Izgrev 150 mg/12,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Izgrev 150 mg/12,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg irbezartánt és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

26 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, vagy csaknem fehér hosszúkás, mindkét oldalán domború, 14 mm × 8 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

Ez a fix adagú kombináció azon felnőtt betegek számára javallott, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Izgrev naponta egyszer, étkezés közben, vagy attól függetlenül szedhető.

Ajánlott az egyes összetevőkkel (irbezartán és hidroklorotiazid) külön-külön elvégezni a szükséges adag meghatározását. Ha klinikailag indokolt, monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen áttérés is megfontolható az alábbiak szerint:

Az Izgrev 150 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önmagában hidroklorotiaziddal vagy 150 mg irbezartánnal nem szabályozható megfelelően;

Az Izgrev 300 mg/12,5 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önmagában 300 mg irbezartánnal vagy az Izgrev 150 mg/12,5 mg‑mal nem kontrollálható megfelelően.

Irbezartán/hidroklorotiazid 300 mg /25 mg tartalmú gyógyszer azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása az irbezartán/hidroklorotiazid 300 mg/12,5 mg‑mal nem kotrollálható megfelelően. Napi egyszeri 300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazidnál nagyobb dózis alkalmazása nem ajánlott.

Szükség esetén a fix dózisú kombinációt tartalmazó Izgrev kombinálható más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A hidroklorotiazid össztevője miatt az Izgrev nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegek számára. Ebben a betegcsoportban a kacsdiuretikumok használata előnyösebb a tiazidokkal szemben. Azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Az Izgrev nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú betegeknél. Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az Izgrev adagjának módosítására nincs szükség (lásd 4.3 pont).

Idősek

Az Izgrev adagjának módosítására időseknél nincs szükség.

Gyermekek és serdülők

Az Izgrev nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mert biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más szulfonamidszármazékkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamidszármazék)

A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont)

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)

Refrakter hypokalaemia, hyperkalcaemia

Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis

Az Izgrev egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypotonia – Volumen-hiányos betegek: az irbezartán/hidroklorotiazid alkalmazása ritkán járt együtt szimptómás hypotoniával olyan hypertoniás betegekben, akiknél nem álltak fenn a hypotonia egyéb rizikófaktorai. Szimptomás hypotonia előfordulása olyan betegekben várható, akik intenzív diuretikus terápia, sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátrium-hiányosak. Az irbezartán/hidroklorotiazid‑terápia megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell.

Arteria renalis stenosis – renovascularis hypertonia: a súlyos hypotonia és veseelégtelenség veszélye fokozódik, ha kétoldali artéria renalis stenosisban vagy soliter vese artériájának stenosisában szenvedő betegeket angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal vagy angiotenzin II-receptor antagonistákkal kezelnek. Bár ezt az irbezartán/hidroklorotiazid-dal kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással számolni kell.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az irbezartán/hidroklorotiazidot csökkent vesefunkciójú betegeknek adagolják, javasolt a szérumkálium-, kreatinin- és húgysavszint rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek irbezartán/hidroklorotiazid-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Az irbezartán/hidroklorotiazid nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Tiazid diuretikumokhoz társuló azotémia előfordulhat csökkent veseműködésű betegeknél. Azoknál a beszűkült vesefunkciójú betegeknél, akiknek kreatinin-clearance‑e ≥ 30 ml/perc, nincs szükség az adag módosítására. Azonban enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc, de < 60 ml/perc) ez a fix dózisú kombináció óvatosan alkalmazandó.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja: Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Májkárosodás: a tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a folyadék- és elektrolitegyensúly kisebb változásai is felgyorsíthatják a májkóma kialakulását. Májkárosodásban szenvedő betegek irbezartán/hidroklorotiazid-kezelésével kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok.

Aorta és mitralis billentyű stenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aortastenosisban, mitralis stenosisban vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Primer aldosteronismus: primer aldosteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért náluk az irbezartán/hidroklorotiazid alkalmazása nem javasolt.

Metabolikus és endokrin hatások: a tiazid-terápia csökkentheti a glükóztoleranciát.A látens diabetes mellitus, tiazid-terápia alatt manifesztálódhat. Az irbezartán hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulint kapó vagy orális antidiabetikumot szedő betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

A tiazid diuretikus terápiát a koleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése kísérte. Azonban a 12,5 mg adagot tartalmazó irbezartán/hidroklorotiazid esetében csekély hatásról számoltak be vagy egyáltalán nem fordult elő.

