Inzolfi 0,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Inzolfi 0,5 mg kemény kapszula

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg fingolimodot tartalmaz kemény kapszulánként (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

16 mm-hosszú kapszula, élénksárga színű átlátszatlan felső része fekete “FTY 0.5 mg” jelzéssel, azátlátszatlan fehér színű alsó része keresztben két sárga vonallal ellátva.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Az Inzolfi betegségmódosító kezelésként önmagában javallott, nagyon aktív relapszáló‑remittáló sclerosis multiplex kezelésére a következő felnőtt és 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében:

azon betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelő betegségmódosító terápiával végzett kezelés ellenére a betegség nagyon aktív (a kivételekről is a kiürülési időkről lásd a 4.4 és az 5.1 pontot).

vagy

azon betegeknél, akiknél gyorsan alakul ki a súlyos relapszáló‑remittáló sclerosis multiplex, ami a meghatározás szerint 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszust jelent egy év alatt, és 1 vagy több gadolínium‑dúsulással járó lézió volt az agyi MR vizsgálattal,, vagy jelentős növekedés a T2‑léziókban a legutóbbi MR-lelethez képest.

Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Az Inzolfi 0,5 mg kapszula nem alkalmas olyan gyermekkorú betegek számára, akiknek testtömege ≤40 kg. Rendelkezésre állnak egyéb, kisebb hatáserősségű (0,25 mg‑os kapszula) fingolimod‑tartalmú gyógyszerek.

Adagolás

Felnőtteknél a fingolimod javasolt adagja naponta egyszer egy 0,5 mg‑os kapszula, szájon át bevéve.

Gyermekek és serdülők (10 éves vagy annál idősebbek) esetében a javasolt adag a testtömegtől függ:

≤ 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők: naponta egyszer egy 0,25 mg‑os kapszula, szájon át bevéve.

> 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők: naponta egyszer egy 0,5 mg‑os kapszula, szájon át bevéve.

Azokat a gyermekeket és serdülőket, akiknél a kezelést 0,25 mg‑os kapszulával kezdik, majd ezt követően a stabil testtömegük meghaladja a 40 kg‑ot, át kell állítani a 0,5 mg‑os kapszulára.

A naponta 0,25 mg‑ról 0,5 mg‑ra történő átállítás során ugyanazt, az első adag bevételekor végzett monitorozást javasolt megismételni, mint a kezelés megkezdésekor.

Az első dózis esetén ugyanaz a monitorozás javasolt, mint a kezelés megkezdésekor, ha a kezelést megszakítják:

1 vagy több napra a kezelés első 2 hete alatt;

több mint 7 napra a kezelés 3. és 4. hete alatt;

több mint 2 hétre, egyhónapos kezelés után.

Ha a kezelés megszakítása a fentieknél rövidebb ideig tart, akkor a kezelést a kezelést a következő adaggal az eredeti terv szerint kell folytatni (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó elégtelen mennyiségű adat miatt a fingolimodot kellő körültekintéssel kell alkalmazni a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A sclerosis multiplex kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban a fingolimodot nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján az enyhe‑súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Májkárosodás

A fingolimodot súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Annak ellenére, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása, a kezelés elkezdésekor ezeknél a betegeknél körültekintően kell eljárni (lásd 4.  4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A fingolimod biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A 10‑12 éves gyermekekre vonatkozóan nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.  4, 4.8 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer szájon át alkalmazandó.

Az Inzolfi bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is (lásd 5.2 pont).

A kapszulákat mindig egészben kell lenyelni, azokat nem szabad kinyitni.

Ellenjavallatok

Immunhiányos szindróma.

Olyan betegeknél, akiknél fokozott az opportunista fertőzések kockázata, beleértve a legyengült immunrendszerű betegeket is (köztük azokat, akik aktuálisan immunszuppresszív kezelést kapnak, valamint azokat, akiknek immunrendszere korábbi kezelés miatt gyengült le).

Súlyos, aktív fertőzések, aktív, krónikus fertőzések (hepatitis, tuberculosis).

Aktív malignus megbetegedések.

Súlyos májkárosodás (Child‑Pugh C stádium).

Az előző 6 hónapban myocardialis infarctusban (MI), instabil angina pectorisban, stroke‑ban/tranziens ischaemiás attakban (TIA), (kórházi kezelést igénylő) dekompenzált szívelégtelenségben vagy a New York Heart Association (NYHA, New York-i, Szívbetegséggel Foglalkozó Társaság) szerinti III/IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

Ia osztályú vagy III.  osztályú antiaritmikumokkal végzett antiaritmiás kezelést igénylő, súlyos szívritmuszavarokban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

Másodfokú, Mobitz II típusú atrioventricularis (AV) blokkban vagy harmadfokú AV‑blokkban vagy sick‑sinus szindrómában szenvedő betegek, ha nincs pacemakerük (lásd 4.4 pont).

Olyan betegek, akiknél a kiindulási QTc-intervallum ≥ 500 ms (lásd 4.4 pont).

Terhesség során, illetve olyan fogamzóképes nőknek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia

A kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, ami meglassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat, amibe bele tartoznak azok az elszigetelt jelentések is, amelyek átmeneti, spontán megszűnő teljes AV‑blokkról számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az első adag után a szívfrekvencia csökkenése egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül éri el a maximumot. Ez, az adag beadása utáni hatás a következő napokban fennmarad, bár rendszerint enyhébb mértékben, és a következő hetekben általában csökken. Az adagolás folytatása mellett az átlagos szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szint közelébe. Ugyanakkor egyes betegeknél előfordulhat, hogy a szívfrekvencia az első hónap végére nem tér vissza a kiindulási szintre. A vezetési zavarok jellemző módon átmenetiek és tünetmentesek voltak. Általában nem igényeltek kezelést és a kezelés első 24 óráján belül megszűntek. Ha szükséges, a szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható.

A fingolimod első dózisa előtt és 6 órával azt követően minden betegnél EKG‑vizsgálatot és vérnyomásmérést kell végezni. Minden betegnél 6 órán keresztül, óránkénti szívfrekvencia‑ és vérnyomásméréssel kell monitorozni a bradycardia jeleit és tüneteit. Ezalatt a 6 órás időszak alatt folyamatos (valós idejű) EKG‑monitorozás javasolt.

Amikor a betegeket napi 0,25 mg‑ról 0,5 mg adagra állítják át, ugyanazokat az elővigyázatossági intézkedéseket javasolt megtenni, mint az első adag bevételekor.

Amennyiben az adag bevételét követően bradyarrhythmiával összefüggő tünetek jelentkeznek, akkor megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni, és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben egy betegnél az első dózis monitorozásának ideje alatt gyógyszeres beavatkozásra van szükség, akkor egy egész éjszakán át tartó, egészségügyi intézményben végzett monitorozást kell kezdeni, és az első dózis beadásakor végzett monitorozási stratégiát a fingolimod második dózisa után is meg kell ismételni.

Ha a szívfrekvencia az első dózis beadása óta a 6. órában a legalacsonyabb (ami arra utal, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakulhatott ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, addig, amíg a szívfrekvencia újra emelkedni kezd. Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia felnőtteknél < 45, tizenkét éves, vagy annál idősebb gyermekeknél < 55, illetve tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél < 60, vagy az EKG újonnan kialakuló másod‑ vagy magasabb fokú AV‑blokkot vagy ≥ 500 ms‑os QTc‑intervallumot mutat, akkor hosszabb (legalább egész éjszakán át tartó) monitorozást kell végezni, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV‑blokk esetén szintén hosszabb ideig (legalább egész éjszakán át tartó) monitorozást kell eredményezzen.

A szívfrekvenciára és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatások a fingolimod‑kezelés újrakezdésekor ismét visszatérhetnek a kezelés megkezdése óta eltelt idő és a megszakítás hosszától függően. Ugyanaz, az első adag bevételekor végzett monitorozás javasolt, mint a kezelés megkezdésekor, ha a kezelést megszakítják (lásd 4.2 pont):

Nagyon ritka esetekben T‑hullám-inverzióról számoltak be a fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T‑hullám-inverzió esetén a gyógyszert felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek társuló, myocardialis ischaemiára utaló jelek vagy tünetek. Ha myocardialis ischaemiára van gyanú, javasolt kardiológus tanácsát kérni.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a fingolimod nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek sino‑atrialis blokkjuk van, anamnézisükben tünetekkel járó bradycardia, visszatérő ájulás vagy szívleállás szerepel, vagy olyan betegeknél, akiknél a QT‑távolság jelentősen megnyúlt (QTc > 470 ms [felnőtt nők], QTc > 460 ms [lányok] vagy > 450 ms [felnőtt férfiak és fiúk]), vagy náluk nem beállított hypertonia, illetve súlyos alvási apnoe szerepel (lásd még 4.3 pont). Az ilyen betegeknél a fingolimod‑kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat és a kezelés megkezdése előtt a legmegfelelőbb monitorozás meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kérik. A kezelés megkezdéséhez legalább az egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták olyan arrhythmiás betegeknél, akiknek az Ia osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III.  osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelésre volt szükségük. A bradycardiás betegeknél az Ia osztályba és a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszerekkel végzett kezelés torsades de pointes eseteivel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal szerzett tapasztalat korlátozott olyan betegeknél, akik egyidejűleg béta‑blokkolókkal, szívfrekvencia csökkentő kalciumcsatorna‑blokkolókkal (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, olyan hatóanyagokkal végzett kezelést kapnak, amely csökkentheti a szívfrekvenciát (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz szerek vagy pilokarpin). Mivel a fingolimod‑kezelés elkezdése is a szívfrekvencia lassulásával jár (lásd még 4.8 pont, Bradyarrhythmia), ezen hatóanyagok egyidejű alkalmazása a kezelés elkezdésével súlyos bradycardiával és ingerületvezetési zavarral társulhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatása miatt a fingolimodot nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a hatóanyagokkal kezelnek (lásd még 4.5 pont). Az ilyen betegeknél a fingolimod‑kezelés csak akkor mérlegelhető, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha mérlegelik a fingolimod‑kezelést, kardiológus tanácsát kell kérni a kezelés megkezdése előtt egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállításra vonatkozóan. Ha a szívfrekvenciát csökkentő kezelést nem lehet abbahagyni, az első dózis megfelelő monitorozásának meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni, és legalább egész éjszakán át tartó, meghosszabbított monitorozás javasolt (lásd még 4.5 pont).

