1. A GYÓGYSZER NEVE
Itraconazol-ratiopharm 100 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg itrakonazolt tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag:
179 mg szacharózt tartalmaz kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula
Hosszúkás, vörös színű, átlátszatlan 0-ás méretű kemény zselatin kapszula.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felszíni mycosisok
Az itrakonazol kapszula a következő gombás fertőzések kezelésére javallott, ha a külsőleges kezelés hatástalan:
- Vulvovaginalis candidiasis,
- oralis candidiasis,
- dermatomycosisok (például tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus),
- pityriasis versicolor,
- Az ujj- és lábujjkörmök dermatofiták és/vagy sarjadzógombák által okozott gombás fertőzései, amelyek onycholysisszel és/vagy hyperkeratosisszal járnak.
- Aspergillus spp., élesztőgombák (Candida), Fusarium spp.) okozta mikotikus keratitis.
Szisztémás mycosisok
Az itrakonazol kapszula az alábbi szisztémás mycosisok kezelésére javallt:
- Candidosis
- Aspergillosis
- Nem meningeális cryptococcosis (az itrakonazol kapszula csak immunszupprimált cryptococcosisos betegeknél és központi idegrendszeri cryptococcosisban szenvedő betegeknél javallott, ha az első vonalbeli kezelés kivitelezhetetlennek vagy hatástalannak tűnik).
- histoplasmosis
- sporotrichosis
- paracoccidioidomycosis
- blastomycosis
- egyéb ritkábban előforduló szisztémás vagy trópusi mycosis
Az itrakonazol kapszula cryptococcus okozta meningitis kezelésére alkalmazható azon betegeknél
- akik nem reagálnak az amfotericin B/flucitozin kezelésre.
- vagy akiknél az amfotericin B/flucitozin ellenjavallt vesekárosodás vagy egyéb intolerancia miatt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
|
Nőgyógyászati fertőzések |
||
|
Javallat |
Adagolás |
A kezelés időtartama |
|
vulvovaginalis candidiasis |
2 kemény kapszula reggel és 2 kemény kapszula este (200 mg itrakonazol reggel és 200 mg itrakonazol este) A bevételt el lehet kezdeni este is, és másnap reggel befejezni. |
1 nap |
|
Felszíni mycosisok (bőr, nyálkahártya, szemek) |
||
|
Javallat |
Adagolás |
A kezelés időtartama |
|
oralis candidiasis |
1 kemény kapszula naponta 1× (100 mg itrakonazol naponta) |
2 hét |
|
dermatomycosisok |
2 kemény kapszula naponta 1× (200 mg itrakonazol naponta) vagy 1 kemény kapszula naponta 1× (100 mg itrakonazol naponta) |
7 nap vagy 2 hét |
|
a tenyér és a talp dermatomycosisai |
2 kemény kapszula naponta 2× (400 mg itrakonazol naponta) vagy 1 kemény kapszula naponta 1x (100 mg itrakonazol naponta) |
7 nap vagy 4 hét |
|
pityriasis versicolor |
2 kemény kapszula naponta 1× (200 mg itrakonazol naponta) |
7 nap |
|
Az itrakonazol biohasznosulása csökkent lehet egyes immunszupprimált betegeknél, például neutropenia, AIDS vagy szervátültetés után. A dózis megduplázása szükséges lehet. |
||
|
mikotikus keratitis |
2 kemény kapszula naponta 1× (200mg itrakonazol naponta) |
3 hét |
|
Onychomycosis, melyet dermatophyták és/vagy sarjadzógombák okoznak |
||||||||||||
|
Intervallumos kezelés (a kezelések közötti szünetekkel) |
Adagolás és a terápia időtartama |
|||||||||||
|
Az intervallumos kezelés a következő adagolási sémát jelenti: naponta 2-szer 2 kemény kapszula (ami napi 400 mg itrakonazolnak felel meg) 1 hétig. Az intervallumos kezelések között mindig van egy 3 hetes bevétel nélküli időszak (lásd a mellékelt táblázatot). Kézkörömfertőzések esetén két, míg lábkörömfertőzések esetén három intervallumos kezelés javasolt. A klinikai válasz a kezelés befejezése után a köröm visszanövésével mutatkozik meg. |
||||||||||||
|
A tartós terápiás sikerre csak további (kezelés nélküli) 3 hónap után lehet számítani, különösen a lábkörmök fertőzöttsége esetén. Toxikológiai okok miatt (lásd az 5.3. pont) az onychomycosis kezelése nem haladhatja meg a 3 hónapos kezelési időtartamot. Megjegyzés: A megfelelő eredmény elérése érdekében a kezelés megkezdése előtt a beteg körömterületet minél kíméletesebb módszerrel (pl. urea [karbamid] kenőccsel) el kell távolítani. |
||||||||||||
|
Az onychomycosis helye |
1. hét |
2. hét |
3. hét |
4. hét |
5. hét |
6. hét |
7. hét |
8. hét |
9. hét |
|||
|
lábköröm fertőzés, kézköröm fertőzéssel vagy anélkül |
l. lökés |
Kezelési szünet |
2. lökés |
Kezelési szünet |
3. lökés |
|||||||
|
csak kézköröm fertőzés |
l. lökés |
Kezelési szünet |
2. lökés | |||||||||
|
Folyamatos terápia (megszakítás nélküli kezelés) |
Adagolás |
A kezelés időtartama |
||||||||||
|
Lábköröm fertőzés kézköröm fertőzéssel vagy anélkül |
2 kemény kapszula naponta 1× (200 mg itrakonazol naponta) |
általában 3 hónap (ha csak a kézkörmök fertőzöttek, rövidebb kezelés is elegendő lehet). |
||||||||||
Az itrakonazol eliminációja a bőrből és a körömszövetből lassúbb, mint a plazmából.
Az optimális klinikai és mikológiai válasz bőrfertőzés esetén a kezelés befejezése után 2-4 héttel, míg körömfertőzés esetén a kezelés befejezése után 6-9 hónappal jelentkezik.
|
Szisztémás mycosisok |
|||
|
Javallat |
Adagolás |
Kezelési idő1 |
Megjegyzés |
|
aspergillosis |
2 kemény kapszula naponta 1× (200 mg itrakonazol naponta) |
2-5 hónap |
Invazív vagy disszeminált betegségben a napi dózis 2‑szer 2 kemény kapszulára növelendő (reggel és este) (400 mg itrakonazol naponta). |
|
candidiasis |
1-2 kemény kapszula naponta 1× (100-200 mg itrakonazol naponta). |
3 hét – 7 hónap |
Invazív vagy disszeminált betegségben a napi dózis 2‑szer 2 kemény kapszulára növelendő (reggel és este) (400 mg itrakonazol naponta). |
|
nem meningeális cryptococcosis |
2 kemény kapszula naponta 1× (200 mg itrakonazol naponta) |
2 hónap – 1 év |
A klinikai vizsgálatokban nagyobb, akár napi 600 mg-os adagokat is alkalmaztak. |
|
cryptococcus meningitis |
2 kemény kapszula naponta 2× (reggel és este) (400 mg itrakonazol naponta) |
8 – 10 hét |
A klinikai vizsgálatokban nagyobb, akár napi 600 mg-os adagokat is alkalmaztak. Fenntartó kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont. |
|
histoplasmosis |
naponta 1× 2 kemény kapszulától naponta 2× 2 kemény kapszuláig (reggel és este) (200 mg – 400 mg itrakonazol naponta) |
8 hónap | |
|
blastomycosis |
naponta 1× 1 kemény kapszulától naponta 2× 2 kemény kapszuláig (reggel és este) (100 mg – 400 mg itrakonazol naponta |
6 hónap | |
|
lymphocutan és cutan sporotrichosis |
1 vagy 2 kemény kapszula naponta 1× (100 mg vagy 200 mg itrakonazol naponta) (körülírt léziók esetén) 2 kemény kapszula naponta 2× (400 mg itrakonazol naponta) (kiterjedt léziók esetén) |
3‑6 hónap | |
|
paracoccidioidomycosis |
1 kemény kapszula naponta 1× (100 mg itrakonazol naponta) |
6 hónap |
Az itrakonazol kapszula hatékonyságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok az AIDS-es betegek paracoccidioidomycosisának kezelésében az előírt dózisban. |
|
chromomycosis |
1 kemény kapszulától 2 kemény kapszuláig naponta 1× (100 mg – 200 mg itrakonazol naponta) |
6 hónap | |
1A kezelés időtartamát a klinikai választól függően kell megállapítani.
