Kandoset 16 mg/10 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kandoset 16 mg/10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

16 mg kandezartán-cilexetilt és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

81,37 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Kerek, mindkét oldalán domború, kétrétegű tabletta. Az egyik oldala halványrózsaszín (világosabb pöttyök és sötétebb pontok előfordulhatnak), „16‑10” jelöléssel ellátva, a tabletta másik oldala fehér vagy csaknem fehér színű. A tabletta átmérője 8 mm, vastagsága 3,0 mm – 5,0 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kandoset essentialis hypertonia szubsztitúciós kezelésére javasolt azon betegek számára, akiknek a vérnyomása már egyensúlyban van kandezartán és amlodipin egyidejű, a kombinációban szereplőkkel megegyező dózisú, ám külön-külön készítményben történő adagolása során.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Kandoset javasolt dózisa naponta egy tabletta.

A fix dózisú kombináció nem alkalmazható kezdő terápiaként.

A Kandoset-re történő váltás előtt a beteget megfelelően be kell állítani az egyidejűleg szedett monokomponensek stabil dózisaira. A Kandoset dózisát a kombináció egyes összetevőinek a gyógyszerváltás időpontjában alkalmazott, egyedileg megállapított dózisai alapján kell meghatározni.

Amennyiben a kombinációban található bármely hatóanyag dózisának módosítására van szükség, az adagolás újbóli beállítását az egy hatóanyagot tartalmazó készítmények titrálásával kell végezni.

Idősek

Idős betegek kezelésekor a kezdő dózis módosítása nem szükséges, de dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 15 ml/perc) szenvedő betegek esetében a klinikai tapasztalat korlátozott a kandezartánt illetően (lásd 4.4 pont).

Enyhe- és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Az amlodipin és a kandezartán nem dializálható.

Májkárosodás

A Kandoset ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és/vagy kolesztázisban szenvedő betegek számára (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Enyhe- és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében pontos adagolási javaslat nincs, ezért a Kandoset csak óvatosan adható.

Gyermekek és serdülők

A Kandoset biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Kandoset étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagaival, a dihidropiridin‑származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

- Súlyos májkárosodás és/vagy cholestasis.

- Súlyos hypotonia.

- Sokk (beleértve a cardiogen sokkot is).

- A balkamrai kiáramlási pálya szűkülete (pl. súlyos aortastenosis).

- Myocardialis infarctus után kialakult hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

- A Kandoset egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kandezartán

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a kandezartánnal) kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a kandezartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Vesekárosodás

Hasonlóan az egyéb, renin-angiotenzin‑aldoszteron rendszert gátló szerek esetében, a Kandoset‑kezelés során is az arra hajlamos betegeknél a vesefunkció megváltozására lehet számítani.

Amikor kandezartánt alkalmaznak vesekárosodásban szenvedő hypertoniás betegeknél, javasolt a szérum kálium‑ és kreatininszintjének időszakos ellenőrzése. A nagyon súlyos, illetve végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 15 ml/perc) szenvedő betegek kezelését illetően korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezeknél a betegeknél a kandezartán óvatos titrálása szükséges, a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

A szívelégtelenségben szenvedő betegek követésekor a vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges, különösképpen a 75 éves vagy idősebb betegek és a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kandezartán dózisbeállítása során a szérum kreatinin‑ és káliumszintjének monitorozása javasolt. A szívelégtelenség kezelésében végzett klinikai vizsgálatok során nem kerültek bevonásra olyan betegek, akiknek a szérum-kreatininértéke > 265 mikromol/l (> 3 mg/dl) volt.

ACE‑gátlókkal egyidejűleg alkalmazott kezelés szívelégtelenségben

A mellékhatások, különösen a hypotonia, hyperkalaemia vagy vesekárosodás (többek között akut veseelégtelenség) kockázata nőhet, ha a kandezartánt ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák (lásd 4.8 pont). ACE-gátló, mineralokortikoid-receptor-antagonista és kandezartán hármas kombinációjának alkalmazása szintén nem javasolt. Ezek a kombinációk csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Hemodialízis

A dialízis ideje alatt a csökkent plazmavolumen, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása következtében a vérnyomás különösen érzékeny lehet az AT1‑receptor-blokádra. Ezért hemodialízisben részesülő betegeknél a kandezartán óvatos titrálása javasolt a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

Veseartéria-szűkület

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek, többek között az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták (AIIRA‑k) növelhetik a vér karbamid- és a szérum kreatininkoncentrációját kétoldali veseartéria-stenosis esetén vagy egy vesével élő betegeknél beszűkült veseartéria esetén.