QT‑intervallum

A QT‑intervallum 1,25  mg vagy 2,5 mg fingolimod dózisok mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban – amikor a negatív chronotrop hatás még fennállt – történt alapos vizsgálatában a fingolimod‑kezelés a QTcI megnyúlását idézte elő, ≤ 13,0 ms‑os 90%‑os konfidenciaintervallum felső határértékkel. A fingolimod és a QTcI‑megnyúlás között nincs dózis‑ vagy expozíció‑válasz összefüggés. Nincs egyértelmű jel arra, hogy a fingolimod‑kezelés a QTcI‑eltérés gyakoribb előfordulásával, annak abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított változásával járna.

Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A sclerosis multiplex miatt végzett vizsgálatokban nem észleltek a QTc‑intervallum megnyúlására gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat, de a klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fennállt a QT‑intervallum megnyúlásának veszélye.

Azoknál a betegeknél, akiknek releváns kockázati tényezőik vannak, mint amilyen a hypokalaemia vagy a QT‑intervallum veleszületett megnyúlása, legjobb elkerülni azokat a gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QTc‑intervallumot.

Immunszuppresszív hatások

A fingolimod immunszuppresszív hatással rendelkezik, ami fogékonnyá teszi a betegeket a fertőzések kockázatára, beleértve az opportunista fertőzéseket, amelyek végzetes kimenetelűek is lehetnek, továbbá növeli a lymphomák és egyéb malignitások, különösen a bőr‑malignitások kialakulásának veszélyét. Az orvosoknak körültekintően monitorozniuk kell a betegeket, különösen azokat, akiknek kísérőbetegségeik vannak, vagy ismert kockázati tényezők állnak fent náluk, mint például korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha erre a kockázatra van gyanú, akkor az orvosnak minden egyes esetet megvizsgálva kell mérlegelnie a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4 pont, „Fertőzések” és „Bőrdaganatok”, és 4.8 pont, „Lymphomák”).

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocytaszám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20‑30%‑ára. Ez a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának a következménye (lásd 5.1 pont).

A fingolimoddal végzett kezelés megkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli vagy a korábbi kezelés abbahagyása utáni) teljes vérképnek kell rendelkezésre állnia. A kezelés alatt, a 3. hónapban, és azután legalább évenként, valamint fertőzésre utaló tünetek esetén a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata is javasolt. Ha 0,2 × 109/l alatti abszolút lymphocytaszámot igazoltak, akkor a kezelést a lymphocytaszám normalizálódásáig meg kell szakítani, mert a klinikai vizsgálatok alatt az olyan betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám < 0,2 × 109/l volt, megszakították a fingolimod‑kezelést.

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek fingolimod‑kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Amikor egy feltételezhetően fertőzésben szenvedő olyan beteget vizsgálnak, akinek fertőzése súlyos lehet, megfontolandó a beteg fertőzések kezelésében jártas orvoshoz történő beutalása. A betegeket arra kell utasítani, hogy a kezelés alatt azonnal jelentsék kezelőorvosuknak a fertőzések tüneteit.

Megfontolandó a fingolimod felfüggesztése, ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, továbbá a kezelés ismételt elkezdése mérlegelni kell előtt az előny‑kockázat arányt.

A kezelés abbahagyását követően a fingolimod eliminációja akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzésekre ezalatt az időszak alatt mindvégig oda kell figyelni. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod abbahagyása után még legfeljebb 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpeszvírus fertőzés

A fingolimoddal összefüggésben a kezelés bármely időszakában előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életet veszélyeztető, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén le kell állítani a fingolimod alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen. A fingolimod elindítása előtt ki kell vizsgálni a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Ajánlott, hogy a fingolimod‑kezelés megkezdése előtt a kórtörténetben egészségügyi szakember által igazoltan szereplő bárányhimlő, vagy a varicella elleni vakcinával dokumentáltan elvégzett teljes oltási sorozat hiányában a betegek varicella zoster vírus (VZV) ellenes antitest vizsgálaton menjenek keresztül. Antitest-negatív betegeknél a fingolimod‑kezelés megkezdése előtt teljes varicella oltási sorozat beadása ajánlott (lásd 4.8 pont). A fingolimod‑kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani annak érdekében, hogy a vakcináció hatása teljes mértékben kialakuljon.

Cryptococcus‑meningitis

A forgalomba hozatalt követően cryptococcus okozta meningitis (egy gombás fertőzés) olykor végzetes kimenetelű eseteit jelentették, körülbelül 2‑3 éves kezelés után, jóllehet a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert (lásd 4.8 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a panaszaik és tüneteik cryptococcus‑meningitisre utalnak (pl. fejfájás, amit mentális változások, úgymint zavartság, hallucinációk és/vagy személyiségváltozások kísérnek), azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük. Ha cryptococcus‑meningitist diagnosztizálnak, a fingolimodot fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Amennyiben a fingolimod ismételt elkezdése indokolt, akkor multidiszciplináris konzíliumot (pl. infektológussal) kell kezdeményezni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A forgalomba hozatali engedély megadása óta a fingolimod‑kezelés alatt beszámoltak progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) (lásd 4.8 pont). A PML egy, a John Cunningham‑vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, ami végzetes kimenetelű lehet, vagy súlyos fogyatékosságot eredményezhet. A PML‑es esetek körülbelül 2‑3 éves monoterápia után fordultak elő, előzetes natalizumab‑expozíció nélkül. Bár úgy tűnik, hogy a becsült kockázat az idő során összeadódó expozícióval arányosan nő, a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. További PML‑es esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, melynek esetében ismert a PML‑lel való összefüggés. Progresszív multifokális leukoencephalopathia csak JCV‑fertőzés jelenlétében fordulhat elő. Ha JCV‑tesztet végeznek, figyelembe kell venni, hogy a lymphopenia JCV‑elleni antitest‑teszt pontosságára gyakorolt hatását nem vizsgálták fingolimoddal kezelt betegeknél. Megjegyzendő az is, hogy a negatív JCV‑elleni antitest vizsgálat nem zárja ki egy későbbi JCV‑fertőzés lehetőségét. A fingolimod‑kezelés elkezdése előtt referenciaként egy kiindulási (rendszerint 3 hónapnál nem régebbi) MR‑leletnek kell rendelkezésre állnia. Lehetséges, hogy MR‑vizsgálattal már a klinikai jelek vagy tünetek előtt észlelhető az állapot kialakulása. A rutinszerűen végzett MR‑vizsgálat alkalmával (a nemzeti és helyi ajánlásoknak megfelelően) az orvosoknak figyelniük kell a PML‑re utaló léziókra. Az MR‑vizsgálat a fokozott elővigyázatosság részeként tekinthető olyan betegeknél, akiknél vélhetően megnövekedett a PML kockázata. Fingolimoddal kezelt betegeknél beszámoltak az MR‑vizsgálati eredmények és a JCV DNS‑re pozitív cerebrospinalis folyadék alapján tünetmentes PML eseteiről. Ha PML gyanúja merül fel, azonnal diagnosztikai célú MR‑vizsgálatot kell végezni, és a fingolimod‑kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni.

Humán papillomavírus fertőzés

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod‑kezeléssel összefüggésben humán papillomavírus (HPV)‑fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV‑vel összefüggő daganatos betegség kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod‑kezelés megkezdése előtt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau‑teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

Vizuális tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%‑ánál jelentettek, túlnyomórészt a kezelés első 3‑4 hónapja alatt (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3‑4 hónappal szemészeti vizsgálat javasolt. Ha a betegek a kezelés ideje alatt bármikor látászavarokról számolnak be, a fundus, és ezen belül a macula vizsgálatát is el kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel, illetve diabetes mellitusos betegeknél fokozott a macula oedema kockázata (lásd 4.8 pont). A fingolimodot nem vizsgálták egyidejűleg diabetes mellitusban is szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél. A sclerosis multiplexben szenvedő, diabetes mellitusos betegeknél vagy azoknál, akiknek anamnézisében uveitis szerepel, javasolt szemészeti vizsgálat elvégzése a kezelés megkezdése előtt, továbbá náluk a kezelés ideje alatt kontrollvizsgálatokat kell végezni.

