Ketilept 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ketilept 25 mg filmtabletta

Ketilept 100 mg filmtabletta

Ketilept 150 mg filmtabletta

Ketilept 200 mg filmtabletta

Ketilept 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ketilept 25 mg filmtabletta:

25 mg kvetiapint tartalmaz (28,78 mg kvetiapin-hemifumarát formájában) filmtablettánként.

Ketilept 100 mg filmtabletta:

100 mg kvetiapint tartalmaz (115,13 mg kvetiapin-hemifumarát formájában) filmtablettánként.

Ketilept 150 mg filmtabletta:

150 mg kvetiapint tartalmaz (172,7 mg kvetiapin-hemifumarát formájában) filmtablettánként.

Ketilept 200 mg filmtabletta:

200 mg kvetiapint tartalmaz (230,25 mg kvetiapin-hemifumarát formájában) filmtablettánként.

Ketilept 300 mg filmtabletta:

300 mg kvetiapint tartalmaz (345,4 mg kvetiapin-hemifumarát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

Ketilept 25 mg filmtabletta

4,42 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ketilept 100 mg filmtabletta

17,05 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ketilept 150 mg filmtabletta

25,46 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ketilept 200 mg filmtabletta

34,1 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Ketilept 300 mg filmtabletta

50,94 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Ketilept 25 mg filmtabletta – fehér vagy csaknem fehér színű, szagtalan vagy csaknem szagtalan, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán 201, másik oldalán stilizált E jelzés.

Ketilept 100 mg filmtabletta – fehér vagy csaknem fehér színű, szagtalan vagy csaknem szagtalan, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán E202 jelzéssel ellátva.

Ketilept 150 mg filmtabletta – halvány rózsaszín, szagtalan, vagy csaknem szagtalan, ovális, domború filmtabletta, mindkét oldalán törővonallal. A tabletta egyik oldalán – a törővonal mindkét oldalán – stilizált „E” jelzéssel. A tabletta a törővonalak mentén két egyenlő adagra osztható.

Ketilept 200 mg filmtabletta – rózsaszín, szagtalan vagy csaknem szagtalan, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán E204 jelzéssel ellátva.

Ketilept 300 mg filmtabletta – fehér vagy csaknem fehér színű, szagtalan vagy csaknem szagtalan, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán E205 jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ketilept alkalmazása a következő indikációkban javasolt:

skizofrénia kezelésére

bipoláris zavar kezelésére:

- Bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére

- Bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére.

- Mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az adagolási séma minden indikációban eltérő. Ezért meg kell győződni arról, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapnak a saját betegségükre vonatkozó megfelelő adagolásról.

Adagolás

Felnőttek

Skizofrénia kezelése

Skizofrénia kezelésére a Ketileptet naponta kétszer kell alkalmazni.

A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon), 100 mg (a 2. napon), 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon). A 4. naptól kezdve az adagot az általában a hatásos dózisra, napi 300-450 mg-ra kell titrálni. A klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően a dózis napi 150 mg és 750 mg közötti tartományban állítható be.

Bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére

Bipoláris zavarral járó mániás epizódok kezelésére a Ketileptet naponta kétszer kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 100 mg (az 1. napon), 200 mg (a 2. napon), 300 mg (a 3. napon) és 400 mg (a 4. napon). A 6. napra maximálisan 800 mg/nap beállításához legfeljebb napi 200 mg-os lépésekkel emelhető a Ketilept dózisa. A klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően a dózis napi 200 mg és 800 mg közötti tartományban állítható be. Az általában hatásos dózis 400 – 800 mg/nap.

Bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére

A Ketileptet naponta egyszer, lefekvés előtt kell alkalmazni.

A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon), 100 mg (a 2. napon), 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon). A javasolt napi dózis 300 mg. Klinikai vizsgálatokban további előny a 600 mg-mal kezelt betegcsoportnál a 300 mg-mal kezelt csoporthoz képest nem volt tapasztalható (lásd. 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet a 600 mg-os dózis alkalmazása. 300 mg-nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Toleranciaproblémák esetén egyes betegeknél a klinikai vizsgálatok szerint mérlegelni kell a minimum 200 mg-ra történő dóziscsökkentést.

A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére

A bipoláris zavar mániás, kevert vagy depressziós epizódjai kiújulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a kvetiapin hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a dózissal folytatandó a terápia.

A klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően a dózis napi 300 mg és 800 mg közötti tartományban állítható be, napi kétszeri adagolással. Fontos, hogy fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni.

Idősek

Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a Ketileptet is óvatosan kell alkalmazni időseknél, különösen az adagolás kezdeti időszakában.

Az adott beteg klinikai reakciójának és tűrőképességének ismeretében előfordulhat, hogy az adagmódosítás ütemének lassabbnak, a napi terápiás dózisnak pedig alacsonyabbnak kell lennie, mint a fiatalabb betegek esetén.

A kvetiapin átlagos plazmaclearence-e idősebb korban 30-50%-kal alacsonyabb volt, mint fiatalabb betegeknél.

Bipoláris betegség depressziós epizódjainak kezelésében 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot még nem értékelték.

Gyermekek és serdülők

A kvetiapin alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló bizonyítékok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

A kvetiapin a májban nagymértékben metabolizálódik. Emiatt ismert májkárosodás fennállása esetén - különösen a kezelés kezdeti időszakában - a kvetiapint óvatosan kell alkalmazni.

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezdő dózis 25 mg/nap. Az adagemelés napi 25-50 mg-os dózisemeléssel történjen a hatásos adag eléréséig az adott beteg klinikai reakciójának és tűrőképességének függvényében.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Ketilept étkezéstől függetlenül bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A citokróm P450 3A4 inhibitorok, mint pl. HIV-proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd még 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a Ketilept több javallattal is rendelkezik, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni.

Gyermekek és serdülők

A kvetiapin alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére, az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profil (lásd 4.8 pont) mellett bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetén, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, szérum-prolaktinszint emelkedése, hányás, rhinitis és syncope), vagy gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél.

Ezenkívül a kvetiapinnal végzett kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek.

Gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin a placebóhoz képest az extrapiramidális tünetek (EPS) megemelkedett incidenciájával hozható összefüggésbe a skizofréniával, bipoláris mániával, bipoláris depresszióval kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/ szuicid gondolatok vagy a klinikai állapot romlása

A depresszió bipoláris zavar esetén a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal összefüggő események) kockázatának növekedésével jár együtt. Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg még ennél hosszabb idő alatt sem, ezért a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás korai szakaszaiban fokozódhat.

