Jeligo 5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Jeligo 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg linagliptint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Piros színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „5” mélynyomású jelöléssel, másik oldalán jelölés nélkül.

Névleges átmérője 8,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Jeligo 5 mg filmtabletta 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott felnőtt betegeknél a glykaemiás kontroll javítására, a diéta és a testmozgás kiegészítőjeként, az alábbi esetekben:

monoterápiában

azoknál a betegeknél, akiknél a metformin-kezelés intolerancia miatt nem alkalmazható vagy vesekárosodás miatt ellenjavallt.

kombinációban

a diabetes kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel, beleértve az inzulint is, ha ezek a gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkra vonatkozó adatokat lásd a 4.4, 4.5 és az 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A linagliptin dózisa naponta egyszer 5 mg. Ha a linagliptint metformin-terápiához adják, a metformin dózisát változatlanul kell hagyni, és a linagliptint egyidejűleg kell alkalmazni.

Ha a linagliptint szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, meg kell fontolni a kisebb szulfonilurea, illetve inzulin dózisok alkalmazását a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a linagliptin dózisának módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

A farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges, de nem áll rendelkezésre ilyen betegekkel szerzett klinikai tapasztalat.

Idősek

Életkor alapján a dózis módosítása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

Klinikai vizsgálatban nem igazolták a hatásosságot a 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont), ezért a gyermekek és serdülők linagliptin-kezelése nem javasolt. A linagliptint 10 éves kor alatti gyermekeknél nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A tablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni, a nap bármely szakában. Ha egy dózis kimaradt, azt minél előbb pótolni kell. Kétszeres dózist nem szabad ugyanazon a napon bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általában

A linagliptin nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Hypoglykaemia

A linagliptin monoterápiában alkalmazva a placebóhoz hasonló gyakorisággal okozott hypoglykaemiát.

Klinikai vizsgálatokban a linagliptint olyan gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva, amelyek nem okoznak hypoglykaemiát (metformin), linagliptinnel kapcsolatban jelentett hypoglykaemia előfordulása hasonló volt a placebót szedő betegeknél tapasztalthoz.

Ha a linagliptint szulfonilureához adták (egyidejű metformin-kezelés mellett), a hypoglykaemia incidenciája nagyobb volt, mint a placebo esetében (lásd 4.8 pont).

Ismert, hogy a szulfonilureák és az inzulin hypoglykaemiát okoznak. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a linagliptint szulfonilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák. Fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont).

Akut pancreatitis (hasnyálmirigy-gyulladás)

A DDP-4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A linagliptint szedő betegeknél akut pancreatitist figyeltek meg. Egy a kardiovaszkuláris rendszert és a veseműködést vizsgáló biztonságossági vizsgálatban (CARMELINA), melynek medián megfigyelési ideje 2,2 év volt, a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%-ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%-ánál jelentettek akut pancreatitist.

A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a Jeligo 5 mg filmtabletta alkalmazását. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a Jeligo-terápiát nem szabad újrakezdeni. Fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a betegek anamnézisében pancreatitis szerepel.

Bullosus pemphigoid

Bullosus pemphigoid kialakulását figyelték meg a linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebót kapók közül egyetlen betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a Jeligo 5 mg filmtabletta alkalmazását abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az interakciók in vitro értékelése

A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge-mérsékelt hatásmechanizmus-alapú inhibitora, de más CYP-izoenzimeket nem gátol. Nem indukálja a CYP-izoenzimeket.

A linagliptin a P-glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P-glikoprotein által mediált digoxin-transzportot. Ezen eredmények és az in vivo kölcsönhatás-vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P-gp szubsztrátokkal.

Az interakciók in vivo értékelése

Más gyógyszerek hatása a linagliptinre

Az alább ismertetett klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy más gyógyszerekkel történő együttadás esetén a klinikailag jelentős interakciók kockázata alacsony.

Rifampicin: 5 mg linagliptin többszöri együttadása rifampicinnel, a P-glikoprotein és CYP3A4 potens induktorával, a linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotának AUC értékét 39,6%-kal, Cmax értékét 43,8%-kal csökkentette, és körülbelül 30%-kal csökkent a DPP-4 gátlás a mélyponti koncentrációnál. Ezek alapján a linagliptin erős P-gp induktorokkal való együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha az együtt adás hosszabb távon történik. Más potens P-glikoprotein és CYP3A4-induktorokkal, mint karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin, történő együtt adását nem vizsgálták.