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat a közelmúltban veseátültetésen átesett betegek kandezartán-kezelésével kapcsolatban.

Hypotonia

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kandezartán-kezelés során hypotonia jelentkezhet. Hypotonia előfordulhat nagy dózisú diuretikumokat szedő hypertoniás betegeknél is, akiknél intravascularis volumencsökkenés lép fel. A terápia megkezdése előtt körültekintés és a hypovolaemia korrigálása szükséges.

Anesztézia és műtéti beavatkozás

Angiotenzin II-antagonista-terápiában részesülő, műtéti beavatkozáson áteső betegeknél és anesztézia alkalmazása során hypotonia alakulhat ki, aminek oka a renin-angiotenzin rendszer blokádja. Nagyon ritkán előfordulhat, hogy olyan súlyos hypotonia alakul ki, mely intravénás infúzió és/vagy vazopresszorok alkalmazását teszi indokolttá.

Az aorta- és a mitralis billentyű szűkülete (obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia)

Egyéb vazodilatátorokhoz hasonlóan, a kandezartánt is különleges óvatossággal szabad alkalmazni a hemodinamikailag kifejezett aorta- vagy mitralis billentyűszűkület vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia esetén.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert gátló antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a kandezartán alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban.

Hyperkalaemia

A káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb olyan gyógyszerek kiegészítő alkalmazása, melyek emelik a káliumszintet (pl. heparin) a szérum káliumszintjének növekedését okozhatják a hypertoniás betegeknél. Ennek megfelelően a káliumszint monitorozását el kell kezdeni.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kandezartán-kezelés során hyperkalaemia előfordulhat. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt. ACE-gátló, káliummegtakarító diuretikum (pl. spironolakton) és kandezartán kombinációja nem ajánlott, és csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után megfontolható.

Általános figyelmeztetések

Olyan betegek esetén, akiknél a vaszkuláris tónus és a vesefunkció elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesebetegségben – beleértve a veseartéria-szűkületet is – szenvedő betegek), az e rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekkel történő kezelés együtt járhat akut hypotoniával, azotaemiával, oliguriával vagy ritkán akut veseelégtelenséggel. Hasonló hatások megjelenése nem zárható ki AIIRA‑k alkalmazásakor. Mint bármely egyéb antihipertenzív gyógyszer esetében, a vérnyomás nagymértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy agyi ischaemiás betegségben szenvedő betegek esetén myocardialis infarctus, illetve stroke kialakulásához vezethet. A kandezartán antihipertenzív hatását fokozhatják egyéb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerek, amelyeket antihipertenzív vagy más javallatra rendeltek.

Terhesség

AIIRA-kkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az AIIRA-val történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Feketebőrű betegek

A kandezartán antihipertenzív hatása kevésbé kifejezett feketebőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél (lásd 5.1 pont).

Amlodipin

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna‑blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert fokozhatják a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát, valamint a mortalitást.

Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ennek megfelelően ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség.

Alkalmazása idős betegek esetén

Idős betegek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Alkalmazása vesekárosodásban

Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.

A Kandoset laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kandezartánnal kapcsolatos interakciók

A klinikai gyógyszerkinetikai vizsgálatok során hidroklorotiazid, warfarin, digoxin, orális fogamzásgátlók (pl. etinilösztradiol/levonorgesztrel), glibenklamid, nifedipin és enalapril hatóanyagokat tanulmányozták. Klinikai jelentőséggel bíró gyógyszerkölcsönhatásokat ezekkel a gyógyszerekkel nem mutattak ki.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb káliumszintet növelő gyógyszerek

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb káliumszintet növelő gyógyszerek (pl. heparin) egyidejű alkalmazása a szérum káliumszintjének növekedéséhez vezethet. Ennek megfelelően a káliumszint monitorozását el kell kezdeni (lásd 4.4 pont).