Emellett az orvosoknak figyelembe kell venniük az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin-kezelés hirtelen abbahagyása esetén a kezelt betegség ismert rizikófaktorai miatt.

Más olyan pszichiátriai zavarok is járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, amelyekre a kvetiapint felírják. Ezen állapotok kísérőjelenségei lehetnek a major depressziós epizódok. Ezért az egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek kezelésekor ugyanazokat az óvintézkedéseket kell alkalmazni, mint a major depresszióban szenvedő betegek kezelésénél.

Azok a betegek, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, illetve azok, akiknél már a terápia megkezdése előtt jelentős fokú öngyilkossági késztetés tapasztalható, az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek szempontjából nagyobb kockázatnak vannak kitéve, ezért a kezelés idején alapos megfigyelés alatt kell tartani őket. Antidepresszáns gyógyszerekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a pszichiátriai betegségben szenvedő felnőtt betegeknél 25 éves kor alatt a placebóhoz képest nagyobb az öngyilkos viselkedés kockázata, amikor antidepresszánsokat szednek.

A gyógyszeres kezelés alatt a betegeket, különösen a nagy kockázatnak kitett betegeket szoros megfigyelése alatt kell tartani, különösen a kezelés korai szakaszában és adagmódosítások után. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a klinikai állapot rosszabbodása, öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok, illetve szokatlan viselkedésváltozások megfigyelése szükséges, és a tünetek jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz.

Bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésében folytatott rövidebb távú klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megemelkedett a szuicid veszélyeztetettség kockázata a placebóval kezelt betegekhez képest (3,0% vs. 0%). Egy major depressziós betegeken végzett népesség alapú retrospektív vizsgálatban az önkárosítás és az öngyilkosság emelkedett kockázatát figyelték meg azoknál a kvetiapinnal kezelt 25-64 éves kor közötti betegeknél, akik anamnézisében a kvetiapin egyéb antidepresszánsokkal történő alkalmazása során nem fordult elő önkárosítás.

Metabolikus kockázat

A metabolikus profil romlásának – beleértve a testsúly, a vércukor (lásd: hyperglycaemia) és a lipidek változásait – klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a betegek metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. E paraméterek romlása a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont).

Extrapiramidális tünetek

Bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésével kapcsolatban felnőttek körében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek (EPS) előfordulási gyakorisága magasabb volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A kvetiapin alkalmazása akathisiával társult, amely a beteg számára kellemetlen és nagy gondot okozó ingerlékenységgel és folyamatos mozgáskényszerrel jellemezhető, ami gyakran társul azzal, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, ahol ezek a tünetek jelentkeznek, a dózis emelése káros lehet.

Tardiv diszkinézia

A tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kvetiapinnal végzett kezelés leállítását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés megszakítását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont).

Somnolentia és szédülés

A kvetiapin kezelést kapcsolatba hozták a somnolentiával, illetve az ezzel összefüggő tünetekkel, pl. a sedatióval (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszió kezelésével kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, főként enyhe vagy közepes intenzitással. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig, illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartásra lehet szükség, és a kezelés leállítását is fontolóra kell venni.

Orthostaticus hypotensio

A kvetiapin‑kezelést orthostaticus hypotensioval és ezzel kapcsolatos szédüléssel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont), amely a somnolentiához hasonlóan általában az adagolás kezdeti időszakában lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) előfordulását, különösen időseknél. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.

A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis, cerebrovascularis betegségek előfordulása esetén, és olyan állapotokban, amelyek hypotensiora hajlamosítanak.

Orthostaticus hypotensio jelentkezése esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a fokozatosabb titrálást, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegeknél.

Alvási apnoe szindróma

Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat szednek és kórtörténetükben alvási apnoe szerepel vagy e tekintetben veszélyztetettek, pl. túlsúlyosak/elhízottak vagy férfiak, a kvetiapint óvatosanl kell alkalmazni.

Epilepsziás rohamok

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között a görcsrohamok előfordulásában nem volt különbség. Azon betegeknél, amelyek kórtörténetében epilepsziás rendellenesség szerepel, nem állnak rendelkezésre adatok a rohamok incidenciájára vonatkozóan. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, a kvetiapin-kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő epilepsziás roham esetén (lásd 4.8 pont).

Neurolepticus Malignus Szindróma

A neurolepticus malignus szindrómát összefüggésbe hozták az antipszichotikumokkal történő kezeléssel, beleértve a kvetiapint is (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatinin-foszfokináz szint. E tünetek jelentkezése esetén a kvetiapinnal végzett kezelést le kell állítani és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

Szerotonin-szindróma

A Ketilept és más szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes betegség (lásd 4.5 pont).

Ha klinikailag indokolt más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

Súlyos neutropenia és agranulocytosis

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrofilszám < 0,5 × 109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett. Dózisfüggést nem tapasztaltak. A forgalomba hozatal után időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői az előzetesen fennálló alacsony fehérvérsejtszám (WBC), valamint az anamnézisben szereplő gyógyszerindukált neutropenia. Néhány eset azonban előzetesen fennálló kockázati tényezőkkel nem rendelkező betegeknél fordult elő. Azon betegek esetében, akiknél a neutrofilszám 1,0 × 109/l‑nél alacsonyabb, a kvetiapin alkalmazását le kell állítani. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, valamint követni kell a neutrofilszámot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 109/l sejtszámot) (lásd 5.1 pont).

Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél – különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező – neutropéniára kell gyanakodni, és az állapotot klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Ketilept kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrofilszámot – különösen hajlamosító tényezők hiányában.

Antikolinerg (muszkarin) hatások

A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes vagy magas az affinitása számos muszkarinreceptor altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, amikor a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, amikor más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek.

A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szembelnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok).

Kölcsönhatások

Lásd még 4.5 pont

Erős májenziminduktorok, mint karbamazepin vagy fenitoin együttes adása lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, és ez befolyásolhatja a kvetiapin terápia hatásosságát. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenzim-induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenzim-induktor kezelés abbahagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenziminduktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (például nátrium-valproát).