Gyomor-bélrendszeri motilitási zavarral küzdő betegeknél történő alkalmazása
Súlyos gombás fertőzésben szenvedő betegek kezelésekor, vagy a gombafertőzés profilaxisára való alkalmazásakor a kóros gasztrointesztinális motilitásban szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell, és adott esetben meg kell fontolni a terápiás gyógyszermonitorozást, amennyiben rendelkezésre áll.
Gyermekek és serdülők
Az itrakonazol gyermekek és serdülők körében való alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 pont).
Gombás fertőzések elleni profilaxis: neutropeniás gyermekeknél nem áll rendelkezésre hatásosságra vonatkozó adat. Korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre a belsőleges oldathoz egy két részletben adott per os 5 mg/ttkg-os napi dózisra vonatkozóan (lásd 4.8 pont).
A betöltött 18 év alatti gyermekeket és serdülőket jelenleg ki kell zárni a körömgombásodások kezeléséből, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Időskorúak
Mivel az itrakonazol kapszula időskorúak körében történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok korlátozottak, ezért náluk csak akkor ajánlott a készítmény használata, ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat.
Általánosságban, idős betegeknél az adag megválasztását a náluk magasabb arányban előforduló csökkent máj‑, vese‑ vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre, valamint a kísérő gyógyszeres kezelésekre tekintettel kell megfontolni (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a per os itrakonazol alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Óvatosan kell eljárni, amennyiben ezt a gyógyszert ilyen betegeknek adják (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a per os itrakonazol alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az itrakonazol-expozíció csökkenhet vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és ezeknél, az itrakonazolt kapszula formájában kapó betegeknél nagy eltérést figyeltek meg a vizsgálati alanyok között (lásd 5.2 pont). Emiatt körültekintően kell eljárni, ha a készítményt ennél a betegcsoportnál alkalmazzák. A dózis módosítása vagy másik gombaellenes készítményre való áttérés a klinikai hatékonyság értékelése alapján mérlegelhető.
Az alkalmazás módja
Az Itraconazol-ratiopharm kemény kapszula per os alkalmazandó.
A kapszulát közvetlenül étkezés után, megfelelő mennyiségű folyadékkal, szétrágás nélkül kell bevenni, a maximális felszívódás elérése érdekében.
A kapszulát egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az itrakonazol nem adható az olyan igazoltan ventrikuláris diszfunkcióban szenvedő betegeknek, akiknek pangásos szívelégtelensége van, vagy azoknak, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség szerepel, kivéve az életveszélyes vagy egyéb súlyos fertőzések kezelését (lásd 4.4 pont).
Az itrakonazol nem alkalmazható terhesség alatt (kivéve az életveszélyes eseteket) (lásd 4.6 pont).
Az itrakonazolt szedő fogamzóképes korban levő nőknek fogamzásgátló elővigyázatossági intézkedéseket kell foganatosítaniuk. A hatékony fogamzásgátlást az itrakonazol-kezelés befejezését követő menstruációs ciklusukig kell folytatni.
Számos CYP3A4-szubsztrát együttes alkalmazása ellenjavallt az itrakonazollal (lásd a 4.4. pont és 4.5. pont). Ezek közé tartoznak:
|
Analgetikumok, Anaestheticumok |
||
|
ergot‑alkaloidok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergometrin) | ||
|
Szisztémásan adott antibacterialis szerek, antimycobacterialis szerek, szisztémásan adott antimycoticumok |
||
|
izavukonazol | ||
|
Féregellenes szerek, Protozoon‑ellenes szerek |
||
|
halofantrin | ||
|
Szisztémásan adott antihisztaminok |
||
|
asztemizol |
mizolasztin |
terfenadin |
|
Daganatellenes szerek |
||
|
irinotekán | ||
|
Antithromboticus szerek |
||
|
dabigatrán |
ticagrelor | |
|
Szisztémásan adott vírusellenes szerek |
||
|
ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (daszabuvirral együtt vagy anélkül) | ||
|
Cardiovascularis rendszerre ható szerek (a renin‑angiotensin rendszerre ható készítmények, vérnyomáscsökkentők, béta‑blokkoló szerek, kalciumcsatorna‑blokkolók, kardiális szerek, diuretikumok) |
||
|
aliszkirén |
dronedaron |
nizoldipin |
|
bepridil |
eplerenon |
kinidin |
|
dizopiramid |
ivabradin |
ranolazin |
|
dofetilid |
lerkanidipin |
szildenafil (pulmonalis hipertónia) |
|
Gastrointestinalis gyógyszerek, beleértve a hasmenés elleni szereket, intestinalis gyulladáscsökkentő/fertőzés elleni szereket; hányáscsillapítók és hányingercsökkentők, székrekedés elleni szerek, funkcionális gastrointestinalis betegségek elleni szerek |
||
|
ciszaprid |
domperidon |
naloxegol |
|
Lipidmódosító szerek |
||
|
lovasztatin |
lomitapid |
szimvasztatin |
|
Pszichoanaleptikumok, pszicholeptikumok (pl. antipszichotikumok, anxiolitikumok és hipnotikumok) |
||
|
lurazidon |
pimozid |
szertindol |
|
midazolám (per os) |
kvetiapin |
triazolám |
|
Urológiai készítmények |
||
|
avanafil |
darifenacin |
szolifenacin (súlyos vesekárosodásban vagy közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél) |
|
dapoxetin |
fezoterodin (közepesen súlyos vagy súlyos, vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél) |
vardenafil (75 évnél idősebb betegeknél) |
|
Különféle gyógyszerek és egyéb hatóanyagok |
||
|
kolhicin (vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél) |
eliglusztat (azoknál a betegeknél, akik gyenge CYP2D6-metabolizálók, intermedier CYP2D6-metabolizálók vagy extenzív metabolizálók, és akik egy erős vagy közepesen erős CYP2D6‑inhibitort szednek) | |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gyomor-bélrendszeri motilitási zavarral küzdő betegeknél történő alkalmazása
Súlyos gombás fertőzésben szenvedő betegek kezelésekor, vagy a gombafertőzés profilaxisára való alkalmazásakor a kóros gasztrointesztinális motilitásban szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell, és adott esetben meg kell fontolni a terápiás gyógyszermonitorozást, amennyiben rendelkezésre áll.
Keresztérzékenység
Nincs információ arról, hogy az itrakonazolra és más azol-típusú gombaellenes szerre vonatkozóan fennáll-e keresztérzékenység. Fokozott óvatosságra van szükség, ha más azol-típusú gyógyszerre túlérzékeny betegnek itrakonazolt rendelnek.
A szívre kifejtett hatások
Egy vizsgálatban, amelyben egészséges önkéntesek intravénásan adott itrakonazolt kaptak, átmeneti, tünetmentes balkamra ejekciós frakciócsökkenés volt megfigyelhető, amely a következő infúzió beadása előtt rendeződött. Ezen megfigyelések klinikai relevanciája a per os gyógyszerforma vonatkozásában nem ismert.
Az itrakonazolról kimutatták, hogy negatív inotróp hatással rendelkezik, és az itrakonazolt kapcsolatba hozták a pangásos szívelégtelenséggel. A 400 mg teljes napi dózis spontán beszámolói között gyakrabban jelentettek szívelégtelenséget, mint az alacsonyabb teljes napi dózis beszámolói között, mely alapján feltételezhető, hogy a szívelégtelenség kockázata az itrakonazol teljes napi dózisával fokozódik.
Az itrakonazol nem alkalmazható pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség szerepel, kizárólag abban az esetben, ha a várható előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. Az egyénre szabott előny/kockázat mérlegelésekor figyelembe kell venni olyan tényezőket, mint az indikáció súlyossága, az adagolási séma (pl. a teljes napi dózis) és a pangásos szívelégtelenség egyéni kockázati tényezői. Ezen kockázati tényezők közé tartozik az olyan szívbetegség, mint az ischaemiás és szívbillentyű-betegség; az olyan jelentős mértékű tüdőbetegség, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség; a veseelégtelenség és egyéb ödéma kialakulásával járó betegségek. Az ilyen betegeket tájékoztatni kell a pangásos szívelégtelenség jeleiről és tüneteiről, valamint óvatossággal kell őket kezelni, valamint monitorozni kell őket, hogy fennáll-e a kezelés ideje alatt a pangásos szívelégtelenségre utaló jel vagy tünet. Amennyiben ilyen jel vagy tünet előfordul a kezelés idején, abba kell hagyni az itrakonazol-kezelést.
A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatást fejthetnek ki, amely összeadódhat az itrakonazol negatív inotróp hatásaival. Továbbá az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Az itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű adásakor ezért elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.5 pont) a pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata következtében.