Lítium

A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis növekedését, illetve -toxicitást írták le a lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során. Hasonló hatás lehetőségét nem lehet kizárni AIIRA‑k esetében sem. A kandezartán és a lítium kombinációja nem ajánlott. Ha együttes alkalmazásuk bizonyítottan szükséges, a lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt.

NSAID-ok

AIIRA-k és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) (pl. szelektív COX-2-gátlók, acetilszalicilsav (> 3 g/nap) és nem-szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése fordulhat elő.

Mint az ACE‑gátlók esetében, az AIIRA‑k és NSAID‑ok egyidejű alkalmazásakor is a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését különösen olyan betegeknél, akiknek már előzetesen is csökkent volt a vesefunkciójuk. A kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdésekor, valamint azt követően szabályos időközönként.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az amlodipinnel kapcsolatos interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia fokozott kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért a betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt, és dózismódosításra is szükség lehet.

Klaritromicin

A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint egyidejűleg adagolják klaritromicinnel.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.

Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hypertermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hypertermia kezelése alatt a kalciumcsatorna‑blokkolók, mint pl. az amlodipin alkalmazását kerülni kell.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.

Takrolimusz

Fennáll a kockázata a megnövekedett takrolimusz-szintnek a vérben, ha együtt adják amlodipinnel. Takrolimusszal kezelt betegeknél, a takrolimusz-toxicitás elkerülése érdekében, amlodipin adásakor monitorozni kell a vérben a takrolimuszszintet és szükség esetén a takrolimusz dózisát módosítani kell.

mTOR (mammalian target of rapamycin) – gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszer‑kölcsönhatás vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin‑kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi dózisát 20 mg-ra kell csökkenteni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Kandoset alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre adat, és sem az amlodipin, sem a kandezartán biztonságossági profilját nem állapították meg. A készítmény alkalmazása a terhesség korai szakaszában csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

A Kandoset alkalmazása, a kandezartán-tartalma miatt, ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

Kandezartán

Az AIIRA‑k alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA‑k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE‑gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az AIIRA-k alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az AIIRA-kkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az AIIRA-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést kell elkezdeni.

Az AIIRA‑kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az AIIRA-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja AIIRA-kat szedett, a hypotonia kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Amlodipin

Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Terhesség alatt csak akkor ajánlott, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha maga a betegség nagyobb kockázatot jelent az anyára és a magzatra nézve.

Szoptatás

A Kandoset szoptatás alatt történő alkalmazása nem javasolt, és másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

A kandezartán szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ.

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Termékenység

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímeknél a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kandezartánnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Kandoset kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a Kandoset-et szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Kandezartán

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások enyhék és átmenetiek voltak. Az összes mellékhatás előfordulási gyakorisága nem mutatott összefüggést sem a dózissal, sem a korral. Nemkívánatos esemény következtében a kezelés megszakítására hasonló arányban került sor kandezartán-cilexetil (3,1%) és placebo (3,2%) esetében.

Hipertenzív betegek klinikai vizsgálati adatainak összevont analízisében a kandezartán-cilexetillel összefüggésbe hozható mellékhatásokat úgy határozták meg, hogy azok előfordulási gyakorisága kandezartán-cilexetil alkalmazása mellett legalább 1%-kal magasabb volt, mint placebo adásakor. Ezzel a meghatározással a leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés/vertigo, fejfájás és légúti infekció voltak.

Amlodipin

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak.

Kandezartán- vagy amlodipin‑kezelés során az alábbi, külön-külön megadott mellékhatásokat figyelték meg, MedDRA klasszifikáció szerint szervrendszerenként és az alábbi gyakoriság szerint csoportosítva:

nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori ( 1/100 - < 1/10);

nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100);

ritka ( 1/10 000 - < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000);

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* az esetek többségében cholestasissal

Kandezartán

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Általában a kandezartán a rutin laboratóriumi értékeket klinikai szempontból jelentős mértékben nem befolyásolta. Mint egyéb, a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható inhibitorok esetében is, a hemoglobinérték kismértékű csökkenését figyelték meg. Általában nem szükséges rutin laboratóriumi ellenőrzés a kandezartán‑cilexetil-kezelés során. Azonban vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum kálium‑ és kreatininszintjének időszakos ellenőrzése javasolt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A kandezartán-túladagolás fő megjelenési formája a tünetekkel járó hypotonia és a szédülés lehet. A kandezartán-túladagolással kapcsolatos esetleírások (672 mg kandezartán-cilexetil dózisig) komplikációmentes gyógyulásról számoltak be egy felnőtt betegnél.

