Klertis 12,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Klertis 12,5 mg kemény kapszula

Klertis 25 mg kemény kapszula

Klertis 50 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Klertis 12,5 mg kemény kapszula

12,5 mg szunitinibet (szunitinib-ciklamát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként.

Klertis 25 mg kemény kapszula

25 mg szunitinibet (szunitinib-ciklamát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként.

Klertis 50 mg kemény kapszula

50 mg szunitinibet (szunitinib-ciklamát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Klertis 12,5 mg kemény kapszula

Narancssárga színű granulált porral töltött jelöletlen, 3-as méretű Coni Snap típusú önzáró kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, közepes erősségű narancssárga felső és átlátszatlan, sötétsárga színű alsó résszel. A kapszula hossza körülbelül 15,9 mm.

Klertis 25 mg kemény kapszula

Narancssárga színű granulált porral töltött jelöletlen, 2-es méretű Coni Snap típusú önzáró, kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, közepes erősségű narancssárga felső és olívazöld színű alsó résszel. A kapszula hossza körülbelül 18 mm.

Klertis 50 mg kemény kapszula

Narancssárga színű granulált porral töltött jelöletlen, 0-ás méretű Coni Snap típusú önzáró, kemény zselatin kapszula, átlátszatlan, közepes erősségű narancssárga felső és alsó résszel. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)

A Klertis a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem reszekálható és/vagy metasztatikus malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen imatinib-kezelést követően.

Metasztatikus vesesejtes carcinoma (metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

A Klertis előrehaladott/metasztatikus vesesejtes carcinoma (MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél.

A pancreas neuroendokrin tumorai (pancreatic neuroendocrine tumour, pNET)

A Klertis a pancreas nem reszekálható vagy metasztatikus, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin tumorainak (pNET) a kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Klertis-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

GIST-ben és MRCC-ben a Klertis ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, 4 egymást követő héten keresztül, amit 2 hét szünet követ (4/2 adagolási rend). Ez ad ki egy teljes 6 hetes kezelési ciklust.

pNET-ben a Klertis ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.

Dózismódosítások

Biztonságosság és tolerabilitás

GIST-ben és MRCC-ben a dózis 12,5 mg-os lépésenként módosítható, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg-ot, illetve nem csökkenthető 25 mg alá.

pNET-ben a dózis 12,5 mg-os lépésenként módosítható, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A pNET III. fázisú vizsgálatában alkalmazott legmagasabb adag naponta 50 mg volt.

Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.

CYP3A4-inhibitorok/-induktorok

Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint például a rifampicin szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, pNET-ben pedig 62,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Erős CYP3A4-gátlók, mint például a ketokonazol szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére – amely GIST-ben és MRCC-ben nem csökkenthető 37,5 mg/nap alá, pNET-ben pedig 25 mg/nap alá – a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Meg kell fontolni olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazható gyógyszer választását, amely nem, illetve alig indukálja vagy gátolja a CYP3A4-et.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Klertis biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan javaslat nem adható.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között.

Májkárosodás

A kezdő adag módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő alanyoknál, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet (enyhe-súlyos) vesekárosodásban szenvedő betegeknek vagy haemodialysisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESDR) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Ha a beteg kihagy egy adagot, soron kívül ne vegyen be, csak a következő napon, a szokásos előírt adagot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert ezek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert ezek megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

A betegeket tájékoztatni kell, hogy előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása a szunitinib-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása vagy kirepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon.

A fenti reakciók nem voltak kumulatívak, jellemzően reverzibilisek voltak, és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Beszámoltak pyoderma gangrenosumot leíró esetekről, ami általában reverzibilis volt a szunitinib elhagyását követően. Súlyos bőrreakciókat jelentettek, köztük erythema multiformét (EM) leíró eseteket, valamint Stevens−Johnson-szindrómára (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló eseteket, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (például progrediáló, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal járó bőrkiütések) jelen vannak, a szunitinib-kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a betegek a reakció elmúlása után, alacsonyabb dózis mellett tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).

Vérzés és tumorvérzés

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A vérzéses események értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép- és fizikális vizsgálatot is végezni kell.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen vérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.

Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumor necrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptoéhoz vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően; ezek közül néhány halálos kimenetelű volt.

A Klertis tüdőrákos betegek kezelésére nincs engedélyezve.

Antikoagulánsokkal (például warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket a teljes vérkép- (vérlemezke) és az alvadási paraméterek (PT/INR) vizsgálatával, valamint fizikális vizsgálattal lehet rendszeresen ellenőrizni.

Gastrointestinalis rendellenességek

A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások a hasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).

Kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén antiemetikumok, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.

Súlyos, néha halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődményekről, köztük gastrointestinalis perforációról számoltak be rosszindulatú hasűri daganat miatt szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Hypertonia

A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (> 200 Hgmm systolés vagy 110 Hgmm diastolés vérnyomás). A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell.

A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése ajánlott súlyos, gyógyszerrel nem kontrollált hypertoniás betegeknél. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni (lásd 4.8 pont).

Haematológiai rendellenességek

Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszám-csökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális haematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Anaemia előfordulását a szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is megfigyelték.

Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont).

Szívbetegségek

Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, a bal kamrai ejekciós frakciónak (left ventricular ejection fraction, LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia további, specifikus kockázati tényezőjét nem azonosították. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont).

A szunitinib összes klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), coronaria/perifériás arteria bypass graft műtét, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF), cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attack vagy tüdőembólia fordult elő. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbel összefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.

A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. A betegeknél gondosan monitorozni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleit és tüneteit a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúérbetegség szerepel. Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt, illetve időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése.

Cardialis rizikófaktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót.

A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a szunitinib-kezelés megszakítása. A szunitinib alkalmazását akkor is szüneteltetni kell és/vagy a dózist csökkenteni, ha a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció 20 − 50%-kal a kiindulási érték alá csökken.

A QT-távolság megnyúlása

A QT-távolság megnyúlását és torsade de pointes-et figyeltek meg szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. A QT-távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák – köztük a torsade de pointes – kialakulásának fokozott kockázatához vezethet.

A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek az anamnézisében ismert QT-távolságmegnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújthatják a QT-távolságot, illetve jelentős szívbetegség, bradycardia vagy elektrolitzavar áll fenn nála. A szunitinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).