Ritonavir: a linagliptin egyszeri, 5 mg-os per os dózisának együttadása a potens P-glikoprotein- és CYP3A4-gátló ritonavir többszöri 200 mg-os per os dózisával körülbelül 2-szeresére növelte a linagliptin AUC-, és 3-szorosra a Cmax-értékét. A nem kötött linagliptin-koncentráció, ami a terápiás dózis mellett általában 1% alatt van, a ritonavirrel való együtt adáskor 4-5-szörösére emelkedett. A ritonavirrel és anélkül adott linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációinak a szimulációi azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P-glikoprotein-/CYP3A4-gátlókkal.

Metformin: egészséges önkénteseknél a naponta háromszor 850 mg metformin és napi egyszeri 10 mg linagliptin együttes alkalmazása nem volt klinikailag releváns hatással a linagliptin farmakokinetikájára.

Szulfonilureák: 5 mg linagliptin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75 mg-os glibenklamid dózis együttadása esetén.

A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása

Az alábbiakban ismertetett klinikai vizsgálatokban a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, warfarin, digoxin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, ami in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein és organikus kationtranszporter (OCT) szubsztrátokkal való gyógyszerkölcsönhatásnak.

Metformin: napi 10 mg linagliptin és az OCT szubsztrát metformin 850 mg-os dózisának többszöri együtt adásának nem volt klinikailag releváns hatással a metformin farmakokinetikájára egészséges önkénteseknél. Ebből következően a linagliptin nem gátolja az OCT-mediálta transzportot.

Szulfonilureák: Többszöri, orálisan adagolt 5 mg dózisú linagliptin és egyszeri orális 1,75 mg glibenklamid együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14%-kal csökkentette a glibenklamid AUC és Cmax értékeit. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével metabolizálódik, ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem CYP2C9 inhibitor. Klinikailag jelentős interakció más szulfonilureákkal (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid), amelyeket a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 eliminál, nem várható.

Digoxin: többszöri, napi 5 mg dózisú linagliptin együttadása többszöri, 0,25 mg dózisú digoxinnal nem volt hatással a digoxin farmakokinetikájára egészséges önkénteseknél. Ezek alapján a linagliptin a P-glikoprotein által mediált transzportot in vivo nem gátolja.

Warfarin: 5 mg linagliptin napi többszöri adagolása nem változtatta meg az egyszer adott CYP2C9 szubsztrát, S(-) vagy R(+) warfarin farmakokinetikáját.

Szimvasztatin: a linagliptin napi többszöri adagolása egészséges önkénteseknél minimális hatással volt a szimvasztatin, egy érzékeny CYP3A4 szubsztrát, steady-state farmakokinetikai jellemzőire. Hat napon át szupraterápiás 10 mg-os dózisban adott linagliptin és egyidejűleg 40 mg szimvasztatin adagolását követően a szimvasztatin plazma AUC-értéke 34%-kal, a plazma Cmax-értéke 10%-kal emelkedett.

Orális fogamzásgátlók: 5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linagliptin alkalmazását terhes nőknél nem vizsgálták. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a linagliptin alkalmazását terhesség alatt lehetőleg kerülni kell.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakokinetikai adatok a linagliptin/a linagliptin metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A linagliptin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Linagliptin esetében nem vizsgálták a humán fertilitásra kifejtett hatásokat. Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásra a termékenység vonatkozásában (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A linagliptin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára, különösen szulfonilureákkal és/vagy inzulinnal történő együtt adás esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A placebokontrollos vizsgálatok összesített elemzése során a placebóval kezelt betegeknél a mellékhatások incidenciája hasonló volt az 5 mg linagliptin esetében észlelthez (63,4% vs. 59,1%).

A kezelés mellékhatások miatti leállítása gyakoribb volt a placebót kapó betegeknél az 5 mg linagliptinhez viszonyítva (4,3% vs. 3,4%).

A leggyakoribb mellékhatás a hypoglykaemia volt, amit a hármas kombináció, linagliptin+metformin+szulfonilurea esetén figyeltek meg 14,8%-os gyakorisággal, szemben a placebo esetén észlelt 7,6%-os gyakorisággal.

