalmazott ezetimib és szimvasztatin a LDL‑C‑szint 23%‑os csökkenését eredményezte a kiinduláskor 40 mg szimvasztatin alkalmazása során kapott értékhez képest. Azokban a betegekben, akik az Inegy 10 mg/80 mg‑nak megfelelő arányban kaptak ezetimibet és szimvasztatint (n = 5), a kiinduláskor 40 mg szimvasztatin alkalmazása során mért LDL‑C‑szintnek a 29%‑os csökkenését figyelték meg.

A súlyos vascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben

A SHARP (Study of Heart and Renal Protection) egy nemzetközi, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg részvételével, akiknek a harmada a vizsgálat kezdetekor dialízisre szorult. Összesen 4650 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg kapott Inegy 10 mg/20 mg-ot, 4620 beteg placebót, és középértéken számolva 4,9 évig követték az állapotukat. A betegek átlagos életkora 62 év volt, 63% férfi, 72% fehét bőrű, 23% diabeteses volt, és a dialízisre nem szoruló betegek becsült glomerulus filtrációs rátája (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73 m2 volt. A vizsgálatba való bevonáshoz lipidszintet nem határoztak meg feltételként. A kezdeti átlag LDL‑C‑szint 2,79 mmol/l (108 mg/dl) volt. Egy év múlva ‑ beszámítva azokat a betegeket is, akik már nem szedték a vizsgálati gyógyszereket ‑ az LDL‑C 26%‑kal csökkent az önmagában adott 20 mg szimvasztatin esetében, és 38%‑kal az Inegy 10 mg/20 mg esetében a placebóhoz képest.

A SHARP‑protokollban meghatározott elsődleges összehasonlítás a súlyos vascularis események (definíció szerint nem fatális MI vagy cardialis halálozás, stroke, vagy bármilyen revascularisatiós eljárás) eredeti szándék szerinti elemzése volt ‑ csak azon betegeknél, akiket kiinduláskor az Inegy‑ (n = 4193) vagy a placebocsoportba (n = 4191) randomizáltak. A másodlagos analízisekben ugyanezt az összetett végpontot, valamint annak összetevőit külön‑külön is elemezték a vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után Inegy‑re (n = 4650) vagy placebóra (n = 4620) randomizált teljes kohorszra vonatkoztatva.

Az elsődleges végpontanalízis azt mutatta, hogy az Inegy szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 betegnél fordult elő ilyen esemény a placebocsoportban, szemben a 639 beteggel az Inegy‑csoportban), 16% (p = 0,001) relatív kockázatcsökkenéssel.

A vizsgálat felépítése ugyanakkor nem tette lehetővé annak megítélését, hogy az ezetimib önmagában mekkora hatásossággal járult hozzá a súlyos vascularis események kockázatának szignifikáns csökkentéséhez a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek körében.

A súlyos vascularis események egyes összetevőit a 4. táblázat mutatja az összes randomizált betegre vonatkoztatva. Az Inegy jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revascularisatio kockázatát, és nem szignifikáns mértékű, számbeli különbség mutatkozott az Inegy javára a nem fatális MI és cardialis halálozás vonatkozásában.

4. táblázat: Súlyos vascularis események a terápiás csoportok szerint a SHARP összes randomizát beteg körébena

Kimenetel	Inegy 10 mg/20 mg (n = 4650)	Placebo (n = 4620)	Kockázati arány (95% CI)	P-érték
Súlyos vascularis esemény	701 (15,1%)	814 (17,6%)	0,85 (0,77-0,94)	0,001
Nem fatális MI	134 (2,9%)	159 (3,4%)	0,84 (0,66-1,05)	0,12
Cardialis halálozás	253 (5,4%)	272 (5,9%)	0,93 (0,78-1,10)	0,38
Bármilyen stroke	171 (3,7%)	210 (4,5%)	0,81 (0,66-0,99)	0,038
Nem-haemorrhagiás stroke	131 (2,8%)	174 (3,8%)	0,75 (0,60-0,94)	0,011
Haemorrhagiás stroke	45 (1,0%)	37 (0,8%)	1,21 (0,78-1,86)	0,40
Bármilyen revascularisatio	284 (6,1%)	352 (7,6%)	0,79 (0,68-0,93)	0,004
Súlyos atheroscleroticus eseményekb	526 (11,3%)	619 (13,4%)	0,83 (0,74-0,94)	0,002