Egyes tiazid terápiában részesülő betegeknél előfordulhat hyperuricaemia vagy felgyorsulhat a köszvény kialakulása.

Az elektrolit háztartás egyensúlyzavara: mint minden diuretikus terápiában részesülő beteg esetében, a szérumelektrolitokat megfelelő időközökben rendszeresen ellenőrizni kell.

A tiazidok, beleértve a hidroklorotiazidot, a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly zavarát (hypokalaemia, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis) okozhatják. A folyadék- vagy elektrolit- háztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy izomgörcsök, izomfáradtság, hypotonia, oliguria, tachycardia, valamint gastrointestinalis zavarok, mint a hányinger vagy hányás.

Bár hypokalaemia kialakulhat a tiazid diuretikumok alkalmazása mellett, az irbezartán egyidejű alkalmazása csökkentheti a diuretikumok okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia rizikója a legnagyobb májcirrhosisban, nagyfokú diurézis vagy nem megfelelő orális elektrolitpótlás esetén és egyidejű kortikoszteroid vagy ACTH-kezelésben részesülő betegeknél. Ezzel szemben az irbezartán/hidroklorotiazid, irbezartán összetevőjének hatása következtében hyperkalaemia fordulhat elő, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség, illetve diabetes mellitus fennállása esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt a fenti kockázati tényezők fennállása esetén. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótlókat vagy káliumtartalmú sópótlókat óvatosan kell együtt adagolni irbezartán/hidroklorotiaziddal (lásd 4.5 pont).

Nincs bizonyíték arra, hogy az irbezartán csökkentené vagy kivédené a diuretikumok okozta hyponatraemiát. A kloriddeficit általában enyhe és rendszerint nem szorul kezelésre.

A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és a szérumkalcium-szint időszakos és enyhe emelkedését okozhatják a kalciumanyagcsere ismert rendellenességeinek hiánya esetén is. A jelentős hypercalcaemia rejtett hyperparathyroidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működés vizsgálata előtt a tiazid-kezelést meg kell szakítani.

A tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.

Lítium: a lítium és az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Általánosságok: olyan betegekben, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesekárosodásban, beleértve az arteria renalis stenosisban szenvedő betegeket), az e rendszert befolyásoló angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal vagy angiotenzin II-receptor antagonistákkal végzett kezelést hirtelen vérnyomáscsökkenés, azotaemia, oliguria vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás cardiomyopathiában vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet.

Hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő olyan betegekben, akiknek kórtörténetében allergia vagy asthma bronchiale szerepel.

A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.

A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban fotoszenzitív reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés ideje alatt fotoszenzitív reakció fordul elő, a kezelés felfüggesztése javasolt. Amennyiben a diuretikum újbóli alkalmazása indokolt, a nap-, illetve a mesterséges UV‑sugárzásnak kitett területek védelme ajánlott.

Terhesség: Angiotenzin II (ATII)‑receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII‑receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. Jóllehet a hidroklorotiazid egy szulfonamid, eddig az akut zárt zugú glaucomának csak izolált eseteiről számoltak be a hidroklorotiaziddal. A tünetek közé tartozik a látásélesség csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon, heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraoculáris nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnaesisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillin‑allergia (lásd 4.8 pont).

Nem melanóma típusú bőrrák

A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ‑t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC‑t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Izgrev adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Laktóz: Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium: Ez a gyógyszer nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb antihipertenzív szerek: más vérnyomáscsökentő gyógyszerek együttadása fokozhatja az irbezartán/hidroklorotiazid antihipertenzív hatását. Irbezartánt és hidroklorotiazidot (300 mg irbezartán/25 mg hidroklorotiazid dózisig) biztonsággal alkalmazták más vérnyomáscsökkentőkkel együtt, beleértve a kalciumcsatorna blokkolókat és a béta-adrenerg blokkolókat. Diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót és a hypotonia kockázatát idézheti elő, ha az irbezartán-terápiát, tiazid diuretikummal vagy anélkül, a volumendepléció előzetes korrigálása nélkül kezdik meg (lásd 4.4 pont).

Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE‑gátlók: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Lítium: lítium és ACE‑gátlók egyidejű alkalmazásakor a szérumlítium koncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Ez ideig az irbezartán hasonló hatását nagyon ritkán jelentették. Továbbá a tiazidok csökkentik a lítium vese clearance‑ét, ezáltal az irbezartán/hidroklorotiazid fokozhatja a lítium toxicitásának veszélyét, ezért a lítium és irbezartán/hidroklorotiazid együttes adagolása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha mégis szükséges az együttadásuk, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése ajánlott.

A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek: a hidroklorotiazid káliumürítő hatását az irbezartán káliummegtakarító hatása gyengíti. Azonban a hidroklorotiazidnak a szérum káliumszintre gyakorolt hatását várhatóan erősítik más káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. kaliuretikus diuretikumok, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G‑nátrium). Ezzel szemben a renin‑angiotenzin rendszert gátló más gyógyszerekkel nyert tapasztalatok alapján, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin-nátrium) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő. A szérum káliumszintjének megfelelő monitorozása javasolt veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Olyan gyógyszerek, melyek hatását a szérum-káliumszint zavarai befolyásolhatják: a szérum-káliumszint időszakos monitorozása javasolt, ha az irbezartán/hidroklorotiazid-ot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hatását a szérum-káliumszintjének zavarai befolyásolják (pl. digitálisz glikozidok, antiarritmiás szerek).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin II‑receptor antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX‑2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap] és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő.

Mint az ACE‑gátlók esetén, az angiotenzin II‑receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának veszélye fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek előzetesen vesefunkciójuk beszűkült volt. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdése után, valamint azt követően szabályos időközönként.

Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax‑értékét 1,8‑szorosra, az AUC‑értékét pedig 1,3‑szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid, dózisának módosítása (lásd 4.4 pont).

Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolta. Az irbezartán főleg a CYP2C9 enzimen keresztül és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.

Egyéb kölcsönhatások hidroklorotiaziddal: együttes adagolásuk esetén az alábbi gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal:

Alkohol: együttadásuk fokozhatja az orthostaticus hypotoniát;

Antidiabetikus készítmények (orális gyógyszerek és inzulin): szükség lehet az antidiabetikus gyógyszerek adagjának módosítására (lásd 4.4 pont);

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták: a hidroklorotiazid felszívódását, anioncserélő gyanták jelenléte csökkenti. Az irbezartán/hidroklorotiazid-ot ezekhez a gyógyszerekhez képest legalább 1 órával előbb vagy 4 órával később kell bevenni;

Kortikoszteroidok, ACTH: fokozhatják az elektrolitdepléciót, különösen a hypokalaemiát;

Digitálisz glikozidok: a tiazidok okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz okozta arritmiák kialakulását (lásd 4.4 pont);

Nem-szteroid gyulladásgátlók: adagolásuk egyes betegekben csökkentheti a tiazid diuretikumok diuretikus, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásait;

Presszoraminok (pl. noradrenalin): a presszoraminok hatása csökkenhet, de nem annyira, hogy kizárja alkalmazásukat;

Nem depolarizáló vázizomrelaxánsok (pl. tubokurarin): a nem depolarizáló vázizomrelaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja.

Köszvény elleni gyógyszerek: szükség lehet a köszvény elleni gyógyszerek adagjainak módosítására, mivel a hidroklorotiazid növelheti a szérum-húgysavszintjét. Szükség lehet a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjainak emelésére. A tiazid diuretikumok egyidejű adagolása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók gyakoriságát;

Kalciumsók: a tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkentése következtében emelhetik a szérum kalcium szintjét. Kalciumpótlás vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D‑vitamin-kezelés) alkalmazása esetén, a kalciumszintet monitorozni kell, és a kalcium adagját ennek megfelelően kell beállítani;

Karbamazepin: karbamazepin és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása a tünetekkel járó hyponatraemia kockázatával járt. Egyidejű alkalmazás esetén az elektrolitok szintjét monitorozni kell. Lehetőleg más csoportba tartozó diuretikumot kell alkalmazni.