A placebokontrollos vizsgálatokban a linagliptint szedő betegek 4,9%-a tapasztalt mellékhatásként hypoglykaemiát; ebből 4,0% enyhe, 0,9% közepesen súlyos, és 0,1% súlyos mellékhatásnak bizonyult. Gyakrabban tapasztaltak pancreatitist a linagliptint kapó betegeknél (6580-ból 7 betegnél, szemben a placebo karral, ahol 4383 beteg közül 2-nél fordult elő).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A báziskezelések mellékhatásokra (pl. hypoglykaemiára) kifejtett hatásai miatt a mellékhatásokat az alkalmazott kezelések szerint elemezték (monoterápia, kiegészítő kezelés metformin mellett, kiegészítő kezelés metformin+szulfonilurea mellett, illetve kiegészítő kezelésként adott inzulin mellett).

A placebokontrollos vizsgálatok közé olyan vizsgálatok tartoztak, amelyekben a linagliptint a következők szerint adták:

monoterápia rövid távon, legfeljebb 4 hétig,

monoterápia legalább 12 hétig,

kiegészítő kezelés metformin mellé,

kiegészítő kezelés metformin+szulfonilurea mellé,

kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin mellé,

kiegészítő kezelés inzulin mellé metforminnal vagy anélkül.

Az 5 mg linagliptint kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, vagy kiegészítő kezelésként kapó betegeknél észlelt mellékhatásokat szervrendszerek és a MedDRA által javasolt kifejezések szerint osztályozva ismertetjük az alábbi táblázatban (lásd 1. táblázat).

A mellékhatások az abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10,000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások napi 5 mg linagliptin-kezelést monoterápiában vagy kiegészítő kezelésként kapó betegeknél

* Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

** A klinikai vizsgálatokban megfigyelt > 3×ULN (a normál érték felső határának [upper limit of normal, ULN] 3‑szorosát meghaladó) mértékű lipázszint-emelkedés alapján

# A linagliptin kardiovaszkuláris rendszerre és veseműködésre irányuló biztonságossági (CARMELINA) vizsgálat alapján, lásd alább

1 Metforminnal és szulfonilureával kombinációban megfigyelt mellékhatások

2 Inzulin-kezeléssel kombinációban történő alkalmazás esetén megfigyelt mellékhatások

A linagliptin kardiovaszkuláris rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA biztonságossági vizsgálat a linagliptin hatását értékelte a placebóval szemben a kardiovaszkuláris rendszerre és a veseműködésre vonatkozóan olyan 2-es típusú diabeteses és emelkedett kardiovaszkuláris kockázatú betegeknél, akiknek az anamnézisében bizonyított makrovaszkuláris betegség vagy vesebetegség szerepel (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban 3494 beteget kezeltek linagliptinnel (5 mg) és 3485 beteget kezeltek placebóval. Mindkét kezelést a standard ellátás részeként alkalmazták, amellyel a HbA1c és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők regionális standard értékeit célozták meg. A linagliptint kapó betegeknél a nemkívánatos események és a súlyos mellékhatások összes előfordulása hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakhoz. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban voltak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával.

A kezelt populációban, súlyos (orvosi segítséget igénylő) hypoglykaemiás eseményeket jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3%-ánál és a placebóval kezeltek 3,1%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfonilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 2% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél.

A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek akut pancreatitist, míg ugyanez a placebóval kezelt betegeknél 0,1% volt.

A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban egyszer sem fordult elő.

Gyermekek és serdülők

Összességében, a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatokban a linagliptin biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt populációnál megfigyeltekhez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az egészséges önkéntesekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600 mg-os egyszeri dózisig (ami a javasolt dózis 120-szorosának felel meg) a linagliptint jól tolerálták.

600 mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok.