Hepaticus hatások
Nagyon ritkán itrakonazol alkalmazása során előfordult súlyos májtoxicitás, beleértve néhány halálos kimenetelű akut májelégtelenség esetét is. Ezen esetek többségében olyan betegek szerepeltek, akik már előzőleg fennálló májbetegségben szenvedtek, akiket szisztémás fertőzés indikációjával kezeltek, egyéb jelentős betegségben is szenvedtek, és/vagy más májkárosító gyógyszert is szedtek. Néhány betegnél nem állt fenn nyilvánvaló kockázati tényező a májbetegségre vonatkozóan. Néhány ilyen esetet a kezelés első hónapjában figyeltek meg, ideértve néhány esetet, melyet már az első héten. Az itrakonazol-kezelésben részesülő betegeknél megfontolandó a májfunkciós értékek ellenőrzése. A betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak, ha hepatitisre jellemző olyan jelek vagy tünetek jelentkeznek, mint az étvágytalanság, hányinger, hányás, kimerültség, hasi fájdalom vagy sötét színű vizelet. Ezeknél a betegeknél azonnal abba kell hagyni a kezelést, és májfunkciós próbákat kell végezni. A magas májenzim értékekkel rendelkező vagy aktív májbetegségben szenvedő betegek, valamint az egyéb gyógyszerekre hepatotoxicitást mutató betegek kezelését nem szabad elkezdeni, hacsak a várható előny meg nem haladja a májkárosodás kockázatát. Ilyen esetekben szükséges a májenzimek monitorozása.
Csökkent gyomoraciditás
Csökkent gyomoraciditás esetén az itrakonazol felszívódása az itrakonazol kapszulákból csökken. Savkötő gyógyszerekkel (pl. alumínium-hidroxid) is kezelt betegek legalább 1 órával előtte vagy 2 órával az itrakonazol kapszulák bevételét követően vehetik be ezeket a gyógyszereket. Achlorhydriában szenvedő betegeknek, mint pl. bizonyos AIDS‑ben szenvedő betegeknek és savelválasztást csökkentő gyógyszerekkel (pl. H2-antagonistákkal, protonpumpa-gátlókkal) kezelt betegeknek javasolt az itrakonazol kapszula nem diétás kólával együtt történő bevétele. Az itrakonazol szérumszintjét ellenőrizni kell, és szükség szerint növelni kell az itrakonazol adagját (lásd a 4.5. pont és 5.2. pont).
Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél
Az itrakonazol gyermekgyógyászati betegek körében történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Az itrakonazol nem alkalmazható gyermekgyógyászati betegek körében, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat.
Alkalmazás időskorúaknál
Az időskorú betegek körében való alkalmazásra vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Az itrakonazol nem alkalmazható ezen betegeknél, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Általánosságban idős betegeknél a dózis megválasztását a náluk magasabb arányban előforduló, csökkent máj‑, vese‑ vagy szívműködésre, illetve a társbetegségekre valamint a kísérő gyógyszeres kezelésükre tekintettel kell megfontolni.
Májkárosodás
A per os itrakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a gyógyszert ebben a betegpopulációban adják. (Lásd 5.2 pont). Az itrakonazol szedése alatt ajánlott a károsodott májműködésű betegek gondos figyelemmel kísérése. A cirrózisos betegeknél alkalmazott itrakonazol kapszula egyszeri, szájon át adott adagjával végzett klinikai vizsgálatban az itrakonazol hosszabb eliminációs felezési idejét figyelték meg, amelyet ajánlott figyelembe venni, amikor CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerrel való kezelés megkezdéséről döntenek.
Májenzimek magas vagy kóros értékeit mutató vagy aktív májbetegségben szenvedő, illetve korábban más gyógyszerek miatt májtoxicitást elszenvedett betegeknél az itrakonazol kapszulával végzett kezelés határozottan ellenzett, kivéve, ha súlyos vagy életveszélyes helyzet áll fenn, és a várható előny meghaladja a kockázatot. A fennálló májműködési problémákat mutató vagy más gyógyszerek okozta májtoxicitást elszenvedett betegeknél ajánlott a májfunkció figyelemmel kísérése (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A per os itrakonazol vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az itrakonazol expozíciója alacsonyabb lehet egyes veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, és ezeknél, az itrakonazolt kapszula formájában betegeknél nagy eltérést figyeltek meg a vizsgálati alanyok között (lásd 5.2 pont). Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a gyógyszert ebben a betegpopulációban adják és a klinikai hatékonyság értékelése alapján megfontolható a dózis módosítása vagy másik gombaellenes készítményre való áttérés.
Hallásvesztés
Átmeneti vagy tartós hallásvesztésről számoltak be az itrakonazol-kezelésben részesülő betegek körében. A beszámolók közül számos esetben kinidint adtak egyidejűleg, amely ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A hallásvesztés általában rendeződik a kezelés abbahagyásakor, azonban néhány betegnél tartósan fennállhat.
Immunkárosodott betegek
Néhány immunkárosodott betegnél (pl. neutropeniás, AIDS-es vagy szervátültetett betegnél) az itrakonazol oralis biohasznosulása csökkenhet.
Akut életveszélyes szisztémás gombás fertőzésben szenvedő betegek
A farmakokinetikai tulajdonságok miatt (lásd 5.2 pont), az itrakonazol kapszula nem javasolt az akut életveszélyes szisztémás gombás fertőzésekben szenvedő betegek kezelésének elkezdéséhez.
AIDS-es betegek
AIDS-es betegek esetében, akik szisztémás gombás fertőzés, mint sporotrichosis, blastomycosis, hystoplasmosis vagy (meningealis vagy nem-meningealis) cryptococcosis miatt kezelésben részesülnek, és akiknél fennáll a relapsus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a fenntartó kezelés szükségességét.
Cisztás fibrózis
Cisztás fibrózisban szenvedő betegek esetén az itrakonazol terápiás szintjének változékonyságát figyelték meg az itrakonazol per os oldatát naponta kétszer 2,5 mg/ttkg egyensúlyi adagban adva. Az egyensúlyi koncentráció >250 ng/ml értékeit elérték a 16 éves és annál idősebb betegek körülbelül 50%‑ánál, míg a 16 évesnél fiatalabb betegek egyikénél sem.
Amennyiben a beteg nem reagál az itrakonazol kapszulára, meg kell fontolni másik kezelés alkalmazását.
Neuropathia
Amennyiben itrakonazolhoz köthető neuropathia alakul ki, a kezelést abba kell hagyni.
Keresztrezisztencia
Szisztémás candidiasis esetén, amennyiben a Candida faj flukonazol-rezisztens törzsei gyanúsíthatók, nem valószínűsíthető, hogy ezek itrakonazollal szemben érzékenyek, ezért érzékenységi vizsgálatokat kell végezni az itrakonazol-kezelés elkezdése előtt.
Interakciós képesség
Bizonyos gyógyszerek itrakonazollal történő együttes alkalmazása az itrakonazol és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer hatásosságának vagy biztonságosságának megváltozását eredményezheti. Például az itrakonazol CYP3A4 indukáló szerekkel való alkalmazása az itrakonazol szubterápiás plazmakoncentrációjához és így a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Ezenkívül az itrakonazol alkalmazása a CYP3A4 egyes szubsztrátjaival együtt e gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és súlyos és/vagy potenciálisan életveszélyes mellékhatásokhoz vezethet, mint például QT-meghosszabbodás és kamrai tachyarrhythmiák, beleértve a torsade de pointes, egy potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar előfordulását. A kezelőorvosnak az együttesen alkalmazott gyógyszer tájékoztatójában utána kell néznie a további információknak, melyek az adott gyógyszer megnövekedett plazmakoncentrációja esetén esetlegesen előforduló súlyos vagy életveszélyes mellékhatásokra vonatkoznak. Az itrakonazollal kombinációban ellenjavallt, nem ajánlott vagy óvatossággal ajánlott gyógyszerek együttes alkalmazására vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.3. és 4.5. pontban.
Felcserélhetőség
Nem ajánlott az itrakonazol kapszulát és az itrakonazol belsőleges oldatot egymással felcserélve alkalmazni. Ennek oka, hogy azonos gyógyszeradag alkalmazása esetén a gyógyszer expozíciója nagyobb a belsőleges oldat esetében, mint a kapszula bevételekor.
Segédanyag(ok)
Szacharóz
Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az itrakonazol főleg a CYP3A4 izoenzimen keresztül bomlik le. A szintén e metabolikus reakcióutat használó, vagy a CYP3A4 aktivitását módosító egyéb anyagok befolyásolhatják az itrakonazol farmakokinetikáját. Az itrakonazol egy erős CYP3A4‑gátló, P‑glikoprotein-gátló és emlőrák rezisztencia protein (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) ‑gátló szer.