a A SHARP vizsgálat kezdetekor vagy 1 év után Inegy-re vagy placebóra randomizált összes beteg eredeti kezelési szándék szerinti elemzése.

b Súlyos atheroscleroticus események definíciója: nem fatális myocardialis infarctus (MI), coronaria‑halálozás, nem-haemorrhagias stroke vagy bármilyen revascularisatio.

Az Inegy‑vel elért abszolút LDL‑koleszterinszint‑csökkenés kisebb volt a vizsgálat kezdetekor alacsonyabb LDL‑C‑szinttel (< 2,5 mmol/l) rendelkező betegeknél, illetve a vizsgálat kezdetekor dializált betegeknél, és ennek megfelelően a kockázatcsökkenés e két csoportban kisebb mértékű volt.

Aortastenosis

A Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) vizsgálat multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek közepes időtartama 4,4 évig terjedt és 1873 olyan beteg vett benne részt, akik Doppler‑mérés szerint 2,5‑4,0 m/s‑os aorta csúcsáramlási sebességgel jellemzett aszimptomatikus aortastenosisban (AS) szenvedtek. A vizsgálatba csak azokat a betegeket vonták be, akiknél az atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedés kockázatának csökkentése céljából sztatin-terápiára nem volt szükség. A betegeket 1:1 arányban randomizálták placebót, illetve együttesen adott 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint naponta szedő csoportokba.

Az elsődleges végpont a súlyos cardiovascularis események csoportja volt, melybe beletartoznak: cardiovascularis halálozás, aortabillentyű‑csere műtét, aortastenosis progressziójának eredményeként bekövetkező pangásos szívelégtelenség, nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus, coronaria arteria bypass graft (CABG), percutan coronaria intervenció (PCI), hospitalizáció instabil angina miatt és nem-vérzéses stroke. A kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az elsődleges végpontesemények egyes összesített alkategóriái alkották.

Az együttesen alkalmazott 10 mg ezetimib és 40 mg szimvasztatin a placebóval összehasonlítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a főbb cardiovascularis események kockázatát. A fő végkimenetel 333 betegnél (35,3%) fordult elő az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 355 betegnél (38,2%) a placebocsoportban (kockázati arány az ezetimib/szim‑asztatin‑csoportban 0,96; 95% konfidencia intervallum, 0,83‑1,12; p = 0,59). Aortabillentyű‑cserét 267 betegnél (28,3%) hajtottak végre az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebocsoportban (kockázati arány 1,00; 95% CI, 0,84‑1,18; p = 0,97). Az ezetimib/szimvasztatin-csoportban kevesebb betegnél (n = 148) lépett fel ischaemiás cardiovascularis esemény, mint a placebocsoportban (n = 187) (kockázati arány 0,78; 95% CI: 0,63‑0,97; p = 0,02), főként a coronaria arteria bypass graft‑on átesett betegek alacsonyabb száma miatt.

Az ezetimib/szimvasztatin‑csoportban gyakrabban fordult elő rákos megbetegedés (105 a 70‑nel szemben, p = 0,01). E megfigyelés klinikai relevanciája bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban a bármilyen daganatos betegség előfordulása az össz‑betegszámra vonatkozóan (438 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben a 439‑cel a placebocsoportban) nem különbözött. Ezen kívül az IMPROVE-IT vizsgálatban az új daganatos megbetegedéssel rendelkező betegek össz‑betegszáma (853 az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, szemben 863-mal a szimvasztatin‑csoportban) nem különbözött szignifikánsan és ezért a SEAS vizsgálatban találtakat a SHARP vagy az IMPROVE-IT vizsgálat nem igazolta.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ezetimib és a szimvasztatin együttes alkalmazásakor nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót.