Kezelés

Túladagolás esetén javasolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás, és szükség esetén kórházi kezelés alkalmazható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH05

Hatásmechanizmus

A linagliptin a DPP-4 (dipeptidil-peptidáz-4, EC 3.4.14.5) enzim inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a GLP-1 és GIP (glükagonszerű peptid-1, glükózdependens inzulinotróp polipeptid) inkretin-hormonok inaktivációjában. A DPP-4 enzim ezeket a hormonokat gyorsan lebontja. Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükózhomeosztázis fiziológiás szabályozásában. Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony és étkezés után szintjük azonnal emelkedik. A GLP-1 és GIP fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből történő szekrécióját normál és emelkedett vércukorszint esetén is. A GLP-1 csökkenti továbbá a glükagon szekrécióját a pancreas alfa-sejtjeiből, ami a hepatikus glükózkibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzibilis módon kötődik a DPP-4-hez, és ezzel tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretin-szinteket. A linagliptin glükózdependens módon növeli az inzulinszekréciót és csökkenti a glükagonszekréciót, ami a glükózhomeosztázis általános javulását eredményezi. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP-4-hez és ez a szelektivitás >10 000-szeres a DPP-8-cal vagy DPP-9-cel szembeni aktivitáshoz képest in vitro.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

8, randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban 5239, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél értékelték a hatásosságot és biztonságosságot, akik közül 3319-et kezeltek linagliptinnel. Ezekben a vizsgálatokban 929 65 éves, vagy annál idősebb beteg kapott linagliptint. A linagliptint kapó betegek közül 1238 beteg szenvedett enyhe, és 143 közepesen súlyos vesekárosodásban. A naponta egyszer alkalmazott linagliptin klinikailag szignifikáns mértékben javította a glykaemiás kontrollt, miközben a testtömeg nem változott klinikailag releváns mértékben. A glikált hemoglobin A1c (HbA1c) hasonló mértékű csökkenését észlelték a különböző alcsoportokban, így nem, kor, vesekárosodás és testtömegindex (BMI) szerint. Minél magasabb volt a kiindulási HbA1c, annál nagyobb mértékben csökkent. Az összesített vizsgálati eredmények jelentős eltérést mutattak a HbA1c csökkenésében az ázsiai (0,8%) illetve a fehér betegek (0,5%) esetében.

Linagliptin-monoterápia azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak metformint

A linagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes időtartamú vizsgálatban elemezték. A napi egyszer 5 mg linagliptinnel végzett kezelés szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,69% változás a placebóhoz képest) a kiinduláskor körülbelül 8%-os HbA1c-vel rendelkező betegeknél. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükózszintet (fasting plasma glucose, FPG) és a 2-órás posztprandiális glükózszintet (PPG) a placebóval összehasonlítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.

A linagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát olyan betegeknél is értékelték egy 18 hetes kettős vak placebokontrollos vizsgálatban, akiknél a metformin-kezelés intolerancia miatt nem volt megfelelő vagy vesekárosodás következtében ellenjavallt volt. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,57% változás a placebóval összehasonlítva) az átlagos kiindulási 8,09%-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükózszintet (FPG) is a placebóhoz viszonyítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin-terápia mellé

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát metforminnal kombinációban egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,64% változás a placebóval összehasonlítva) az átlagos kiindulási 8%-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükózszintet (fasting plasma glucose, FPG) és a 2 órás posztprandiális glükózszintet (PPG) a placebóval összehasonlítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és szulfonilurea kombinációs kezelés mellé

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az 5 mg linagliptin biztonságosságát és hatásosságát a placebóhoz képest olyan betegeknél, akiket metformin és szulfonilurea kombinációjával nem sikerült megfelelően kezelni. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,62% változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,14%-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükózszintet (FPG) és a 2 órás posztprandiális glükózszintet (PPG) a placebóval összehasonlítva.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin kombinációs kezelés mellé

A metforminnnal és empagliflozinnal (10 mg [n = 247] vagy 25 mg [n = 217]) nem megfelelően beállított betegeknél a 24 hetes kezelés 5 mg linagliptin kiegészítő kezeléssel a kiindulási értékhez képest a korrigált átlagos HbA1c-szint csökkenését eredményezte sorrendben -0,53%-kal (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,32% [95%-os CI -0,52; -0,13] volt), illetve -0,58%-kal (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,47% [95%-os CI -0,66; -0,28] volt). A kiinduláskor HbA1c ≥ 7,0% értékkel rendelkező, és 5 mg linagliptinnel kezelt betegek statisztikailag jelentősen nagyobb hányada érte el a < 7%-os HbA1c célértéket, mint a placebocsoport betegei.