Egyéb kölcsönhatások: a tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid hyperglykaemiás hatását. Antikolinerg hatású gyógyszerek (pl. atropin, biperidén) a gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés csökkentésével, növelhetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását. A tiazidok fokozhatják az amantadin káros hatásainak rizikóját. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) vesén át történő kiválasztását, és fokozhatják myelosuppressiv hatásukat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség:

Angiotenzin II (ATII)-receptor antagonisták:

Az ATII‑receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII‑receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE‑gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII‑receptor antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII‑receptor antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII‑receptor-antagonista szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

ATII‑receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentáris perfúziót és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolitegyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhességi oedemában, terhességi hypertoniában vagy preeclampsiában, mivel fennáll a plazmatérfogat csökkenésének és a placentaperfúzió csökkenésének kockázata anélkül, hogy a gyógyszer kedvezően hatna a betegség lefolyására.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nőknél a magasvérnyomás-betegség kezelésére, azon ritka esetek kivételével, amikor nem áll rendelkezésre más kezelés.

Mivel az Izgrev hidroklorotiazidot tartalmaz, alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. Tervezett terhesség előtt ajánlatos más lehetséges, megfelelő kezelésre áttérni.

Szoptatás:

Angiotenzin II (ATII)‑receptor-antagonisták:

Mivel nem áll rendelkezésre adat az irbezartán/hidroklorotiazid szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, az Izgrev adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak‑e az anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).

Hidroklorotiazid:

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A nagy adagban intenzív vizeletürítést okozó tiazidok gátolhatják a tejtermelést. Az Izgrev alkalmazása nem javallt szoptatás alatt. Ha az Izgrev-et szoptatás idején alkalmazzák, az adagot a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.

Termékenység:

Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán/hidroklorotiazid befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a magasvérnyomás kezelése folyamán esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Irbezartán/hidroklorotiazid kombináció:

A 898 hypertoniás beteg közül, akik különböző dózisú irbezartán/hidroklorotiazid kombinációt kaptak (dózistartomány: 37,5 mg/6,25 mg‑300 mg/25 mg), 29,5% tapasztalt mellékhatásokat a placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (5,6%), fáradtság (4,9%), hányinger/hányás (1,8%) és vizelési panaszok (1,4%) voltak. Továbbá a vér urea nitrogén- (BUN) (2,3%), kreatin kináz- (1,7%) és kreatininszint emelkedését is gyakran megfigyelték a vizsgálatok során.

Az 1. táblázat összefoglalja a spontán jelentett mellékhatásokat és a placebokontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat.

Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő megállapodás szerint jelölendő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Az egyes összetevőkkel kapcsolatos további információk: a kombinációs termékkel kapcsolatosan fent felsorolt mellékhatásokon kívül, az egyes összetevőkkel összefüggésben korábban ismertté vált mellékhatások lehetséges mellékhatásai lehetnek az irbezartán/hidroklorotiazid-nak is. Az alábbi 2. és 3 sz. táblázat az irbezartán/hidroklorotiazidegyes összetevőivel összefüggésben ismertté vált mellékhatásokat foglalja össze.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

A hidroklorotiazid dózisfüggő mellékhatásai (különösen az elektrolitzavarok) fokozódhatnak, ha a hidroklorotiazid dózisát növelik.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az irbezartán/hidroklorotiazid túladagolásának kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. A beteget gondosan ellenőrizni kell, és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés módja a bevételtől eltelt időtől és a tünetek súlyosságától függ. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. A szérum-elektrolitokat és kreatinint gyakran kell ellenőrizni. Ha hypotonia fordul elő, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, és mielőbb só- és folyadékpótlást kell alkalmazni.

Az irbezartán túladagolásának leggyakrabban várható tünetei hypotonia és tachycardia; de bradycardia is előfordulhat.

A hidroklorotiazid túladagolása túlzott diurézis következtében elektrolitdeplécióval (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációval jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei hányinger és az álmosság. A hypokalaemia izomgörcsöt okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg szedett digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek alkalmazása kapcsán előforduló arritmiákat.

Az irbezartán haemodialysissel nem távolítható el. A hidroklorotiazid haemodialysissel történő eltávolításának mértékét még nem állapították meg.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II-antagonisták, kombinációk, ATC kód: C09DA04.

Hatásmechanizmus

Az irbezartán/hidroklorotiazid egy angiotenzin II‑receptor-antagonista, az irbezartán és egy tiazid diuretikum, a hidroklorotiazid kombinációja. E hatóanyagok kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik, így a vérnyomást nagyobb mértékben csökkentik, mint az egyes összetevők külön-külön.