Az itrakonazol módosíthatja olyan egyéb hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek osztoznak ezen a metabolikus vagy ezeken a protein‑transzporter útvonalakon.
Az alábbi, 1. táblázat gyógyszercsoportonként sorol fel olyan gyógyszerekre példákat, amik hatással lehetnek az itrakonazol plazmakoncentrációjára. Azokra a gyógyszerekre pedig, amelyek plazmakoncentrációját az itrakonazol befolyásolhatja, az alábbi, 2. táblázatban találhatók példák. A kölcsönhatások száma miatt az interakcióban résztvevő gyógyszerek biztonságosságában vagy hatásosságában bekövetkező potenciális változásokat nem tartalmazza. További információkért kérjük, olvassa el a kölcsönhatásban résztvevő gyógyszerek alkalmazási előírását.
Az ezekben a táblázatokban leírt kölcsönhatások osztályozása a következő: itrakonazollal együtt ellenjavallt, nem javasolt vagy alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, figyelembe véve a koncentráció‑emelkedés mértékét és a kölcsönhatásba lépő gyógyszer biztonságossági profilját (további információkért lásd még 4.3 és 4.4 pont). A felsorolt gyógyszerek interakciós potenciálját az itrakonazollal végzett humán farmakokinetikai vizsgálatok és/vagy az egyéb, erős CYP3A4‑inhibitorokkal (pl. ketokonazol) végzett humán farmakokinetikai vizsgálatok és/vagy in vitro adatok alapján értékelték:
„Ellenjavallt”: A gyógyszer semmilyen körülmények között sem adható egyidejűleg az itrakonazollal, és még legalább két hétig az itrakonazol‑kezelés abbahagyása után.
„Nem javasolt”: A gyógyszer alkalmazását kerülni kell az itrakonazol‑kezelés alatt és még legalább két hétig az itrakonazol‑kezelés abbahagyása után, kivéve, ha az előnyök meghaladják a mellékhatások potenciálisan emelkedett kockázatát. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott jelek vagy tünetek vagy a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, és az adagolást csökkenteni kell vagy fel kell függeszteni, amelyiket szükségesnek tartják. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt.
„Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges”: Gondos monitorozás javasolt, amikor a gyógyszert itrakonazollal adják egyidejűleg. Az egyidejű alkalmazáskor javasolt, hogy a betegeknél szorosan monitorozni kell a kölcsönhatásba lépő gyógyszer fokozott vagy elhúzódó hatásai által okozott panaszok vagy tünetek vagy a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt, és az adagolást csökkenteni kell vagy fel kell függeszteni, amelyiket szükségesnek tartják. Lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak mérése javasolt.
Az ezekben a táblázatokban felsorolt kölcsönhatások jellemzőit azoknak a vizsgálatoknak a során írták le, amelyeket az itrakonazol javasolt adagjaival végeztek. Ugyanakkor a kölcsönhatás mértéke függhet az itrakonazol alkalmazott adagjától. Magasabb dózis vagy rövidebb adagolási intervallum esetén erősebb kölcsönhatás jelentkezhet. Más adagolási rend vagy eltérő gyógyszerek esetén az eredmények extrapolálását óvatossággal kell kezelni.
Amint a kezelés leállításra kerül, az itrakonazol plazmakoncentrációja a dózistól és a kezelés időtartamától függően 7‑14 napon belül szinte a kimutathatósági határig lecsökken. A májcirrhosisos betegeknél vagy a CYP3A4‑inhibitorokat kapó betegeknél a plazmakoncentráció csökkenése még lassabb lehet. Ez különösen fontos, amikor olyan gyógyszerekkel végzett kezelést kezdenek el, amelyek metabolizmusát befolyásolja az itrakonazol. (Lásd 5.2 pont)
1. táblázat: Példák olyan gyógyszerekre, amelyek hatással lehetnek az itrakonazol plazmakoncentrációjára, gyógyszercsoportonként felsorolva
|
A gyógyszercsoporton belüli gyógyszerek (per os, egyszeri adag, hacsak nincs másként jelölve) |
Az itrakonazol-szintekre gyakorolt várható/potenciális hatás
|
A klinikumra vonatkozó megjegyzés
|
|
Szisztémásan adott antibacterialis szerek, antimycobacterialis szerek |
||
|
izoniazid |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az izoniazid valószínűleg csökkenti az itrakonazol koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
rifampicin, per os, 600 mg, naponta egyszer |
itrakonazol AUC ↓ |
Nem javasolt. |
|
rifabutin, per os, 300 mg, naponta egyszer |
itrakonazol Cmax ↓ 71%, AUC ↓ 74% |
Nem javasolt. |
|
ciprofloxacin, per os, 500 mg, naponta kétszer |
itrakonazol Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
eritromicin 1 g |
itrakonazol Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
klaritromicin, per os, 500 mg, naponta kétszer |
itrakonazol Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Antiepileptikumok |
||
|
karbamazepin, fenobarbitál |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek valószínűleg csökkentik az itrakonazol koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
fenitoin, per os, 300 mg, naponta egyszer |
itrakonazol Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93%
|
Nem javasolt. |
|
Daganatellenes szerek |
||
|
idelalizib |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az idelalizib valószínűleg növeli az itrakonazol koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
|
Szisztémásan adott vírusellenes szerek |
||
|
ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (daszabuvirral együtt vagy anélkül) |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek várhatóan növelik az itrakonazol koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
efavirenz 600 mg |
itrakonazol Cmax ↓ 37%, AUC ↓ 39%; hidroxi‑itrakonazol Cmax ↓ 35%, AUC ↓ 37% |
Nem javasolt |
|
nevirapin, per os, 200 mg, naponta egyszer |
itrakonazol Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% |
Nem javasolt |
|
kobicisztát,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek várhatóan növelik az itrakonazol koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
indinavir, per os, 800 mg, naponta háromszor |
itrakonazol koncentráció ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Kalciumcsatorna‑blokkolók |
||
|
diltiazem |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, a diltiazem valószínűleg növeli az itrakonazol koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges |
|
A gyomorsavra ható gyógyszerek |
||
|
antacidák (alumínium‑, kalcium‑, magnézium‑ vagy nátrium‑bikarbonát),
|
itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Légzőrendszer: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények |
||
|
lumakaftor/ivakaftor
|
itrakonazol koncentráció ↓ |
Nem javasolt. |
|
Vegyes |
||
|
közönséges orbáncfű
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, a közönséges orbáncfű valószínűleg csökkenti az itrakonazol koncentrációját. |
Nem javasolt. |
2. táblázat Példák olyan gyógyszerekre, amelyek plazmakoncentrációjára hatással lehet az itrakonazol, gyógyszercsoportonként felsorolva
|
A gyógyszercsoporton belüli gyógyszerek (per os, egyszeri adag, hacsak nincs másként jelölve) |
A gyógyszerszintekre gyakorolt várható/potenciális hatás
|
A klinikumra vonatkozó megjegyzés
|
|
Analgetikumok, anaestheticumok |
||
|
ergot‑alkaloidok (például a dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin) |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
eletriptán, fentanil |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
alfentanil,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
oxikodon, per os, 10 mg, |
Oxikodon, per os: Cmax↑ 45%, AUC ↑ 2,4‑szeres |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
oxikodon, iv., 0,1 mg/ttkg |
Oxikodon, iv.: AUC ↑ 51% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Szisztémásan adott antibacterialis szerek, antimycobacterialis szerek, szisztémásan adott antimycoticumok |
||
|
izavukonazol |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az izavukonazol koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
bedakvilin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a bedakvilin koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
rifabutin, per os, 300 mg, naponta egyszer |
rifabutin koncentráció ↑ (a mérték nem ismert) |
Nem javasolt. |
|
klaritromicin, per os, 500 mg, naponta kétszer |
klaritromicin koncentráció ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
delamanid |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a delamanid koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Antiepileptikumok |
||
|
karbamazepin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a karbamazepin koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
Gyulladáscsökkentők és antireumatikus készítmények |
||
|
meloxikám 15 mg |
meloxikám Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Féregellenes szerek, protozoon‑ellenes szerek |
||
|
halofantrin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a halofantrin koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
artemeter‑lumefantrin, prazikvantel |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
kinin 300 mg |
kinin Cmax ↔, AUC ↑ 96% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Szisztémásan adott antihisztaminok |
||
|
asztemizol, mizolasztin, terfenadin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
ebasztin 20 mg |
ebasztin Cmax ↑ 2,5‑szeres, AUC ↑ 6,2‑szeres
|
Nem javasolt. |
|
bilasztin, rupatadin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Daganatellenes szerek |
||
|
irinotekán |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az irinotekán és aktív metabolitjainak a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
