Kanpi Duo 8 mg/2,5 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kanpi Duo 8 mg/2,5 mg tabletta

Kanpi Duo 16 mg/2,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kanpi Duo 8 mg/2,5 mg tabletta

8 mg kandezartán-cilexetilt és 2,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Kanpi Duo 16 mg/2,5 mg tabletta

16 mg kandezartán-cilexetilt és 2,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Kanpi Duo 8 mg/2,5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek tabletta, egyik oldalán CI1 jelzéssel, átmérője 7 mm.

Kanpi Duo 16 mg/2,5 mg tabletta

Világos rózsaszín, pöttyös, mindkét oldalán domború, kerek tabletta, egyik oldalán CI2 jelzéssel, átmérője 7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kanpi Duo essentialis hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása megfelelően beállított a kandezartán és indapamid egyidejű alkalmazásával, a kombinációban azonos dózisban, de külön tablettaként adva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott dózis naponta egy tabletta az adott hatáserősségből.

A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdő terápiára.

A Kanpi Duo-ra történő áttérés előtt a betegek állapotának kontrolláltnak kell lennie a monokomponensek stabil dózisainak egyidejűleg szedésével. A Kanpi Duo dózisának a kombináció egyes hatóanyagainak az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.

Ha a dózis módosítására van szükség, azt a kombináció egyes hatóanyagainak külön-külön titrálásával kell elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idősek esetében a plazma-kreatininszintet az életkor, a testtömeg és a nem szerint korrigálni kell. Az idős betegek a vesefunkciójuk alapján kezelhetők.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A Kanpi Duo ellenjavallt súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek számára. A tiazid- és rokon diuretikumok csak akkor képesek tökéletesen kifejteni a hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimális mértékben károsodott.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Kanpi Duo alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban és/vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Feketebőrű betegek

A Kapni Duo antihipertenzív hatása a kandezartán hatóanyag miatt kevésbé kifejezett feketebőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél.

Gyermekek és serdülők

A Kanpi Duo alkalmazása nem ajánlott 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára.

A Kanpi Duo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Kanpi Duo-t naponta egyszer, reggel kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy más szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Súlyos májkárosodás és/vagy cholestasis.

A Kanpi Duo egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

Hepaticus encephalopathia.

Hypokalaemia.

1 évesnél fiatalabb gyermekek esetén (lásd 5.3 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A monokomponensekre vonatkozó összes figyelmeztetés és óvintézkedés vonatkozik a Kanpi Duo-ra is.

Vesekárosodás

A Kanpi Duo ellenjavallt súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek számára (lásd 4.3 pont).

Hasonlóan az egyéb, renin-angiotenzin‑aldoszteron rendszert gátló szerek esetében, a kandezartán‑kezelés során is az arra hajlamos betegeknél a vesefunkció megváltozására lehet számítani.

Amikor kandezartánt alkalmaznak vesekárosodásban szenvedő hypertoniás betegeknél, javasolt a szérum kálium‑ és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése.

A tiazid- és rokon diuretikumok csak akkor képesek tökéletesen kifejteni a hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (a plazma kreatininszintje felnőtteknél <25 mg/l, azaz 220 µmol/l). Idősek esetében a plazma-kreatininszintet az életkor, a testtömeg és a nem alapján korrigálni kell.

A kezelés kezdetén a diuretikum okozta víz- és nátriumvesztés következtében kialakuló másodlagos hypovolaemia a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ez a vér karbamid- és kreatininszintjének emelkedését eredményezi. Ennek az átmeneti veseműködési zavarnak ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a kandezartánnal) kezelt betegek esetében (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a kandezartán/indapamid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Májkárosodás

A Kanpi Duo ellenjavallt súlyos májkárosodásban és/vagy cholestasisban szenvedő betegek számára (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás esetén, a tiazid- és a rokon diuretikumok – különösen az elektrolit-egyensúly felborulásakor – hepaticus encephalopathiát okozhatnak, amely akár májkómáig is súlyosbodhat. Amennyiben ez jelentkezik, a Kanpi Duo alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Hemodialízis

A dialízis ideje alatt a csökkent plazmavolumen, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása következtében a vérnyomás különösen érzékeny lehet az AT1‑receptor-blokádra. A Kanpi Duo ellenjavallt súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek számára (lásd 4.3 pont).

Veseartéria-szűkület

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek, többek között az angiotenzin II‑receptor‑blokkolók (ARB‑k), mint a kandezartán, növelhetik a vér karbamid- és a szérum kreatininkoncentrációját kétoldali veseartéria-stenosis esetén vagy egy vesével élő betegeknél beszűkült veseartéria esetén.