Linagliptin kiegészítő kezelés inzulin-terápia mellé

Az 5 mg linagliptin és inzulin hatásosságát és biztonságosságát önmagában vagy metforminnal és/vagy pioglitazonnal kombinációban alkalmazva egy 24 hetes időtartamú, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján határozták meg. A linagliptin jelentősen javította a HbA1c-értéket (-0,65%-os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,3%-os HbA1c-értékről. A linagliptin ugyancsak jelentősen javította az éhomi plazma glükózszintet (FPG), és a betegek nagyobb hányada érte el a 7,0% alatti HbA1c célértéket, mint a placebo esetén. Mindez állandó inzulin dózisok (40,1 NE) mellett alakult ki. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A plazmalipidekre gyakorolt hatás elhanyagolható mértékűnek bizonyult. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek esetében hasonló volt a placebóval kezeltekéhez (22,2%-os a linagliptin- és 21,2%-os a placebocsoportban).

A linagliptinre vonatkozó 24 hónapos adatok, metformin kiegészítéseként, a glimepiriddel összehasonlítva

Egy vizsgálatban, amelyben 5 mg linagliptin vagy (átlagosan 3 mg) glimepirid hozzáadásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, ahol a metformin önmagában nem biztosított megfelelő glykaemiás kontrollt, a linagliptin-csoportban a HbA1c átlagos csökkenése -0,16% volt (az átlagos kiindulási HbA1c 7,69%), a glimepirid-csoportban pedig -0,36% (átlagos kiindulási HbA1c 7,69%), az átlagos kezelési különbség így 0,20% (97,5%-os konfidenciaintervallum: 0,09, 0,299). A hypoglykaemia incidenciája a linagliptin-csoportban (7,5%) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a glimepirid-csoportban (36,1%). A linagliptinnel kezelt betegek átlagos testtömege a kiinduláshoz képest szignifikánsan csökkent, míg a glimepiridet kapó betegek testtömege szignifikánsan nőtt (-1,39 vs. +1,29 kg).

A linagliptin kiegészítő kezelésként súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára; a 12 hetes placebokontrollos adatok (stabil viszonyítási alap) és a vizsgálat 40 hetes placebokontrollos kiterjesztése (korrigálható viszonyítási alap)

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a placebóval szemben súlyos vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél egy 12 hétig tartó kettős vak vizsgálatban értékelték, amelynek során a vizsgálat kezdetekor alkalmazott antidiabetikus kezelésen nem változtattak. A legtöbb beteg (80,5%) a vizsgálat során inzulint kapott monoterápiaként vagy más orális antidiabetikumokkal, például szulfonilureákkal, gliniddel vagy pioglitazonnal kombinálva. Ezután a 40 hétig tartó utánkövetéses időszakban megengedett volt az alap antidiabetikus kezelés dózismódosítása.

A linagliptin szignifikánsan javította a kezdeti átlag 8,2%-os HbA1c-értéket (12 hét után a placebóhoz képest -0,59%). Ötvenkét hét után a placebóhoz képest a HbA1c esetében megfigyelt különbség -0,72% volt.

A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a csoportok között. A linagliptinnel kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg hypoglykaemiát, mivel a tünetmentes hypoglykaemiás események gyakorisága nőtt. A súlyos hypoglykaemiás események tekintetében a csoportok között nem volt különbség.

Linagliptin kiegészítő kezelés 2-es típusú diabetesben szenvedő idős (70 éves, vagy afeletti) betegeknél

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetesben szenvedő, idős (70 éves, vagy annál idősebb) betegekre vonatkozóan egy 24 hetes időtartamú, kettős vak vizsgálat eredményei alapján határozták meg. A betegek metformint és/vagy szulfonilureát és/vagy inzulint kaptak báziskezelésként. A báziskezelésként adott antidiabetikumok dózisait állandó szinten kellett tartani az első 12 héten, és dózismódosításra csak annak letelte után kerülhetett sor. A linagliptin jelentősen javította a HbA1c-értéket (-0,64%-os változás a placebóhoz képest, 24 hét után) az átlagos kiindulási 7,8% HbA1c-értékről. A linagliptin ugyancsak jelentősen javította az éhomi plazma glükózszintet (FPG) a placebóhoz viszonyítva. A testtömeg nem különbözött jelentősen a két csoportban.