Embernél szándékos amlodipin-túladagolással kapcsolatban kevés a tapasztalat. A rendelkezésre álló adatok alapján a súlyos túladagolás kifejezett perifériás vazodilatációt és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű sokkal is járhat.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24‑48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

A Kandoset túladagolása esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Amennyiben ez nem elégséges, a plazmatérfogatot növelni kell infúzió, pl. izotóniás sóoldat adásával. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna‑blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium‑glükonát adása hasznos lehet.

Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.

A kandezartán és az amlodipin nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna‑blokkolók, ATC-kód: C09DB07

Kandezartán

Az angiotenzin II a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, ami jelentős szerepet játszik a hypertonia, a szívelégtelenség és egyéb cardiovascularis kórképek kialakulásában. Lényeges szerepe van a célszervek hypertrophiájának és károsodásának patogenezisében. Az angiotenzin II legfontosabb élettani hatásai, úgymint a vazokonstrikció, az aldoszteronstimuláció, a só‑ és vízháztartás homeosztázisának szabályozása, valamint a sejtnövekedés serkentése az 1‑es típusú angiotenzin-receptorok (AT1) közvetítésével valósulnak meg.

A kandezartán-cilexetil egy prodrug, szájon át történő alkalmazásra. Észter-hidrolízissel gyorsan alakul át aktív metabolittá, kandezartánná a gyomor-béltraktusból történő felszívódás folyamán. A kandezartán egy AIIRA, szelektíven hat az AT1‑receptorokra, melyekhez szorosan kötődik és lassan disszociál. Agonista hatása nincs.

A kandezartán nem gátolja az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE), ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításáért és a bradikinin lebontásáért felelős. Nem befolyásolja az angiotenzinkonvertáló enzim működését, nem erősíti fel a bradikinin vagy a P‑anyag hatását. Kontrollos klinikai vizsgálatok során, amelyekben a kandezartánt hasonlították össze ACE-gátlókkal, a köhögés gyakorisága kisebb volt a kandezartán‑cilexetilt szedő betegek esetén. A kandezartán nem gátol olyan egyéb hormonreceptort vagy ioncsatornát, amiről ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos szerepet tölt be. Az AT1‑receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin‑, angiotenzin I‑ és angiotenzin II‑szintjeiben és csökkenti a plazma aldoszteronkoncentrációját.

Hypertonia

Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszan tartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihipertenzív hatás a csökkent szisztémás perifériás ellenállás következtében alakul ki, a szívfrekvencia reflexes emelkedése nélkül. Nincs arra utaló adat, hogy az első dózis súlyos hypotoniát váltana ki, vagy a kezelés abbahagyásakor rebound effektus következne be.

Kandezartán‑cilexetil egyszeri dózisban történő alkalmazása után a vérnyomáscsökkenés általában 2 órán belül elkezdődik. Folyamatos kezeléssel a maximális vérnyomáscsökkentő hatás, bármely dózis alkalmazása esetében négy hét alatt érhető el, ami a hosszú távú kezelés során sem csökken. Egy metaanalízis szerint a napi 16 mg-os dózis 32 mg-ra történő emelése eredményeképp a hatás erőssége átlagosan csupán kis mértékben növekedett. Az individuális érzékenységet figyelembe véve azonban, néhány betegnél az átlagnál erősebb hatás várható. A naponta egyszer adott kandezartán‑cilexetil tabletta 24 órán át tartó egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség. Összesen 1268, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával két randomizált, kettős vak vizsgálatban a kandezartán és a lozartán antihipertenzív hatását és tolerálhatóságát hasonlították össze. A vérnyomáscsökkenés maradványértéke (szisztolés/diasztolés) napi egyszer 32 mg kandezartán‑cilexetil esetében 13,1/10,5 Hgmm, míg napi egyszer 100 mg lozartán-kálium esetében 10,0/8,7 Hgmm volt (a vérnyomáscsökkenésben mért különbség 3,1/1,8 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).