Vénás thromboemboliás események

Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembólia eseteit is jelentették.

Artériás thromboemboliás események

A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio

A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor, VEGF) jelút gátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A Klertis-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

Gondolni kell a TMA diagnózisára – beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) is, amelyek néha veseelégtelenséghez vagy halálos kimenetelhez vezettek – haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinib-kezelését le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés leállítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigy diszfunkció

A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A szunitinib-kezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3 havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy diszfunkciójára utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy diszfunkció megjelenik, a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is megfigyelték hypothyreosis kialakulását (lásd 4.8 pont).

Pancreatitis

A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték (lásd 4.8 pont).

Beszámoltak a hasnyálmirigyet érintő súlyos eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetellel járt. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő támogató kezelésben kell részesíteni.

Hepatotoxicitás

A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb mint 1%-ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT], bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a szunitinib szedését abba kell hagyni, és megfelelő támogató kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció

Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idősebb kor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.

A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél módszeresen nem vizsgálták.

Proteinuriát, valamint ritkán nephrosis-szindrómát leíró eseteket jelentettek. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél.

Fistula

Fistulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatásáról olyan betegek esetében, akiknél fistula alakult ki (lásd 4.8 pont).

Sebgyógyulási zavar

A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.

A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre arról, hogy mikor lehet újrakezdeni a kezelést jelentős sebészeti beavatkozást követően. Ezért jelentős sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.

Az állkapocs osteonecrosisa (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén az ONJ kockázata ismert. Ezért a szunitinib és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy szekvenciális alkalmazása óvatosságot igényel.

Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema

Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont).

Görcsrohamok

A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindrómára (RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, megváltozott mentális funkciók, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (amelyek némelyike halálos kimenetelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, kiszáradás, hypotonia és savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai javallatnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.

Infekciók

Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy anélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kimenetelűeket is. „Nem gyakori” gyakorisággal beszámoltak fasciitis necrotisans eseteiről, amely a gátra is kiterjedhetett, és esetenként halálos volt (lásd 4.8 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans megjelenik, a szunitinib-kezelést meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Hypoglykaemia

A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenéséről számoltak be, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt tett szükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib adagolását ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8 pont).

Hyperammóniás encephalopathia

A szunitinib alkalmazásakor hyperammóniás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél megmagyarázhatatlan eredetű levertség, vagy a mentális állapotában változások alakulnak ki, akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4-inhibitorok hatása

Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása azt eredményezte, hogy 49%-kal megnőtt az egyesített (szunitinib + fő metabolit) maximális koncentráció (cmax) és 51%-kal megnőtt a görbe alatti terület (AUC0 - ∞).

A szunitinib és az erős CYP3A4-gátlók (például ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.

Ezért a CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre.

Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére (a minimális adag GIST-ben és MRCC-ben 37,5 mg/nap, pNET-ben pedig 25 mg/nap), a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

Az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibitorainak hatása

Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4-induktorok hatása

Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása azt eredményezte, hogy 23%- kal csökkent az egyesített (szunitinib + fő metabolit) Cmax-érték és 46%-kal csökkent az AUC0 - ∞ értéke.

A szunitinib és az erős CYP3A4-induktorok (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, pNET-ben pedig 62,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a szunitinib-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék el a teherbeesést.

Terhesség

Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat szunitinibbel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, köztük magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A szunitinib nem adható terhesség alatt, vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a lehetséges magzati károsodás kockázatát. Ha a szunitinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a szunitinibbel történő kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a lehetséges magzati károsodás veszélyéről.

Szoptatás

A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a hatóanyagok gyakran kiválasztódnak az anyatejbe, és a szoptatott csecsemőknél akár súlyos mellékhatásokat is okozhatnak, a szunitinib-kezelés alatt nem szabad szoptatni.

Termékenység

Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a szunitinib-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (például légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegek bevonásával végzett törzskönyvezési célú vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (vagyis hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolt halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		Vírusfertőzéseka Légúti fertőzésb,* Abscessusc,* Gombás fertőzésekd Húgyúti fertőzés Bőrfertőzéseke Sepsisf,*	Fasciitis necrotisans* Bakteriális fertőzésekg
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia Thrombocyto-penia Anaemia Leukopenia	Lymphopenia	Pancytopenia	Thromboticus microangio-pathiah,*
Immun-rendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység	Angiooedema
Endokrin betegségek és tünetek	Hypothyreosis		Hyperthyreosis	Thyreoiditis
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek	Étvágycsök-kenési	Dehidráció Hypoglykaemia		Tumorlízis-szindróma*
Pszichiátriai kórképek	Insomnia	Depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés Fejfájás Ízérzészavarj	Perifériás neuropathia Paraesthesia Hypaesthesia Hyperaesthesia	Cerebralis vérzés* Cerebrovascula-ris történés* Tranziens ischaemiás attack	Posterior reversibilis encephalopathia szindróma*	Hyperammóniás encephalopathia
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		Periorbitalis oedema Szemhéjödéma Fokozott könnyezés
Szívbetegsé-gek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Myocardialis ischaemiak,* Csökkent ejekciós frakciól	Pangásos szívelégtelenség Myocardialis infarctusm,* Szívelégtelen​ség* Cardiomyo​pathia* Pericardialis folyadékgyülem Elektrokardio-gramon megnyúlt QT‑szakasz	Bal kamrai elégtelenség* Torsade de pointes
Érbetegségek és tünetek	Hypertonia	Mélyvénás trombózis Hőhullám Kipirulás	Tumorvérzés*		Aneurysma és arteria-dissectio*
Légzőrend- szeri, mellkasi és mediastina- lis betegségek és tünetek	Dyspnoe Orrvérzés Köhögés	Tüdőembólia* Mellkasi folya​dékgyülem* Haemoptoe Terheléses dyspnoe Oropharyngealis fájdalomn Orrdugulás Orrszárazság	Tüdővérzés* Légzési elégtelenség*
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	Stomatitiso Hasi fájdalomp Hányás Hasmenés Dyspepsia Hányinger Székrekedés	Gastro-oesophagealis reflux-betegség Dysphagia Gastrointesti​nalis vérzés* Oesophagitis* Hasi distensio Hasi diszkomfort Rectalis vérzés Ínyvérzés Szájüregi fekélyek Proctalgia Cheilitis Aranyér Glossodynia Szájfájdalom Szájszárazság Flatulencia Oralis diszkomfort Eructatio	Gastrointesti​nalis perforációq,* Pancreatitis Végbélsipoly Colitisr
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek			Májelégtelen​ség* Cholecystitiss,* Kóros májfunkció	Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrelszíneződést Palmoplantaris erythro-dysaesthesia Bőrkiütésu Hajszínváltozás Bőrszárazság	Bőrhámlás Bőrreakcióv Ekcéma Vesicula Erythema Alopecia Acne Viszketés A bőr hyper-pigmentatiója Bőrlézió Hyperkeratosis Dermatitis Köröm-rendellenessé​gekw		Erythema, multiforme* Stevens−John-son-szindróma* Pyoderma gangrenosum Toxicus epidermalis necrolysis*
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Végtagfájdalom Arthralgia Hátfájdalom	Csont- és izomrendszeri fájdalom Izomspazmus Myalgia Izomgyengeség	Az állkapocs osteonecrosisa Fistula*	Rhabdomyoly​sis* Myopathia
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek		Veseelégtelen​ség* Akut veseelégtelen​ség* Chromaturia Proteinuria	Húgyúti vérzés	Nephrosis szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya-gyulladás Fáradtságx Oedemay Láz	Mellkasi fájdalom Fájdalom Influenzaszerű tünetek Hidegrázás	Sebgyógyulási zavar
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Testtömeg-csökkenés Csökkent fehérvérsejtszám Lipázszint-emelkedés Csökkent vérlemezkeszám Csökkent hemoglobinszint Emelkedett amilázszintz Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett húgysavszint a vérben	A kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben Emelkedett pajzsmirigysti​muláló hormonszint a vérben

*Beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is.

A következő fogalmakat összevontuk:

a​ nasopharyngitis és herpes labialis.

b​ bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés.

c​ abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog.

d​ oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis.

e​ cellulitis és bőrfertőzés.

f​ sepsis és septicus shock.

g​ abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis.

h​ thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma.

i​ étvágycsökkenés és anorexia.

j​ dysgeusia, ageusia és ízérzészavar.

k​ akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás és myocardialis ischaemia.

l​ csökkent/kóros ejekciós frakció.

m​ akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, néma myocardialis infarctus.

n​ oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom.

o​ stomatitis és stomatitis aphtosa.

p​ hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom.

q​ gastrointestinalis perforáció és bélperforáció.

r​ colitis és ischaemiás colitis.

s​ cholecystitis és acalculosus cholecystitis.

t​ sárga bőr, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar.

u​  psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés.

v​ bőrreakció és bőrlézió.

w​ köröm-rendellenességek és -elszíneződés.

x​ fáradtság és asthenia.

y​ arcoedema, oedema, perifériás oedema.

z​ emelkedett amilázaktivitás.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 16%-ánál és 1,6%-ánál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-ánál és 2,4%-ánál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 8,2%-ánál és 1,1%-ánál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-ánál és 1,2%-ánál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a

placebocsoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-alfa (IFN-alfa) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-alfa kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokinrefrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát írtak le (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek

A citokinrefrakter MRCC két vizsgálatában 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-alfa-karon 3 beteg (< 1%) esetében jelentettek hypothyreosis mellékhatást.

Továbbá a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett szintjét mérték 4 citokinrefrakter MRCC-s betegnél (2%). Összességében az MRCC-betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebokezelést kapó betegek 1%-ánál. A

III. fázisú pNET vizsgálatban 6 szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1 placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek hypothyreosist.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem engedélyezték. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-vérszintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél.

Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (< 1%) beszámoltak olyan résztvevőkről, akiknél görcsrohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Néhány ilyen eset halálos kimenetelű volt. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek

Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, valamint a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokinrefrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (< 1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et.

Szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről vagy bal kamrai elégtelenségről a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciók fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron).

A II. fázisú vizsgálatban citokinrefrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN-alfa-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek

Hypertonia

A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A hypertoniát tapasztaló betegek kb. 2,7%-ánál csökkentették a szunitinib dózisát, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN-alfa-kezelést kapó betegek < 1%-ánál fordult elő. Egy III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertoniáról a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál számoltak be.

Vénás thromboemboliás események

A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatai során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A GIST III. fázisú vizsgálatában 7, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebocsoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7, GIST-ben szenvedő beteg közül 4 beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

Az előzőleg nem kezelt MRCC III. fázisú vizsgálatában 13 szunitinibbel kezelt betegnél (3%), a citokinrefrakter MRCC 2 vizsgálatában pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezen betegek közül 9-nek volt tüdőembóliája, 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezen betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokinrefrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, amelyek mindegyike 4-es fokozatú volt.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%), a placebokaron pedig 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis: az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET törzskönyvezési célú vizsgálatokban nem jelentettek. A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek halálos kimenetelű eseteket.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Nem számoltak be pulmonalis emboliáról olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból.

A törzskönyvezési célú III. fázisú vizsgálatokban szunitinibet kapott betegek körében pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb.

26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben – ideértve a GIST-et és az MRCC-t is – szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Beszámoltak pyoderma gangrenosum eseteiről, amely a szunitinib elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak fistulaképződésről, amely néha tumornecrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteket jelentettek, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (például a QT-szakasz megnyúlása).