axitinib, bozutinib,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját, kivéve a kabazitaxelét és a regorafenibét. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a kabazitaxel‑expozícióban, azonban nagyfokú variabilitást észleltek az eredményekben . A regorafenib AUC várhatóan csökken (az aktív gyök becslése alapján) |
Nem javasolt. |
|
kobimetinib 10 mg |
kobimetinib Cmax ↑ 3,2‑szeres, AUC ↑ 6,7‑szeres |
Nem javasolt. |
|
olaparib 100 mg |
olaparib Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7‑szeres |
Nem javasolt. |
|
alitretinoin (per os),
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
buszulfán 1 mg/ttkg 6 óránként |
buszulfán Cmax ↑, AUC ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
gefitinib 250 mg |
gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Antithromboticus szerek |
||
|
dabigatrán, ticagrelor |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt |
|
apixabán, rivaroxabán,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Nem javasolt |
|
cilosztazol,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Szisztémásan adott vírusellenes szerek |
||
|
ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir (daszabuvirral együtt vagy anélkül) |
Az itrakonazol növelheti a paritaprevir koncentrációkat. |
Ellenjavallt. |
|
elbasvir/grazoprevir,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
kobicisztát,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
indinavir, per os, 800 mg, naponta háromszor |
indinavir Cmax ↔, AUC ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Cardiovascularis rendszerre ható szerek (a renin‑angiotenzin rendszerre ható készítmények, vérnyomáscsökkentők, béta‑blokkoló szerek, kalciumcsatorna‑blokkolók, cardialis szerek, diuretikumok) |
||
|
bepridil, dizopiramid,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
aliszkirén 150 mg |
aliszkirén Cmax ↑ 5,8‑szeres, AUC ↑ 6,5‑szeres |
Ellenjavallt. |
|
kinidin 100 mg |
kinidin Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4‑szeres |
Ellenjavallt. |
|
felodipin 5 mg |
felodipin Cmax ↑ 7,8‑szeres, AUC ↑ 6,3‑szeres |
Nem javasolt. |
|
riociguát,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
boszentán, diltiazem,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a boszentán koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
digoxin 0,5 mg |
digoxin Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
nadolol 30 mg |
nadolol Cmax ↑ 4,7‑szeres, AUC ↑ 2,2‑szeres |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Szisztémásan adott kortikoszteroidok, obstructiv légúti betegségekre ható szerek |
||
|
ciklezonid, szalmeterol |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szalmeterol és a ciklezonid aktív metabolitjának a koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
budezonid INH, 1 mg, egyszeri dózis |
budezonid INH Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2‑szeres; budezonid (más gyógyszerformák) koncentráció ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
dexametazon iv. 5 mg
|
dexametazon iv.: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3‑szeres
|
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
flutikazon INH, 1 mg, naponta kétszer |
flutikazon INH koncentráció ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
metilprednizolon 16 mg |
metilprednizolon per os Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9‑szeres
|
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
flutikazon, nasalis |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a nasalisan adott flutikazon koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Diabetesben alkalmazott gyógyszerek |
||
|
repaglinid 0,25 mg |
repaglinid Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
szaxagliptin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szaxagliptin koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Gastrointestinalis gyógyszerek, beleértve a hasmenés elleni szereket, intestinalis gyulladáscsökkentő/fertőzés elleni szereket; hányáscsillapítók és hányingercsökkentők, székrekedés elleni szerek, funkcionális gastrointestinalis betegségek elleni szerek |
||
|
ciszaprid, naloxegol |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
domperidon 20 mg |
domperidon Cmax ↑ 2,7‑szeres, AUC ↑ 3,2‑szeres |
Ellenjavallt. |
|
aprepitant, loperamid,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az aprepitant koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Immunszuppresszánsok |
||
|
szirolimusz (rapamicin) |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szirolimusz koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
ciklosporin, takrolimusz |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a ciklosporin koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
takrolimusz iv., 0,03 mg/ttkg, naponta egyszer |
takrolimusz, iv., koncentráció ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Lipidmódosító szerek |
||
|
lomitapid |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a lomitapid koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
lovasztatin 40 mg |
lovasztatin
Cmax ↑ 14,5‑ >20‑szoros, AUC ↑ >14,8 ‑ >20‑szoros
Cmax ↑ 11,5‑13‑szoros, AUC ↑ 15,4‑20‑szoros |
Ellenjavallt. |
|
szimvasztatin 40 mg |
szimvasztatinsav Cmax ↑ 17‑szeres, AUC ↑ 19‑szeres |
Ellenjavallt. |
|
atorvasztatin |
atorvasztatinsav: Cmax ↔ ‑ ↑ 2,5‑szeres, AUC ↑ 40% ‑ 3‑szoros |
Nem javasolt. |
|
Pszichoanaleptikumok, pszicholeptikumok (pl. antipszichotikumok, anxiolitikumok és hipnotikumok) |
||
|
lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
midazolám (per os), 7,5 mg |
midazolám (per os), Cmax ↑ 2,5 ‑ 3,4‑szeres, AUC ↑ 6,6 ‑ 10,8‑szeres |
Ellenjavallt. |
|
triazolám 0,25 mg |
triazolám Cmax ↑, AUC ↑ |
Ellenjavallt. |
|
alprazolám 0,8 mg |
alprazolám Cmax ↔, AUC ↑ 2,8‑szeres |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
aripiprazol 3 mg |
aripiprazol Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
brotizolám 0,5 mg |
brotizolám Cmax ↔, AUC ↑ 2,6‑szeres |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
buspiron 10 mg |
buspiron Cmax ↑ 13,4‑szeres, AUC ↑ 19,2‑szeres |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
midazolám (iv.), 7,5 mg |
midazolám (iv.) 7,5 mg: koncentráció ↑;
|
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
riszperidon 2‑8 mg/nap |
riszperidon és az aktív metabolit koncentráció ↑ |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
zopiklon 7,5 mg |
zopiklon Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
kariprazin, galantamin,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Légzőrendszer: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények |
||
|
lumakaftor/ivakaftor per os, 200/250 mg, naponta kétszer |
ivakaftor Cmax ↑ 3,6‑szeres, AUC ↑ 4,3‑szeres
|
Nem javasolt. |
|
ivakaftor |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az ivakaftor koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Nemi hormonok és a genitalis rendszer modulátorai, egyéb nőgyógyászati készítmények |
||
|
kabergolin, dienogeszt,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Urológiai készítmények |
||
|
avanafil, dapoxetin,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Ellenjavallt. |
|
fezoterodin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az aktív metabolitok, az 5‑hidroximetil‑tolterodin koncentrációját. |
Közepesen súlyos vagy súlyos vese‑ vagy májkárosodás esetén: ellenjavallt.
|
|
szolifenacin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a szolifenacin koncentrációját. |
Súlyosan károsodott veseműködés esetén: ellenjavallt.
|
|
vardenafil |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a vardenafil koncentrációját. |
A 75 évnél idősebb betegeknél ellenjavallt, egyébként nem javasolt. |
|
alfuzozin, szilodozin,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Nem javasolt. |
|
dutaszterid, imidafenacin,
|
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
oxibutinin 5 mg |
oxibutinin Cmax ↑ 2‑szeres, AUC ↑ 2‑szeres
Transzdermális alkalmazás után: noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli az oxibutinin koncentrációját a transzdermális alkalmazás után. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
|
Különféle gyógyszerek és egyéb hatóanyagok |
||
|
kolhicin |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a kolhicin koncentrációját. |
A vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. Más betegeknél nem javasolt. |
|
eliglusztát |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol várhatóan növeli az eliglusztát koncentrációját. |
A gyenge CYP2D6-metabolizálóknál ellenjavallt.
|
|
cinakalcet |
Noha közvetlenül nem vizsgálták, az itrakonazol valószínűleg növeli a cinakalcet koncentrációját. |
Alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. |
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Az itrakonazolt szedő fogamzóképes korban lévő nőknek fogamzásgátló elővigyázatossági intézkedéseket kell foganatosítaniuk. A hatékony fogamzásgátlást az itrakonazol-kezelés befejezését követő menstruációs ciklusukig kell folytatni.
Terhesség
Az itrakonazol nem alkalmazható terhesség ideje alatt, kivéve azokat az életveszélyes eseteket, amelyekben az anya számára potenciális előnyök felülmúlják a magzat számára lehetséges hátrányokat (lásd 4.3 pont).
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az itrakonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során kongenitális anomáliák eseteiről számoltak be. Az esetek közé tartoznak a szkeletális-, urogenitális-, kardiovaszkuláris- és szemet érintő malformációk, valamint a kromoszomális és többszörös malformációk. Az itrakonazollal való okozati összefüggést nem állapították meg.