A macula oedemás betegeknél a kezelés folytatását nem értékelték. Ha egy betegnél macula oedema alakul ki, akkor a fingolimod elhagyása javasolt. Amikor arról döntenek, hogy a macula oedema megszűnését követően a terápiát újra kezdjék‑e vagy sem, figyelembe kell venni az adott beteget érintő potenciális előnyöket és kockázatokat.

Májkárosodás

Emelkedett májenzimszint, különösen a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT vagy ALAT), de ezen kívül gamma‑glutamiltranszferáz (GGT) és glutamát‑oxálacetát‑aminotranszferáz (GOT vagy ASAT) értékeket jelentettek a fingolimod‑kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél. Jelentettek néhány olyan esetet is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek – például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint – már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. A klinikai vizsgálatok alatt a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a GPT‑szint (ALAT) a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó emelkedése a placebóval kezelt betegek 1,9%‑ához képest a felnőtt betegek 8,0%‑ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörös emelkedése a fingolimodot kapó betegek 1,8%‑ánál és a placebót kapó betegek 0,9%‑ánál alakult ki. A klinikai vizsgálatok során leállították a fingolimod adását, ha az emelkedés meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét. A kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét bekövetkezett a máj transzaminázok szintjének emelkedése, ami alátámasztja a fingolimoddal való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár a legtöbb esetben ez az első 12 hónapon belül történt. A szérum transzamináz‑szintek a fingolimod szedésének abbahagyását követően kb. 2 hónap múlva normalizálódtak.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek már meglévő, súlyos (Child‑Pugh C stádium) májkárosodásuk volt, ezért a gyógyszert ilyen betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdését annak megszűnéséig halasztani kell.

A kezelés elkezdése előtt nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz‑ és bilirubinszint eredménynek kell rendelkezésre állnia. Klinikai tünetek hiányában a máj transzaminázok és a szérum bilirubin szintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként monitorozni kell a fingolimod abbahagyása után 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a máj transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát, de nem éri el annak 5‑szörösét, és a szérum bilirubinszint nem emelkedett, gyakoribb monitorozást kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének meghatározását, annak érdekében, hogy meg lehessen állapítani bekövetkezik‑e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll‑e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterében. Ha a máj transzaminázok szintje legalább 5‑szörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább annak 3‑szorosa, és emellett a szérum bilirubinszintje is bármilyen mértékben megnő, akkor abba kell hagyni a fingolimod alkalmazását. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normál tartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a fingolimod alkalmazását.

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló olyan tünetek jelentkeznek, mint a megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a májenzimek és a bilirubin szintjét haladéktalanul ellenőrizni kell, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Nincsenek ugyan arra utaló adatok, hogy a fingolimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, a fingolimod kellő elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

Azokat a betegeket, akiknek gyógyszeresen nem beállított hypertoniájuk volt, kizárták a forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokban való részvételből, továbbá a nem beállított magas vérnyomású betegek fingolimod‑kezelésekor különös elővigyázatosság szükséges.

A sclerosis multiplex klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése megközelítőleg 3 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásé kb. 1 Hgmm volt, amit először mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően mutattak ki, és ami a kezelés folytatásakor fennmaradt. A két évig tartó, placebo‑kontrollos vizsgálatban a mellékhatásként jelentkező magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%‑ánál és a placebót kapó betegek 3,3%‑ánál számoltak be. Ezért a kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell.

Légzőrendszeri hatások

A fingolimod‑kezelés első hónapjában a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a szén‑monoxid‑diffúziós kapacitás értékekben csekély, dózisfüggő csökkenést figyeltek meg, amelyek ezt követően változatlanok maradtak. Az Inzolfi körültekintően alkalmazandó a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonális fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES) ritka eseteit jelentették 0,5 mg‑os dózis mellett (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek közé tartozott a hirtelen kezdődő súlyos fejfájás, émelygés, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és görcsök. A PRES tünetei általában reverzíbilisek, de ischaemiás stroke‑hoz vagy agyvérzéshez is vezethetnek. A diagnózis és a kezelés késlekedése maradandó neurológiai következményekkel járhat. Ha a PRES gyanúja felmerül, a fingolimodot le kell állítani.

Korábbi-kezelés immunszuppresszív és immunmoduláló gyógyszerekkel

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan esetekben, amikor a betegeket teriflunomidról, dimetilfumarátról vagy alemtuzumabról állították át fingolimodra. Az additív immunológiai hatás elkerülése, és egyúttal a betegség‑reaktiváció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében az egyéb betegségmódosító terápiáról fingolimodra való átállítás esetén figyelembe kell venni az adott gyógyszer felezési idejét és hatásmódját. A fingolimod alkalmazásának megkezdése előtt teljes vérképvizsgálat elvégzése ajánlott, hogy bizonyos legyen, a korábbi kezelés immunológiai hatásai (pl. cytopenia) már megszűntek.

A fingolimod általában elkezdhető közvetlenül az interferon, illetve a glatiramer‑acetát alkalmazásának befejezése után.

A dimetil‑fumarát esetében a kimosási időszaknak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a teljes vérkép normalizálódjon, mielőtt megkezdik a fingolimod‑kezelést.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában 2‑3 hónapig tart a kezelés leállítását követően. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása nélkül a teriflunomid plazma clearance‑e több hónaptól akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid alkalmazási előírásában meghatározott gyorsított eliminációs eljárás javasolt, vagy ennek alternatívájaként a kiürülési időtartam nem lehet rövidebb, mint 3,5 hónap. Tekintettel a lehetséges egyidejű immunológiai hatásokra, elővigyázatosság ajánlott, amikor a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról állítják át fingolimodra.

Az alemtuzumabnak jelentős és tartós immunszuppresszív hatásai vannak. Mivel ezen hatások tényleges időtartama nem ismert, a fingolimoddal végzett kezelés elindítása nem ajánlott alemtuzumab‑kezelés után, kivéve, ha ennek előnyei egyértelműen meghaladják az adott beteget érintő kockázatot.

A kortikoszteroidokkal végzett tartós egyidejű kezelésről gondos mérlegelést követően kell dönteni.

Egyidejű alkalmazás potens CYP450‑induktorokkal

A fingolimod és potens CYP450‑induktorok kombinációját óvatosan kell alkalmazni. közönséges orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőrmalignitások

A fingolimoddal kezelt betegeknél basalsejtes carcinomáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, Kaposi‑sarcomáról és Merkel‑sejtes carcinomáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A bőrléziók figyelése indokolt, és a kezelés elkezdésekor, valamint ezután a klinikai kép függvényében 6‑12 havonta javasolt a bőr orvosi vizsgálata. Gyanús léziók észlelésekor a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni.

Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok kialakulásának potenciális kockázata, a fingolimoddal kezelt betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy fényvédelem nélkül ne tegyék ki magukat napfény hatásának. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV B‑sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA‑fotokemoterápiát.

Lymphomák

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak lymphoma eseteiről (lásd 4.8 pont). A bejelentett esetek heterogén jellegűek voltak, főleg non‑Hodgkin lymphoma, többek között B‑sejtes és T‑sejtes lymphoma fordult elő. Bőr eredetű T‑sejtes lymphoma (mycosis fungoides) eseteit is megfigyelték. Egy esetben végzetes, Epstein‑Barr‑vírus (EBV)‑pozitív B‑sejtes lymphomát is észleltek. Lymphoma gyanúja esetén abba kell hagyni a kezelést.

Fogamzóképes nők

A magzatot érintő kockázat miatt a fingolimod ellenjavallt a terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról, ezeknek a betegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 2 hónapon keresztül (lásd 4.3 és 4.6 pont, valamint az „Orvosoknak szóló információs csomag”‑ban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók

A relapszáló sclerosis multiplexhez társuló tumefaktív léziók ritka eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni, a tumefaktív léziók kizárása érdekében.

A kezelés leállítását a kezelőorvosnak minden egyes esetben külön‑külön kell megfontolnia, figyelembe véve az egyént érintő előnyöket és kockázatokat.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod leállítása után

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod leállításakor ritkán a betegség súlyos exacerbatioja fordult elő egyes betegeknél. Ezt általában a fingolimod leállítását követő 12 héten belül figyelték meg, de akár 24 héttel a fingolimod‑kezelés abbahagyása után is beszámoltak róla. Ezért a fingolimod‑terápia leállítása során óvatosság javasolt. Amennyiben a fingolimod‑kezelés abbahagyását szükségesnek ítélik, tekintetbe kell venni a kivételesen nagymértékű betegségaktivitás kiújulásának lehetőségét, a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén a megfelelő kezelést kell elindítani (lásd alább „A kezelés leállítása” pont).

A kezelés leállítása

Ha a kezelés leállítására vonatkozó döntés születik, a felezési idő alapján a fingolimod keringésből kiürüléséhez 6 hetes kezelésmentes időszak szükséges (lásd 5.2 pont). A lymphocytaszám a kezelés leállítása után a legtöbb betegnél 1‑2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normál tartományba (lásd 5.1 pont), bár egyes betegeknél a teljes gyógyulás jelentősen hosszabb időt vehet igénybe. Ezen időszak alatt más kezelések elkezdése egyidejű fingolimod‑expozíciót fog eredményezni. Immunszuppresszánsok alkalmazása röviddel a fingolimod abbahagyása után az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért elővigyázatosság javasolt.

