Kliogest 2 mg/1 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kliogest 2 mg/1 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg ösztradiolt (hemihidrát formájában) és 1 mg noretiszteron-acetátot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát.

36,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz fehér filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású NOVO 281 jelzéssel ellátott filmtabletta. Átmérője 6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése, azokál a menopausán már túllévő nőknél, akiknél az utolsó menses óta már legalább 1 év telt el.

Az osteoporosis megelőzése azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknél fokozottan fennáll a későbbi osteoporoticus csonttörés veszélye, amennyiben más, az osteoporosis megelőzésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben (lásd a 4.4 pontot is).

65 év feletti nők kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kliogest folyamatos‑kombinált hormonpótló készítmény intact uterussal rendlekező nők részére. Folyamatosan, minden nap egyszer, egy tablettát kell bevenni szájon át, lehetőleg mindennap ugyanabban az időben.

A postmenopausalis tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatásos adagot kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont).

Hormonpótló kezelésben nem részesülő amenorrhoeás nőknél, és azoknál a nőknél, akik egy másik folyamatos‑kombinált hormonpótló készítményről térnek át Kliogest filmtablettára, a kezelés bármely tetszőleges napon elkezdhető. Azoknál a nőknél, akik szekvenciális hormonpótló kezelésről térnek át, rögtön a megvonásos vérzés befejeződése után kell a kezelést elkezdeni.

Ha a beteg elfelejtett bevenni egy filmtablettát, akkor azt a következő 12 óra során a lehető leghamarabb be kell vennie. Amennyiben több mint 12 óra telt el, a tablettát ki kell dobni. Egy adag bevételének elfelejtése megnövelheti az áttöréses, illetve pecsételő vérzés valószínűségét.

Ellenjavallatok

– Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő emlőrák.

– Ismert, feltételezett vagy az anamnézisben szereplő ösztrogén‑függő malignus tumor (pl. endometrium carcinoma).

– Diagnosztizálatlan genitális vérzés.

– Kezeletlen endometrium hyperplasia.

– Korábbi vagy jelenleg fennálló vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia).

– Ismert thrombophiliás betegségek [pl. protein‑C-, protein‑S- vagy antithrombin-hiány (lásd 4.4 pont)].

– Aktív vagy korábbi arteriális thromboemboliás betegség (pl. angina, myocardialis infarctus).

– Akut vagy az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normál értékekre.

– A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.

– Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Postmenopausalis tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető el, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg a kezelés előnyei felülmúlják a kockázatokat.

A korai menopausa hormonpótló kezelésével járó kockázatokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nők esetén azonban az abszolút kockázat alacsony szintje miatt az előny-kockázat arány kedvezőbb lehet, mint az idősebb nőknél.

Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat

A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a beteg teljes személyes és családi kórelőzményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedence és az emlők vizsgálatát) ennek, illetve az ellenjavallatoknak és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetéseknek a figyelembevételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt a vizsgálatokat rendszeres időközönként elvégezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nőket tanácsokkal kell ellátni, hogy milyenek azok az emlőben észlelt elváltozások, amelyekről be kell számolniuk kezelőorvosuknak vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembernek (lásd alább az „Emlőrák” című szakaszt). A vizsgálatokat – beleértve a megfelelő képalkotó eljárásokat, pl. a mammográfiát – az egyén klinikai állapotának megfelelően módosított, jelenleg elfogadott szűrési gyakorlat szerint kell végezni.

Ellenőrzést igénylő állapotok

Ha az alább felsorolt állapotok bármelyike fennáll, vagy már előzőleg előfordult és/vagy súlyosbodott terhesség, illetve egy előző hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenőrizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek a Kliogest filmtablettával végzett kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, különösen:

– Leiomyoma (méhfibróma) vagy endometriosis.

– Thromboemboliás elváltozások rizikófaktorainak megléte (lásd alább).

– Ösztrogénfüggő tumorok kockázati tényezői, pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő.

– Magas vérnyomás.

– Májbetegségek (pl. májadenoma).

– Diabetes mellitus angiopathiával vagy anélkül.

– Cholelithiasis.

– Migrén vagy (súlyos) fejfájás.

– Szisztémás lupus erythematosus (SLE).

– Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább).

– Epilepszia.

– Asztma.

– Otosclerosis.

A kezelés azonnali leállításának indokai

A kezelést le kell állítani abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi esetekben:

– Sárgaság vagy a májfunkció romlása.

– A vérnyomás jelentős emelkedése.

– Új keletű, migrén típusú fejfájás.

– Terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma

Nem hysterectomizált nőknél az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb időn keresztül. A kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák jelentett kockázatnövekedése, az ösztrogén-monoterápiát alkalmazó nők esetén 2 ‑ 12‑szeres között változik a hormonpótló kezelést nem alkalmazókhoz viszonyítva (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés leállítása után még legalább 10 évig megemelkedett maradhat.

Egy progesztagén ciklusonként a hónap/28 napos ciklus legalább 12 napján történő kiegészítő adása, vagy nem hysterectomizált nőknél folyamatos‑kombinált ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezeléssel összefüggő többletkockázatot.

Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a kezelés első hónapjai után is folytatódik, a huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

Emlőrák

Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women’s Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél, ami körülbelül 3 (1–4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A hormonpótló kezelés, különösen az ösztrogén‑progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja az emlőrák radiológiai felismerését.

Petefészekrák

A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.

Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a WHI vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd 4.8 pont).

Vénás thromboembolia

A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) (azaz a mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulásának 1,3 – 3‑szoros kockázata társul. Az ilyen esetek előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont).

Fokozott a VTE kockázata ismert thrombophiliában szenvedő betegeknél, és a hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. A hormonpótló kezelés ezért ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezői az ösztrogének alkalmazása, az idős kor, a sebészeti nagyműtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhességi/gyermekágyi szakasz, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a visszértágulat lehetséges szerepéről a vénás thromboembolia kialakulásában.

Mint minden posztoperatív beteg esetében, mérlegelni kell, hogy milyen megelőző intézkedésekre van szükség a műtétet követő VTE kialakulásának megelőzése érdekében. Ha a tervezett műtétet hosszantartó ágynyugalom követi, ajánlott a hormonpótló kezelést a műtét előtt 4‑6 héttel, átmenetileg leállítani. A kezelést csak akkor szabad ismét elkezdeni, ha a beteg teljes mobilizálása megtörtént.

Azoknál a nőknél, akik személyes anamnézisében a VTE nem szerepel, de első fokú rokonuk anamnézisében fiatal korban vénás thromboembolia fordult elő, fel lehet ajánlani a kivizsgálást, miután annak korlátait gondosan elmagyarázták (vizsgálatokkal csak a thrombophiliás hiányok egy részét lehet kimutatni.)

A hormonpótló kezelés ellenjavallt, ha olyan thrombophiliás hiányt azonosítanak, ami a családtagoknál vénás thromboemboliát okozott, vagy ha a hiány „súlyos” (pl. antithrombin-, protein‑S-, protein‑C-hiány vagy több hiány kombinációja).

Azoknál a nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés alkalmazásának haszon-kockázat arányát.

Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek meg kell mondani, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul lépjen kapcsolatba kezelőorvosával.

Koszorúér‑betegség

Nincs arra vonatkozó randomizált, kontrollos vizsgálatból származó bizonyíték, hogy a kombinált ösztrogén‑progesztagén vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés a koszorúér-betegségben szenvedő vagy azzal nem rendelkező nőknél a myocardialis infarctussal szemben védene.

Kissé fokozott a koszorúér‑betegség relatív kockázata a kombinált ösztrogén‑progesztagén hormonpótló kezelés alatt. Mivel a korszorúér‑betegség alap abszolút kockázata erősen függ a kortól, az ösztrogén‑progesztagén alkalmazása miatt bekövetkező további esetek száma rendkívül alacsony a menopausa közelében lévő egészséges nők esetén, de ez idősebb korban emelkedik.

Ischaemiás stroke

A kombinált ösztrogén‑progesztagén és az ösztrogén-monoterápia összefüggésben áll az ischaemiás stroke kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével. A relatív kockázat nem változik a korral vagy a menopausa óta eltelt időtartammal. Mivel az ischaemiás stroke alapkockázata erősen függ a kortól, a hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes kockázata az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont).