A terhesség első három hónapjában történő itrakonazol-expozícióra vonatkozó epidemiológiai adatok – főként a vulvovaginalis candidiasis miatt rövid távú kezelésben részesülő betegeknél - nem mutattak malformációk szempontjából fokozott kockázatot, összehasonlítva a kontroll alanyokkal, akik nem voltak kitéve semmilyen ismert teratogén hatásnak. Az itrakonazol placentán való átjutását kimutatták patkány modell alkalmazásakor.
Szoptatás
Az itrakonazol nagyon kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az itrakonzol nem alkalmazható szoptatás alatt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni a lehetséges mellékhatásokat, mint a szédülés, látászavarok és hallásvesztés (lásd 4.8 pont), melyek néhány esetben előfordulhatnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok és/vagy spontán jelentések alapján az itrakonazol kapszulával összefüggésben leggyakrabban jelentett gyógyszer‑mellékhatások (adverse drug reactions, ADR) a fejfájás, a hasi fájdalom és a hányinger voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos allergiás reakciók, a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség/tüdőödéma, a pancreatitis, a súlyos hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelű akut májelégtelenség néhány esetét) és a súlyos bőrreakciók voltak. A gyakoriságra vonatkozóan, illetve a további megfigyelt mellékhatásokkal összefüggésben lásd a Mellékhatások táblázatos összefoglalása alfejezetet. Az egyéb súlyos hatásokra vonatkozó további információért lásd a 4.4 pontot.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatások nyílt elrendezésű, illetve kettős vak klinikai vizsgálatba bevont 8499, itrakonazol kapszulával kezelt dermatomycosisos vagy onychomycosisos beteg adataiból, illetve a spontán jelentésekből származnak.
Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva, a gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori (≥1/100‑<1/10); Nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); Ritka (≥1/10 000‑<1/1000); Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
|
Gyógyszermellékhatások |
|
|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
|
|
Nem gyakori |
sinusitis, felső légúti fertőzés, rhinitis |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Ritka |
leukopenia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
túlérzékenység* |
|
Ritka |
szérumbetegség, angioneurotikus oedema, anafilaxiás reakció |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
|
|
Ritka |
hypertriglyceridaemia |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
fejfájás |
|
Ritka |
tremor, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
|
|
Ritka |
látászavar (beleértve a kettős látást és homályos látást) |
|
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|
|
Ritka |
átmeneti vagy maradandó hallásvesztés*, tinnitus |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
|
Ritka |
pangásos szívelégtelenség* |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
Ritka |
dyspnoe |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
hasi fájdalom, hányinger |
|
Nem gyakori |
hasmenés, hányás, székrekedés, dyspepsia, flatulencia |
|
Ritka |
pancreatitis |
|
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek |
|
|
Nem gyakori |
kóros májműködés |
|
Ritka |
súlyos hepatotoxicitás (beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség néhány esetét)*, hyperbilirubinaemia |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
|
Nem gyakori |
urticaria, bőrkiütés, pruritus |
|
Ritka |
toxikus epidermális necrolysis, Stevens‑Johnson szindróma, akut generalizált exanthematosus pustulosis, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leukocytoclasticus vasculitis, alopecia, fényérzékenység |
|
A vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek |
|
|
Ritka |
pollakisuria |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
menstruációs zavarok |
|
Ritka |
merevedési zavarok |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|
|
Ritka |
oedema |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
|
|
Ritka |
emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz |
*lásd 4.4 pont.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az itrakonazollal összefüggésben az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat jelentették az itrakonazol belsőleges oldat és az itrakonazol intravénás alkalmazásának klinikai vizsgálataiban, kivéve a „gyulladás az injekció beadási helyén” mellékhatás meghatározást, amely az injekciós alkalmazási módra specifikus.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: granulocytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek: anafilaktoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: hyperglykaemia, hyperkalaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek: zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek: perifériás neuropathia (lásd 4.4. pont), szédülés, somnolentia, tremor.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívelégtelenség, balkamra‑elégtelenség, tachycardia
Érbetegségek és tünetek: hypertensio, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: tüdőödéma, dysphonia, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: emésztőrendszeri betegség
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek: májelégtelenség (lásd 4.4 pont), hepatitis, sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: erythematosus bőrkiütés, hyperhidrosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia, arthralgia
A vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek: vesekárosodás, vizelet‑inkontinencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: generalizált oedema, arcödéma, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, fáradtság, hidegrázás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint; emelkedett alkalikus foszfatáz-szint, emelkedett laktát‑dehidrogenáz-szint a vérben; emelkedett urea‑szint, emelkedett gamma‑glutamiltranszferáz‑szint, emelkedett májenzimszint, kóros vizeletvizsgálati értékek
Gyermekek és serdülők
Itrakonazol kapszula
Az itrakonazol kapszula biztonságosságát 165, 1 és betöltött 18 éves gyermek részvételével végzett 14 klinikai vizsgálat (4 kettős vak, placebokontrollos; 9 nyílt elrendezésű vizsgálat; illetve 1 nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet egy kettős vak szakasz követett) alapján értékelték. Az adatokat biztosító betegek legalább egy adag itrakonazol kapszulát kaptak gombás fertőzés kezelésére.
Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az összesített adatai alapján gyermekeknél a leggyakrabban jelentett gyógyszer‑mellékhatások fejfájás (3,0%), hányás (3,0%), hasi fájdalom (2,4%), diarrhoea (2,4%), kóros májműködés (1,2%), hypotensio (1,2%), hányinger (1,2%) és urticaria (1,2%) voltak. Általánosságban a mellékhatások hasonlóak gyermekeknél a felnőttekéhez, azonban gyermekeknél az előfordulási gyakoriság magasabb volt.
Itrakonazol belsőleges oldat
Az itrakonazol belsőleges oldat biztonságosságát 250, 6 hónapos és 14 éves közötti életkorú gyermekgyógyászati beteg körében értékelték, akik öt nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban vettek részt. Ezek a betegek, akik a biztonságossági adatokat nyújtották, legalább egy adag 10 mg/ml-s itrakonazol belsőleges oldatot kaptak a gombás fertőzések profilaxisára vagy a szájpenész, illetve a szisztémás gombás fertőzések kezelésére;.
Az ezen klinikai vizsgálatokból származó összesített biztonságossági adatok alapján a gyermekgyógyászati betegeknél nagyon gyakran jelentett mellékhatások a hányás (36,0%), láz (30,8%), hasmenés (28,4%), nyálkahártya-gyulladás (23,2%), bőrkiütés (22,8%), hasi fájdalom (17,2%), hányinger (15,6%), hypertensio (14,0%) és köhögés (11,2%) voltak. A gyermekgyógyászati betegeknél előforduló mellékhatások természete hasonló a felnőtt alanyoknál megfigyeltekhez, azonban az előfordulási gyakoriság a gyermekgyógyászati betegeknél magasabb.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Általánosságban a túladagolással kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban voltak az itrakonazol használattal összefüggésben jelentettekkel (lásd 4.8 pont).
Kezelés
Túladagolás esetén szupportív intézkedésekre van szükség. Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el.
Nincs specifikus antidotuma.
A túladagolás kezelésekor a legújabb ajánlásokért javasolt kapcsolatba lépni a toxikológiai központtal.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek, triazol és tetrazol származékok
ATC kód: J02AC02
Hatásmechanizmus
Az itrakonazol gátolja a gombák 14-alfa-demetilázát, ami az ergoszterol szintézis gátlásához és a gombák membránszintézisének károsodásához vezet.
Farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) összefüggések
Az itrakonazol és általában a triazolok PK/PD-összefüggése kevéssé ismert, és a gombaellenes farmakokinetika korlátozott megértése miatt bonyolult.
A rezisztencia mechanizmusa(i)
Úgy tűnik, hogy a gombák azolokkal szembeni rezisztenciája lassan alakul ki, és gyakran több genetikai mutáció eredménye. A leírt mechanizmusok a következők:
- Az ERG11, a 14-alfa-demetilázt (a célenzim) kódoló gén fokozott expressziója.
- Pontmutációk az ERG11-ben, amelyek a 14-alfa-demetiláz itrakonazol iránti affinitásának csökkenéséhez vezetnek.
- a gyógyszertranszporter fokozott expressziója, ami az itrakonazol fokozott kiáramlását (efflux) eredményezi a gombasejtekből (azaz az itrakonazol eltávolítása a célpontból).
- Keresztrezisztencia. A Candida fajokon belül megfigyelték az azol‑csoport egyes tagjai közötti keresztrezisztenciát, bár az osztály egyik tagjával szembeni rezisztencia nem feltétlenül eredményez rezisztenciát más azolokkal szemben.