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat a közelmúltban veseátültetésen átesett betegek kandezartán-kezelésével kapcsolatban.

Hypotonia

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kandezartán-kezelés során hypotonia jelentkezhet. Hypotonia előfordulhat nagy dózisú diuretikumokat szedő hypertoniás betegeknél is, akiknél intravascularis volumencsökkenés lép fel. A terápia megkezdésekor körültekintéssel kell eljárni és a hypovolaemia korrigálását meg kell kísérelni.

A Kanpi Duo nem alkalmas kezdő terápiára. A Kanpi Duo-ra történő áttérés előtt a betegek állapotának kontrolláltnak kell lennie a monokomponensek stabil dózisainak egyidejűleg szedésével.

Anesztézia és műtéti beavatkozás

Angiotenzin II-receptor-blokkoló-terápiában részesülő, műtéti beavatkozáson áteső betegeknél és anesztézia alkalmazása során hypotonia alakulhat ki, aminek oka a renin-angiotenzin rendszer blokádja. Nagyon ritkán előfordulhat, hogy olyan súlyos hypotonia alakul ki, mely intravénás folyadékpótlás és/vagy vazopresszorok alkalmazását teszi indokolttá.

Az aorta- és a mitralis billentyű szűkülete (obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia)

Egyéb vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell alkalmazni hemodinamikailag jelentős aorta- vagy mitralis billentyű-szűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert gátló antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a Kanpi Duo alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban.

Kálium plazmaszintje

A káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, melyek emelhetik a káliumszintet (például heparin, ko-trimoxazol más néven trimetoprim/szulfametoxazol), a szérum káliumszintjének növekedését okozhatják a hypertoniás betegeknél. Ennek megfelelően a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. ACE-gátló, káliummegtakarító diuretikum (pl. spironolakton) és kandezartán kombinációja nem ajánlott, és csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után megfontolható.

A tiaziddal és rokon diuretikumokkal, mint például az indapamiddal végzett kezelés fő kockázata a hypokalaemia. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főleg súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A hypokalaemia (<3,4 mmol/l) kialakulásának kockázatát meg kell előzni bizonyos, magas rizikójú betegcsoportok, mint például alultápláltak, és/vagy egyidejűleg több gyógyszert szedők, az idősek, asciteses és ödémás cirrhosisos betegek, szívkoszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében. Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-készítmények kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén kockázati tényező. A hypokalaemia, mint a bradycardia, is hajlamosít a súlyos arrhythmiák (különösen a potenciálisan végzetes szívritmuszavar „torsades de pointes”) kialakulására.

Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a plazma káliumszintjét. A plazma káliumszint első mérését a kezelés első hetében kell elvégezni.

Alacsony szérumkáliumszintek esetén azokat korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, amennyiben a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Egyidejű alkalmazásuk indokolható azzal, hogy a kandezartán hyperkalaemiát okozhat, míg az indapamid alkalmazása hypokalaemiához vezethet.

Nátrium plazmaszintje

A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen meg kell mérni. A plazma nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami néha nagyon súlyos következményekkel járhat.

A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet: ennek incidenciája és mértéke csekély.

Magnézium plazmaszintje

A tiazidok és a rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalcium plazmaszintje

A tiazidok és a rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia korábban nem diagnosztizált hyperparathyreosis jele lehet.

Ilyen esetben a diuretikum-kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Vércukorszint

Indapamiddal kezelt diabeteses betegeknél fontos a vércukorszint ellenőrzése, különösen hypokalaemia esetén.

Húgysav

Indapamiddal kezelt hyperuricaemiás betegeknél a köszvényes rohamokra való hajlam fokozottabb lehet.

Általános figyelmeztetések

Olyan betegek esetén, akiknél a vaszkuláris tónus és a vesefunkció elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (például súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesebetegségben – beleértve a veseartéria-szűkületet is – szenvedő betegek), az e rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekkel történő kezelés együtt járhat akut hypotoniával, azotaemiával, oliguriával vagy ritkán akut veseelégtelenséggel. Hasonló hatások megjelenése nem zárható ki angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazásakor. Mint bármely egyéb antihipertenzív gyógyszer esetében, a vérnyomás nagymértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy agyi ischaemiás betegségben szenvedő betegek esetén myocardialis infarctus, illetve stroke kialakulásához vezethet.

A kandezartán antihipertenzív hatását fokozhatják egyéb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező gyógyszerek, amelyeket antihipertenzív vagy más javallatban is rendelhettek.