A 450 szolid tumoros beteg 0,5%-ánál számoltak be arról, hogy a QTc-szakasz 500 ms fölé emelkedett, és 1,1%-uknál következett be 60 ms-ot meghaladó változás a kiinduláshoz képest. Mindkét paraméter potenciálisan jelentős változásnak minősül. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerint korrigált QT-szakasz).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20 – 87 év közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga > 10 ms, 90%-os konfidencia intervallummal (CI), a felső határérték > 15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték szerinti korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt 50 mg-os kezdő dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben átfogó sorozatos EKG-értékelést használva, a beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolságmegnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a maximális QTcF-szakasz (Fridericia szerinti korrekció) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9 ms volt (90%-os CI: 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a QTcF-szakasz maximális változása a kiindulási értékhez képest 15,4 ms volt (90%-os CI: 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolságváltozást mutatott a kiindulási értékhez képest. Egyik betegnél sem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén

A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9 befejezett klinikai vizsgálatban elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokinrefrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) legalább 2 évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (treatment-related adverse event, TRAE) többsége a kezelés elején, az első 6 hónap – 1 év során jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil maradt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent; ez alól kivétel volt a hypothyreosis, amelynek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett és újabb esetek jelentkeztek a 6 éves időszak alatt. Úgy tűnt, hogy a szunitinibbel folytatott hosszú távú kezeléshez nem társultak új típusú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők

A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 gyermek (3 – 17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18 – 21 éves korú) volt, és többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt nemkívánatos gyógyszerreakciót, és ezek legtöbbje súlyos volt (≥ 3-as toxicitási fokozat), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb nemkívánatos

gyógyszerreakció a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT-érték emelkedése volt. A szívvel kapcsolatos nemkívánatos gyógyszerreakciók kockázata nagyobbnak tűnt a korábban szívbesugárzásnak vagy antraciklinnek kitett gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint azoknál, akik korábban nem találkoztak ezen hatásokkal. Ezeknél az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek- és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidiváló /progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (high grade glioma, HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 gyermek (3–16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18–19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 betegnél [20,7%]) és az intracranialis vérzés (3 betegnél [10,3%]) voltak.

Egy I/II. fázisú, egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem reszekálható GIST-ben szenvedő serdülőkorú (13–16 éves) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50,0%) esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú nemkívánatos gyógyszerreakcióról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szunitinib túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Beszámoltak túladagolásos esetekről, amelyek némelyike a szunitinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatásokkal járt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EX01

Hatásmechanizmus

A szunitinib több, a daganatnövekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz receptor (RTK) gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFR-alfa és PDGFR-béta), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejtfaktor-receptort (KIT), az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptorát (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptorát (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinibre rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást tapasztaló) GIST-ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.

A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig eltelt időtartam (time-to-tumour progression, TTP), és a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt MRCC-ben a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), citokinrefrakter MRCC-ben az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), pNET-ben pedig a PFS alapján állapították meg.

Gastrointestinalis stroma tumorok

Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának mediánja 800 mg volt). Kilencvenhét beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg-mal a javasolt adagolási rend szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll („4/2-es adagolási rend”).

Ebben a vizsgálatban a TTP mediánja 34 hét volt (95%-os CI: 22–46).

III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a szunitinib tanulmányozására imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának mediánja 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak naponta egyszer 50 mg per os, szunitinib- vagy placebokezelésre a 4/2-es adagolási rend szerint mindaddig, amíg nem észleltek betegségprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib- és 105 beteg placebokezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizálás és a tumorprogresszió első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib-kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP mediánja 28,9 hét (95%-os CI: 21,3–34,1), a független értékelés által megállapított TTP mediánja pedig 27,3 hét (95%-os CI: 16,0–32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebokezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP-érték (95%-os CI: 4,4–10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%-os CI: 4,4–10,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%-os CI: 0,290–0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.

A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosság-ellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására feloldották a vizsgálat vak elrendezését, és a placebokar betegeinek felajánlották a nyílt elrendezés szerinti szunitinib-kezelést.

A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.

A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat is mutatja:

2.​ táblázat. A hatásossági végpontok összegzése GIST-ben (ITT populáció)

	Kettős vak kezelésa
	Medián (95%-os CI)		HR		Placebóról-átállt csoport keresztezéses kezeléseb
Végpont	Szunitinib	Placebo	(95%-os CI)	p
Elsődleges
TTP (hét)
Időközi	27,3 (16,0 − 32,1)	6,4 (4,4 − 10,0)	0,329 (0,233 − 0,466)	< 0,001	-
Végső	26,6 (16,0 − 32,1)	6,4 (4,4 − 10,0)	0,339 (0,244 − 0,472)	< 0,001	10,4 (4,3 − 22,0)
Másodlagos
PFS (hét)c
Időközi	24,1 (11,1 − 28,3)	6,0 (4,4 − 9,9)	0,333 (0,238 − 0,467)	< 0,001	-
Végső	22,9 (10,9 − 28,0)	6,0 (4,4 − 9,7)	0,347 (0,253 − 0,475)	< 0,001	-
ORR (%)d
Időközi	6,8 (3,7 − 11,1)	0 (-)	NÉ	0,006	-
Végső	6,6 (3,8 − 10,5)	0 (-)	NÉ	0,004	10,1 (5,0 − 17,8)
Össztúlélés (OS) (hetek)e
Időközi	-	-	0,491 (0,290 − 0,831)	0,007	-
Végső	72,7 (61,3 − 83,0)	64,9 (45,7 − 96,0)	0,876 (0,679 − 1,129)	0,306	-

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = beválogatás szerinti; NÉ = nem értelmezhető; ORR = objektív válaszarány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; TTP = tumorprogresszióig eltelt idő.

a​ A kettős vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy központi radiológus által végzett mérést alkalmaztak.

b​ A 99 beteg hatásossági eredményei, akik a vak elrendezés feloldását követően a placebóról szunitinibre tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzések a vizsgáló értékelésén alapultak.

c​ Az időközi progressziómentes túlélés adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették.

d​ Az objektív válaszarányt azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót 95%-os konfidencia intervallumon belül.

e​ Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.

Az OS mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét volt a placebokaron (HR: 0,876, 95%-os CI: 0,679–1,129; p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebokarba tartoztak azok a betegek, akiket placebokezelésre randomizáltak, majd a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.

Előzőleg nem kezelt, metasztatikus vesesejtes carcinoma

Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták IFN-alfa-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt MRCC-s betegekben. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6 hetes ciklusokban – amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból, majd két hét szünetből álltak (4/2-es adagolási rend) –, vagy IFN-alfa-t kaptak hetente háromszor, nem egymást követő napokon, amely során az első héten 3 millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten és azt követően pedig 9 millió egységet.