A kandezartán‑cilexetil hidroklorotiaziddal történő együttadásakor a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás szintén látható, amikor kandezartán‑cilexetilt amlodipinnel vagy felodipinnel kombinációban alkalmaznak.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert blokkoló gyógyszerek kevésbé kifejezett antihipertenzív hatást fejtenek ki feketebőrű betegeknél (rendszerint alacsony‑renin populáció), mint a nem fekete bőrű betegeknél. Ez a kandezartán esetében is így van. Ötezer-százötvenhat (5156), diasztolés hypertoniában szenvedő beteg bevonásával elvégzett, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a kandezartán-terápia ideje alatt mért vérnyomáscsökkenés jelentősen kisebb volt a feketebőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél (14,4/10,3 Hgmm vs. 19,0/12,7 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).

A kandezartán fokozza a vese vérátáramlását, és nem befolyásolja vagy emeli a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) a vese-érellenállás és a filtrációs frakció csökkentése mellett. Egy 3 hónapos klinikai vizsgálatban hypertoniás, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő és microalbuminuriás betegeknél a kandezartán‑cilexetillel végzett vérnyomáscsökkentő terápia csökkentette a vizeletbe kiválasztott albumin mennyiségét (albumin/kreatinin arány: középérték 30%; 95%-os CI: 15‑42%). Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a kandezartán diabeteses nephropathia progressziója esetén kifejtett hatásáról.

Napi egyszeri 8‑16 mg (dózis középérték 12 mg) kandezartán-cilexetil hatását vizsgálták a cardiovascularis morbiditás, mortalitás tekintetében, randomizált klinikai vizsgálatban 4937 idős (70‑89 év, 21% 80 éves vagy annál idősebb), enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával, melyben az utánkövetési idő középértéke 3,7 év volt (SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly/ kognitív funkciók és a prognózis vizsgálata idős betegeknél). A betegek kandezartán‑cilexetil- vagy placebokezelést kaptak, szükség szerint egyéb antihipertenzív kezeléssel kiegészítve. A kandezartán-csoportban a vérnyomásérték 166/90 Hgmm-ről 145/80 Hgmm‑re csökkent, a kontrollcsoportban 167/90 Hgmm-ről 149/82 Hgmm-re. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitás, nem halálos stroke, nem halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kandezartán‑csoportban 26,7 esemény következett be/1000 betegév, míg a kontrollcsoportban 30,0 esemény/1000 betegév (a relatív kockázat 0,89; 95%-os CI: 0,75‑1,06, p = 0,19).

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2‑es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2‑es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE‑gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2‑es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin

Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-influxot gátló (lassú csatornablokkoló vagy kalciumantagonista) szer, amely gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.

Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariaspasmus esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchiáléban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát, a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE-) gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy az amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos, utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III‑IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis oedemáról szóló jelentések száma növekedett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás, eloszlás

Kandezartán

Szájon át történő bevételt követően a kandezartán‑cilexetil az aktív hatóanyaggá, kandezartánná alakul át. Oldat formájában való alkalmazását követően a kandezartán abszolút biohasznosulása körülbelül 40%. Tablettában beadott ugyanazon mennyiség relatív biohasznosulása mintegy 34%, nagyon csekély változékonysággal. Ezért a tabletta becsült abszolút biohasznosulása 14%. A plazma csúcskoncentráció (cmax) a tabletta bevételét követően átlagosan 3‑4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemtől függő különbség nem volt megfigyelhető. A kandezartán szérumkoncentrációjának idő függvényében történő ábrázolásakor a görbe alatti terület (AUC) nem változik szignifikánsan étkezés hatására.

A kandezartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (több mint 99%). A kandezartán látszólagos megoszlási térfogata 0,1 l/ttkg.

A kandezartán biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Amlodipin

Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentrációk az adás után 6‑12 órával alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulás becsült aránya 64 és 80% között van. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Biotranszformáció, elimináció

Kandezartán

A kandezartán túlnyomórészt változatlan formában ürül a vizelettel és epével, és csak minimális része eliminálódik a májban (CYP2C9). Rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok adatai szerint nincs hatással a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimekre. In vitro adatok alapján, nem várható kölcsönhatás in vivo körülmények között sem olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimektől, a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy a CYP3A4 enzimtől függ.