A rebound kockázata miatt elővigyázatosság javasolt a fingolimod‑terápia abbahagyásakor is (lásd fentebb: „A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod leállítása után”). Ha a fingolimod abbahagyását szükségesnek tartják, a betegeknél ez idő alatt monitorozni kell az esetleges reboundra utaló jeleket.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

Mivel a fingolimod a másodlagos lymphoid szervek felé történő redisztribúción keresztül csökkenti a vérben a lymphocytaszámot, ezért a fingolimoddal kezelt betegeknél a perifériás lymphocytaszám nem használható fel a lymphocyta altípusok státuszának meghatározására. A keringő lymphocyták számának csökkenése miatt a keringő mononuclearis sejtekkel kapcsolatos laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez nagyobb mennyiségű vér szükséges

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil gyermekeknél és serdülőknél hasonló a felnőttekéhez, így a felnőttek esetében érvényes figyelmeztetések és óvintézkedések a gyermekekre és serdülőkre is alkalmazandók.

A fingolimod gyermekek és serdülők részére történő rendelésekor az alábbiakat kell különösen figyelembe venni:

Az első adag alkalmazásakor követni kell az elővigyázatossági intézkedéseket (lásd fent a „Bradyarrhythmia” c. részt). A 0,25 mg‑ról 0,5 mg napi adagra történő átállítás során ugyanazok az elővigyázatossági intézkedések javasoltak, mint amelyeket a legelső adag bevételekor megtettek.

A D2311, kontrollos, gyermekgyógyászati vizsgálatban arról számoltak be, hogy nagyobb gyakorisággal fordultak elő görcsrohamok, szorongás, lehangoltság és depresszió a fingolimoddal kezelt betegeknél, mint az interferon béta‑1a kezelésben részesölőknél. Ennél az alcsoportnál elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont, „Gyermekek és serdülők” rész).

A bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimoddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél.

Gyermekek és serdülők esetében javasolt az érvényben lévő oltási rendnek megfelelő összes oltás beadása a fingolimod‑terápia megkezdése előtt (lásd fent a „Fertőzések” c. részt).

A 10–12 éves, 40 kg alatti vagy < 2 Tanner‑stádiumú gyermekek esetében nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.8 és 5.1 pont). A klinikai vizsgálatból származó, korlátozott ismeretek miatt ezekben az alcsoportokban elővigyázatosság szükséges.

Gyermekek és serdülők esetében nem állnak rendelkezésre hosszú távú biztonságossági adatok.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések

Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes‑, immunmoduláló‑ vagy immunszuppresszív‑terápiákat nem szabad egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a betegeket immunrendszeri hatásokkal bíró hosszú hatású kezelésekről, például natalizumabról, teriflunomidról vagy mitoxantronról állítják át (lásd 4.4 pont). A sclerosis multiplex klinikai vizsgálatokban a relapszusok kortikoszteroidokkal történő, rövid ideig tartó egyidejű kezelése nem járt a fertőzések arányának növekedésével.

Vakcináció

A kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 2 hónapig előfordulhat, hogy az oltás kevésbé hatásos. Élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért ezt kerülni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Bradycardiát indukáló hatóanyagok

A fingolimodot atenolollal és diltiazemmel kombinációban vizsgálták. Amikor a fingolimodot egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban atenolollal együtt alkalmazták, a szívfrekvencia további, 15%‑os csökkenése lépett fel, de ezt a hatást a diltiazem esetén nem észlelték. A béta‑blokkolókat vagy a szívfrekvenciát esetleg csökkentő, egyéb hatóanyagokat, például az Ia és a III. osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszereket, kalciumcsatorna‑blokkolókat (például verapamil vagy diltiazem), ivabradint, digoxint, antikolinészteráz szereket vagy pilokarpint kapó betegeknél a szívfrekvenciára gyakorolt potenciális additív hatások miatt a fingolimod‑kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amikor a fingolimoddal végzett kezelést ilyen betegeknél mérlegelik, kardiológus tanácsát kell kérni egy, a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerre történő átállítást vagy a kezelés elkezdésének megfelelő monitorozását illetően, vagy ha a szívfrekvenciátt csökkentő gyógyszert nem lehet abbahagyni, akkor legalább az egész éjszakán át tartó monitorozás javasolt.

Más hatóanyagok fingolimodra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A fingolimod elsősorban a CYP4F2‑n keresztül metabolizálódik. Más enzimek, például a CYP3A4 is részt vehetnek a metabolizmusában, különösképpen erős CYP3A4‑indukció esetén. A transzportproteinek potens inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a fingolimod eloszlását. A fingolimod ketokonazollal együttes alkalmazása a CYP4F2 gátlásán keresztül a fingolimod és a fingolimod‑foszfát‑expozíció (AUC) 1,7‑szeres emelkedését eredményezte. Elővigyázatosság szükséges az olyan hatóanyagokkal, amelyek gátolhatják a CYP3A4‑et (proteáz‑inhibitorok, azol‑típusú gombaellenes szerek, néhány makrolid, mint például a klaritromicin vagy a telitromicin).

Dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta kétszer 600 mg karbamazepin és a fingolimod egyszeri, 2 mg‑os adagjának együttes adása a fingolimod és metabolitja AUC‑jét megközelítőleg 40%‑kal csökkentette. Más erős CYP3A4 enziminduktorok, például a rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, efavirenz és közönséges orbáncfű legalább ilyen mértékben csökkenthetik a fingolimod és metabolitja AUC‑jét. Mivel ez potenciálisan ronthatja a hatásosságot, kombinációjukat elővigyázatosan kell alkalmazni. Ugyanakkor lyukaslevelű orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A fingolimod más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

Nem valószínű, hogy a fingolimod kölcsönhatásba lép az elsősorban a CYP450 enzimek által metabolizált hatóanyagokkal vagy a fő transzportproteinek szubsztrátjaival.

Fingolimod ciklosporinnal egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást a ciklosporin‑ vagy a fingolimod‑expozícióban. Ezért a fingolimod várhatóan nem változtatja meg a CYP3A4‑szubsztrát gyógyszerek farmakokinetikáját.

A fingolimod orális fogamzásgátlókkal (etinilösztradiollal és levonorgesztrellel) történő egyidejű alkalmazása nem okozott semmilyen változást az orális fogamzásgátló expozíciójában. Az egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban nem várható, hogy a fingolimod hatással lenne azok expozíciójára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők esetében

A fingolimod ellenjavallt olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Ezért a kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia, és felvilágosítást kell adni a magzatot érintő súlyos kockázatokat illetően. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés leállítását követően 2 hónapon keresztül, mivel a kezelés leállításától számítva megközelítőleg két hónapig tart, amíg a fingolimod kiürül a szervezetből (lásd 4.4 pont).

Az „orvosoknak szóló információs csomag” specifikus intézkedéseket is tartalmaz. Ezeket végre kell hajtani, mielőtt nőknek fingolimodot írnak fel, valamint a kezelés során is.

A fingolimod‑terápia terhesség tervezése miatti leállítása esetén számolni kell a betegségaktivitás kiújulásának lehetőségével (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, a forgalomba hozatalt követően megismert adatok arra utalnak, hogy a terhesség során alkalmazott fingolimod az általános populációban megfigyelt arány (2‑3%; EUROCAT) 2‑szeresére növelte a jelentős fejlődési rendellenességek kockázatát.

A következő jelentős malformációkról számoltak be a leggyakrabban:

Veleszületett szívbetegség, mint például pitvari és kamrai sövénydefektus, Fallot‑tetralógia;

Veserendellenességek;

Mozgásszervi rendellenességek.

A fingolimod vajúdásra és szülésre gyakorolt hatásait illetően nincs adat.

Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást, ezen belül magzati halálozást és szervkárosodásokat mutattak, elsősorban nyitott truncus arteriosus Botallit és ventricularis septum defectust (lásd 5.3 pont). Ezen felül, az ismeretek szerint a fingolimod által érintett receptor (szfingozin 1‑foszfát‑receptor) az embryogenesis alatt részt vesz az érképződésben.

Következésképpen a fingolimod ellenjavallt terhesség során (lásd 4.3 pont). A fingolimod alkalmazását terhesség tervezése előtt 2 hónappal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ha a nő a kezelés alatt esik teherbe, a fingolimod‑kezelést le kell állítani. A beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés magzatra gyakorolt ártalmas hatásainak kockázatáról, és ultrahangvizsgálatot kell végezni.

Szoptatás

A fingolimod a szoptatás alatt kiválasztódik a kezelt állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Mivel fennáll annak a lehetősége, hogy a fingolimod a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatásokat okozhat, a fingolimodot kapó nők nem szoptathatnak.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak arra, hogy a fingolimod a termékenység csökkenésének magasabb kockázatával járna (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fingolimod nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Ugyanakkor a kezelés elkezdésekor esetenként szédülés vagy álmosság fordulhat elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 6 órán át tartó megfigyelése javasolt (lásd 4.4 pont, Bradyarrhythmia).