EUCAST határértékek (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Breakpoint-táblázatok a gombaellenes szerek MIC-értékének értelmezéséhez):
EUCAST klinikai MIC határértékek itrakonazolra (10.0 verzió, mely 2020.02.04.-től érvényes):
|
Aspergillus fajok |
Minimális gátló koncentráció (MIC) határérték (mg/l) |
|
|
≤ S (Érzékenység) |
> R (Rezisztencia) |
|
|
Aspergillus flavus1,2 |
≤ 1 |
>1 |
|
Aspergillus fumigatus1,2 |
≤ 1 |
>1 |
|
Aspergillus nidulans1,2 |
≤ 1 |
>1 |
|
Aspergillus niger1 |
IE3,4 |
IE3,4 |
|
Aspergillus terreus1,2 |
≤ 1 |
>1 |
|
Fajhoz nem kapcsolódó határértékek1,5 |
IE3,4 |
IE3,4 |
1 A gombás fertőzés miatt kezelt betegeknél az azol völgykoncentráció monitorozása javasolt.
2 A technikai bizonytalanság miatti terület (area of technical uncertainty – ATU) 2. R‑ként jelentendő, a következő megjegyzéssel: "Bizonyos klinikai helyzetekben (nem invazív fertőzések formái) az itrakonazol alkalmazható, azzal a feltétellel, hogy a megfelelő expozíció biztosított".
3 Az epidemiológiai határértékek (ECOFF-értékek) ezeknél a fajoknál általában mintegy kétszeres hígítással magasabbak, mint az A. fumigatus esetében.
4 Az A. niger és az A. versicolor izolátumainak MIC-értékei általában magasabbak, mint az A. fumigatus esetében. Nem ismert, hogy ez rosszabb klinikai válaszreakciót jelent‑e.
5Nem határozták meg a nem fajhoz kapcsolódó töréspontokat.
EUCAST klinikai határértékek itrakonazolra (10.0 verzió, mely 2020.02.04.-től érvényes):
|
Candida és Cryptococcus fajok |
Minimális gátló koncentráció (MIC) határérték (mg/l) |
|
|
≤ S (Érzékenység) |
> R (Rezisztencia) |
|
|
Candida albicans |
≤ 0,06 |
> 0,06 |
|
Candida dubliniensis |
≤ 0,06 |
> 0,06 |
|
Candida glabrata |
IE1 |
IE1 |
|
Candida krusei |
IE1 |
IE1 |
|
Candida parapsilosis |
≤ 0,125 |
> 0,125 |
|
Candida tropicalis |
≤ 0,125 |
> 0,125 |
|
Candida guilliermondii |
IE1 |
IE1 |
|
Cryptococcus neoformans |
IE |
IE |
|
Nem fajhoz kapcsolódó töréspontok a Candida esetében2 |
IE |
IE |
1 Ezekre a fajokra vonatkozó epidemiológiai határértékek (ECOFF-értékek) általában magasabbak, mint a C. albicans esetében.
2 A nem fajhoz kapcsolódó töréspontokat főként PK/PD adatok alapján határozták meg, és függetlenek az egyes Candida-fajok MIC-eloszlásától. Ezek csak olyan organizmusok esetében használhatók, amelyek nem rendelkeznek specifikus töréspontokkal.
Ezeket az adatokat részben az ECDC szolgáltatási szerződései alapján állították elő, és az EUCAST a felhasználó számára ingyenesen bocsátotta rendelkezésre, és az EUCAST honlapján, a www.eucast.org címen érhetők el.
Az EUCAST ajánlásait gyakran frissítik, és a legfrissebb változatok a www.eucast.org vagy a www.eucast.org/clinical_breakpoints/ oldalon érhetők el.
A megszerzett rezisztencia előfordulási gyakorisága a kiválasztott fajok esetében földrajzi és időbeli eltéréseket mutathat, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat figyelembe kell venni, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén szakértői tanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mértékű, hogy a szer hasznossága bizonyos típusú fertőzésekben már megkérdőjelezhető.
A gombák in vitro érzékenysége az itrakonazollal szemben az inokulum méretétől, az inkubációs hőmérséklettől, a gombák növekedési fázisától és a használt táptalajtól függ. Ezen okok miatt az itrakonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) nagymértékben változhat. Az alábbi táblázatban szereplő fogékonyság a MIC 90 < 1 mg itrakonazol/l értéken alapul. Az in vitro érzékenység és a klinikai hatékonyság között nincs összefüggés.
1 Ezekkel a kórokozókkal olyan betegeknél találkozhatunk, akik Európán kívüli utazásról tértek haza.
2 Az Aspergillus fumigatus itrakonazol-rezisztens törzseiről is beszámoltak.
3 Természetes köztes érzékenység.
Gyermekek és serdülők
Az itrakonazol belsőleges oldat tolerabilitását és biztonságosságát 103, 0 és 14 éves közötti életkorú (medián 5 év) neutropeniás gyermekgyógyászati beteg gombás fertőzésének profilaxisában vizsgálták egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, III-as fázisú klinikai vizsgálatban. A legtöbb beteg (78%) hematológiai malignitások következtében allogén csontvelő-transzplantáción ment keresztül. Minden beteg 5 mg/ttkg/nap adag itrakonazol belsőleges oldatot kapott, egyszeri adagban vagy elosztva. A vizsgálat elrendezése következtében a hatásosságra vonatkozó hivatalos konklúziót nem lehetett levonni. A leggyakoribb – határozottan vagy potenciálisan az itrakonazolhoz köthető - nemkívánatos események a hányás, rendellenes májfunkció, és hasi fájdalom voltak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános farmakokinetikai tulajdonságok
Az itrakonazol plazma-csúcskoncentrációja a bevétel után 2-5 órával jelentkezik. A nem lineáris farmakokinetikából adódóan ismételt adagolás során az itrakonazol felhalmozódik a plazmában. Az egyensúlyi koncentrációt általában körülbelül 15 napon belül éri el 0,5 g/ml, 1,1 g/ml és 2,0 g/ml Cmax értékekkel, 100 mg/nap, 200 mg/nap és 2-szer 200 mg/nap adagok per os alkalmazása után. Az itrakonazol terminális felezési ideje egyszeri adagolás esetén általában 16-28 óra közötti, ismételt adagolást követően 34‑42 órára emelkedik. Amint a kezelést befejezik, az itrakonazol plazmakoncentrációja 7-14 napon belül szinte a kimutathatóság határa alá csökken, a dózistól és a kezelés időtartamától függően. Az itrakonazol átlagos össz plazmaclearance-e intravénás adagolás után 278 ml/perc. Nagyobb adagok alkalmazása esetén az itrakonazol clearance-e csökken, mivel a májban történő metabolizáció tovább nem fokozható a májenzimek telítettsége miatt.
Felszívódás
Az itrakonazol per os alkalmazás után gyorsan felszívódik. Egy kapszula per os bevételét követően a változatlan hatóanyag a plazma csúcskoncentrációját 2‑5 órán belül éri el. Az itrakonazol megfigyelt abszolút per os biohasznosulása kb. 55%. A per os biohasznosulás akkor a legnagyobb, ha a kapszulákat közvetlenül teljes étkezés után veszik be.
A kapszulában adagolt itrakonazol felszívódása csökken olyan alanyoknál, akiknél gyomorsavcsökkentő gyógyszer (például H2-receptor antagonisták, protonpumpa-gátlók) szedése miatt csökkent a gyomorsav termelődése, vagy bizonyos betegségek okozta achlorhydria esetén (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az itrakonazol felszívódása éhomi körülmények között ezeknél az alanyoknál megemelkedik, ha az itrakonazol kapszulákat savas itallal (mint pl. nem diétás kóla) veszik be. Az itrakonazol kapszulákat egyszeri 200 mg-os adagban, éhomi körülmények között, nem diétás kólával, ranitidin (H2-receptor antagonista) előkezelés után alkalmazva az itrakonazol felszívódása hasonló volt az itrakonazol kapszula önmagában való alkalmazása során megfigyelthez (lásd 4.5 pont).
A gyógyszer azonos dózisait adva az itrakonazol-expozíció a kapszula esetében alacsonyabb, mint a belsőleges oldat esetében (lásd 4.4 pont).
Eloszlás
Az itrakonazol a plazmában leginkább a fehérjéhez kötődik (99,8%), az albumin a fő alkotórész (99,6% hidroxi-metabolit). Jelentős kötődési affinitást mutat a lipidek iránt is. A plazmában mindössze 0,2% itrakonazol van jelen szabad hatóanyagként. Az itrakonazol látszólagos megoszlási térfogata nagy (>700 l) a szervezetben, amelyből nagymértékű szöveti eloszlására lehet következtetni.