Testsúly:

A kvetiapinnal kezelt betegeknél a testsúly növekedésről számoltak be, amit rendszeresen ellenőrizni és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Hyperglykaemia

Ritkán hyperglykaemiáról és/vagy cukorbetegség kialakulásáról, illetve annak alkalmanként ketoacidózissal járó súlyosbodásáról, illetve kómáról, esetenként halálozásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezt megelőzően testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelveknek megfelelően. Az antipszichotikummal, így a kvetiapinnal kezelt betegeknél folyamatosan figyelni kell a hyperglykaemia jeleit és tüneteit (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), a cukorbetegeknél, illetve a cukorbetegség egyéb rizikófaktoraival rendelkező betegeknél rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint egyensúlyának romlását. A testsúlyt rendszeresen ellenőrizni kell.

Lipidek:

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL‑koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az eltérések a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendők.

QT szakasz megnyúlás

Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem eredményezte az abszolút QT szakasz következetes megnyúlását. A posztmarketing alkalmazás során a QT szakasz megnyúlását jelentették a terápiás adagok mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegség vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT-szakasz mutatható ki. Fokozott óvatosság szükséges azokban az esetekben is, amelyekben a kvetiapint más, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, egyidejűleg adott neuroleptikumok esetében, különösen időseknél, congenitalis „hosszú/megnyúlt QT-szindrómában”, pangásos szívelégtelenségben, szívizom-hypertrophiában, hypokalaemiában és hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 pont).

Cardiomyopathia és myocarditis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.

Súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók

A kvetiapin‑kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettekbeleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), az erythema multiformét (EM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést /drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/. A súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók általában a következő tünetegyüttes egy vagy több tünetével jellemezhetők: kiterjedt bőrkiütés, ami lehet viszkető vagy pustulákkal járó bőrkiütés, exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezeknek a reakcióknak a legtöbbje a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 4 héten belül alakult ki, néhány DRESS-reakció a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezekre a súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a kvetiapin‑kezelést azonnal fel kell függeszteni és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget.

Megvonás

A kvetiapin kezelés hirtelen felfüggesztésekor akut megvonási tünetekről számoltak be, mint például álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy‑két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont).

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idősek

A kvetiapin alkalmazását demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték.

Atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciás betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján megközelítőleg háromszor nagyobb a cerebrovascularis megbetegedések kialakulási kockázata. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. Más antipszichotikumoknál vagy más betegpopulációknál nem zárható ki a kockázat megemelkedése. A kvetiapint a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél körültekintően kell alkalmazni.

Az antipszichotikus szerek körében végzett metaanalízis eredményei alapján a demenciához társuló pszichózisban szenvedő idősek mortalitási kockázata emelkedik a placebóval szemben. Két különböző, 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban azonban ugyanebben a betegpopulációban (n=710; átlagos életkor: 83 év, tartomány: 56–99 év) a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási aránya 5,5% volt, szemben a placebocsoport 3,2%-os arányával. E vizsgálatokban különböző, az adott betegpopulációban várható halálokok szerepeltek.

Parkinson‑kórban szenvedő idősek/parkinsonismus

Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy a kvetiapin‑kezelés során a > 65 éves betegek mortalitási kockázata megemelkedett. Ez az összefüggés nem volt megállapítható akkor, amikor az elemzésből kivették a Parkinson‑kórban szenvedő betegeket. A kvetiapin felírásakor elővigyázatossággal kell eljárni a Parkinson‑kórban szenvedő idősek esetében.

Dysphagia

A kvetiapinnal kapcsolatban dysphagia előfordulásáról (lásd 4.8 pont) is beszámoltak. A kvetiapint körültekintően kell alkalmazni azon a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumónia kockázata fennáll.

Székrekedés és bélelzáródás

A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedésről és bélelzáródásról is beszámoltak (lásd 4.8 pont „Nemkívánatos hatások, mellékhatások”). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának voltak kitéve, köztük azok, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szedtek, és/vagy nem számoltak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni.

Vénás thromboembolia (VTE)

Az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembolia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapinnal végzett kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Pancreatitis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni időszakban pancreatitisről is beszámoltak. A forgalomba hozatal utáni beszámolók esetében - noha nem minden esetben álltak fenn kockázati tényezők - sok betegnél álltak fenn pancreatitisszel igazoltan összefüggő tényezők, például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás.

További információk

Mániás epizódok kezelésében a kvetiapin divalproex-szel vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak.

Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerabúzus

Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerabúzus eseteiről számoltak be. A kvetiapin felírásakor óvatosságra van szükség olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében alkohol- vagy gyógyszerabúzus szerepel.

Laktóz

A Ketilept tabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tekintettel a kvetiapin primer központi idegenszeri hatásaira, a kvetiapin csak körültekintően alkalmazható más, központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkohollal.

A kvetiapin elővigyázatossággal alkalmazandó egyéb szerotonerg gyógyszerekkel, például MAO-gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt, ugyanis ekkor fokozódik a szerotonin-szindróma (egy potenciálisan életveszélyes betegség) kockázata (lásd 4.4 pont).

Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin a citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttes alkalmazása a kvetiapin AUC értékének 5-8-szoros emelkedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4 inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grapefruitlé fogyasztása sem kvetiapin terápia mellett.

Abban a többdózisos klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenzim-induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearence-ét. Ez a clearance-növekedés csökkentette a szisztémás kvetiapin-expozíciót (AUC) az önmagában adott kvetiapin-érték 13%-ára (átlagosan), noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következtében a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. Kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance‑ének nagymértékű, mintegy 450%‑os növekedését okozta. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenzim-induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenzim-induktor kezelés abbahagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenzim-induktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (például nátrium‑valproát) (lásd 4.4 pont).

A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolja.

Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin clearance megközelítőleg 70%‑os növekedését okozta.

A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolja.

A lítium farmakokinetikáját a kvetiapin egyidejű adása nem befolyásolja.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót kapó csoportban (lásd 5.1 pont).

Együttadás során sem a nátrium valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kapó gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálatában a leucopenia és a neutropenia magasabb incidenciáját figyelték meg a kombinációs csoportban, mint a monoterápiás csoportokban.

A gyakran használt cardiovascularis gyógyszerekkel nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat.

Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és más, az elektrolit‑egyensúlyt ismerten megbontó vagy a QT‑intervallumot megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor.