Terhesség

ARB-kkal történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ARB-val történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-blokkolók szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A menarchén túl lévő betegeknél a terhesség lehetőségét rendszeresen értékelni kell. Megfelelő tájékoztatást kell adni és/vagy intézkedéseket kell tenni a terhesség alatti expozíció kockázatának megelőzése érdekében (lásd 4.3  és 4.6 pont).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Fényérzékenység

A tiazidok és a tiazidokkal rokon diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha a diuretikum újbóli adása szükséges, a napfénynek vagy mesterséges UVA‑sugárzásnak kitett testrészek védelme javasolt.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma tartós látáskárosodáshoz vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Segédanyagok

A Kanpi Duo laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kandezartánra és indapamidra is jellemző interakciók

Nem javasolt kombinációk

Lítium

A szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis növekedését, illetve toxicitást írtak le a lítium és ACE‑gátlók együttes alkalmazása során. Hasonló hatás lehetőségét nem lehet kizárni ARB‑k esetében sem. A kandezartán és a lítium kombinációja nem ajánlott. Indapamid és lítium együttes alkalmazásakor valamint sószegény diéta esetén (a lítium vizelettel történő csökkent kiválasztása miatt) megemelkedhet a plazma lítiumkoncentrációja, ami a túladagolás jeleit okozza. Azonban, ha a Kanpi Duo-kezelés szükséges, akkor gondosan ellenőrizni kell a plazma lítiumszintjét, és szükség esetén módosítani kell a dózist, a kombináció egyes hatóanyagainak külön-külön titrálásával.

Angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Előzőleg fennálló nátriumhiány esetén (különösen veseartéria-szűkületben szenvedőknél) az ACE‑gátló-kezelés elkezdésekor fennáll a hirtelen vérnyomásesés fellépésének és/vagy az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata.

Hypertoniában, amikor a korábban alkalmazott diuretikum‑kezelés nátriumhiányt okozhatott, a következőket szükséges tenni:

vagy az ACE‑gátló-kezelés megkezdése előtt 3 nappal abba kell hagyni a Kanpi Duo adását és amennyiben szükséges, később újra lehet kezdeni egy káliumürítő diuretikum adását;

vagy az ACE‑gátlót kis kezdő dózisban kell adni, és a dózist fokozatosan kell növelni.

A veseműködést monitorozni kell (a plazma kreatininszintjét) az ACE‑gátló-kezelés első heteiben.

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Nem-szteroid gyulladásgátlók (szisztémás kezelés), beleértve a szelektív COX‑2-gátlókat és a nagy dózisú acetilszalicilsavat (≥3 g/nap):

ARB-k, mint a kandezartán valamint nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok) (például szelektív COX-2-gátlók, acetilszalicilsav (>3 g/nap) és nem szelektív NSAID-ok) együttes alkalmazásakor a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése fordulhat elő. Mint az ACE‑gátlók esetében, az ARB‑k és NSAID‑ok egyidejű alkalmazásakor is a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését különösen olyan betegeknél, akiknek már előzetesen is csökkent volt a vesefunkciójuk. A kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdésekor, valamint azt követően rendszeresen.

Az indapamid antihipertenzív hatása csökkenhet. Dehidrált betegeknél (csökkent glomerularis filtráció) az akut veseelégtelenség kockázata emelkedett. A beteget hidrálni kell; a vesefunkciót a kezelés megkezdésekor ellenőrizni kell.

Mérlegelést igénylő kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb gyógyszerek (például heparin) egyidejű alkalmazása a káliumszint növekedéséhez vezethet. Ennek megfelelően a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Bár a racionális kombinációk egyes betegek számára előnyösek, de hypokalaemia vagy hyperkalaemia – különösen a veseelégtelenségben vagy diabetesben szenvedő betegeknél – mégis előfordulhat. Monitorozni kell a plazma káliumszintjét és az EKG-t és szükség szerint felül kell vizsgálni a kezelést.

Kandezartánnal kapcsolatos interakciók

A klinikai farmakokinetikai vizsgálatok során hidroklorotiazid, warfarin, digoxin, orális fogamzásgátlók (például etinilösztradiol/levonorgesztrel), glibenklamid, nifedipin és enalapril hatóanyagokat tanulmányoztak. Klinikai jelentőséggel bíró farmakokinetikai kölcsönhatásokat ezekkel a gyógyszerel nem mutattak ki.

Indapamiddal kapcsolatos interakciók

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Torsades de pointes-t előidéző szerek:

Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium);

néhány antipszichotikum:

fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin);

benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid);

butirofenonok (például droperidol, haloperidol);

egyéb antipszichotikumok (például pimozid);

egyéb hatóanyagok (például bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, vinkamin iv., metadon, asztemizol, terfenadin).