Felszívódás

Inegy

Az Inegy bioekvivalens az ezetimib és szimvasztatin kombinációjával.

Ezetimib

Per os adagolás után az ezetimib gyorsan felszívódik, és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib‑glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) az ezetimib‑glükuronid esetén 1‑2 óra, az ezetimib esetén 4‑12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosíthatóságát nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.

Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg‑os tablettában adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát.

Szimvasztatin

A szimvasztatin per os alkalmazott dózisát követően a szisztémás keringésben található aktív béta‑hidroxisav mennyisége a dózis kevesebb mint 5%‑a volt, ami a nagymértékű, májban történő first‑pass metabolizmusnak felel meg. A szimvasztatin emberi plazmában jelen lévő fő metabolitjai a béta‑hidroxisav és négy további aktív metabolit.

Az étkezést illetően, sem az aktív, sem az össz‑inhibitorok plazma‑profilját nem befolyásolta, amikor a szimvasztatint közvetlenül próbaétkezés előtt adták.

Eloszlás

Ezetimib

Az ezetimib 99,7%‑ban, az ezetimib‑glükuronid 88 ‑ 92%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Szimvasztatin

Mind a szimvasztatin, mind a béta‑hidroxisav kötődik a humán plazmafehérjékhez (95%).

A szimvasztatin egyszeri és többszöri adagjainak farmakokinetikája azt mutatta, hogy ismételt adagolást követően a gyógyszer nem halmozódik fel a szervezetben. Az összes eddig említett farmakokinetikai vizsgálat során az inhibitorok plazmakoncentrációinak maximuma a gyógyszer adását követő 1,3‑2,4 órában lépett fel.

Biotranszformáció

Ezetimib

Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid‑konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid, melyek a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10–20%-át, illetve 80‑90%‑át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutat. Az ezetimib és ezetimib‑glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.

Szimvasztatin

A szimvasztatin egy olyan inaktív lakton, ami in vivo gyorsan a megfelelő béta‑hidroxisavvá, egy hatékony HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóvá hidrolizálódik. A hidrolízis főként a májban megy végbe; a hidrolízis sebessége az emberi plazmában nagyon lassú.

Emberben a szimvasztatin jól felszívódik, és nagymértékű first‑pass metabolizmuson megy keresztül a májban. A májban végbemenő kiválasztás a máj véráramlásától függ. A metabolizmus fő helye a máj, amelyet a gyógyszer metabolitjainak epébe történő kiválasztása követ. Következésképpen, csak kis mennyiségű gyógyszer jut a szisztémás keringésbe.

A béta‑hidroxisav metabolit intravénás adását követően az átlagos felezési idő 1,9 óra volt.

Elimináció

Ezetimib

Humán alanyoknak adott 20 mg 14C‑ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%‑át lehetett az összezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%‑a volt visszanyerhető a székletben, 11%‑a pedig a vizeletben 10 napos mintagyűjtés alatt. 48 óra eltelte után a radioaktivitás szintje a plazmában a detektálási határ alá csökkent.

Szimvasztatin

A szimvasztatinsavat az OATP1B1 transzporter aktív transzporttal juttatja a hepatocytákba.

A szimvasztatin a BCRP efflux transzporter szubsztrátja.