Az irbezartán orálisan aktív, szelektív angiotenzin II-receptor-antagonista (AT1 altípus). Az angiotenzin II‑nek az AT1-receptor által közvetített minden hatását várhatóan blokkolja, függetlenül az angiotenzin II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin II (AT1)-receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin II-szintje, és csökken a plazma aldoszteron koncentrációja. A szérumkálium-szinteket monoterápiában, az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolitegyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE‑enzimet (kinináz‑II), amely az angiotenzin II‑t termeli, és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán hatásához metabolikus aktivációra nincs szükség.

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit reabszorpciós mechanizmusára hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben növelik a nátrium és klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazmarenin-aktivitást, növeli az aldoszteron kiválasztását, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium- és bikarbonátvesztés, és csökken a szérum káliumtartalma. Az irbezartán egyidejű adagolása – feltehetően a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer gátlása révén – enyhíti az e diuretikumok okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid diuretikus hatása 2 órán belül alakul ki, a maximális hatás 4 óra múlva jelentkezik, és a hatás körülbelül 6‑12 órán át fennmarad.

A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás adagolási tartományban a vérnyomás adagolástól függő, additív csökkenését okozza. A napi egyszeri 300 mg irbezartán kiegészítve 12,5 mg hidroklorotiaziddal olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300 mg irbezartánnal nem volt megfelelően szabályozható, a diasztolés vérnyomás további, placebohatáson felüli csökkenését okozta, a legnagyobb csökkenés (24 órával az adagolás után) 6,1 Hgmm volt. A 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációja átlagosan 13,6/11,5 Hgmm-es a placebohatáson felüli szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.

Kevés klinikai adat alapján (22 betegből 7) azok a betegek, akiknek vérnyomása a 300 mg/12,5 mg‑os kombinációval nem szabályozható, reagálhatnak a kezelésre, ha a dózist 300 mg/25 mg‑ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés és a diasztolés vérnyomás értékekben (13,3 és 8,3 Hgmm).

Enyhe és közepesen súlyos hypertoniában szenvedő betegekben 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomás placebóhoz illesztett 12,9/6,9 Hgmm‑es legnagyobb csökkenését eredményezte (24 órával az adagolás után). A maximális hatás 3‑6 óra elteltével jelentkezett. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid-kombinációjának napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24 órán túli csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24 órás átlagos 15,8/10,0 Hgmm‑es placebohatáson felüli csökkenésével. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján az irbezartán/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg legnagyobb csökkenés és csúcshatás aránya 100%‑os volt. Eseti vérnyomásmérésekkel értékelve ugyanez az érték 68% volt irbezartán/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg és 76% irbezartán/hidroklorotiazid 300 mg/12,5 mg esetében. A 24 órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést, még a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás megbízhatóan biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult.

Azoknál a betegeknél, akiknél 25 mg hidroklorotiazid önmagában nem volt kellően hatásos, az irbezartán hozzáadása a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagos 11,1/7,2 Hgmm‑es további, placebohatáson felüli csökkenését eredményezte.

Az irbezartán és hidroklorotiazid-kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1‑2 héten belül válik; a maximális hatás 6‑8 héten belül alakul ki. Hosszú távú követéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása egy éven át fennmaradt. Bár az irbezartán/hidroklorotiazid esetében specifikusan nem vizsgálták, rebound hypertoniát sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek.

Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás rizikóját.

Az irbezartán/hidroklorotiazidra adott reakció a kortól és nemtől független. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a fekete bőrű hypertoniás betegek észrevehetően kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt adják, úgy a fekete bőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem fekete bőrűekét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 8 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos párhuzamos karú klinikai vizsgálatban értékelték az irbezartán/hidroklorotiazid hatásosságát és biztonságosságát, kezdeti terápiaként súlyos magasvérnyomásbetegségben (SeDBP, ülőhelyzetben mért vérnyomás ≥ 110 Hgmm). A 697 betegből 2:1 arányban randomizálták a betegeket irbezartán/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg‑ra, illetve irbezartán 150 mg‑ra, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb adagra való válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan feltitrálták irbezartán/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg‑ra, illetve irbezartán 300 mg‑ra.