Fokozott a ventricularis arrhythmiák, különösen a torsades de pointes kockázata (a hypokalaemia rizikófaktor). A kombináció alkalmazásának megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hypokalaemia és szükség esetén korrigálni kell. Klinikai monitorozást kell végezni, mérni kell a plazma elektrolitszintjeit és EKG-vizsgálatot kell végezni. Olyan szereket kell adni, melyek hypokalaemia esetén sem okoznak torsades de pointes-t.

Hypokalaemiát okozó egyéb hatóanyagok: amfotericin B (iv.), glüko- és mineralokortikoidok (szisztémás kezelés esetén), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók

Fokozott a hypokalaemia kialakulásának kockázata (additív hatás).

A plazma káliumszintjét ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell. Elővigyázatosság szükséges egyidejű digitálisz‑kezelést kapó betegek esetén. Ezen betegek számára nem bélfalizgató hatású hashajtó adása szükséges.

Baklofén

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás.

A betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell innia, a veseműködést a kezelés kezdetén ellenőrizni kell.

Digitálisz-készítmények

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz-toxicitás kialakulására.

Monitorozni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Allopurinol

Indapamiddal való együttes alkalmazása növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát.

Mérlegelést igénylő kombinációk

Metformin

Fokozott a metformin okozta laktátacidózis kockázata a diuretikumok és különösen a kacsdiuretikumok alkalmazásához társuló lehetséges funkcionális veseelégtelenség következtében. Ne alkalmazzon metformint, ha a plazma kreatininszintje férfiaknál 15 mg/l (135 mikromol/l), nőknél 12 mg/l (110 mikromol/l) felett van.

Jódozott kontrasztanyagok

A diuretikum‑kezelés okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, különösen akkor, ha a vizsgálatot a jódozott kontrasztanyag nagy dózisaival végzik. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges.

Imipramin típusú antidepresszánsok, neuroleptikumok

Fokozott a vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás).

Kalcium (sók)

A vizelettel történő kalciumürítés csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia kialakulásának kockázata.

Ciklosporin, takrolimusz

Még folyadék‑/nátriumhiány fennállása nélkül is – a keringő ciklosporin szintjének bármiféle változása nélkül – fennáll a plazma-kreatininszint növekedésének kockázata.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás kezelés)

A vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet (víz‑ és nátriumretenció a kortikoszteroidok hatása következtében).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Kanpi Duo alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt, és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

Terhesség

Az ARB‑k alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ARB‑k alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE‑gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az ARB-k alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ARB-kkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ARB-k szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést kell elkezdeni.

Az ARB‑kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ARB-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja ARB-kat szedett, a hypotonia észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy korlátozott mennyiségű (kevesebb mint 300 terhességből származó) információ áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazott elhúzódó tiazidexpozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, s ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést.

Állatkísérletek nem igazolták az indapamid direkt vagy indirekt káros hatásait a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az indapamid alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre információ a kandezartán szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban, a kandezartán nem ajánlott, és helyette olyan kezelést javasolt választani, amelynek a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia előfordulhat. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Az indapamid szoptatás alatt nem ajánlott.

Termékenység

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban a vérnyomás csökkenése miatt egyénileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, valamint figyelembe kell venni, hogy a Kanpi Duo-kezelés során olykor szédülés vagy fáradtság fordulhat elő. Ezek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nagyon gyakori (1/10);

Gyakori (1/100 – <1/10);

Nem gyakori (1/1000 – <1/100);

Ritka (1/10 000 – <1/1000);

Nagyon ritka (<1/10 000);

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

A biztonságossági profil összefoglalása

Kandezartánnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások enyhék és átmenetiek voltak. Az összes mellékhatás előfordulási gyakorisága nem mutatott összefüggést sem a kandezartán dózisával, sem a korral. Nemkívánatos esemény következtében a kezelés megszakítására hasonló arányban került sor kandezartán (3,1%) és placebo (3,2%) esetében.

Hipertenzív betegek klinikai vizsgálati adatainak összevont analízisében a kandezartán összefüggésbe hozható mellékhatásokat úgy határozták meg, hogy azok előfordulási gyakorisága kandezartán alkalmazása mellett legalább 1%-kal magasabb volt, mint placebo adásakor. Ezzel a meghatározással a leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés/vertigo, fejfájás és légúti infekció voltak.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások indapamiddal összefüggésben a hypokalaemia, elsősorban dermatológiai túlérzékenységi reakciók az allergiás- és asztmatikus reakciókra hajlamos egyéneknél és maculopapulosus kiütések.