A linagliptin kardiovaszkuláris rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6979, olyan 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt, akiknél bizonyítottan emelkedett volt a kardiovaszkuláris kockázat az anamnézisben szereplő makrovaszkuláris vagy vesebetegség miatt, és akiket 5 mg linagliptinnel (3494 fő) vagy placebóval (3485 fő) kezeltek a standard ellátás részeként a HbA1c, a kardiovaszkuláris rendszer és a vesefunkciók kockázati tényezőinek regionális standard értékeit megcélozva. A vizsgálati populáció 1211 résztvevője (17,4%‑a) 75 éves vagy idősebb volt és 4348 beteg (62,3%) vesebetegségben szenvedett. A populáció körülbelül 19%‑ának volt 45 ml/perc/1,73 m2 vagy nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2 értéknél kisebb az eGFR-értéke, a populáció 28%‑ának volt 30 ml/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb, de 45 ml/perc/1,73 m2‑nél kisebb értéke, és 15%‑ának volt 30 ml/perc/1,73 m2‑nél kisebb eGFR-értéke. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,0% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges kardiovaszkuláris végpont non-inferioritását, ami a kardiovaszkuláris halál vagy a nem halálos miokardiális infarktus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt. A renális összetett végpontot vese eredetű halálozásként vagy tartós végstádiumú vesebetegségként vagy 40%-os vagy annál nagyobb mértékű eGFR-csökkenésként határozták meg.

A 2,2 éves medián utánkövetés után a linagliptin a szokásos ellátás mellett alkalmazva nem növelte a major kardiovaszkuláris események vagy a vesekimenetelű események kockázatát. A további végpontként definiált szívelégtelenség miatti kórházi felvétel rizikója nem növekedett azokhoz a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva, akik a szokásos ellátáshoz nem kaptak linagliptint (lásd 2. táblázat).

2. táblázat Kardiovaszkuláris és renális kimenetelek a kezelési csoportok alapján a CARMELINA vizsgálatban

* BÉ = betegév

** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb mint 1,3.

Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriától a mikro- vagy makroalbuminuriára vagy a mikroalbuminuriáról makroalbuminuriára) a becsült kockázati arány 0,86 (95%-os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél a placebóval szemben.

A linagliptin kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CAROLINA vizsgálat)

A CAROLINA egy olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6033, 2-es típusú, korai diabetesben szenvedő és emelkedett kardiovaszkuláris kockázatú vagy bizonyítottan szövődményekkel rendelkező beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3023 fő) vagy 1-4 mg glimepiriddel (3010 fő) kezeltek a standard ellátás mellett (ideértve a báziskezelésként adott metformint a betegek 83%-ánál), a kardiovaszkuláris rendszer kockázati tényezőinek és a HbA1c regionális standard értékeit megcélozva. A vizsgálati populációban az átlagéletkor 64 év volt, és 2030 beteg (34%) volt 70 éves vagy idősebb. A vizsgálati populációból 2089 beteg (35%) élt kardiovaszkuláris betegséggel és 1130 beteg (19%) élt vesekárosodással, amelyben az eGFR értéke a kiinduláskor kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m2 volt. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 7,15% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges kardiovaszkuláris végpont non-inferioritását, ami a kardiovaszkuláris halál vagy a nem halálos miokardiális infarktus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt.

A 6,25 éves medián utánkövetés után a linagliptin a glimepiridhez képest nem növelte a major kardiovaszkuláris események kockázatát (lásd 3. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a metformint kapó és nem kapó betegeknél.

3. táblázat Major kardiovaszkuláris események (MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján a CAROLINA vizsgálatban

* BÉ = betegév

** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb mint 1,3.

A teljes kezelési időszakban (a kezelés medián időtartama 5,9 év volt) a közepesen súlyos vagy súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek aránya 6,5% volt a linagliptin-kezelés esetében és 30,9% a glimepirid-kezelés esetében, súlyos hypoglykaemia a linagliptint kapó betegek 0,3%-ánál, míg a glimepiridet kapó betegek 2,2%-ánál jelentkezett.

Gyermekek és serdülők

A napi egyszer alkalmazott 10 mg empagliflozin, amelynek dózisát lehetőség volt 25 mg-ra emelni, vagy napi egyszer alkalmazott 5 mg linagliptin klinikai hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek és serdülők körében egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban (DINAMO) 26 héten keresztül, egy legfeljebb 52 hetes, kettős vak, aktív kezeléses biztonságossági kiterjesztéses időszakkal.