A kezelés medián időtartama 11,1 hónap (szélsőértékek: 0,4 − 46,1) volt a szunitinib-kezelés, és 4,1 hónap (szélsőértékek: 0,1−45,6) az IFN-alfa-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%-ánál, az IFN-alfa-t kapó betegek 6,9%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményeket. Ugyanakkor a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók aránya a szunitinib esetén 20,0%, míg az IFN-α esetén 23% volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél és 141 (39%) IFN-alfa-t kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) IFN-alfa-t kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt. A tervezett időközi elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az IFN-alfa-val szemben, ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3 hét, míg az IFN-α kezelési csoportban 22,0 hét volt; a HR 0,415 volt (95%-os CI: 0,320 − 0,539, p-érték < 0,001). További végpontok voltak még az ORR, az OS és a biztonságosság. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított ORR a szunitinib-karon 46% (95%-os CI: 41%, 51%) és az IFN-alfa-karon 12,0% (95%-os CI: 9%, 16%) volt (p-érték < 0,001).

A szunitinib-kezeléshez hosszabb túlélés társult, mint az IFN-alfa-val végzetthez. A teljes túlélés mediánja a szunitinib-karon 114,6 hét (95%-os CI: 100,1 − 142,9), az IFN-alfa-karon pedig 94,9 hét volt (95%-os CI: 77,7 − 117,0), HR: 0,821 (95%-os CI: 0,673 − 1,001; p = 0,0510, nem rétegzett logrank próba szerint).

Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított progressziómentes túlélési és teljes túlélési adatok az ITT populációban a 3. táblázatban kerültek összefoglalásra:

3.​ táblázat. A hatásossági végpontok összegzése még nem kezelt MRCC-ben (ITT populáció)

Progressziómentes túlélés összegzése	Szunitinib (n = 375)	IFN-alfa (n = 375)
A beteg állapota nem progrediált, ill. a beteg nem halt meg [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
A betegnél progressziót észleltek vagy meghalt [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (hét)
Kvartilis (95%-os CI)
25%	22,7 (18,0 − 34,0)	10,0 (7,3 − 10,3)
50%	48,3 (46,4 − 58,3)	22,1 (17,1 − 24,0)
75%	84,3 (72,9 − 95,1)	58,1 (45,6 − 82,1)
Nem rétegzett elemzés
HR (szunitinib vs. IFN-alfa)	0,5268
Relatív hazárdra vonatkozó 95%-os CI	(0,4316 − 0,6430)
p-értéka	< 0,0001
Teljes túlélés összegzése
Azon betegek száma, akikről nem tudott, hogy élnek-e még [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Azon betegek száma, akikről tudott, hogy elhunytak [n (%)]	190 (50,7)	200 (53,3)
OS (hét)
Kvartilis (95%-os CI)
25%	56,6 (48,7 − 68,4)	41,7 (32,6 − 51,6)
50%	114,6 (100,1 − 142,9)	94,9 (77,7 − 117,0)
75%	NÉ (NÉ − NÉ)	NÉ (NÉ − NÉ)
Nem rétegzett elemzés
HR (szunitinib vs. IFN-alfa)	0,8209
Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI	(0,6730 − 1,0013)
p-értéka	0,0510

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; INF-alfa = alfa-interferon; ITT = beválogatás szerinti; n = betegszám; NÉ = nem értelmezhető; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.

a 2-oldalas logrank próba alapján

Citokinrefrakter metasztatikus vesesejtes carcinoma

A szunitinibbel II. fázisú vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik nem reagáltak az interleukin-2-vel vagy IFN-alfa-val végzett korábbi citokinkezelésre. Hatvanhárom beteg kapott 50 mg szunitinib kezdő adagot, per os naponta egyszer négy egymást követő héten keresztül, majd kéthetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2-es adagolási rend). Az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt a szolid tumorokban kialakult válasz értékelési kritériumai (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) alapján.

Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%-os CI: 24% − 49,6%) és a TTP mediánja 37,7 hét volt (95%-os CI: 24,0 − 46,4 hét).

Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték korábbi citokinkezelésre refrakter MRCC-s betegek körében. Ennek során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg-os szunitinib adagot a 4/2-es adagolási rend szerint.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (duration of response, DR) és az OS.

Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%-os CI: 26,8% − 47,5%). A DR és az OS mediánját még nem érték el.

A pancreas neuroendokrin tumorai

Nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegeknél napi 50 mg, 4/2-es adagolási rend szerint monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív II. fázisú nyílt, multicentrikus vizsgálat értékelte. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatában szenvedő, 66 betegből álló kohorszban az elsődleges végpontként definiált válaszarány 17% volt.

Pivotális III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek részvételével.

A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12 hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül folyamatosan adott, napi egyszeri 37,5 mg szunitinibre (n = 86) vagy placebóra (n = 85) randomizálták.

A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS, az ORR, a PRO-k és a biztonságosság.

A demográfiai adatok a szunitinib- és a placebocsoportban összehasonlíthatóak voltak. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 49%-ának, a placebót kapó betegek 52%-ának volt nem funkcionáló tumora, és mindkét karon a betegek 92%-ának volt májmetasztázisa.

A szomatosztatin-analógok alkalmazása a vizsgálatban megengedett volt.

A szunitinibet kapó betegek 66%-a, a placebót kapó betegek 72%-a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%-a, míg a placebót kapó betegek 22%-a kapott szomatosztatin-analógokat.

A vizsgálók által meghatározott PFS tekintetében a szunitinib-kezelés klinikailag szignifikáns előnyét figyelték meg placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4 hónap, a placebokaron 5,5 hónap volt [HR: 0,418 (95%-os CI: 0,263 − 0,662), p-érték = 0,0001]. Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók tumor méréseire RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz meghatározást alkalmazták, ahogy azt a 4. táblázat mutatja. A kezelés kezdetén meghatározott betegjellemzők alapján kialakított minden alcsoportban – beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is – a szunitinib előnyét mutató relatív hazárdot figyeltek meg. A szunitinib-karon összesen 29, a placebokaron pedig 24 beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a PFS-re vonatkoztatott HR 0,365 (95%-os CI: 0,156 − 0,857), p = 0,0156 volt. Hasonlóan, annál a szunitinib-karba tartozó 57 betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben és 29, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget), valamint a placebokarba tartozó 61 betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben és 36, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget) a PFS-re vonatkoztatott HR 0,456 (95%-os CI: 0,264 − 0,787), p = 0,0036 volt.

Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, ahol a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és ahol minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból cenzorált beteget PFS-eseményként kezeltek. Ez az elemzés óvatos becslést adott a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozóan, és alátámasztotta az elsődleges elemzést, amely 0,507-es HR-t jelez (95%-os CI: 0,350 − 0,733), p = 0,000193. A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET-ben végzett pivotális vizsgálatot egy független gyógyszerellenőrző bizottság ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult.

A PFS vizsgálón alapuló meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek BICR vizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogy azt a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A III. fázisú vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények

Hatásossági paraméter	Szunitinib	Placebo	HR	p-érték
	(n = 86)	(n = 85)
			(95%-os CI)
Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a vizsgáló értékelése alapján	11,4	5,5	0,418	0,0001a
			(0,263 − 0,662)
	(7,4, 19,8)	(3,6, 7,4)
Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a derivált tumorválasz meghatározása szerint, amely a vizsgáló tumorméréseire alkalmazott RECIST-en alapul
	12,6	5,4	0,401	0,000066a
	(7,4, 16,9)	(3,5, 6,0)	(0,252 − 0,640)
Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a felvételek vak, független, központi értékelésén alapuló tumormeghatározás szerint
	12,6	5,8	0,315	0,000015a
	(11,1, 20,6)	(3,8, 7,2)	(0,181 − 0,546)
Teljes túlélés [5 éves utánkövetés] [medián, hónap (95%-os CI)]	38,6	29,1	0,730	0,0940a
	(25,6, 56,4)	(16,4, 36,8)	(0,504 − 1,057
Objektív válaszarány [%, (95%-os CI)]	9,3	0	NÉ	0,0066b
	(3,2, 15,4)

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd, n = betegszám, NÉ = nem értelmezhető, pNET = neuroendokrin pancreastumor; RECIST = válaszértékelési kritériumok szolid tumoroknál

a​ 2-oldalas, nem rétegzett logrank próba

b​ Fisher-féle egzakt próba

1.ábra A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje a III. fázisú pNET vizsgálatban

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, PFS = progressziómentes túlélés, pNET = neuroendokrin pancreastumor

A vizsgálat lezárásának időpontjában a teljes túlélés meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat [20,6 hónap (95%-os CI: 20,6 − nem elért) a szunitinib-karon, míg a placebokaron, nem érték el (95%-os CI: 15,5 − nem elért), HR: 0,409 (95%-os CI: 0,187 − 0,894), p-érték = 0,0204]. A szunitinib-karon 9 haláleset, a placebokaron 21 haláleset volt.

A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről és a placebokar betegeinek a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeknél is feloldották a vak elrendezést és nyílt elrendezésű szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra egy kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebokarról 85-ből összesen 59 beteg (69,4%) került át nyílt szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárását követően, a vak elrendezés feloldása után. A kiterjesztett vizsgálatban 5 éves utánkövetés után a teljes túlélés HR-je 0,730 volt (95%-os CI: 0,504 − 1,057).

Az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az 5 funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emocionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú nemkívánatos tüneti hatással.

Egy IV. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték progresszív, előrehaladott/metasztatikus, jól differenciált, nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegeknél.

Százhat beteg (61 beteg az előzőleg nem kezelt kohorszban és 45 beteg a többedvonalbeli kezelési kohorszban) részesült per os szunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5 mg adagban, folyamatos napi adagolási rendben (continuous daily dosing, CDD).

A vizsgálók értékelése alapján a PFS medián értéke 13,2 hónap volt, mind a teljes populációban

(95%-os CI: 10,9 − 16,7), mind pedig a kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95%-os CI: 7,4 − 16,8).

Gyermekek és serdülők

A szunitinib gyermeknél és serdülőknél való alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak (lásd 4.2 pont).

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 gyermek (3–17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18 – 21 éves korú) volt, és többségüket agydaganat primer diagnózisával választották be. A vizsgálat első részében dóziskorlátozó kardiotoxicitást figyeltek meg, ezért a vizsgálatot módosították úgy, hogy a potenciálisan kardiotoxikus hatást kifejtő terápiáknak (köztük az antraciklineknek) vagy a szívbesugárzásnak korábban kitett betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat második részében – amelyben részt vettek rákellenes terápiában korábban részesült betegek, akiknél azonban nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői – a szunitinib általában tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult a 15 mg/m2/nap dózis (MTD) 4/2-es adagolási rend szerinti adagolása mellett. A vizsgálati alanyok egyikénél sem mutatkozott sem teljes, sem részleges válasz. Stabil betegséget 6 betegnél (17%) figyeltek meg. Egy GIST-ben szenvedő beteget vontak be a 15 mg/m2/nap dózis szintjén, bármiféle észlelhető jótékony hatásra mutató jel nélkül. A megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások hasonlítottak a felnőtteknél általánosságban megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatot folytattak le 29 HGG-vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 gyermekgyógyászati (3 – 16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18 – 19 éves korú) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már lezárták az időközi elemzés tervezett idejére. A medián PFS 2,3 hónap volt a HGG- és 2,7 hónap az ependymoma-csoportban. A medián összesített OS 5,1 hónap volt a HGG- és 12,3 hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakoribb (≥ 10%) jelentett kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a csoportot összevonva a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében), és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak (lásd 4.8 pont).

Az I./II. fázisú vizsgálat, amelyet 6, 13–16 éves korú GIST-ben szenvedő gyermek beteg részvételével folytattak le, akik a 4/2-es adagolási rend szerint 15 mg/m2/nap és 30 mg/m2/nap közötti dózisú szunitinibet kaptak, valamint a publikált adatok (20 GIST-ben szenvedő gyermek vagy fiatal felnőtt beteg) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26 betegből 18-nál (69,2%) betegségstabilizáló hatást eredményezett, még az imatinib sikertelensége vagy intoleranciája után is (21 betegből 16 stabil betegséggel), vagy de novo/műtét után (5 betegből 2 stabil betegséggel). Az I/II. fázisú vizsgálatban

6-ból 3-3 betegnél figyeltek meg stabil betegséget, illetve betegségprogressziót (sorrendben 1 beteg neoadjuváns, 1 beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt

(3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). Ezen kívül a publikációk az alábbi 3. súlyossági fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5 betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreosis (1) és mucositis (1).