A tüdőben, vesében, májban, csontokban, gyomorban, lépben és izmokban a koncentráció 2-3-szor magasabb, mint a plazmában, ill. a szaruképletekbe, különösen a bőrbe történő felvétele akár négyszer nagyobb, mint a plazmába. A koncentráció a cerebrospinalis folyadékban sokkal alacsonyabb, mint a plazmában, ennek ellenére a hatásosság a cerebrospinalis folyadékban jelen levő fertőzések ellen bizonyított.
Metabolizáció
Az itrakonazol a májban számos metabolittá bomlik. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az itrakonazol metabolizmusában a CYP3A4 enzimnek van kitüntetett szerepe. Fő metabolitja a hidroxi-itrakonazol, ami in vitro az itrakonazolhoz mérhető antifungális aktivitással rendelkezik. Ennek a metabolitnak a plazma völgykoncentrációja az itrakonazol koncentrációjának kb. kétszerese.
Kiválasztás:
Az itrakonazol elsősorban inaktív metabolitokként ürül ki a vizelettel (35%) és a széklettel (54%) a belsőleges oldat egyszeri adagját követő egy héten belül. Az itrakonazol és az aktív metabolit, a hidroxi-itrakonazol renális kiválasztása egy intravénás adag kevesebb mint 1%-át teszi ki. Szájon át adott, sugárral jelölt dózis alapján a változatlan hatóanyag széklettel történő kiválasztása az adag
3-18%-a között mozog.
Mivel az itrakonazol szervezetben történő „újraeloszlása” a keratintartalmú szövetekből elhanyagolható, ezért ezen szövetekből történő eliminációja az epidermis regenerációjától függ.
A plazmaszinttel ellentétben, a bőrben még 2-4 hétig kimutatható a 4 hetes kezelés befejezése után, a köröm keratinállományában (ahol a kezelés megkezdését követően már 1 héttel mérhető) a 3 hónapos kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig megmarad.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Az itrakonazol túlnyomórészt a májban metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 6 egészséges és 12 cirrózisos alany bevonásával, akiknek 100 mg egyszeri per os itrakonazol adagot adtak kapszula formájában. Az itrakonazol átlagos Cmax értékének statisztikailag szignifikáns csökkenését (47%) és eliminációs felezési idejének 2-szeres növekedését (37 ± 17 óra vs. 16 ± 5 óra) jegyezték fel cirrózisos alanyoknál az egészséges alanyokkal összehasonlítva. Mindamellett az itrakonazol AUC össz-expozíció hasonló volt a cirrózisos betegeknél és az egészséges alanyoknál. Az itrakonazol hosszan tartó alkalmazásával kapcsolatban cirrózisos betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az itrakonazol használatával kapcsolatos adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egy farmakokinetikai vizsgálatot végeztek három, vesekárosodásban szenvedő betegcsoportban (urémia: n=7; hemodialízis: n=7; és folyamatos ambuláns peritoneális dialízis: n=5) egy egyszeri 200 mg-os itrakonazol adag (négy 50 mg-os kapszula) használatával. Azoknál az urémiás alanyoknál, akiknél az átlagos kreatinin-clearance 13 ml/perc × 1,73 m2 volt, az AUC által meghatározott expozíció kismértékben csökkent a normál populáció paramétereivel összehasonlítva. Ez a vizsgálat semmilyen szignifikáns hatását nem mutatta a hemodialízisnek vagy a folyamatos ambuláns peritoneális dialízisnek az itrakonazol farmakokinetikájára (Tmax, Cmax, and AUC0-8h). A plazmakoncentráció versus idő profilok nagymértékű ingadozást mutattak az alanyok között mind a három csoportban.
Egy egyszeri intravénás adag után az itrakonazol átlagos terminális felezési ideje enyhe vesekárosodásban (a vizsgálatban 50-79 ml/perc kreatinin-clearance [Clcr]-ben meghatározva), közepes fokú vesekárosodásban (a vizsgálatban 20-49 ml/perc kreatinin-clearance [Clcr]-ben meghatározva), és súlyos vesekárosodásban (a vizsgálatban <20 ml/perc kreatinin-clearance [Clcr]-ben meghatározva) szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges alanyoknál mérthez (átlagosan
42 - 49 óra vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve 48 óra egészséges alanyoknál). Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az itrakonazol AUC alapján számított teljes expozíciója körülbelül 30%-kal és súlyos vesekárosodásban megközelítőleg 40%-kal csökkent a normál vesefunkciójú alanyokkal összehasonlítva.
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok az itrakonazol hosszú távú használatával kapcsolatosan. A dialízis nincs hatással az itrakonazol vagy a hidroxi‑itrakonazol felezési idejére vagy a clearance-ére (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az itrakonazol használatával kapcsolatosan gyermekeknél és serdülőknél. Klinikai farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek itrakonazol kapszulával, belsőleges oldattal és intravénás gyógyszerformával 5 hónap és betöltött 18 év közötti gyermekek és serdülők bevonásával. A naponta egyszer vagy naponta kétszer alkalmazott kapszula és belsőleges oldat egyéni dózisai 1,5–12,5 mg/ttkg/nap között voltak. Az intravénás gyógyszerformát 2,5 mg/ttkg egyszeri infúzióban vagy 2,5 mg/ttkg infúzióban naponta egyszer vagy kétszer adták. Azonos napi adagra vonatkoztatva a naponta kétszeri adagolást összehasonlítva a naponta egyszeri adagolással a legmagasabb és legalacsonyabb koncentrációk összevethetőek voltak a felnőtt naponta egyszeri adagolással. Az itrakonazol AUC és teljes test clearance tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns életkorfüggést, mindamellett azt tapasztalták, hogy az életkornak van némi hatása az itrakonazol megoszlási térfogatára, Cmax-értékére és terminális eliminációs rátájára. Az itrakonazol látszólagos clearance-e és megoszlási térfogata úgy tűnt, hogy összefügg a testtömeggel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az itrakonazollal egereken, patkányokon, tengerimalacokon és kutyákon végzett akut per os toxicitási vizsgálatok széles biztonsági dózistartományt igazoltak (mg/m2 alapján a maximális ajánlott humán dózis [Maximum Recommended Human Dose - MRHD] 3-16-szorosa).
Az itrakonazol patkányokban és egerekben 20, illetve 80 mg/ttkg-ig nem elsődlegesen rákkeltő.
A nem klinikai jellegű adatok nem igazolták az itrakonazol genotoxicitását, primer karcinogenitását vagy a fertilitásra gyakorolt káros hatását. Nagy dózisokban, 40 és 80 mg/ttkg/nap patkányokban (mg/m2 alapján a javasolt maximális humán dózis 1‑2‑szerese), a mellékvesekéregre, a májra és a mononukleáris fagocita rendszerre gyakorolt hatásokat figyeltek meg, de úgy tűnik, hogy a javasolt klinikai alkalmazás szempontjából ennek kicsi a relevanciája.
Az itrakonazol nagy dózisban az anyai toxicitás, az embriotoxicitás és a teratogenitás dózisfüggő növekedését okozta patkányokban és egerekben. Fiatal kutyáknál az össz-csontsűrűség csökkenését figyelték meg krónikus itrakonazol alkalmazása után (legfeljebb 20 mg/ttkg-os adagig toxicitást nem észleltek, ami mg/m2 alapján a javasolt maximális humán dózis 2‑szerese), patkányoknál pedig csökkent csontlemez-aktivitást, a nagy csontoknál a zona compacta elvékonyodását és fokozott csonttörékenységet figyeltek meg.
Reproduktív toxicitás
Patkányokon és egereken 40, 80 és 160 mg/ttkg‑os adagban (mg/m2 alapján a javasolt maximális humán dózis 0,5‑, 1‑ és 4‑szerese) alkalmazott itrakonazol esetén, dózisfüggő mértékben maternális és embriotoxicitást, valamint teratogén hatást észleltek. A teratogén hatás patkányokon súlyos csontfejlődési zavarokban, míg egereknél főként encephalokele és macroglossia előfordulásában nyilvánult meg. Nyulaknál legfeljebb 80 mg/ttkg‑os dózisig (mg/m2 alapján a javasolt maximális humán dózis 4‑szerese) teratogén hatásokat nem mutattak ki.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma:
cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő)
hipromellóz
szorbitán-sztearát
víztartalmú kolloid szilícium-dioxid
Kapszulatok:
zselatin
vörös vas-oxid (E172)
titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Kapszulák színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 és 84 db kemény kapszula buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen, Pallagi út 13.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-10600/01 (4x)
OGYI-T-10600/02 (14x)
OGYI-T-10600/03 (28x)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.12.07.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010.08.13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. március 23.