A HbA1c átlaga 8,03% volt a kiinduláskor. Az 5 mg linagliptin-kezelés nem okozott szignifikáns javulást a HbA1c értékében. A HbA1c korrigált átlagos változásának kezelési különbsége a linagliptin és placebo között 26 hét elteltével –0,34% (95%-os CI: –0,99; 0,30; p = 0,2935) volt. A HbA1c korrigált átlagos változása a kiinduláshoz képest 0,33% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 0,68% a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A linagliptin farmakokinetikáját átfogóan tanulmányozták egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél is. 5 mg-os dózis egészségeseknek és betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma csúcskoncentrációt (medián tmax) a beadást követően 1,5 órával érte el.

A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, a felezési idő hosszú (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP-4-hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a gyógyszer akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának effektív felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri orális adásával határozták meg. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően az egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma AUC-értéke körülbelül 33%-kal magasabb az 5 mg-os dózis adását követően dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után. A linagliptin AUC értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense kicsi (12,6% illetve 28,5%). A linagliptin DPP-4-hez való koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris; valójában a linagliptin teljes plazma AUC-értéke a dózissal arányosnál kisebb mértékben nő, míg a szabad AUC hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél.

Felszívódás

A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Magas zsírtartalmú étel együttadása a linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax-ot 15%-kal csökkenti, de az AUC0-72h-ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax és tmax változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban egy dózis intravénás 5 mg linagliptin adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, ami arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben megoszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje-kötődése koncentrációfüggő, ami az 1 nmol/l-nél észlelt 99%-ról ≥ 30 nmol/l esetén 75-89%-ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP-4 kötődés telíthető a linagliptin növekvő koncentrációi esetén. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP-4 teljesen telített, a linagliptin 70-80%-a kötődik a DPP-4-en kívüli plazmafehérjékhez, így 20-30% található szabadon a plazmában.

Biotranszformáció

10 mg 14C-pal jelölt linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5%-a választódik ki a vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3%-áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin plazma DPP-4 inhibitoros aktivitásához.

Elimináció

Per os 14C-pal jelölt linagliptin adását követően egészséges egyéneknél a beadott radioaktivitás körülbelül 85%-a ürült a széklettel (80%) vagy a vizelettel (5%) az adagolást követő 4 napon belül. A renális clearance dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Egy többszörös adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a linagliptin 5 mg-os dózis farmakokinetikájának vizsgálatára különböző mértékű krónikus vesekárosodásban szenvedő betegekkel egészséges kontroll személyekkel összehasonlítva. A vizsgálatba bevontak a kreatinin clearance alapján enyhe (50-<80 ml/perc), közepesen súlyos (30-<50 ml/perc) és súlyos (< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, valamint hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is. Ezen kívül 2-es típusú diabetes mellitusban és súlyos vesekárosodásban (< 30 ml/perc) szenvedő betegeket hasonlítottak össze normál vesefunkciójú 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel. A kreatinin clearance-et 24 órás vizelet kreatinin clearance vizsgálattal mérték, vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján becsülték a szérum kreatinin értékéből: CrCl = (140 - életkor) × testtömeg/72 × szérum kreatinin [× 0,85 nőknél], ahol az életkor években, a testtömeg kg-ban, a szérum kreatinin pedig mg/dl-ben értendő. Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin-expozíció az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepesen súlyos vesekárosodásban az expozíció mérsékelten, körülbelül 1,7-szeresére nőtt a kontrollal összehasonlítva. Az expozíció a 2-es típusú diabetesben és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4-szerese volt a 2-es típusú diabeteses normál vesefunkciójú betegekének. A linagliptin AUC-jére vonatkozó, dinamikus egyensúlyi állapoti előrejelzések szerint a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek expozíciója hasonló a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez. Ráadásul a linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. Ezért a linagliptin dózisának módosítása semmilyen mértékű vesekárosodás esetén nem szükséges.

Májkárosodás

Child-Pugh szerinti enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő, nem diabeteses betegeknél a linagliptin átlagos AUC- és Cmax-értéke hasonló volt az egészséges kontrollszemélyekéhez több, 5 mg-os linagliptin dózis adását követően. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő diabeteses betegeknél a linagliptin dózisának módosítása nem szükséges.