Kvetiapint szedő betegeknél metadon és triciklikus antidepresszánsok enzim-immunvizsgálatának álpozitív eredményeiről számoltak be, ezért ajánlott a kérdéses immunvizsgálati eredmények megfelelő kromatográfiás technika segítségével történő megerősítése.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Első trimeszter

A készítmény hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban publikált limitált adat (300 és 1000 közötti számú terhesség kimenetele), ideértve egyéni beszámolókat és néhány megfigyeléses vizsgálatot, nem utal a fejlődési rendellenességek kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló összes adat alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előnyök felülmúlják a potenciális kockázatokat.

Harmadik trimeszter

A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok (köztük kvetiapin) hatásának kitett újszülötteknél a születést követően változó súlyosságú és időtartamú nemkívánatos reakciók, köztük extrapiramidális és/vagy megvonási tünetek kockázata áll fenn. Agitatióról, izom-hypertoniáról, izom-hypotoniáról, tremorról, somnolentiáról, respiratiós distressről és táplálási rendellenességről számoltak be. Az újszülötteket ezért gondos ellenőrzés alatt kell tartani.

Szoptatás

A kvetiapin emberi anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatban publikált beszámolók limitált adatai alapján a kvetiapin kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik. Robusztus adatok hiányában a szoptatás abbahagyásáról vagy a Ketilept-terápia leállításáról a szoptatás gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a terápia anya számára jelentett előnyeinek a mérlegelésével kell dönteni.

Termékenység

A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem relevánsak közvetlenül az emberek szempontjából (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kvetiapinnal összefüggésben leggyakrabban (az esetek≥10%-ában) jelentett mellékhatások a következők: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné), csökkent HDL-koleszterinszint, testsúlygyarapodás, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek.

A kvetiapin-kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS szindrómát).

A kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások incidenciáját az alábbi táblázatban (1. táblázat) foglaltuk össze a Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Munkacsoport 1995) formai ajánlása alapján.

1. táblázat Kvetiapinnal összefüggő mellékhatások

A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100– < 1/10), nem gyakori ( 1/1000– < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

(1) Lásd a 4.4 pont.

(2) A kezelés első két hetében aluszékonyság jelentkezhet, ami a készítmény további alkalmazása során általában megszűnik.

(3) Egyes kvetiapint kapó betegeknél a szérum transzaminázok (glutamát-piruvát-transzamináz, SGPT – angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT; glutamát-oxálacetát-transzamináz, SGOT – angolszász nyelvterületen aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) vagy a gamma‑GT szintjének tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál felsőérték 3-szorosát meghaladó eltérés). Ezek az eltérések a kvetiapin-kezelés folytatásakor is általában reverzíbilisnek bizonyultak.

(4) Egyéb alfa-1‑adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a kezdeti dózis-titrálási időszakában a kvetiapin is kiválthat orthostaticus hypotoniát, ami szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járhat együtt (lásd 4.4 pont).

(5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása csak forgalomba hozatal utáni adatokból történt.

(6) Éhgyomri vércukorszint ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal.

(7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin-kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg.

(8) Testtömeg-gyarapodás > 7% a kiindulási értékhez képest. Túlnyomórészt a felnőttek kezelésének első heteiben jelentkezik.

(9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után 1 héttel jelentősen csökkent.

(10) Trigliceridszint ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (18 éves vagy idősebb betegek) vagy ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal.

(11) Koleszterinszint ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (18 éves vagy idősebb betegek) vagy ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal. Az LDL-koleszterinszint ≥ 30 mg/dl-es (≥ 0,769 mmol/l) növekedését nagyon gyakran figyelték meg. Azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult, az átlagos változás 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l) volt.

(12) Lásd az alábbi szöveget.

(13) Thrombocytaszám < 100 x 109/l legalább egy alkalommal.

(14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás‑jelentések alapján a megemelkedett kreatin‑foszfokináz szint nem hozható kapcsolatba neurolepticus malignus szindrómával.

(15) Prolaktinszint (> 18 éves betegeknél): > 20 mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) férfiaknál; > 30 mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) nőknél bármely alkalommal.

(16) Eleséshez vezethet.

(17) HDL‑koleszterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél, bármely alkalommal.

(18) Azon betegek incidenciája, akiknél a QTC-szakasz < 450 msec-ról ≥ 450 msec-ra módosult, ≥30 msec növekedéssel. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a klinikailag jelentős megnyúlást mutató betegek incidenciájának változása hasonló volt a kvetiapin és a placebocsoportban.

(19) Változás > 132 mmol/l‑ről ≤ 132 mmol/l–re legalább egy alkalommal.

(20) Szuicid késztetésről és szuicid viselkedésről számoltak be a kvetiapinnal végzett terápia alatt és nem sokkal a kezelés befejezése után (lásd 4.4 és 5.1 pont).

(21) Lásd 5.1 pont.

(22) Csökkent hemoglobinszint (férfiaknál ≤ 13 g/dl [8,07 mmol/l], nőknél ≤ 12 g/dl [7,45 mmol/l]) jelentkezett legalább egy alkalommal a kvetiapinnal kezelt betegek 11%‑ánál az összes vizsgálatot tekintve, beleértve a nyílt kiterjesztéseket is. Ezen betegeknél a hemoglobinszint maximális csökkenésének átlagos értéke bármelyik időpontban −1,50 g/dl volt.

(23) Ez gyakran tachycardiával, szédüléssel, orthostaticus hypotensióval és/vagy kardiális/légzőszervi alapbetegséggel járt együtt.

(24) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 eltérésének definíciója: < 0,8 × alsó normálérték (pmol/l), a TSH eltérése pedig > 5 mNE/l bármelyik időpontban.

(25) Idősek (≥ 65 éves) emelkedett hányásgyakorisága alapján.

(26) A neutrofilszám ≥1,5 × 109/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban < 0,5 × 109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (< 0,5 × 109/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont).

(27) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eozinofilszám eltérésének definíciója: > 1 × 109 sejt/l bármelyik időpontban.

(28) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A fehérvérsejtszám eltérésének definíciója: ≤3 × 109 sejt/l bármelyik időpontban.

(29) A metabolikus szindrómára vonatkozó mellékhatás-beszámolók alapján, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.

(30) Klinikai vizsgálatokban néhány betegnél a testsúly, a vércukorszint és a lipidszint metabolikus tényezők közül egynél több rosszabbodását figyelték meg (lásd 4.4 pont).