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A 0,5 mg dózis esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10%) a fejfájás (24,5%), az emelkedett májenzimszintek (15,2%), a hasmenés (12,6%), a köhögés (12,3%), az influenza (11,4), a sinusitis (10,9%) és a hátfájás (10,0%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokban jelentett, valamint a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentésekből vagy szakirodalmi esetekből származó mellékhatások alább kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

* A gyakorisági kategória az összes klinikai vizsgálatban részt vevő, kb. 10 000 beteg becsült expozíciós adatán alapul.

** A forgalomba hozatalt követően PML‑t és cryptococcus fertőzéseket (köztük cryptococcus meningitis eseteit) jelentették (lásd 4.4 pont).

*** Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó, mellékhatások.

**** A gyakorisági kategória és a kockázatfelmérés az összes klinikai vizsgálat több mint 24 000, 0,5 mg fingolimodot kapó betegének becsült expozícióján alapul.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések

A sclerosis multiplex miatt végzett klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg‑os dózis mellett a fertőzések összesített aránya (65,1%) a placebo mellett észlelthez hasonló volt. Ugyanakkor az alsó légúti fertőzések, elsősorban a bronchitis, és kisebb mértékben a herpes simplex‑fertőzés, valamint a pneumonia gyakoribb volt a fingolimoddal kezelt betegeknél.

Disszeminált herpes‑fertőzés néhány esetét, köztük végzetes kimenetelű eseteket is jelentettek, már 0,5 mg‑os dózis mellett is.

A forgalomba hozatalt követően opportunista kórokozókkal, például vírusok (pl. varicella zoster vírus [VZV], progresszív multifokális leukoencephalopathiát okozó John Cunningham vírus [JCV], herpes simplex vírus [HSV]), gombák (pl. cryptococcusok, a cryptococcalis meningitist is beleértve) vagy baktériumok (pl. atípusos mycobacterium) okozta fertőzésekről számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követően a fingolimod‑kezeléssel összefüggésben humán papilloma vírus (HPV) fertőzésről, ezen belül papilloma, dysplasia, szemölcsök és HPV‑vel összefüggő rák kialakulásáról számoltak be. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt, az oltással kapcsolatos ajánlásokat figyelembe véve mérlegelni kell a HPV elleni oltás beadását a fingolimod‑kezelés megkezdése előtt. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, így Papanicolau‑teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

A sclerosis multiplex klinikai vizsgálataiban macula oedema a 0,5 mg‑os javasolt dózissal kezelt betegek 0,5%‑ánál, és a magasabb, 1,25 mg‑os adaggal kezelt betegek 1,1%‑ánál fordult elő. Az esetek többsége a kezelés első 3‑4 hónapja alatt alakult ki. Néhány betegnél homályos látás vagy látásélesség‑csökkenés jelentkezett, de mások tünetmentesek voltak, és a betegséget rutin szemészeti vizsgálaton diagnosztizálták. A macula oedema a kezelés elhagyása után rendszerint spontán javult vagy megszűnt. Az ismételt adást követő recidíva kockázatát nem állapították meg.

A macula oedema előfordulási gyakorisága magasabb volt azoknál a sclerosis multiplexes betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis szerepel (17% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt uveitis, míg 0,6% volt azoknál, akiknél nem). A fingolimodot a macula oedema fokozott kockázatával járó betegségben, diabetes mellitusban szenvedő, sclerosis multiplexes betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). A veseátültetésben végzett klinikai vizsgálatokban, amelyben diabetes mellitusban szenvedő betegek is részt vettek, a 2,5 mg-os és 5 mg-os fingolimod‑kezelés a macula oedema előfordulási gyakoriságának 2‑szeres emelkedését okozta.

Bradyarrhythmia

A kezelés elkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését eredményezi, és lassult atrioventricularis átvezetéssel is társulhat. A sclerosis multiplex klinikai vizsgálataiban a szívfrekvencia maximális csökkenését a kezelés megkezdését követő 6 órán belül észlelték, és a csökkenés a 0,5 mg fingolimod mellett átlagosan 12‑13 szívverés volt percenként. Felnőtteknél 40, gyermekgyógyászati betegeknél 50 ütés per perc alatti szívfrekvenciaot ritkán észleltek a 0,5 mg fingolimodot kapó betegeknél. Tartós adagolás mellett az átlagos szívfrekvencia 1 hónapon belül visszatért a kiindulási szintre. A bradycardia rendszerint tünetmentes volt, de néhány beteg enyhe, közepesen súlyos tüneteket észlelt, köztük hypotoniát, szédülést, fáradtságot és/vagy palpitációkat, amelyek a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

A sclerosis multiplex klinikai vizsgálataiban a kezelés megkezdését követően elsőfokú atrioventricularis blokkot (a PR‑távolság megnyúlását az EKG‑n) figyeltek meg felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél. A felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban ezt a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 4,7%‑ánál, az intramuscularis interferon béta‑1a‑t kapó betegek 2,8%‑ánál, és a placebót kapó betegek 1,6%‑ánál észlelték. Másodfokú atrioventricularis blokkot a 0,5 mg fingolimodot kapó felnőtt betegek kevesebb mint 0,2%‑ánál mutattak ki. A forgalomba hozatalt követően a fingolimod első dózisának beadása utáni hatórás monitorozási periódus alatt izolált esetekben átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV‑blokkot észleltek. A betegek állapota spontán rendeződött. A klinikai vizsgálatokat és a forgalomba hozatalt követően egyaránt megfigyelt vezetési zavarok jellemző módon átmeneti jellegűek és tünetmentesek voltak, és a kezelés megkezdését követő első 24 órán belül megszűntek. Bár a legtöbb betegnek nem volt szüksége orvosi beavatkozásra, egy, 0,5 mg fingolimodot kapó beteg a tünetmentes másodfokú Mobitz‑I atrioventricularis blokkra izoprenalint kapott.

A forgalomba hozatalt követően izolált, késői megjelenésű események, köztük tranziens asystolia és tisztázatlan eredetű halál fordultak elő az első dózis után 24 órán belül. Ezeknek az eseteknek a megítélését egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy már meglévő betegségek zavarták. Az ilyen események és a fingolimod közti összefüggés bizonytalan.

Vérnyomás

A sclerosis multiplex klinikai vizsgálataiban a 0,5 mg‑os fingolimod a szisztolés vérnyomás mintegy 3 Hgmm‑es és a diasztolés vérnyomás megközelítőleg 1 Hgmm‑es átlagos emelkedését okozta, ami mintegy 1 hónappal a kezelés megkezdését követően manifesztálódott. Ez az emelkedés a kezelés folytatásakor megmaradt. Magas vérnyomásról a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%‑ánál, míg a placebót kapó betegek 3,3%‑ánál számoltak be. A forgalomba hozatal után a kezelés elkezdését követő első hónapban és a kezelés első napján kialakuló hypertoniás esetekről számoltak be, ami vérnyomáscsökkentő‑kezelést vagy a fingolimod abbahagyását teheti szükségessé (lásd még 4.4 pont, „A vérnyomásra gyakorolt hatások”).

Májfunkció

A fingolimoddal kezelt, sclerosis multiplexben szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők esetében emelkedett májenzimszint értékeket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtt betegek 8,0%‑ánál észlelték a GPT szérumszint a normálérték felső határának (ULN, upper limit of normal) ≥háromszorosára, és 1,8%‑ánál annak ≥ötszörösére történő emelkedését. A máj transzaminázok szintjének ismételt emelkedése a kezelés újbóli elkezdésekor a betegek egy részénél ismét kialakult, ami alátámasztja a gyógyszerrel való összefüggést. Klinikai vizsgálatok során a transzaminázok szintjének emelkedése a kezelés alatt bármikor előfordult, bár legtöbbször ez az első 12 hónapon belül történt. A GPT‑szintek a kezelés abbahagyását követően kb. 2 hónap elteltével normalizálódtak. Kis számú (az 1,25 mg‑ot kapóknál n = 10, a 0,5 mg‑ot kapóknál n = 2) olyan betegnél, akinél a GPT‑szint az ULN ≥ 5‑szörösére történő emelkedését észlelték, és akik folytatták a fingolimod‑kezelést, a GPT‑szint megközelítőleg 5 hónapon belül normalizálódott (lásd még 4.4 pont, „Májfunkció”).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Klinikai vizsgálatokban a magasabb fingolimod adagokkal (1,25 mg vagy 5,0 mg) kezelt betegeknél ritka, idegrendszert érintő történések fordultak elő, többek között ischaemiás és haemorrhagiás stroke és atípusos neurológiai kórképek, mint például akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM)‑szerű események.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően görcsrohamok, így status epilepticus, előfordulásáról számoltak be a fingolimod alkalmazásával összefüggésben.

Érbetegségek és tünetek

A magasabb fingolimod dózisokkal (1,25 mg) kezelt betegeknél ritka esetben perifériás verőérszűkület alakult ki.

Légzőrendszer

A fingolimod‑kezelés mellett a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) és a szén‑monoxid‑diffúziós kapacitás értékekben észlelt csekély, dózisfüggő csökkenés az első hónapban kezdődött, majd azt követően nem változott. A 24. hónapban a százalékos előre jelzett FEV1‑értékben bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított csökkenés 2,7% volt a 0,5 mg fingolimod, és 1,2% a placebo esetén, és ez a különbség a kezelés leállítását követően eltűnt. A szén‑monoxid‑diffúziós kapacitás csökkenése a 24. hónapban 3,3% volt a 0,5 mg fingolimod, és 2,7% a placebo esetén (lásd még 4.4 pont „Légzőrendszeri hatások”).