Terminális felezési ideje körülbelül 9 óra. Többszöri dózis adagolását nem követi akkumuláció.

A kandezartán teljes plazma-clearance értéke körülbelül 0,37 ml/perc/ttkg, a vese-clearance értéke 0,19 ml/perc/ttkg körüli. A kandezartán veséből történő ürülése a glomerulusfiltráció és az aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. 14C izotóppal jelzett kandezartán‑cilexetil dózis per os beadását követően a dózis mintegy 26%-a ürül a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a pedig inaktív anyagcseretermékként, míg a székletből a dózis 56%-a nyerhető vissza kandezartán formájában.

Amlodipin

A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Alkalmazása időseknél

Kandezartán

Időskorban (65 éves kor felett) a kandezartán cmax értéke kb. 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal nagyobb, mint fiatal személyeknél. Ugyanakkor a vérnyomásválasz és a mellékhatások előfordulásának gyakorisága adott dózisú kandezartán beadását követően hasonló volt az idős és fiatal betegeknél (lásd 4.2 pont).

Amlodipin

A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin clearance-e valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Kandezartán

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban a kandezartán cmax és AUC értékei ismételt adagolás esetén mintegy 50%-kal, illetve 70%-kal emelkedtek, de összehasonlítva a normál vesefunkciójú betegekkel a t1/2 nem változott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ezek az értékek kb. 50%, illetve 110% voltak.

A kandezartán terminális felezési ideje súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél mintegy megkétszereződött. Hemodialízisben részesülő betegeknél a gyógyszer AUC-értéke hasonló volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Kandezartán

Két vizsgálatban, melyek mindegyikében enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek vettek részt, a kandezartán átlagos AUC-értékében növekedést tapasztaltak, az egyik vizsgálatban körülbelül 20%-kal, a másik vizsgálatban körülbelül 80%-kal (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban történő alkalmazást illetően nincs tapasztalat.

Amlodipin

Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence-e, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kandezartán

Klinikailag hatásos adagok alkalmazása mellett nem bizonyított a rendellenes szisztémás vagy célszerv-toxicitás kialakulása. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy dózisokban adott kandezartán hatással volt a vese és vörösvértest-paraméterekre egereknél, patkányoknál, kutyáknál és majmoknál. A kandezartán csökkenést okozott a vörösvértest-paraméterekben (erythrocyták, hemoglobinszint és hematokritérték).

A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (mint például interstitialis nephritis, tubularis distensio, basofil tubulus, megemelkedett plazma urea- és kreatininszintek) a vérnyomáscsökkentő hatás következtében másodlagosan kialakult veseperfúzió megváltozásából adódhatnak. Továbbá állatkísérletekben a kandezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját, ill. hypertrophiáját idézte elő. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják.

A kandezartán embereknél alkalmazott terápiás dózisainak alkalmazásakor úgy tűnik, a vese juxtaglomerularis sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége.

A terhesség késői szakaszában magzati toxicitást figyeltek meg (lásd 4.6 pont).

In vitro és in vivo mutagenitási tesztek adatai alapján a kandezartán terápiás dózisban alkalmazva nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatást.

Karcinogén hatás nem volt kimutatható.

Amlodipin

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét (mg/ttkg-ra vonatkoztatva) alkalmazva.

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt.

Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin‑bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin‑kezelése, 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

* 50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

magnézium-sztearát

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

hidroxipropilcellulóz

makrogol 8000

karmellóz-kalcium

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db vagy 90 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14×1 db, 28×1 db, 30×1 db, 56×1 db, 60×1 db vagy 90×1 db tabletta adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23260/49 14×

OGYI-T-23260/50 14×1

OGYI-T-23260/51 28×

OGYI-T-23260/52 28×1

OGYI-T-23260/53 30×

OGYI-T-23260/54 30×1

OGYI-T-23260/55 56×

OGYI-T-23260/56 56×1

OGYI-T-23260/57 60×

OGYI-T-23260/58 60×1

OGYI-T-23260/59 90×

OGYI-T-23260/60 90×1

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. október 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. június 6.