Az adott populációkra farmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzést végeztek a szunitinib GIST-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6–17 éves korú) betegeknél való alkalmazásának farmakokinetikai és legfontosabb biztonságossági és hatásossági végpontjainak kivetítése céljából. Az elemzés egyfelől a GIST-ben szenvedő vagy szolid tumorral rendelkező felnőtt betegektől, másfelől szolid tumorral rendelkező gyermek- és serdülőkorú betegektől gyűjtött adatokon alapult. A modellező elemzések alapján a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nem látszott negatívan befolyásolni a szunitinib plazma-expozícióra adott biztonságossági és hatásossági válaszokat. A szunitinib előny/kockázat arányát a fiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömeg nem látszott negatívan befolyásolni, és azt leginkább a plazmabeli gyógyszerexpozíció határozta meg.

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinibtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese- vagy vesemendence-carcinoma (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) kezelésében (lásd 4.2 pont).

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinibtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (kivéve a neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) kezelésében (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szunitinib farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. A PK tulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkénteseknél is.

A 25–100 mg közötti dózistartományban a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmax-érték az adaggal arányosan nő. Ismételt naponkénti adagolás során a szunitinib 3–4-szeresére, fő aktív metabolitja 7–10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10−14 napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101 ng/ml, amely megegyezett a receptor-foszforiláció gátlásának in vitro vizsgálataiból és a tumor stagnálásának vagy a tumornövekedés csökkenésének in vivo vizsgálataiból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23–37%-áért felelős. A vizsgált adagolási sémák mellett ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib és az elsődleges aktív metabolit PK-jában bekövetkező jelentős változást.

Felszívódás

A szunitinib per os alkalmazása után a Cmax általában 6 – 12 óra múlva (a maximális koncentrációig eltelt idő, tmax) alakul ki.

Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását.

Eloszlás

In vitro mérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95%, ill. 90% volt, amely látszólag nem függött a koncentrációtól. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagy, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez.

Metabolikus interakciók

Az összes vizsgált citokróm P450 (CYP) izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki-értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló hatóanyagok metabolizmusát klinikailag releváns mértékben indukálja.

Biotranszformáció

A szunitinib döntően a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot, a dezetil-szunitinibet eredményezve, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim által.

A szunitinib és az erős CYP3A4-induktorok vagy -inhibitorok egyidejűleg történő alkalmazását el kell kerülni, mert a szunitinib plazmaszintje megváltozhat (lásd 4. 4 és 4.5 pont).

Elimináció

Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adag 16%‑ának megfelelő változatlan formájú hatóanyag és metabolitok ürülnek. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, a vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34–62 l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs felezési ideje kb. 40–60, illetve 80–110 óra.

Egyidejű alkalmazás BCRP-inhibitorokkal

A szunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátja in vitro. Az A6181038 vizsgálatban a gefitinib nevű BCRP-inhibitor egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmax- és AUC-értékeire (lásd 4.5 pont). Ez egy multicentrikus, nyílt, I./II. fázisú vizsgálat volt, ahol a cél a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerálhatóságának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnak a vizsgálata volt MRCC-ben. A másodlagos vizsgálati cél a gefitinib (napi 250 mg) és a szunitinib (37,5 mg [1. kohorsz, n = 4] vagy 50 mg [2. kohorsz, n = 7] naponta, ahol 4 hét gyógyszerszedést 2 hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájának kiértékelése volt egyidejű alkalmazásuk esetén. A szunitinib PK paramétereinek változása klinikailag nem volt jelentős és nem mutatott semmilyen gyógyszerinterakciót. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (n = 7 + 4) és a páciensek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, a gyógyszerek közötti farmakokinetikai interakciók értelmezésekor óvatossággal kell eljárni.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A szunitinib és elsődleges bomlásterméke főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagja után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő és az ép májfunkciójú alanyokban. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő alanyoknál.

A tumoros betegeken végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a GPT- vagy GOT-értéke meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, illetve az 5-szörösét, ha májmetasztázisok okozták.

Vesekárosodás

Populációszintű PK elemzések azt mutatták, hogy a szunitinib látszólagos clearance-ét (CL/F) a szérum kreatinin clearance (ClKR) a 42 – 347 ml/perc tartományban nem befolyásolta. A szunitinib egyszeri dózisát követően a szisztémás expozíció hasonló volt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) szenvedő és ép vesefunkciójú (kreatinin clearance >80 ml/perc) vizsgálati alanyoknál. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél haemodialysissel nem eliminálódik, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%-kal, primer metabolitjának teljes szisztémás expozíciója 31%-kal volt alacsonyabb az ép vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest.

Testtömeg, teljesítménystátusz

A demográfiai adatok populációs PK elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges az adagot a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusz függvényében módosítani.

Nem

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (CL/F) mint férfiaknál: ez a különbség a kiindulási dózis módosítását azonban nem teszi szükségessé.

Gyermekek és serdülők

A szunitinib gyermek- és serdülőkorú betegeknél való alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak (lásd 4.2 pont). Egy GIST-ben szenvedő és szolid tumorral rendelkező felnőtt betegektől, valamint szolid tumorral rendelkező gyermek- és serdülőkorú betegektől gyűjtött összesített adathalmazon populációs farmakokinetikai elemzéseket hajtottak végre. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket végeztek a szunitinib és aktív metabolitjainak fontos farmakokinetikai paramétereire az életkor és a testméret (a teljes testtömeg vagy a testfelszín területe), valamint más kovariánsok által gyakorolt hatások értékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos tesztelt kovariánsok között az életkor jelentős kovariáns volt a szunitinib látszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek- vagy serdülőkorú beteg, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóan a testfelszín területe jelentős kovariáns volt az aktív metabolit látszólagos clearance-ének tekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance).