A következő táblázat a klinikai vizsgálatokban észlelt és a forgalomba hozatalt követően bejelentett mellékhatásokat mutatja be.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-dózist összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

- 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

- 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Általában a kandezartán a rutin laboratóriumi értékeket klinikai szempontból jelentős mértékben nem befolyásolta. Mint egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható inhibitorok esetében is, a haemoglobinérték kismértékű csökkenését figyelték meg. Általában nem szükséges rutin laboratóriumi monitorozás a kandezartán-kezelés során. Azonban vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum kálium- és kreatininszint rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Farmakológiai megfontolások alapján a kandezartán túladagolásának fő megjelenési formája a tüneteket okozó hypotonia és a szédülés lehet. A túladagolással kapcsolatos esetleírások (672 mg kandezartán dózisig) komplikációmentes gyógyulásról számoltak be.

Az indapamidnak legfeljebb 40 mg-ig (a terápiás dózis körülbelül 16-szorosáig) nem volt toxikus hatása. Az akut mérgezés jelei elsősorban a folyadék-/elektrolit-egyensúly zavaraiból erednek (hyponatraemia, hypokalaemia), klinikai tünetei: hányinger, hányás, hypotensio, görcsrohamok, vertigo, álmosság, zavartság, polyuria vagy oliguria, ami akár anuriáig is súlyosbodhat (a hypovolaemia következményeként).

Kezelés

A Kanpi Duo túladagolásakor a kezdeti intézkedések közé tartozhat az aktív szén adása – a bevett szer felszívódásának csökkentése érdekében – amit a folyadék/elektrolit-egyensúly helyreállítása követ az egészségügyi intézményben. Tüneteket okozó hypotonia kialakulásakor tüneti kezelést kell alkalmazni az életjelek monitorozása mellett. A beteget le kell fektetni az alsó végtagok felemelésével. Amennyiben ez nem elégséges, a plazmatérfogatot növelni kell infúzió, például izotóniás sóoldat adásával. Ha a fenti intézkedések nem vezetnek eredményre, szimpatomimetikus szerek adása ajánlott. A kandezartán haemodialysissel nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, Angiotenzin II‑receptor-blokkolók (ARB) és diuretikumok, ATC-kód: C09DA06

Hatásmechanizmus

A kandezartán egy angiotenzin II-receptor-blokkoló. Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, ami szerepet játszik a hypertonia, a szívelégtelenség és egyéb cardiovascularis kórképek kialakulásában. Szerepe van a célszervek hypertrophiájának és károsodásának patogenezisében. Az angiotenzin II legfontosabb élettani hatásai, úgymint a vazokonstrikció, az aldoszteronstimuláció, a só- és vízháztartás homeosztázisának szabályozása, valamint a sejtnövekedés serkentése, az 1-es típusú angiotenzinreceptorok (AT1) közvetítésével valósulnak meg.

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid‑származék; farmakológiai jellemzői alapján a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. A nátrium-reabszorpció gátlása révén, a vesekéreg dilúciós szegmensében hat.

Farmakodinámiás hatások

A kandezartán egy prodrug, szájon át történő alkalmazásra. Észter hidrolízissel gyorsan átalakul az aktív metabolittá, kandezartánná a gyomor-béltraktusból történő felszívódás folyamán. A kandezartán egy ARB, szelektív az AT1-receptorokra, melyekhez szorosan kötődik és lassan disszociál. Agonista hatása nincs.

A kandezartán nem gátolja az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE), ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításáért és a bradikinin lebontásáért felelős. Nem befolyásolja az angiotenzinkonvertáló enzim működését, nem erősíti fel a bradikinin vagy a P-anyag hatását. Kontrollos klinikai vizsgálatok során, amelyekben a kandezartánt hasonlították össze ACE-gátlókkal, a köhögés gyakorisága kisebb volt a kandezartánt szedő betegek esetén. A kandezartán nem kötődik vagy nem gátol olyan egyéb hormonreceptort vagy ioncsatornát, amiről ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos szerepet tölt be. Az AT1-receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin-, angiotenzin I- és angiotenzin II–szintjeiben, és csökkenést a plazma aldoszteronkoncentrációjában.

Az indapamid fokozza a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását, és kisebb mértékben a kálium és magnézium kiválasztását is. Ezáltal növeli a vizelet mennyiségét, és antihipertenzív hatást vált ki.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kandezartánra vonatkozóan

Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszan tartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihipertenzív hatás a csökkent szisztémás perifériás ellenállás következtében alakul ki, a szívfrekvencia reflexes emelkedése nélkül. Nincs arra utaló adat, hogy az első dózis súlyos vagy túlzott hypotoniát váltana ki, vagy a kezelés abbahagyásakor rebound effektus következne be.