Lymphomák

Mind a klinikai vizsgálatokban, mind a forgalomba hozatalt követően előfordultak lymphoma különböző fajtái, beleértve egy halálos kimenetelű Epstein‑Barr vírus (EBV) pozitív, B‑sejtes lymphoma esetet is. A non‑Hodgkin lymphoma (B‑sejtes és T‑sejtes) előfordulási gyakorisága magasabb volt a klinikai vizsgálatokban, mint ahogy az az átlagpopulációban várható. A forgalomba hozatalt követően néhány T‑sejtes lymphoma, így cutan T‑sejtes lymphoma (mycosis fungoides) esetet is jelentettek (lásd még 4.4 pont „Malignitások”).

Haemophagocytás szindróma

A fingolimoddal kezelt betegeknél nagyon ritkán végzetes kimenetelű, fertőzéssel összefüggő haemophagocytás szindróma (HPS) eseteit jelentették. A HPS egy ritka betegség, amit fertőzésekkel immunszuppresszióval és különböző autoimmun betegségekkel összefüggésben írtak le.

Gyermekek és serdülők

A D2311, kontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a biztonságossági profil a naponta 0,25 mg vagy 0,5 mg fingolimodot kapó (10 és legfeljebb 18 év közötti korú) gyermekgyógyászati betegeknél általánosan hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor a vizsgálatban több neurológiai és pszichiátriai zavar fordult elő. A klinikai vizsgálatból származó korlátozott ismeretek miatt ebben az alcsoportban elővigyázatosság szükséges.

A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban görcsrohamokról számoltak be a fingolimoddal kezelt betegek 5,6%‑ánál és az interferon béta‑1a‑val kezelt betegek 0,9%‑ánál.

Ismert tény, hogy a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal fordul elő depresszió és szorongás. A fingolimoddal kezelt gyermekgyógyászati betegeknél is beszámoltak depresszió és szorongás kialakulásáról.

Elszigetelt esetekben a bilirubinszint enyhe növekedését figyelték meg a fingolimoddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges felnőtt önkéntesek egyszeri adagolásban az ajánlott (0,5 mg‑os) adag akár 80‑szorosát is jól tolerálták. A 40 mg‑os adag mellett 6 alany közül 5 számolt be mellkasi szorító érzésről vagy diszkomfortról, ami klinikailag a kis légutak reaktivitásával volt összefüggésben.

A fingolimod a kezelés elkezdésekor bradycardiát válthat ki. A szívfrekvencia csökkenése rendszerint az első adag után egy órán belül elkezdődik, és 6 órán belül a legkifejezettebb. A fingolimod negatív chronotrop hatása 6 órán túl is fennmarad, és a kezelés következő napjain progresszíven gyengül (a részletekért lásd 4.4 pont). Vannak lassú atrioventricularis átvezetésről szóló beszámolók és átmeneti, spontán megszűnő, teljes AV‑blokkról szóló, izolált jelentések (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a túladagolás a fingolimod első expozíciója, akkor fontos a betegek folyamatos (valós idejű) EKG‑monitorozása, valamint a szívfrekvencia és a vérnyomás óránkénti mérése, legalább az első 6 óra alatt (lásd 4.4 pont).

Ezen kívül, ha 6 óra múlva a percenkénti szívfrekvencia < 45 a felnőtteknél, < 55 a tizenkét év feletti gyermekeknél, illetve < 60 a tíz és tizenkét éves kor közötti gyermekeknél, vagy ha 6 órával az első dózis után az EKG másod‑ vagy magasabb fokú AV‑blokkot vagy ≥ 500 ms‑os QTc‑intervallumot mutat, akkor a monitorozást hosszabb ideig kell végezni, legalább egész éjszakán át, mindaddig, amíg ezek az eltérések meg nem szűnnek. Bármikor megjelenő harmadfokú AV‑blokk szintén meghosszabbított monitorozást kell, hogy eredményezzen, beleértve az egész éjszakán át tartó monitorozást is.

Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA27

Hatásmechanizmus

A fingolimod egy szfingozin 1‑foszfátreceptor modulátor. A fingolimod a szfingozin‑kináz révén metabolizálódik az aktív metabolit fingolimod‑foszfáttá. A fingolimod‑foszfát alacsony, nanomoláris koncentrációban kötődik a lymphocytákon található szfingozin 1‑foszfát-receptor 1‑hez (S1P‑receptor 1), és könnyen átjutva a vér-agy gáton, kötődik a központi idegrendszer idegsejtjein lévő S1P‑receptor 1‑hez is. A lymphocytákon lévő S1P‑receptorok funkcionális agonistájaként hatva, a fingolimod‑foszfát gátolja a lymphocytáknak azt a képességét, hogy kilépjenek a nyirokcsomókból, ami lymphocyta‑depléció helyett inkább azok redisztribúcióját eredményezi. Állatkísérletek azt mutatták, hogy ez a redisztribúció csökkenti a központi idegrendszer patogén lymphocytákkal történő infiltrációját, beleértve a proinflammatórikus Th17‑es sejteket is, ahol azok az idegek gyulladásában és az idegszövet károsításában vennének részt. Állatkísérletek és in vitro kísérletek arra utalnak, hogy a fingolimod az idegsejteken lévő S1P‑receptorokra gyakorolt kölcsönhatás révén is hathat.

Farmakodinámiás hatások

Az első 0,5 mg adag fingolimod után 4‑6 órán belül a lymphocytaszám a perifériás vérben a kiindulási érték kb. 75%‑ára csökken. A napi adagolás folytatása mellett a lymphocytaszám egy kéthetes időszak alatt tovább csökken, és egy megközelítőleg 500 sejt/mikroliter minimális számot vagy a kiindulási érték kb. 30%‑át éri el. A betegek 18%‑a ért el legalább egy alkalommal 200 sejt/mikroliter alatti minimális számot. Tartós, naponkénti adagolás mellett az alacsony lymphocytaszám fennmarad. A T‑ és B‑lymphocyták többsége rendszeresen áthalad a nyirokszerveken, és a fingolimod elsősorban ezekre a sejtekre hat. A T‑lymphocyták kb. 15-20%‑a effektor memória fenotípusú, amelyek fontos szerepet töltenek be az immunrendszer perifériás felügyeletében (surveillance). Mivel a lymphocytáknak ez az altípusa jellemző módon nem halad át a nyirokszerven, ezért ezekre nem hat a fingolimod. A perifériás lymphocytaszám emelkedése a fingolimod‑kezelés leállítása után napokon belül nyilvánvalóvá válik, és a normál sejtszám jellemző módon egy‑két hónapon belül visszatér. A fingolimod tartós adagolása a neutrofilszám enyhe, a kiindulási érték kb. 80%‑áig tartó csökkenéséhez vezet. A fingolimod nem hat a monocytákra.

A fingolimod a kezelés megkezdésekor a szívfrekvencia átmeneti csökkenését és az atrioventricularis átvezetés lassulását idézi elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). A szívfrekvencia maximális csökkenését az adagolás megkezdése utáni 6 órán belül észlelték, a negatív chronotrop hatás 70%‑a az első napon kialakult. Az adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia egy hónapon belül visszatér a kiindulási szintre. A szívfrekvencia fingolimod által kiváltott csökkenése atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával visszafordítható. Az inhalált szalmeterolról is kimutatták, hogy mérsékelten pozitív chronotrop hatása van. A fingolimod‑kezelés elkezdésével szaporodnak az idő előtti pitvari kontrakciók, de nem nő a pitvarfibrilláció vagy pitvari flattern, a ventricularis arrhythmiák vagy az ectopiás ütések aránya. A fingolimod‑kezelés nem jár a perctérfogat csökkenésével. A fingolimod‑kezelés nem befolyásolja a szív autonóm válaszát, beleértve a szívfrekvencia diurnális változását, és a terhelésre adott választ is.

Az S1P4 részben hozzájárulhatott a hatáshoz, de nem ez volt a lymphoid deplécióért felelős fő receptor. A bradycardia és a vasoconstrictio kialakulásának mechanizmusát in vitro vizsgálatokban is értékelték tengerimalacokon, valamint nyúl aorta‑ és koszorúér‑izolátumokon. Azt a következtetést vonták le, hogy a bradycardia elsősorban a befelé irányuló káliumcsatorna vagy G‑protein által aktivált befelé irányuló K+csatorna (inward-rectifying potassium channel, G-protein activated inwardly rectifying K+ channel, IKACh/GIRK) aktiválódása következtében alakul ki, a vasoconstrictiót pedig úgy tűnik, hogy egy Rho‑kináz és kalciumfüggő mechanizmus mediálja.