Miután radioaktív szimvasztatint per os adtak humán alanyoknak, a radioaktivitás 13%‑a a vizeletben, 60%‑a pedig a székletben jelent meg 96 órán belül. A székletben talált mennyiség a felszívódott és epében kiválasztott metabolitoknak, valamint a fel nem szívódott gyógyszernek felel meg. A béta‑hidroxisav metabolit intravénás alkalmazását követően átlagosan az iv. adag mindössze 0,3%‑a választódott ki a vizeletbe inhibitorként.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib felszívódása és metabolizmusa hasonló gyermekekben és serdülőkben (10‑18 év), valamint felnőttekben. Az összezetimib-szintek alapján a farmakokinetika nem különbözik serdülőkben és felnőttekben. A 10 évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A klinikai tapasztalat magában foglalja a HoFH‑ban, HeFH-ban illetve sitosterinaemiában szenvedő gyermek és serdülő betegeket is (lásd 4.2 pont).

Idősek

Időskorú (≥ 65 év) betegekben az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatalokban (18‑45 év) mérhető szintnek. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil összevethető az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegek esetén. (Lásd 4.2 pont)

Májkárosodás

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlagértéke mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 5‑6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisos (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (ChildPugh pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Enyhe májkárosodásban nincs szükség az adagolás módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) szenvedő betegek esetében nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Ezetimib

Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlaga kb. 1,5‑ször nagyobb volt a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekben (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc), mint egészséges egyénekben (n = 9). (Lásd 4.2 pont.)

A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12‑szeresre nőtt.

Szimvasztatin

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeken végzett vizsgálat során egy hasonló HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló egyszeri dózisának adását követően az összinhibitor plazmakoncentráció körülbelül kétszer akkora volt, mint az egészséges önkéntesek esetében.

Nem

Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL‑C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt férfi és női betegek esetén.

SLCO1B1 polimorfizmus

Az SLCO1B1 gén c.521T>C allélját hordozók kisebb OATP1B1 aktivitással rendelkeznek. A fő aktív metabolit szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) 120% a heterozygota C allélt (CT) hordozó, és 221% a homozygota C allélt (CC) hordozó betegeknél, a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez viszonyítva. A C allél előfordulásának gyakorisága az európai populációban 18%. Az SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegeknél fennáll a szimvasztatinsav megnövekedett expozíciójának kockázata, mely a rhabdomyolysis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Inegy

Az ezetimib és a szimvasztatin együttadásának hatásait értékelő vizsgálatok során megfigyelt toxikus hatások lényegében tipikusan a sztatinokhoz kapcsolódó hatások voltak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztaltnál. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás interakcióknak tulajdonítható. Ehhez hasonló interakciókat a klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg. Myopathia csak a humán terápiás dózist többszörösen meghaladó dózisnak kitett (körülbelül 20‑szor nagyobb AUC‑szint a szimvasztatinra és 1800‑szor nagyobb AUC‑szint az aktív metabolitokra nézve) patkányokban jelentkezett. Semmi sem utalt arra, hogy az együttesen alkalmazott ezetimib befolyásolta volna a szimvasztatin potenciális myotoxikus hatását.

Az ezetimib és sztatinok együttadásakor kutyákban alacsony expozíciós szint (< 1× humán AUC‑érték) mellett bizonyos májra gyakorolt hatások voltak megfigyelhetők. A májenzimek (ALAT [GPT], ASAT [GOT]) szövetnekrózis nélküli jelentős növekedését figyelték meg. A kutyákban ezetimib és szimvasztatin együttes alkalmazása mellett hisztopatológiás májrendellenességeket (epevezeték‑hyperplasia, pigmentakkumuláció, mononuclearis sejtinfiltráció és kisméretű hepatocyták) figyeltek meg. Ezen elváltozások nem mutattak progressziót a hosszabb, akár 14 hónapig terjedő alkalmazás mellett. A kezelés abbahagyását követően a máj-rendellenességek általános megszűnése volt megfigyelhető. E megfigyelések összhangban álltak a HMG‑CoA‑inhibitoroknál leírtakkal, illetve az érintett kutyákban elért igen alacsony koleszterinszintnek voltak tulajdoníthatók.