Kandezartán egyszeri dózisának alkalmazása után a vérnyomáscsökkenő hatás általában 2 órán belül kialakul. Folyamatos kezeléssel a maximális vérnyomáscsökkentő hatás, bármely dózis alkalmazása esetében, általában négy hét alatt érhető el, ami a hosszú távú kezelés során is fennmarad. Egy metaanalízis szerint a napi dózis 16 mg-ról 32 mg-ra történő emelésekor a hatás átlagosan csupán kis mértékben növekedett. Az interindividuális variabilitást figyelembe véve azonban, néhány betegnél az átlagnál erősebb hatás várható. A naponta egyszer adott kandezartán 24 órán át tartó egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség. Összesen 1268, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával két randomizált, kettős vak vizsgálatban a kandezartán és a lozartán antihipertenzív hatását és tolerálhatóságát hasonlították össze. A vérnyomáscsökkenés maradványértéke (szisztolés/diasztolés) napi egyszer 32 mg kandezartán esetében 13,1/10,5 Hgmm, míg napi egyszer 100 mg lozartán-kálium esetében 10,0/8,7 Hgmm volt (a vérnyomáscsökkenés különbsége 3,1/1,8 Hgmm, p <0,0001/p <0,0001).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert blokkoló gyógyszerek kevésbé kifejezett antihipertenzív hatást fejtenek ki feketebőrű betegeknél (általában egy alacsony reninszintű populáció), mint a nem fekete bőrű betegeknél. Ez a kandezartán esetében is így van. Ötezer-százötvenhat (5156), diasztolés hypertoniában szenvedő beteg bevonásával elvégzett, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a kandezartán-terápia ideje alatt mért vérnyomáscsökkenés szignifikánsan kisebb volt a feketebőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél (14,4/10,3 Hgmm vs. 19,0/12,7 Hgmm, p <0,0001/p <0,0001).

A kandezartán fokozza a vese vérátáramlását, és nem befolyásolja vagy emeli a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) a renalis vascularis rezisztencia és a filtrációs frakció csökkentése mellett. Egy három hónapos klinikai vizsgálatban hypertoniás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és microalbuminuriás betegeknél a kandezartánnal végzett vérnyomáscsökkentő terápia csökkentette a vizeletbe kiválasztott albumin mennyiségét (albumin/kreatinin arány, átlagérték 30%, 95%-os CI: 15%-42%). Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a kandezartán diabeteses nephropathia progressziója esetén kifejtett hatásáról.

Napi egyszeri 8-16 mg (átlagos dózis 12 mg) kandezartán cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását vizsgálták egy randomizált klinikai vizsgálatban 4937 idős, (70‑89 éves, 21% 80 éves vagy annál idősebb) enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával, melyben az utánkövetési idő átlagosan 3,7 év volt (SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the Elderly/ kognitív funkciók és a prognózis vizsgálata idős betegeknél). A betegek kandezartán- vagy placebokezelést kaptak, szükség szerint egyéb antihipertenzív kezeléssel kiegészítve. A kandezartán-csoportban a vérnyomásérték 166/90 Hgmm-ről 145/80 Hgmm-re csökkent, a kontrollcsoportban 167/90 Hgmm-ről 149/82 Hgmm-re. Az elsődleges végpont, a jelentős cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitás, nem halálos stroke, nem halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kandezartán-csoportban 26,7 esemény/1000 betegév következett be, míg a kontrollcsoportban 30,0 esemény/1000 betegév (a relatív kockázat 0,89, 95%-os CI: 0,75-1,06, p=0,19).

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan

A monoterápiát alkalmazó II. és II. fázisú vizsgálatok az indapamid 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatását mutatták ki. Ez olyan dózisok mellett érvényesült, melyek esetében a diuretikus hatás kismértékű volt.

Az indapamid vérnyomáscsökkentő aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arteriolaris és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid mérsékli a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumok egy adott dózisának túllépésekor a vérnyomáscsökkentő hatás egy platót ér el, miközben a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Magas vérnyomású betegek esetében azt is kimutatták a rövid, közép és hosszú távú kezelés során, hogy az indapamid:

nem befolyásolja a lipidmetabolizmust: a trigliceridek szintjét, az LDL-koleszterin- és a HDL‑koleszterin-szintet;

nem befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét, még magas vérnyomásban szenvedő diabeteses betegeknél sem.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Kandezartán