(31) Lásd 4.6 pont.

(32) A kezelés kezdetekor vagy annak környékén jelentkezhet, és hypotensióval és/vagy syncopéval járhat. A bradycardiára és kapcsolódó eseményekre vonatkozó mellékhatás-beszámolókon alapuló gyakoriság, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.

(33) Egy retrospektív, nem‑randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján.

QT‑szakasz megnyúlást, kamrai arrhythmiát, hirtelen megmagyarázhatatlan halálesetet, szívmegállást és torsades de pointes‑et jelentettek neuroleptikumok alkalmazása során, amelyek gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintendők.

Gyermekek és serdülők

A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek a gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között) nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak.

2. táblázat A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak

A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100– < 1/10); nem gyakori ( 1/1000– < 1/100); ritka ( 1/10 000– < 1/1000); nagyon ritka < 1/10 000).

(1) Prolaktinszint (< 18 éves betegek): > 20 mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) fiúknál; > 26 mikrogramm/l (> 1130,428 pmol/l) lányoknál bármely alkalommal. A betegek kevesebb, mint 1%-ánál emelkedett > 100 mikrogramm/l-nél magasabbra a prolaktinszint.

(2) A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása vagy 20 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vagy 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3-6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.

(3) Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de más klinikai kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.

(4) Lásd 5.1 pont

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A klinikai panaszok és tünetek a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából álmosság, szedáció, tachycardia, hypotensio és antikolinerg hatások származtak.

A túladagolás a QT-szakasz megnyúlásához, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretencióhoz, zavartsághoz, delíriumhoz és/vagy agitatióhoz és halálhoz vezethet. A már meglévő súlyos cardiovascularis megbetegedés megemelkedett kockázati tényezőt jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokban (lásd 4.4 pont, Orthostaticus hypotensio).

A túladagolás kezelése

A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt.

A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.

A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén megfontolandó a gyomormosás, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó.

A kvetiapin túladagolása esetén a refrakter hypotensiót megfelelő intézkedésekkel, például intravénás folyadékokkal és/vagy szimpatomimetikumokkal kell kezelni. Az adrenalin és a dopamin kerülendő, mivel a béta‑receptorok stimulációja kvetiapin indukálta alfablokád esetén súlyosbíthatja a hypotensiót.

A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek és tiazepinek

ATC kód: N05AH04

Hatásmechanizmus:

A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin, számos neurotranszmitter receptorral lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5HT2)‑ és dopamin D1‑ és D2‑receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2-receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2-receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapyramidalis mellékhatással (EPS) jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepin-receptorokhoz, viszont magas affinitással kötődik a hisztaminerg és az adrenerg alfa-1 receptorokhoz és közepes affinitással az adrenerg alfa-2 receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető, vagy csak kis affinitása van a muszkarin receptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarin receptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A NET gátlása és a norkvetiapin 5HT1A-receptorokra kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához.

Farmakodinámiás hatások:

A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin‑agonisták hatását, növeli a dopamin anyagcsere‑termékek koncentrációját, mely a D2‑receptor blokád neurokémiai indexe.

Preklinikai vizsgálatok során, amikor a kvetiapin esetleges EPS-t okozó hatását vizsgálták, a típusos antipszichotikumoktól eltérő atípusos hatásprofilt észleltek. Tartós alkalmazás során sem észleltek dopamin D2‑receptor hiperszenzitivitást. Hatékony dopamin D2‑receptor gátlás esetén is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően az A10 mesolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg az A9 nigrostriatalis dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont).

Klinikai hatásosság

Skizofrénia

Három placebokontrollos, skizofréniás betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatban – különböző kvetiapin adagok esetén – a kvetiapin és a placebo csoportban az EPS előfordulásában, illetve az antikolinergikumok együttes alkalmazásában nem volt különbség. Egy placebokontrollos vizsgálatban, amiben a quetiapint fix dózisban (75–750 mg/nap) alkalmazták, nem észlelték sem az EPS fokozott jelentkezését, sem az anticholinergikumok alkalmazásának gyakoribbá válását. Az azonnali hatóanyag-felszabadulású quetiapin hosszú távú hatásosságát a skizofréniás relapszusok megelőzésében nem vizsgálták vak elrendezésű klinikai vizsgálatokban. Skizofréniás betegek részvételével végzett nyílt vizsgálatokban a kvetiapin a terápia folytatásakor hatásosan fenntartotta a klinikai javulást olyan betegeknél, akik kezdeti választ mutattak a kezelésre, ami bizonyos hosszú távú hatásosságra utal.

Bipoláris zavar

Négy placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyekben a közepes-súlyos fokú mániás epizódok kezelésére napi legfeljebb 800 mg-os adagban alkalmazott quetiapint értékelték, két vizsgálatban monoterápiaként, kettőben pedig lítiummal vagy divalproexszel kombinálva, az EPS előfordulásában illetve az antikolinerg gyógyszerek együttadásában nem volt szignifikáns különbség a kvetiapinnal és placebóval kezelt csoportok között.

Két vizsgálatban, amelyekben a kvetiapint monoterápiaként alkalmazták mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésére 3, illetve 12 héten át, a kvetiapin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a mániás tünetek enyhítésében. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálatokból származó adatok annak bizonyítására, hogy a kvetiapin hatásosan előzi meg a későbbi mániás vagy depressziós epizódokat. Mániás epizódok kezelésében a kvetiapin divalproexszel vagy lítiummal való 3 és 6 hetes együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták. A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Egy második vizsgálatban nem mutattak ki additív hatást a 6. héten.

A kvetiapin előző heti átlagos medián dózisa a kezelésre reagálóknál körülbelül 600 mg/nap volt, és a kezelésre reagálóknak körülbelül 85%-a a napi 400 és 800 mg közötti dózistartományban volt.

Négy klinikai vizsgálatban, amelyekben 8 héten át bipoláris I vagy bipoláris II zavar közepesen súlyos vagy súlyos depressziós epizódjában szenvedő betegek vettek részt, a 300 mg és 600 mg azonnali hatóanyag-felszabadulású kvetiapin a vonatkozó végpontok (a MADRS közepes javulása és a válasz, azaz a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os javulás a MADRS összpontszámban) tekintetében jelentősen jobb volt a placebónál. A hatás intenzitása tekintetében nem volt különbség a 300 mg és a 600 mg azonnali hatóanyag- felszabadulású kvetiapin dózis között.