Egyszeri vagy többszöri 0,5 és 1,25 mg-os adagokkal 2 héten át végzett fingolimod‑kezelés nem járt a légúti ellenállás FEV1‑gyel vagy az erőltetett kilégzési légáramlási sebességgel (FEF 25‑75) mért, kimutatható növekedésével. Ugyanakkor az egyszeri, ≥ 5 mg‑os (az ajánlott adag 10‑szerese) fingolimod dózisok a légúti ellenállás dózisfüggő növekedésével hozhatók összefüggésbe. A többszöri, a 0,5, az 1,25 vagy az 5 mg‑os adagokkal végzett fingolimod‑kezelés nem jár az oxigenizáció vagy az oxigén‑szaturáció terhelésre jelentkező csökkenésével, vagy a légutak metakolinra adott fokozott reaktivitásával. A fingolimoddal kezelt betegek az inhalált béta‑agonistákra normális bronchodilatációval reagálnak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A fingolimod hatásosságát két olyan vizsgálatban igazolták, amely a napi egyszeri 0,5 mg‑os és 1,25 mg-os fingolimod adagokat vizsgálta a relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegeknél. Mindkét vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknek a megelőző 2 évben legalább 2, vagy a megelőző 1 évben legalább 1 relapszusa volt, és a kiterjesztett rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Score, EDSS) pontszáma 0 és 5,5 között volt. Egy harmadik, ugyanezen felnőtt betegpopulációban végzett klinikai vizsgálatot a fingolimod engedélyezését követően fejeztek be.

A D2301 (FREEDOMS) vizsgálat egy 2 évig tartó, randomizált, kettős-vak, placebo‑kontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amit 1272 beteggel végeztek (n = 425 kapott 0,5 mg‑ot, 429 kapott 1,25 mg‑ot és 418 kapott placebót). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 37 év, a betegség fennállásának időtartama 6,7 év és az EDSS pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázat mutatja. A 0,5 mg‑os és az 1,25 mg‑os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

táblázat. D2301 (FREEDOMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

Azok a betegek, akik befejezték a 24 hónapos FREEDOMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2301E1), és fingolimodot kaptak. Összesen 920 beteg lépett be (n = 331 kapta tovább a 0,5 mg‑ot, 289 kapta tovább az 1,25 mg-ot, 155‑öt állítottak át placebóról 0,5 mg‑ra, valamint 145‑öt állítottak át placebóról 1,25 mg‑ra). Tizenkét hónap után (36. hónap) 856 beteg (93%) vett még mindig részt a vizsgálatban. A 24. és 36. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg‑ot kaptak, az évenkénti relapszus‑ráta (annualised relapse rate, ARR) 0,17 volt (0,21 a fő vizsgálatban). A placebóról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az ARR 0,22 volt (0,42 a fő vizsgálatban).

Hasonló eredményeket mutattak egy 2 éves, randomizált kettős‑vak, placebo‑kontrollos, fingolimoddal végzett III.  fázisú replika vizsgálatban, amelyben 1083, RRMS‑ben szenvedő beteg vett részt (n = 358 kapott 0,5 mg‑ot, 370 kapott 1,25 mg‑ot, 355 kapott placebót) (D2309; FREEDOMS 2). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 41 év, a betegség fennállásának időtartama 8,9 év, az EDSS pontszám 2,5.

táblázat D2309 (FREEDOMS 2) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

A D2302 (TRANSFORMS) egy 1 évig tartó, randomizált, kettős‑vak, dupla‑placebós (double‑dummy), aktív‑kontrollos (interferon béta‑1a), III. fázisú vizsgálat volt, amit 1280 beteg bevonásával végeztek (n = 429 kapott 0,5 mg, 420 pedig 1,25 mg fingolimodot, 431 kapott hetente egyszer 30 mikrogramm interferon béta‑1a‑t intramusculáris injekcióban). A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: életkor 36 év, a betegség fennállásának időtartama 5,9 év és EDSS pontszám 2,0. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázat mutatja. A 0,5 mg‑os és az 1,25 mg‑os dózisok között egyik végpont tekintetében sem volt lényeges különbség.

táblázat D2302 (TRANSFORMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

Azok a betegek, akik befejezték a 12 hónapos TRANSFORMS fő vizsgálatot, beléphettek egy, a dózis tekintetében vak, kiterjesztett vizsgálatba (D2302E1), amelyben fingolimodot kaptak. Összesen 1030 beteget vontak be, ugyanakkor közülük 3 beteg nem kapott kezelést (n = 356 kapta tovább is a 0,5 mg‑ot, 330 kapta továbbra is az 1,25 mg‑ot, 167 beteget állítottak át interferon béta‑1a‑ról 0,5 mg‑ra, 174 beteget pedig interferon béta‑1a‑ról 1,25 mg‑ra). Tizenkét hónap után (24. hónap) még mindig 882 beteg (86%) vett részt a vizsgálatban. A 12. és 24. hónap között a fő vizsgálatban 0,5 mg fingolimodot kapó betegek közül azoknál, akik továbbra is 0,5 mg‑ot kaptak, az évenkénti relapszus‑ráta 0,20 volt (0,19 a fő vizsgálatban). Az interferon béta‑1a‑ról 0,5 mg fingolimodra átállított betegeknél az évenkénti relapszus‑ráta 0,33 volt (0,48 a fő vizsgálatban).

A D2301 és D2302 vizsgálatok összesített eredményei az évenkénti relapszus‑ráta komparátorhoz viszonyított konzisztens és statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatták nem, életkor, sclerosis multiplex korábbi kezelése, betegség kiindulási aktivitása, vagy kiindulási mozgáskorlátozottság alapján meghatározott alcsoportokban.

A klinikai vizsgálati adatok további elemzése a nagyon aktív, relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek alcsoportjában konzisztens terápiás hatásokat igazolt.

Gyermekek és serdülők

A fingolimod 0,25 mg vagy a 0,5 mg naponta egyszeri adagjainak (a testtömeg- és az expozíciómérés alapján kiválasztott adag) hatásosságát és biztonságosságát 10 és < 18 év közötti életkorú, relapszáló‑remittáló sclerosis multiplexben szenvedő, gyermekek és sedülőkorú betegek esetében igazolták.

A D2311 (PARADIGMS) egy kettős‑vak, dupla‑placebós (double‑dummy), aktív‑kontrollos, rugalmas időtartamú, legfeljebb 24 hónapig tartó vizsgálat volt, amelyben 215, 10 és < 18 év közötti életkorú beteg vett részt (n = 107 fingolimodot, n = 108 pedig hetente egyszer 30 mikrogramm interferon béta‑1a‑t kapott intramuscularis injekcióban).

A kiindulási jellemzők medián értékei a következők voltak: kor, 16 év, a betegség medián időtartama 1,5 év, EDSS pontszáma: 1,5. A betegek többségénél a Tanner‑stádium 2 vagy annál magasabb volt (94,4%), a testtömeg pedig > 40 kg (95,3%). Összefoglalva, a betegek közül 180 (84%) fejezte be a vizsgálat alapfázisát a vizsgálati készítmény alkalmazásával (n = 99 [92,5%] a fingolimod csoportban, 81 [75%] az interferon béta‑1a csoportban). A végpontokra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

táblázat D2311 (PARADIGMS) vizsgálat: a legfontosabb eredmények

Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai adatok egészséges felnőtt önkéntesektől, vesetranszplantált felnőtt betegektől és sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegektől származnak.

A hatásosságért felelős, farmakológiailag aktív metabolit a fingolimod‑foszfát.

Felszívódás

A fingolimod felszívódása lassú (12‑16 órás tmax) és kiterjedt mértékű (≥ 85%). A látszólagos abszolút orális biohasznosulás 93% (95%‑os konfidencia intervallum: 79‑111%). A dinamikus egyensúlyi állapotú vérkoncentráció napi egyszeri adagolást követően 1-2 hónapon belül alakul ki, és a dinamikus egyensúlyi állapotú szint megközelítőleg 10‑szer magasabb, mint amit a kezdő dózis esetében mérnek.

A táplálékbevitel nem változtatja meg a fingolimod Cmax értékét vagy expozícióját (AUC). A fingolimod‑foszfát Cmax enyhén, 34%‑kal csökkent, de az AUC változatlan volt. Ezért a fingolimod étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A fingolimod eloszlása a vörösvértestekben magas, a vérsejt‑frakcióban 86%. A fingolimod‑foszfát vérsejtekbe történő felvétele alacsonyabb, < 17%. A fingolimod és a fingolimod‑foszfát nagymértékben (> 99%) kötődik a fehérjékhez.

A fingolimod nagymértékben eloszlik a test szöveteiben, eloszlási térfogata mintegy 1200 ± 260 liter. Egy vizsgálat, melynek során négy egészséges önkéntes egyszeri intravénás, jódizotóppal jelzett fingolimod‑analógot kapott, azt mutatta, hogy a fingolimod bejut az agyba. Tizenhárom, sclerosis multiplexben szenvedő, 0,5 mg/nap fingolimodot kapó férfibeteggel végzett vizsgálatban a fingolimod (és fingolimod‑foszfát) átlagos mennyisége dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 10 000‑szer alacsonyabb volt az ejakulátumban, mint a szájon át beadott (0,5 mg) adag.

Biotranszformáció

Emberben a fingolimod reverzíbilis sztereoszelektív foszforiláció útján alakul át a fingolimod‑foszfát farmakológiailag aktív (S)-enantiomerjévé. A fingolimod eliminációja elsősorban a CYP 4F2 és esetleg más izoenzimek által katalizált oxidatív biotranszformáció, és az azt követő, inaktív metabolittá történő, zsírsavhoz hasonló lebomlás. Megfigyelték, hogy a fingolimod farmakológiailag inaktív, nem poláros ceramid‑analógjainak képződése útján megy végbe. A fingolimod metabolizmusában részt vevő legfontosabb enzimet részben azonosították, ami vagy a CYP4F2, vagy a CYP3A4 lehet.