Testtömegindex (BMI)

A dózis módosítása a BMI alapján nem szükséges. A BMI-nek nincs lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. A forgalomba hozatal engedélyezését megelőző klinikai vizsgálatokat 40 ttkg/m2-nek megfelelő BMI-ig végezték.

Nem

A dózis módosítása a nem alapján nem szükséges. A nemnek nincs lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján.

Idősek

A dózis módosítása 80 éves életkorig nem szükséges, mivel az életkornak nem volt lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idős vizsgálati személyeknél (65-80 évesek korcsoportjában, a legidősebb beteg 78 éves volt) a linagliptin plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatalabb vizsgálati személyekéhez.

Gyermekek és serdülők

Egy II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 10 és betöltött 18. életév közötti, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták 1 mg és 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin jobbnak bizonyult az 1 mg-os hatáserősségnél a mélyponti koncentrációnál megfigyelhető DPP-4-gátlás tekintetében (72%, ill. 32%, p = 0,0050), valamint számszerűen nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c korrigált átlagos változásának értékét a kiindulási értékhez képest (–0,63%, illetve –0,48%, nem szignifikáns). Az adatkészlet korlátozottsága miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni.

Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, 10 és betöltött 18. életév közötti, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c változását a kiinduláshoz képest). A megfigyelt expozíció–válasz összefüggés általánosságban összemérhető volt a gyermekgyógyászati és a felnőtt betegeknél, bár gyermekeknél kisebb gyógyszerhatás volt megfigyelhető. A linagliptin szájon át történő alkalmazása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett gyermekeknél és serdülőknél. A dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt mélyponti koncentráció mértani átlaga 4,30 nmol/l, míg a bevételt követően 1,5 órával, dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt koncentráció (tmax értékének körülbelül megfelelő koncentráció) mértani átlaga 12,6 nmol/l volt. Felnőtt betegeknél az ennek megfelelő plazmakoncentráció 6,04 nmol/l és 15,1 nmol/l volt.

Rassz

A dózis módosítása a rassz alapján nem szükséges. Az etnikai származásnak nem volt nyilvánvaló hatása a linagliptin plazmakoncentrációira a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok összetett elemzése alapján, amelyek europid, hispán, afrikai és ázsiai származású betegekkel készültek. Ezenkívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a japán, kínai és europid egészséges önkéntesekkel végzett I. fázisú vizsgálatokban találtakhoz.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél és patkányoknál a terápiás dózis 300-szorosánál nagyobb linagliptin dózisokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás fő célszervei a máj, a vesék és a gastrointestinalis traktus voltak.

A humán expozíció több mint 1500-szorosa esetén patkányoknál a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett hatásokat észleltek. Erős pszeudoallergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisok esetén, amelyek olyan másodlagos kardiovaszkuláris változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vesék, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak Cynomolgus majmoknál a humán expozíció több mint 450-szerese esetén. A humán expozíció több mint 100-szorosa esetén a gyomorirritáció volt a legjelentősebb eltérés ezeknél a majmoknál.

A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus potenciált.

2 éves, per os, patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban karcinogenitásra utaló adatot nem találtak a patkányoknál és a hím egereknél. A kizárólag nőstény egereknél észlelt, a legnagyobb (a humán expozíciónál több mint 200-szor nagyobb) dózisoknál szignifikánsan magasabb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak (magyarázat: nem a kezeléssel függ össze, hanem a nagymértékben változó incidenciájú háttéreseményekkel). Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás.

A NOAEL (legnagyobb, megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint) a fertilitás, a korai embrionális fejlődés és a teratogenitás szempontjából patkányoknál a humán expozíció több mint 900-szorosa. A NOAEL az anyai, embrionális, magzati és utódokat érintő toxicitás szempontjából a humán expozíció 49-szerese volt patkányoknál. Nem figyeltek meg teratogén hatásokat nyulaknál a humán expozíció 1000-szeresét meghaladó expozíció esetén sem. Nyulaknál az embryofoetalis toxicitás számított NOAEL értéke a humán expozíció 78-szorosa, az anyai toxicitás NOAEL értéke pedig a humán expozíció 2,1-szerese. Így a linagliptin a humán terápiás expozíció esetén valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit (E421)

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

kukoricakeményítő

povidon K30

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

makrogol 400

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

30 darab filmtabletta buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24500/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24500/02 30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 11.