Szájon át történő bevételt követően a kandezartán-cilexetil a hatóanyaggá, kandezartánná alakul át. Kandezartán-cilexetil oldat alkalmazását követően a kandezartán abszolút biohasznosulása körülbelül 40%. Tablettában beadott ugyanazon mennyiség relatív biohasznosulása az oldat gyógyszerformához képest mintegy 34%, nagyon csekély variabilitással. Ezért a tabletta becsült abszolút biohasznosulása 14%. A szérum csúcskoncentráció (Cmax) a tabletta bevételét követően átlagosan 3-4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemtől függő különbség nem volt megfigyelhető. A kandezartán szérumkoncentrációjának idő függvényében történő ábrázolásakor a görbe alatti terület (Area Under the Curve = AUC) nem változik szignifikánsan étkezés hatására. A kandezartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (több mint 99%). A kandezartán látszólagos megoszlási térfogata 0,1 l/kg. A kandezartán biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Indapamid

Az indapamidnak nagyfokú biohasznosulása van (93%). 2,5 mg bevételét követően 1-2 óra alatt éri el a plazma csúcskoncentrációt (tmax). A plazmafehérjékhez való kötődése 75% feletti. A plazma eliminációs felezési ideje 14 és 24 óra között van (átlagosan 18 óra). Az indapamid ismételt adagolása platóértékig emeli a plazmakoncentrációt, szemben az egyszeri adagolással, de a platóérték stabil marad és nem okoz akkumulációt.

Biotranszformáció és elimináció

Kandezartán

A kandezartán túlnyomórészt változatlan formában ürül a vizelettel és epével, és csak minimális része eliminálódik a májmetabolizmus által (CYP2C9). Rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok adatai szerint nincs hatással a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimekre. In vitro adatok alapján, nem várható kölcsönhatás in vivo körülmények között sem olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimektől, a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy a CYP3A4 enzimtől függ. A kandezartán terminális felezési ideje körülbelül 9 óra. Többszöri dózis adagolását nem követi akkumuláció.

A kandezartán teljes plazma-clearance értéke körülbelül 0,37 ml/perc/kg, a vese-clearance értéke körülbelül 0,19 ml/perc/kg. A kandezartán veséből történő ürülése a glomerulusfiltráció és az aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. 14C-izotóppal jelzett kandezartán‑cilexetil dózis per os beadását követően a dózis mintegy 26%-a ürült a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a pedig inaktív metabolitokként, míg a székletből a dózis 56%-a nyerhető vissza kandezartán formájában, 10%‑a pedig inaktív metabolitok formájában.

Indapamid

Az indapamid teljes szisztémás clearence-nek kevesebb mint 10%-a történik a vesén keresztül, vagyis a hepatikus clearence a meghatározó. A metabolizált indapamid főleg vizelettel ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a farmakokinetikai paraméterek változatlanok.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Kandezartán

Időseknél (65 éves kor felett) a kandezartán Cmax-értéke körülbelül 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal nagyobb, mint fiatal egyéneknél. Ugyanakkor a vérnyomás-válasz és a nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága adott dózisú kandezartán-cilexetil beadását követően az idős és fiatal betegeknél hasonló volt (lásd 4.2 pont).

Az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél ismételt adáskor a kandezartán Cmax-értéke körülbelül 50%-kal, AUC-értéke pedig mintegy 70%-kal nőtt a normál vesefunkciójú betegekhez képest, de a t1/2 nem változott. Súlyos fokú vesekárosodás esetén a fenti változások mértéke 50%, illetve 110% volt. A kandezartán terminális t½ értéke súlyos fokú vesekárosodásban körülbelül megkétszereződött. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél a kandezartán AUC-értéke hasonló volt, mint a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében.

Két, az enyhe és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél elvégzett vizsgálatban a kandezartán AUC-értékének átlaga kb. 20%-kal nőtt az egyik, 80%-kal a másik vizsgálatban (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs tapasztalat.

Gyermekek és serdülők

A Kanpi Duo nem ajánlott 18 éven aluli gyermekek és serdülők számára (lásd 4.2 pont).

A kandezartán farmakokinetikai tulajdonságait 1‑ <6 éves és 6‑ <17 éves hypertoniás gyermeknél és serdülőknél értékelték két, egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban.

Az 1‑<6 éves gyermekek közül 10, 10‑<25 kg testtömegű gyermek kapott egyetlen 0,2 mg/ttkg‑os dózisban belsőleges szuszpenziót. Nem volt összefüggés a Cmax és az AUC esetén sem az életkorral vagy a testtömeggel. Clearance adatokat nem gyűjtöttek, ezért a clearance és a testtömeg/életkor közötti összefüggés ebben a populációban nem ismert.

A 6‑<17 éves gyermekek és serdülők közül 22 fő kapott egyetlen adagban 16 mg‑os tablettát. Nem volt összefüggés a Cmax és az AUC, valamint az életkor között. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy szignifikáns összefüggés van a testtömeg és a Cmax (p=0,012) és az AUC között (p=0,011). Clearance adatokat nem gyűjtöttek, ezért a clearance és a testtömeg/életkor közötti összefüggés ebben a populációban nem ismert.