A vizsgálatba bevont betegek 58%‑a férfi volt. A betegek átlagos életkora 52,5 év volt, 13%‑uk 65 éves vagy idősebb és csak a betegek 2%‑a volt 75 éves vagy idősebb. A betegek 12%‑a volt cukorbeteg, 34%‑a hyperlipidaemiás és a leggyakoribb kardiovaszkuláris állapot a stabil angina pectoris volt a betegek 3,5%‑ában.

Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja volt összehasonlítani a betegek arányát, akiknek a SeDBP‑je (ülő helyzetben mért vérnyomása) megfelelően kontrollált volt a kezelés 5. hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyenhét százaléka (47,2%) érte el maradékhatásként a SeDBP < 90 Hgmm‑t, míg az irberzartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p = 0,0005). Az átlagos beválasztáskor mért vérnyomás kb. 172/113 Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, a SeSBP (ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás)/ SeDBP öt hét elteltével 30,8/24,0 Hgmm-rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot, illetve 21,1/19,3 Hgmm‑rel az irbezartánt szedő betegeknél (p < 0,0001).

A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A nyolchetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A betegek 0,6%, illetve 0%‑ánál hypotoniát és 2,8%, illetve 3,1%‑ánál, mellékhatásként szédülést jelentettek a kombinált terápiában, illetve a monoterápiában részesült betegek köréből.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris-betegség, vagy szervkárosodással járó 2‑es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2‑es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén a megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia,az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák előnyös-e a standard ACE‑gátló vagy angiotenzin II‑receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2‑es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC‑ben és 8629 SCC‑ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23‑1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68‑4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7‑2,6) megemelkedett 3,9‑re (3,0‑4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7‑10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás

Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek és működésükhöz nincs szükség biotranszformációjukra. Az irbezartán/hidroklorotiazid orális adagolás után jól felszívódik, az irbezartán abszolút biohasznosulása 60‑80%, a hidroklorotiazidé 50‑80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az irbezartán/hidroklorotiazidbiohasznosulását. A plazmakoncentráció csúcsértéke orális adagolás után irbezartán esetén 1,5‑2 óra, hidroklorotiazid esetén 1‑2,5 óra.

Eloszlás

Az irbezartán plazmafehérjéhez való kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53‑93 liter. A hidroklorotiazid 68%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez és látszólagos eloszlási térfogata 0,83‑1,14 l/kg.

Linearitás/nem-linearitás

Az irbezartán 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg feletti adagok orális bevétele után. Ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test-, ill. vese-clearance értéke 157‑176 ml/perc, és 3‑3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11‑15 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hypertoniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra nőbetegeknél nincs szükség. Az irbezartán AUC-és Cmax értékei szintén valamivel magasabbak voltak idősekben (> 65 éves), mint fiatalokban (18‑40 éves). Azonban a terminális felezési idő nem különbözött lényegesen. Dózismódosításra idősek esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5‑15 óra.

Biotranszformáció

14C izotóppal jelzett irbezartán orális és intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80‑85%‑a a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartánt glükuronid-konjugáció és oxidáció révén a máj metabolizálja. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.

Elimináció

Az irbezartán és metabolitjai mind biliáris, mind renális úton kiválasztódnak. 14C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%‑a van jelen a vizeletben, a többi a székletben. Az adag kevesebb, mint 2%‑a, a vizeletben változatlan irbezartán formájában választódik ki. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%‑a 24 órán belül változatlan alakban ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.

Vesekárosodás

Vesekárosodott vagy haemodialízisben részesülő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak jelentősen. Az irbezartán haemodialízissel nem távolítható el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke < 20 ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21 órára nőtt.

Májkárosodás

Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak jelentősen. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Irbezartán/hidroklorotiazid

Az irbezartán/hidroklorotiazid-kombináció lehetséges toxicitását orális adagolás után patkányokban és makákókban 6 hónapon át vizsgálták. A humán terápiás alkalmazás szempontjából jelentős toxikológiai hatásokat nem figyeltek meg.