Az ezetimib és a szimvasztatin együttadása patkányokban nem volt teratogén hatású. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt caudalis csigolyák, csökkent számú caudalis csigolya) figyeltek meg.

Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy szimvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult.

Ezetimib

Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyákban az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5‑3,5‑szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.

Az ezetimiben végzett, hosszú távú karcinogenitási tesztek negatívak voltak.

Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre‑ és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán.

Szimvasztatin

A hagyományos ‑ farmakodinamikai, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási ‑ állatkísérletek alapján, nem várható, hogy a farmakológiai mechanizmust illetően a készítmény egyéb veszélyt jelentene az emberre. Patkányok és nyulak esetében a szimvasztatin maximális tolerálható adagjainak alkalmazása nem okozott fejlődési rendellenességeket, és nem befolyásolta a fertilitást, a reproduktív funkciókat, illetve az újszülöttkori fejlődést.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Butil‑hidroxianizol

Citromsav‑monohidrát

Kroszkarmellóz‑nátrium

Hipromellóz

Laktóz‑monohidrát

Magnézium‑sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Propil‑gallát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 ºC‑on tárolandó.

Buborékcsomagolás: A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Tartály: A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Inegy 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg és 10 mg/40 mg

100 db tabletta fehér, polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal és fóliával lezárt, nedvességmegkötő betétet tartalmazó fehér HDPE tartályban és dobozban.

Inegy 10 mg/10 mg

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 98 db tablettát tartalmazó többszörös csomagolás (2 db, egyenként 49 tablettát tartalmazó doboz), 100 db, illetve 300 db tabletta PVC/Al/OPA//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

30, 50, 100, vagy 300 db tabletta adagonként perforált PVC/Al/OPA//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Inegy 10 mg/20 mg és 10 mg/40 mg

90 db tabletta áttetsző, PCTFE/PVC//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Inegy 10 mg/20 mg

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, vagy 300 db tabletta áttetsző, PCTFE/PVC//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

30, 50, 100, vagy 300 db tabletta egyenként perforált áttetsző, PCTFE/PVC//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Inegy 10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 98 db tablettát tartalmazó többszörös csomagolás (2 db, egyenként 49 tablettát tartalmazó doboz), 100 vagy 300 db tabletta áttetsző, PCTFE/PVC//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

30, 50, 100 vagy 300 db tabletta egyenként perforált áttetsző, PCTFE/PVC//vinil bevonatú alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Organon Hungary Kft.

1082 Budapest

Futó utca 37-45.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Inegy 10 mg/10 mg tabletta

OGYI-T-20206/01 7× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/02 10× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/03 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/04 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/05 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/06 30× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/07 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/08 50× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/09 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/10 98× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/11 100× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/12 100× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/13 100× tartályban

OGYI-T-20206/14 300× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/15 300× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/62 98× (2×49) buborékcsomagolásban

Inegy 10 mg/20 mg tabletta

OGYI-T-20206/16 7× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/17 10× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/18 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/19 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/20 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/21 30× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/22 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/23 50× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/24 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/25 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/26 98× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/27 100× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/28 100× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/29 100× tartályban

OGYI-T-20206/30 300× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/31 300× adagonként perforált buborékcsomagolásban

Inegy 10 mg/40 mg tabletta

OGYI-T-20206/32 7× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/33 10× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/34 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/35 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/36 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/37 30× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/38 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/39 50× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/40 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/41 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/42 98× (2×49) buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/43 100× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/44 100× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/45 100× tartályban

OGYI-T-20206/46 300× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/47 300× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/63 98× buborékcsomagolásban

Inegy 10 mg/80 mg tabletta

OGYI-T-20206/48 7× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/49 10× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/50 14× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/51 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/52 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/53 30× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/54 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/55 50× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/56 56× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/57 98× (2×49) buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/58 100× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/59 100× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/60 300× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/61 300× adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-20206/64 98× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2023. szeptember 19.