A 6 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél az azonos dózis okozta expozíció a felnőtteknél észlelthez hasonló volt.

A kandezartán‑cilexetil farmakokinetikáját 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.3 és 5.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kandezartán

Klinikailag releváns dózisok alkalmazása mellett nem bizonyított a rendellenes szisztémás vagy célszerv toxicitás kialakulása. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy dózisokban adott kandezartán hatással volt a vesére és vörösvértest paraméterekre egereknél, patkányoknál, kutyáknál és majmoknál. A kandezartán csökkenést okozott a vörösvértest paraméterekben (erythrocyták, haemoglobin és haematokrit). A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (mint például interstitialis nephritis, tubularis distensio, basofil tubulus, megemelkedett plazma karbamid- és kreatininszintek) a vérnyomáscsökkentő hatás következtében másodlagosan kialakult renalis perfúzió megváltozásából adódhatnak. Továbbá a kandezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját, ill. hypertrophiáját idézte elő. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják. A kandezartán embereknél alkalmazott terápiás dózisainak alkalmazásakor úgy tűnik, a vese juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége.

A normotenzív újszülött és fiatal patkányokkal végzett preklinikai vizsgálatokban a kandezartán a testtömeg és a szívtömeg csökkenését idézte elő. Csakúgy mint a felnőtt állatoknál, ezeket a hatásokat a kandezartán farmakológiai hatása következményének tartják. A legkisebb 10 mg/ttkg‑os dózis mellett a kandezartán‑expozíció 12‑78‑szor nagyobb volt, mint azoknál az 1‑<6 éves gyermekeknél tapasztalt szint, akik a kandezartán‑cilexetilt 0,2 mg/ttkg‑os dózisban kapták, és 7‑54‑szer nagyobb volt, mint azoknál a 6‑<17 éves gyermekeknél és serdülőknél tapasztalt szint, akik a kandezartán‑cilexetilt 16 mg‑os dózisban kapták. Mivel ezekben a vizsgálatokban megfigyelhető hatást nem okozó szintet nem azonosítottak, ezért a szívtömegre gyakorolt hatás biztonságossági határa, valamint ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Magzatkárosító hatás a terhesség késői szakaszában volt megfigyelhető (lásd 4.6 pont).

In vitro és in vivo mutagenitási tesztek adatai alapján a kandezartán terápiás dózisban alkalmazva nem mutat mutagén vagy klasztogén hatást a klinikai alkalmazás során.

Karcinogenitásra utaló bizonyíték nem volt észlelhető.

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kritikus szerepet játszik a vesék in utero kialakulásában. Kimutatták, hogy a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer blokádja a nagyon fiatal egereknél a vesék kóros fejlődéséhez vezet. A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre közvetlenül ható gyógyszerek adása megváltoztathatja a vesék normális fejlődését. Ezért az 1 évesnél fiatalabb gyermekek nem kaphatnak kandezartánt (lásd 4.3 pont).

Figyelembe kell venni, hogy a Kanpi Duo alkalmazása nem ajánlott 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára.

Indapamid

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagenitást vagy karcinogenitást.

A különböző állatfajoknak orálisan adott legnagyobb (a humán terápiás dózis 40‑8000‑szeresének megfelelő) dózisainak hatásait tanulmányozva, az indapamid diuretikus hatásának fokozódását észlelték.

Az intravénásan vagy intraperitoneálisan adott indapamiddal végzett akut toxicitási vizsgálatokban a mérgezés fő tünetei, azaz a bradypnoe és a perifériás vazodilatáció, az indapamid farmakológiai hatásával voltak összefüggésben.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak embriotoxicitást vagy teratogenitást.

A termékenység nem károsodott sem hím, sem nőstény patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

makrogol 8000

hidroxipropilcellulóz

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

karmellóz-kalcium

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

vörös vas-oxid (E172) – csak a 16 mg/2,5 mg hatáserősségű tablettában

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében tartsa a buborékcsomagolást a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db vagy 100 db tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 28 db, 56 db, 84 db, 98 db tabletta naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Kanpi Duo 8 mg/2,5 mg tabletta

OGYI-T-24491/01 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/02 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/03 14× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/04 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/05 28× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/06 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/07 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/08 56× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/09 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/10 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/11 84× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/12 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/13 98× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/14 98× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/15 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Kanpi Duo 16 mg/2,5 mg tabletta

OGYI-T-24491/16 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/17 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/18 14× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/19 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/20 28× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/21 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/22 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/23 56× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/24 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/25 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/26 84× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/27 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/28 98× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/29 98× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24491/30 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 24.