A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett fázisban igazolódott, hogy az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin 300 vagy 600 mg-jának alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebokezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában.

Két, relapszus megelőzésre indított klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulatstabilizáló szerekkel kombinálva, mániás, depressziós és kevert epizódok kezelésében. A kombináció minden esetben hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt idő tekintetében, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400‑800 mg volt, amelyet naponta kétszer adagoltak, lítiummal vagy nátrium‑valproáttal kombinálva.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, az YMRS átlagos javulásában lévő különbség a lítiummal is, illetve a placebóval is kezelt csoportok között 2,8 pont volt, a választ (vagyis az YMRS-ben a kiinduláshoz képest 50%-os javulást) mutatók százalékos arányában mutatkozó különbség pedig 11% (79% a lítiumot is, 68% pedig a placebót is kapó csoportban).

Egy hosszútávú (legfeljebb 2 év kezelést tartalmazó) klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin hatását a mániás, depressziós vagy kevert epizódok megelőzésében vizsgálták bipoláris I betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt időtartam meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt 91 (22,5%) volt a kvetiapin-csoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapin-terápiára, a kvetiapin-kezelés folytatásához képest a lítiumra váltás eredményei szerint a lítium-kezelés nem növelte a hangulati esemény kiújulásáig eltelt időt.

A klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kvetiapin skizofrénia és mánia esetén napi kétszer alkalmazva is hatásos, annak ellenére, hogy a kvetiapin farmakokinetikai felezési ideje kb. 7 óra. Ezt egy pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatsorozat adatai is alátámasztották, amelyben megállapították, hogy a kvetiapin 5‑HT2 és D2 ‑receptor blokkoló hatása 12 óráig fennmarad. A 800 mg/napnál nagyobb adagok biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.

Klinikai biztonságosság

Skizofrénia és bipoláris mánia indikációban végzett rövid távú, placebokontrollos, klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebónál tapasztalthoz (skizofrénia: 7,8% a kvetiapin és 8.0% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin és 11,4% a placebo esetén).

Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapiramidális tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest, major depresszióval (MDD) és bipoláris depresszióval kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszió kezelésében végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek kvetiapin-kezelés mellett 8,9%-ban, míg placebo alkalmazása esetén 3,8%-ban fordultak elő. Major depressziós zavarral kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 5,4% volt a retard kvetiapin csoportban és 3,2% a placebo csoportban. Major depressziós zavarban szenvedő idősek részvételével végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 9,0% volt a retard kvetiapin csoportban és 2,3% a placebo csoportban. Bipoláris depresszió és MDD esetén az egyes nemkívánatos események (pl.: akathisia, extrapiramidális megbetegedések, remegés, mozgászavar, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, pszichomotoros hyperaktivitás, izommerevség) előfordulási aránya egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%‑ot.

Rövidtávú, fix dózisú (napi 50 mg-tól napi 800 mg-ig), placebokontrollos (3–8 hetes) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50 mg dózis esetén 0,8 kg, a napi 600 mg dózis esetén 1,4 kg volt (a 800 mg-os napi dózis esetében a testsúlynövekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél mért 0,2 kg‑mal szemben. Azon kvetiapinnal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél ≥7% testsúlynövekedést mértek a napi 50 mg dózis esetén 5,3%, a napi 400 mg esetén 15,5% volt (napi 600 és 800 mg esetén a növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalható 3,7%-kal szemben.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, azt mutatta, hogy a retard kvetiapin és a lítium kombinációja több mellékhatást eredményez (63%) mint a placebo és retard kvetiapin kombinációja (48%). A biztonságossági eredmények az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját mutatták (16,8% a lítiumot is kapó és 6,6% a placebót is kapó csoportban), és az esetek többségében ez tremor volt (15,6% a lítiumot is kapó és 4,9% a placebót is kapó csoportban). A somnolentia incidenciája magasabb volt a lítium és retard kvetiapin kombinációját kapó csoportban (12,7%), mint a placebo és retard kvetiapin kombinációját kapó csoportban (5,5%). Ezen kívül a lítiumot is kapó csoportban kezelt betegek nagyobb százalékánál (8,0%) észleltek (≥7%-os) testsúlygyarapodást a kezelés végén, mint a placebót is kapó csoport betegeinél (4,7%).

A hosszabb, kiújulás megelőzését értékelő vizsgálatokban volt egy nyílt szakasz (4‑36 hetes), amely alatt a betegeket kvetiapinnal kezelték; ezt egy randomizált megvonási szakasz követte, melynek során a betegeket kvetiapin vagy placebó kezelésre randomizálták. A kvetiapin-csoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,56 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22 kg, a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest. A placebó csoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,39 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89 kg, a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest.

A dementiával összefüggő psychosisban szenvedő időseknél elvégzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája 100 betegévenként nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél.

1,5 × 109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrofilszámmal rendelkező betegek bevonásával végzett rövid távú placebokontrollos monoterápiás vizsgálatok során 1,5 × 109/l-nél alacsonyabb neutrofilszám a kvetiapin-csoportban a betegek 1,9%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 1,5%-ánál fordult elő legalább egyszer. A neutrofilszám > 0,5 és < 1,0 × 109/l közé történő csökkenésének incidenciája megegyezett (0,2%) a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek esetében. 1,5 × 109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrofilszámmal rendelkező betegek részvételével végzett klinikai (placebokontrollos, nyílt vagy aktív összehasonlító készítményes) vizsgálatok során a kvetiapinnal kezelt betegeknél 1,5 × 109/l-nél alacsonyabb neutrofilszám 2,9%-ban, míg 0,5 × 109/l-nél alacsonyabb neutrofilszám 0,21%-ban fordult elő legalább egyszer.

A kvetiapin‑kezelés a pajzsmirigyhormonok szintjének dózisfüggő csökkenésével járt. A TSH eltérésének incidenciája a kvetiapin-csoportban 3,2%, a placebocsoportban pedig 2,7% volt.

A T3 vagy T4 és a TSH reciprok, potenciálisan klinikailag szignifikáns eltérése ritka volt ezekben a vizsgálatokban, és a pajzsmirigyhormonok szintjének megfigyelt változásai nem vezettek klinikai tünetekkel járó hypothyreoidismushoz.