Továbbá a 3 gyermekgyógyászati vizsgálatból (2 gyermekgyógyászati szolidtumor-vizsgálat és 1 gyermekgyógyászati GIST-vizsgálat; korcsoportok: 6–11 évesek és 12–17 évesek) származó farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági vizsgálati szimulációs adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance-ének tekintetében. Ezen elemzés értelmében a kb. 20 mg/m2/nap dózis (testfelszín: 1,10‑1,87 m2) szerinti adagolásban a szunitinib és aktív metabolitja gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a becslések szerint hasonló (az AUC 75 és 125%-a közötti) plazmabeli expozíciót idéz elő, mint az 50 mg/nap dózis a 4/2-es adagolási rend szerint kezelt, GIST-ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233 ng×h/ml). Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15 mg/m2 volt (MTD alapján, amelyet az I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatban azonosítottak, lásd 5.1 pont), amelyet GIST-es gyermek- és serdülőkorú betegeknél 22,5 mg/m2-re, a későbbiekben pedig 30 mg/m2-re emeltek (az 50 mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) a betegeknél fennálló egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá a GIST-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegekről közölt szakirodalom szerint a számított kezdő dózis 16,6 mg/m2-től 36 mg/m2-ig terjedt, az adagokat 40,4 mg/m2-ig emelték (nem meghaladva a napi 50 mg-os teljes dózist).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és majmoknál a legfeljebb 9 hónapig tartó, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmoknál), a mellékvesében (kortikális pangás és/vagy bevérzés patkányoknál és majmoknál, necrosissal és azt követő fibrózissal patkányoknál), a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, a lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése), az exokrin pancreasban (a mirigyacinusok degranulációja az egyes sejtek necrosisával), a nyálmirigyben (acinusok hypertrophiája), a csontízületben (növekedési lemez megvastagodása), az uterusban (atrophia) és az ovariumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib-plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc-időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, tubuláris atrophia a herékben, több mesangialis sejt a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hypertrophiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrophia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függenek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzibilisek voltak 2‑6 hetes kezelésmentes periódus után.

Genotoxicitás

A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro és in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszómaváltozásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszómaaberrációt) észleltek humán perifériás vér lymphocyta sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben in vivo. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját.

Karcinogenitás

Egy egyhónapos, rasH2 transzgén egerekkel végzett dóziskereső vizsgálatban gyomorszondán keresztüli folyamatos napi adagolás mellett (0, 10, 25, 75 vagy 200 mg/ttkg/nap) a duodenumban a Brunner-mirigyek carcinomáját és hyperplasiáját figyelték meg a legmagasabb tesztelt dózis (200 mg/ttkg/nap) mellett.

Egy hathónapos karcinogenitási vizsgálatot végeztek rasH2 transzgén egerekkel, gyomorszondán keresztüli napi adagolással (0, 8, 25, 75 [50 mg-ra csökkentve] mg/ttkg/nap). Egy vagy 6 hónapos időtartam után a napi 25 mg/ttkg-os vagy azt meghaladó dózisok mellett (a javasolt napi dózist [recommended daily dose, RDD] kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,3-szerese) gastroduodenális carcinomákat, a háttér haemangiosarcomák emelkedett incidenciáját és/vagy a gastricus mucosa hyperplasiáját figyelték meg.

Egy kétéves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban (0; 0,33; 1 vagy 3 mg/ttkg/nap), melyben a szunitinibet 28 napos ciklusokban adagolták, amit 7 napos adagolásmentes időszak követett, a kezelés következtében hím patkányoknál 3 mg/ttkg/nap dózis mellett > 1 év kezelés után megnövekedett az mellékvesevelő pheochromocytoma és hyperplasia incidenciája (az RDD-t kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,8-szerese). A duodendumban lévő Brunner-mirigyek carcinomája nőstényeknél ≥ 1 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9-szerese), hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese), és a glandularis gyomor nyáksejt hyperplasiája hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese) dózis mellett fordult elő. Karcinogenitási vizsgálatokban a szunitinib-kezelést követően egereknél (rasH2 transzgén) és patkányoknál megfigyelt neoplasticus megállapítások jelentősége embereknél nem tisztázott.

Reprodukciós és fejlődésre kifejtett toxicitás

Nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében reprodukciós toxicitási vizsgálatok során. Azonban patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a nőstény termékenységét érintő hatásokat észleltek, tüsző atresia, sárgatest degeneráció, endometrium változások és csökkent uterus és ovarium súly formájában, klinikailag releváns adagok mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubuláris atrófiája, a mellékherében a spermatozoonok számának csökkenése, a prosztata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciókat 25-ször meghaladó értékek mellett.

Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányoknál, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpció számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciót 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulaknál a gravid uterusok súlyának és az élő magzatok számának észlelt csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az embernél észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 3-szor meghaladó értékek mellett. Patkányoknál az organogenezis alatt végzett 5 mg/ttkg/nap vagy magasabb dózisú szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati csontozatot érintő malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulaknál az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazmaexpozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak- és szájpadhasadékot az embernél észleltet mintegy 2,7-szeresen meghaladó szisztémás expozíciók mellett.

Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a szunitinibet (0,3, 1,0, 3,0 mg/ttkg/nap) vemhes patkányoknál értékelték. Az anyai testtömeggyarapodás 1 mg/ttkg/nap, vagy azt meghaladó dózis mellett csökkent a gesztáció és szoptatás ideje alatt, de akár 3 mg/ttkg/nap (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥2,3-szerese) dózisig nem figyeltek meg anyai reproduktív toxicitást. Az utódoknál csökkent testtömeget figyeltek meg az elválasztás előtti és utáni időszakban 3 mg/ttkg/nap dózisnál. A napi 1 mg/ttkg-os dózisnál nem figyeltek meg fejlődésre kifejtett toxicitást (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥0,9-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421)

kroszkarmellóz-nátrium

povidone K-30

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

Klertis 12,5 mg kemény kapszula

titán-dioxid (E171)

zselatin

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Klertis 25 mg kemény kapszula

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

zselatin

vörös vas-oxid (E172)

Klertis 50 mg kemény kapszula

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

zselatin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db kapszula PVC/Aclar//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 30 db kapszula fehér polipropilén (PP) gyermekbiztonsági kupakkal lezárt HDPE műanyag tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Klertis 12,5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23855/01 28× PVC/Aclar//Al buborékcsomagolás

Klertis 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-23855/02 28× PVC/Aclar//Al buborékcsomagolás

Klertis 50 mg kemény kapszula

OGYI-T-23855/03 28× PVC/Aclar//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 14.