A [14C] fingolimod egyszeri, per os adását követően a fingolimoddal összefüggésbe hozható fő komponensek a vérben - legfeljebb 34 nappal az összes, izotóppal jelölt összetevő beadást követően - az AUC‑hez való hozzájárulásuk alapján következtetve a következők: maga a fingolimod (23%), a fingolimod‑foszfát (10%) és az inaktív metabolitok (M3 karboxilátsav metabolit [8%], M29 ceramid metabolit [9%] és M30 ceramid metabolit [7%]).

Elimináció

A fingolimod vérből történő clearance‑e 6,3 ± 2,3 l/h, átlagos látszólagos terminális felezési ideje (t1/2) pedig 6‑9 nap. A fingolimod és a fingolimod‑foszfát vérszintje a terminális fázisban párhuzamosan csökken, ami mindkettő esetén hasonló felezési időhöz vezet.

Szájon át történő beadást követően az adag kb. 81%‑a lassan, inaktív metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe. A fingolimod és a fingolimod‑foszfát nem választódik ki változatlan formában a vizelettel, de ezek a fő összetevők a székletben, melyek mennyisége mindkét esetben kevesebb mint 2,5%. Harmincnégy nap után a visszanyerhető mennyiség az alkalmazott dózis 89%-a.

Linearitás

A fingolimod‑ és a fingolimod‑foszfát‑koncentráció napi egyszeri 0,5 mg és 1,25 mg‑os dózisok többszöri adása után látszólag dózisarányosan növekszik.

Karakterisztika különleges betegcsoportokban

Nem, etnikai hovatartozás és vesekárosodás

A fingolimod és a fingolimod‑foszfát farmakokinetikai tulajdonságai nem térnek el egymástól a férfiaknál és nőknél, különböző etnikai eredetű betegeknél, vagy enyhe ‑ súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh A, B és C stádium) szenvedő betegeknél nem észlelték a fingolimod Cmax változását, de a fingolimod AUC‑je sorrendben 12%‑kal, 44%‑kal és 103%‑kal emelkedett. Súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) a fingolimod‑foszfát Cmax értéke 22%‑kal csökkent, míg az AUC nem változott jelentősen. A fingolimod‑foszfát farmakokinetikáját az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A fingolimod látszólagos eliminációs felezési ideje enyhe májkárosodásban változatlan, de a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 50%‑kal megnyúlt.

A fingolimod nem alkalmazható súlyos fokú májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). A fingolimod alkalmazását kellő körültekintéssel kell elkezdeni az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Idősek

A 65 évnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat és farmakokinetikai információ. A fingolimodot a 65 éves és idősebb betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermek és serdülők (10 éves vagy annál idősebb) betegeknél a fingolimod‑foszfát koncentrációk nyilvánvalóan az adaggal arányosan növekednek a 0,25 mg és a 0,5 mg adagok között.

A fingolimod‑foszfát dinamikus egyensúlyi koncentrációja napi 0,25 mg vagy 0,5 mg fingolimod alkalmazása után körülbelül 25%-kal alacsonyabb gyermekeknél és serdülőknél (10 éves vagy idősebb) betegeknél, a naponta egyszer 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtteknél mérhető koncentrációhoz képest.

A 10 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A fingolimod preklinikai biztonságossági profilját egereknél, patkányoknál, kutyáknál és majmoknál értékelték. Egy 2 éves vizsgálatban a 0,5 mg‑os napi dózis melletti humán szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg négyszeres értékének megfelelő 0,15 mg/ttkg és magasabb dózisok mellett a fő célszervek több fajnál is a nyirokrendszer (lymphopenia és lymphoid atrophia), a tüdők (szervtömeg‑növekedés, simaizom hypertrophia a bronchio‑alveolaris junctioban), valamint a szív (negatív chronotrop hatás, vérnyomásemelkedés, perivascularis elváltozások és myocardium degeneratio), és csak patkányoknál az erek (angiopathia) voltak.

Egy, patkányokkal végzett 2 éves bioassay vizsgálatban a fingolimod 2,5 mg/ttkg‑os maximális tolerált dózisáig nem észleltek karcinogenitásra utaló bizonyítékot, ami a 0,5 mg‑os dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 50‑szer magasabb határértéket jelent. Ugyanakkor egy egerekkel végzett, 2 évig tartó vizsgálatban, a 0,25 mg/ttkg‑os és magasabb dózisok mellett a malignus lymphoma megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg, ami a 0,5 mg‑os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 6‑szor magasabb határértéket jelent.

A fingolimod az állatkísérletekben nem volt sem mutagén, sem klasztogén.

Hím és nőstény patkányoknál a legmagasabb vizsgált adagokig (10 mg/ttkg) a fingolimodnak nem volt hatása a spermiumszámra/‑motilitásra és a termékenységre, ami a 0,5 mg‑os napi dózis mellett észlelt humán szisztémás expozíciónál (AUC) mintegy 150‑szer magasabb határértéket képvisel.

A fingolimod patkányoknál 0,1 mg/ttkg‑os vagy magasabb dózisokban teratogén volt. A patkányok gyógyszer‑expozíciója ennél a dózisnál hasonló volt a terápiás dózissal (0,5 mg) kezelt betegekéhez. A leggyakoribb foetalis visceralis malformatiók közé tartozott a nyitott truncus arteriosus Botalli és a ventricularis septum defectus. A teratogén potenciált nyulaknál nem tudták teljes mértékben megállapítani, azonban 1,5 mg/ttkg‑os és magasabb dózisok mellett fokozott embrio-foetális toxicitást tapasztaltak, míg az 5 mg/ttkg‑os adagoknál az életképes foetusok számának csökkenését és a foetalis növekedés retardációját észlelték. Nyulakban a gyógyszer‑expozíciója ezeknél a dózisoknál a betegekéhez hasonló volt.

Patkányoknál, az anyai toxicitást nem okozó dózisok mellett a korai postpartum időszakban az F1 generációba tartozó utódok túlélése lecsökkent. Ugyanakkor az F1 utódok testtömegét, fejlődését, viselkedését és fertilitását a fingolimod nem befolyásolta.

A fingolimod a laktáció alatt kétszer háromszor magasabb koncentrációban választódott ki a kezelt állatok anyatejébe, mint ami az anyai plazmában volt észlelhető. A fingolimod és metabolitjai vemhes nyulaknál átjutottak a placentáris barrieren.

Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok

Fiatal patkányokkal végzett két toxicitási vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a készítmény kismértékben hatással van a neurológiai-viselkedési válaszreakcióra, késleltette a nemi érést, és csökkentette az ismételt, lyukas csigából nyert hemocianin (keyhole limpet haemocyanin, KLH) stimulálással kiváltott immunválaszt, amelyeket nem tekintettek mellékhatásnak. Összefoglalva, a fingolimod fiatal állatoknál jelentkező, kezeléssel összefüggő hatásai megfeleltek a hasonló szintű adagokat kapó felnőtt patkányoknál megfigyelt hatásokkal, az 1,5 mg/ttkg vagy annál nagyobb adagokat kapó fiatal állatokban megfigyelt csont ásványianyag-sűrűségi változások és a negatív neurológiai‑viselkedési változások (csökkent mértékű, hangra kiváltott összerezzenési [startle] válasz) kivételével, valamint azzal az eltéréssel, hogy a fiatal patkányok tüdejében nem volt kimutatható simaizom hypertrophia.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

mannit

magnézium‑sztearát

Kapszulahéj

zselatin

titán‑dioxid (E171)

sárga vas‑oxid (E172)

Jelölőfesték

sellak (E 904)

propilén‑glikol (E1520)

kálium-hidroxid

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

titán‑dioxid (E171)

dimetikon

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

2 év

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25° C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó, 7, 28 vagy 98 db kemény kapszulát tartalmazó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás vagy naptáras buborékcsomagolás, illetve 84 kemény kapszula (3, egyenként 28 darabot tartalmazó buborékcsomagolás vagy naptáras buborékcsomagolás) gyűjtőcsomagolásban.

Átlátszó, 7, 28 vagy 98 db kemény kapszulát tartalmazó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás vagy naptáras buborékcsomagolás, illetve 84 kemény kapszula (3, egyenként 28 darabot tartalmazó buborékcsomagolás vagy naptáras buborékcsomagolás) gyűjtőcsomagolásban.

Átlátszó, 7× 1 kemény kapszulát tartalmazó, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23902/01     7x        átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/02     7x        naptárjelzéses átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/03     7x        átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/04     7x        naptárjelzéses átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/05     7x1      átlátszó PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/06     28x      átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/07     28x      naptárjelzéses átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/08     28x      átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/09     28x      naptárjelzéses átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/10     84x      átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/11     84x      naptárjelzéses átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/12     84x      átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/13     84x      naptárjelzéses átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/14     98x      átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/15     98x      naptárjelzéses átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/16     98x      átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-23902/17     98x      naptárjelzéses átlátszó tárcás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 24.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2021. június 24.