A csökkenés a teljes és a szabad T4 hormonok szintjében a kvetiapin-kezelés első 6 hetében érte el a maximumát, és további csökkenést tartós kezelés esetén sem tapasztaltak. A kvetiapin-terápia leállítása az esetek körülbelül 2/3-ában a terápia időtartamától függetlenül fordított hatást eredményezett a teljes és a szabad T4 hormonok szintjében.

Szürkehályog/lencsehomály

A kvetiapin (200‑800 mg/nap) potenciálisan szürkehályogot kiváltó hatását értékelő klinikai vizsgálatban, amelyben a készítményt riszperidonnal (2‑8 mg) hasonlították össze skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő betegeknél, a legalább 21 hónapig kezelt betegek körében a megnövekedett lencsehomályt mutató betegek százalékos aránya nem volt magasabb a kvetiapin esetében (4%), mint a riszperidonnál (10%).

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság

A kvetiapin hatásosságát és biztonságosságát egy háromhetes, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták a mánia kezelésében (284, 10 és betöltött 18. életév közötti, egyesült államokbeli beteg részvételével). A betegpopuláció körülbelül 45%-ában ADHD diagnózisa is fennállt. Végeztek továbbá egy 6 hetes, placebokontrollos vizsgálatot a skizofrénia kezelésével kapcsolatban is (222, 13 és betöltött 18. életév közötti beteggel). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél ismert volt a kvetiapinra adott terápiás válasz hiánya. A kvetiapin-kezelést napi 50 mg-mal kezdték, a második napon ezt 100 mg‑ra emelték; majd a céldózisra (mánia: 400‑600 mg/nap; skizofrénia: 400‑800 mg/nap) napi 100 mg‑os emelésekkel titrálták fel, napi két vagy háromszori alkalmazás mellett.

A mánia-vizsgálatban az aktív kar YMRS (Young Mania Rating Scale-Youngféle mániaértékelő skála) összpontszáma a kiindulási értékhez képest (aktív mínusz placebo) átlagosan 5,21ponttal csökkent a napi 400 mg kvetiapint, míg 6,56 ponttal a napi 600 mg kvetiapint szedő csoportban. A reszponderek aránya (≥ 50%-os javulás a YMRS-pontszámban) 64% volt a napi 400 mg kvetiapint, 58% a napi 600 mg kvetiapint szedő csoportban, és 37% a placebokaron.

A skizofrénia vizsgálatában az aktív kar PANSS összpontszáma a kiindulási értékhez képest (aktív mínusz placebo) átlagosan 8,16 ponttal csökkent a napi 400 mg kvetiapint, míg 9,29 ponttal a napi 800 mg kvetiapint szedő csoportban. Sem az alacsony (400 mg/nap), sem a magas (800 mg/nap) dózisban adott kvetiapin nem volt kedvezőbb a placebónál a terápiás választ mutató betegek százalékos aránya tekintetében, amelyet a PANSS összpontszám 30%-nál nagyobb csökkenésével definiáltak. Mind a mánia, mind a skizofrénia vizsgálatban a magasabb dózisok alacsonyabb válasz arányt eredményeztek.

A retard kvetiapin harmadik, bipoláris mániában szenvedő 10 és betöltött 18. év közötti gyermekek és serdülők részvételével folytatott rövid távú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatában a hatásosságot nem mutatták ki.

A fenntartó kezelésre és a rekurrencia-prevencióra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok ebben a korcsoportban.

Klinikai biztonságosság

A kvetiapin fent ismertetett rövid távú, gyermekeknél végzett vizsgálataiban az EPS gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 12,9%, illetve 5,3% volt a skizofrénia vizsgálatában, 3,6%, illetve 1,1% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A kiindulási testsúly ≥ 7%-os növekedésének gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 17%, illetve 2,5% volt a skizofrénia és a bipoláris mánia vizsgálatában, és 13,7%, illetve 6,8% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. Az öngyilkossággal kapcsolatos események gyakorisága az aktív karban, illetve a placebo karban 1,4%, illetve 1,3% volt a skizofrénia vizsgálatában, 1,0%, illetve 0% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A bipoláris depresszió vizsgálatának kiterjesztett, kezelés utáni utánkövető fázisában két további, öngyilkossággal kapcsolatos esemény következett be két betegnél; az egyik beteg az esemény időpontjában kvetiapint szedett.

Hosszú távú biztonságosság

További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n= 380 beteg), amelyben a kvetiapint flexibilisen adagolták a napi 400-800 mg-os dózistartományban. A vizsgálatban részt vevő gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás-emelkedést figyeltek meg; valamint azt, hogy az étvágy-és súlynövekedés, az extrapiramidális tünetek és szérum prolaktinszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A testsúlygyarapodás tekintetében amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat, legalább 0,5 szórás emelkedéssel – mint klinikailag szignifikáns értékkel – számoltak a kiindulási testtömeg-index (Body Mass Index – BMI) vonatkozásában; a kvetiapinnal legalább 26 hétig kezelt betegek 18,3%-a felelt meg ennek a kritériumnak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os alkalmazás esetén a kvetiapin jól felszívódik és nagymértékben metabolizálódik. Étkezés nem módosítja szignifikánsan a felszívódását. Az aktív metabolit, a norkvetiapin egyensúlyi moláris koncentrációja 35%-a annak, amit a kvetiapin esetében figyeltek meg.

A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája a jóváhagyott dózistartományban lineáris.

Eloszlás

A kvetiapin mintegy 83%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik, az izotóppal jelölt hatóanyag bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a vizeletben, illetve a székletben.

In vitro vizsgálatok szerint, a kvetiapin citokróm P450 által közvetített lebontásáért főleg a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül alakul át és eliminálódik.

A radioaktivitásnak kb. 73%-a a vizelettel és 21 %-a a széklettel ürül.

A kvetiapinról és számos bomlástermékéről (beleértve a norkvetiapint) megállapították, hogy in vitro mérsékelten gátolják a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 enzimeket. Megfigyelték, hogy in vitro a CYP enzim gátlása csak a humán terápiában szokásos 300 – 800 mg-os napi adag megközelítőleg 5-50-szerese mellett észlelt koncentráció esetén jelentkezik. Ezek az in vitro eredmények valószínűtlenné teszik, hogy a kvetiapin egyéb gyógyszerrel együtt alkalmazva klinikailag szignifikáns módon gátolná a másik gyógyszer citokróm P450 által történő lebontását. Állatokon végzett kísérletek alapján úgy tűnik, a kvetiapin indukálhatja a citokróm P450 enzimet. Mindazonáltal egy specifikus interakciós vizsgálat során, melyet psychosisban szenvedő betegeknél végeztek, a kvetiapin hatására nem emelkedett a citokróm P450 aktivitása.