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció 10/10 és 90/90 mg/ttkg napi adagjaival kezelt patkányokban és makákókban talált és alább felsorolt elváltozások a két gyógyszert önállóan adagolva is jelentkeztek és/vagy a vérnyomáscsökkenés következményei voltak (jelentős toxikológiai kölcsönhatást nem figyeltek meg):

a vese elváltozásai, amelyeket a szérum karbamid- és kreatininszintjének enyhe emelkedése, valamint a juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája/hypertrophiája jellemez, és amelyek az irbezartán és a renin-angiotenzin rendszer közvetlen kölcsönhatásának következményei;

a vörösvértest paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) enyhe csökkenése;

a gyomornyálkahártya elszíneződését, fekélyeket és a gyomornyálkahártya fokális nekrózisát figyelték meg néhány patkányban 90 mg/ttkg/nap irbezartán, 90 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid és 10/10 mg/ttkg/nap irbezartán/hidroklorotiazid adagolásával végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban. Ilyen léziókat makákókon nem figyeltek meg.

a szérum-káliumszint a hidroklorotiazid hatására csökkent, mely részben megelőzhető volt, ha a hidroklorotiazidot irbezartánnal kombinációban adták.

A fent említett hatások többsége feltehetően az irbezartán farmakológiai hatásából következik (a renin felszabadulás angiotenzin II-indukált gátlásának blokkolása, a renint termelő sejtek ingerlésével), és az angiotenzinkonvertáló-enzimgátlók esetén is előfordulnak. Ezeknek a megfigyeléseknek feltételezhetően nincs jelentősége az irbezartán/hidroklorotiazid terápiás adagjainak humán alkalmazásakor.

Nem észleltek teratogén hatást patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták. Az irbezartán/hidroklorotiazid-kombináció fertilitásra gyakorolt hatását állatokban nem vizsgálták, mert nincs bizonyíték arra, hogy akár az irbezartán, akár a hidroklorotiazid önállóan alkalmazva káros hatással lenne az állatok vagy az ember nemzőképességére. Azonban másik angiotenzin II-antagonista önálló alkalmazása állatkísérletekben befolyásolta a fertilitás paramétereit. Ugyanezt figyelték meg, ha ennek az angiotenzin II-antagonistának alacsonyabb adagjait alkalmazták hidroklorotiaziddal kombinációban.

Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták.

Irbezartán

Klinikailag jelentős adagoknak a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt rendellenes toxikus hatását nem lehetett kimutatni. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy adagjai (≥ 250 mg/ttkg/nap patkányokban és ≥ 100 mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest-paraméterek (vörösvértestek, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (≥ 500 mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait okozta (intersticialis nephritis, tubulus dystensio, bazofil festődésű tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin‑koncentráció emelkedése), amelyeket a gyógyszer hipotenzív hatása következtében csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Az irbezartán továbbá a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta (patkányokban > 90 mg/ttkg/nap, makákókban > 10 mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. Az irbezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjainak a vese juxtaglomerularis sejtjeinek hyperplasiája/hypertrophiája szempontjából nincs jelentősége.

Mutagenitás, klasztogenitás vagy karcinogenitás jeleit nem észlelték.

A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50‑650 mg/kg/nap), halálozást is beleértve a legmagasabb dózis esetén. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem volt hatással az utódok túlélésére, fejlődésére vagy szaporodására. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence kavitáció, hidroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulakban, az anyákra jelentősen toxikus, beleértve halálos adagok hatására abortuszt vagy a magzat korai felszívódását észleltek. Teratogén hatást sem patkányban, sem nyúlban nem figyeltek meg.

Hidroklorotiazid

Bár néhány kísérleti modellen genotoxikus vagy karcinogén hatás egyértelműen kimutatható volt, a hidroklorotiaziddal széles körben nyert tapasztalat nem mutatott semmilyen összefüggést a gyógyszer alkalmazása és a neoplazmák gyakoribb előfordulása között.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

poloxamer 188

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

hipromellóz 2910 (E464)

hidroxipropil-cellulóz

titán-dioxid (E171)

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 28, 30, 60 vagy 98 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egykeresztes) jelzés

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Swyssi AG

14 Lyoner Strasse,

60528 Frankfurt am Main,

Németország

Tel. +49 69 66554 162

Email: info@swyssi.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24077/01 10×

OGYI-T-24077/02 14×

OGYI-T-24077/03 28×

OGYI-T-24077/04 30×

OGYI-T-24077/05 60×

OGYI-T-24077/06 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/LEGUTÓBBI MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. június 23.