Elimináció

A kvetiapin és a norkvetiapin felezési ideje megközelítőleg 7 és 12 óra. A szabad kvetiapin átlagos moláris dózisfrakciója és az aktív humán plazma metabolit norkvetiapin 5% alatt ürül a vizelettel.

Különleges betegcsoportok

Nem

A kvetiapin kinetikájában nemek közötti eltérés nincs.

Idősek

A kvetiapin átlagos clearence-e idősebb korban kb. 30-50%-kal kisebb a 18 és 65 év közötti felnőttekben tapasztalható értéknél.

Vesekárosodás

A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő alanyoknál kb. 25%-kal csökken, de az egyedi clearance-értékek a normál betegekre jellemző tartományon belül maradnak.

Májkárosodás

A kvetiapin plazmaclearance-e kb. 25%-kal csökken ismert májkárosodás (stabil alkoholos cirrhosis) esetén. Mivel a kvetiapin főleg a májban metabolizálódik, májkárosodásban szenvedő betegcsoportban magasabb plazmaszint várható. Ezeknél a betegnél adagmódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A farmakokinetikai adatok kilenc 10-12 éves gyermek és 12 serdülő mintájából származnak, akik steady‑state kezelést kaptak napi kétszer 400 mg kvetiapinnal. Az alapvegyület (a kvetiapin) steady-state dózisnormalizált farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18. életév között) hasonló volt a felnőtteknél tapasztalthoz, bár a cmax gyermekeknél a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső határán volt. Az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC és cmax értéke magasabb volt, mint a felnőtteknél, körülbelül 62 és 49%-kal gyermekeknél (10-12 évesek), illetve 28 és 14%-kal serdülőknél (13 és betöltött 18. életév között).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kvetiapin sem in vitro, sem in vivo vizsgálatokban nem mutatkozott genotoxikus hatásúnak. A kísérleti állatok esetében jelentős expozíciós szintnél eltéréseket tapasztaltak, melyek hosszú távú klinikai vizsgálatokkal még nincsenek alátámasztva:

Patkányokban pigmentlerakódást észleltek a pajzsmirigyben; cynomolgus majmokban a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek hypertrophiáját, alacsonyabb plazma T3 szintet, csökkent hemoglobin koncentrációt, valamint a vörös- és fehérvérsejtszám csökkenését figyelték meg; kutyákban szemlencsehomályt és hályogot. (A szürkehályoggal/lencsehomállyal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot).

Egy nyulakkal végzett embryofoetalis toxicitási vizsgálatban a carpalis/tarsalis flexura foetalis incidenciája emelkedett volt. Ez a hatás nyilvánvaló anyai hatások (például csökkent testsúlygyarapodás) mellett jelentkezett. Ezek a hatások az embereknél alkalmazott maximális terápiás dózishoz hasonló vagy azt kismértékben meghaladó anyai expozíciós szintek mellett következtek be. Ezen eredmények emberre vonatkozó relevanciája nem ismert.

Egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a hím fertilitás minimális csökkenését és álterhességet, elhúzódó diestrust, megnövekedett precoitalis időtartamot és a terhességek csökkent számát figyeltek meg. Ezek a hatások az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatosak, és a fajok között a szaporodás hormonális irányításában lévő különbségek miatt az ember szempontjából nem közvetlenül relevánsak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ketilept 25 mg filmtabletta

Mag:

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Povidon K-90

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Bevonat: Opadry II 33G28523 White (triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid [E171], hipromellóz 2910 [E464].

Ketilept 100 mg filmtabletta

Mag:

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Povidon K-90

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Bevonat: Opadry II 33G28523 White (triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid [E171], hipromellóz 2910 [E464]).

Ketilept 150 mg filmtabletta

Mag:

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Povidon K-90

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Bevonat:

Opadry II 33G28523 White (triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid [E171], hipromellóz 2910 [E464]).

Opadry II 33G24283 Pink (sárga vas-oxid [E172], vörös vas-oxid [E172], triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid [E171], hipromellóz 2910 [E464]).

Ketilept 200 mg filmtabletta

Mag:

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Povidon K-90

A típusú karboximetilkeményítő-nátrium

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Bevonat:

Opadry II 33G28523 White (triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid [E171], hipromellóz 2910 [E464]).

Opadry II 33G24283 Pink (sárga vas-oxid [E172], vörös vas-oxid [E172], triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid [E171], hipromellóz 2910 [E464]).

Ketilept 300 mg filmtabletta

Mag:

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Povidon K-90

A típusú karboximetilkeményítő-nátrium

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Bevonat:

Opadry II 33G28523 White (triacetin [E1518], makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171), hipromellóz 2910 [E464]).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ketilept 25 mg – 30 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Dobozban.

Ketilept 100 mg – 30 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Dobozban.

Ketilept 150 mg – 30 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Dobozban.

Ketilept 200 mg – 30 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Dobozban.

Ketilept 300 mg – 30 db, 50 db, 60 db, 70 db, 80 db, 90 db vagy 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egykeresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Ketilept 25 mg filmtabletta

OGYI-T-20056/01 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/46 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/03 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/47 70× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/48 80× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/49 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/50 100× buborékcsomagolásban

Ketilept 100 mg filmtabletta

OGYI-T-20056/05 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/51 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/07 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/52 70× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/53 80× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/54 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/55 100× buborékcsomagolásban

Ketilept 150 mg filmtabletta

OGYI-T-20056/09 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/56 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/11 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/57 70× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/58 80× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/59 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/60 100× buborékcsomagolásban

Ketilept 200 mg filmtabletta

OGYI-T-20056/13 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/61 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/15 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/62 70× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/63 80× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/64 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/65 100× buborékcsomagolásban

Ketilept 300 mg filmtabletta

OGYI-T-20056/17 30× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/66 50× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/19 60× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/67 70× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/68 80× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/69 90× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20056/70 100× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 17.