Hypothyreosis

A pajzsmirigyhormon-szubsztitúciót igénylő betegek pajzsmirigyfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell a hormonpótló kezelés során annak érdekében, hogy a pajzsmirigyhormonszint elfogadható tartományban maradjon.

Egyéb állapotok

Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, és ezért szív- vagy vesediszfunkció esetén a beteget gondosan figyelni kell.

A már meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nők ösztrogén vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ebben az állapotban, ösztrogén‑kezeléssel összefüggésben, a plazma‑trigliceridszint jelentős emelkedésének pancreatitishez vezető ritka eseteit jelentették.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon-kötő globulin (Thyroid Binding Globulin – TBG) mennyiségét, ami a teljes keringő pajzsmirigyhormon-mennyiség megnövekedéséhez vezet, amit a fehérjéhez kötött jód (Protein-bound Iodine – PBI), a T4-szint (oszlopkromatográfia vagy radio‑immunoassay) vagy T3-szint (radio‑immunoassay) révén mérnek. A T3 gyantakötődése csökkent, ami a megemelkedett TBG‑t tükrözi. A szabad T4- és a szabad T3-szintek nem változnak. A szérumban megemelkedhet más kötőfehérjék szintje, azaz a kortikoidkötő globulin (Corticoid Binding Globulin – CBG) mennyiségének növekedése a keringő kortikoszteroidok, illetve a nemihormonkötő globulin (Sex-hormon Binding Globulin – SHBG) mennyiségének növekedése a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa‑I‑antitripszin és cöruloplazmin).

A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Rendelkezésre áll néhány bizonyíték azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idősebb nőknél elkezdett folyamatos‑kombinált, vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés valószínűleg növeli a demencia kockázatát.

Megemelkedett GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz) értékek

Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben hepatitis-C-vírus-fertőzés (HCV-fertőzés) miatt a betegeket dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval kezelték, az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket – például kombinált hormonális fogamzásgátlókat – alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő, hogy a GPT-érték a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó értékre emelkedett. Ezenkívül, a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval kezelt betegek esetén is GPT-szint-emelkedést figyeltek meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert, például kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmaztak. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni a dazabuvirral vagy a dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs terápiának és ennek a készítménynek az együttes adásakor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir kombinációs kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is. Lásd 4.5 pont.

A Kliogest filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ösztrogének és a progesztagének lebontása fokozott lehet olyan anyagok egyidejű adásakor, amelyekről ismert, hogy indukálják a gyógyszer‑metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450‑enzimeket, ilyenek pl. az antikonvulzív szerek (pl. a fenobarbitál, a fenitoin, a karbamazepin) és az infekcióellenes gyógyszerek (pl. a rifampicin, a rifabutin, a nevirapin, az efavirenz).

Bár a ritonavir, a telaprevir és a nelfinavir erős inhibitorként ismertek, ezzel szemben indukáló tulajdonságokat mutatnak szteroid hormonokkal történő együttes alkalmazás esetén. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztagének metabolizációját indukálhatják.

Klinikai szempontból, az ösztrogének és a progesztagének fokozott lebontása csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Olyan klinikai vizsgálatokban, amelyekben HCV-fertőzésre ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációt alkalmaztak (dazabuvirral együtt vagy dazabuvir nélkül), az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket – például kombinált hormonális fogamzásgátlókat – alkalmazó nőknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő, hogy a GPT-érték a normál tartomány felső határának ötszöröse fölé emelkedett. A nem etinilösztradiolt, hanem más ösztrogént, például ösztradiolt tartalmazó gyógyszert alkalmazó nőknél a GPT-szint emelkedésének előfordulási gyakorisága hasonló volt azokéhoz, mint akik nem kaptak ösztrogént. Mivel korlátozott számú olyan nő volt, aki ezeket a más ösztrogéneket szedte, elővigyázatosságra van szükség, amikor dazabuvirral vagy dazabuvir nélkül alkalmazott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációval, és akkor is, amikor glekaprevir/pibrentaszvir kombinációval együtt alkalmazzák ezt a gyógyszert (lásd 4.4 pont).

Az ösztrogén-terápia néhány laboratóriumi vizsgálat eredményét befolyásolhatja, mint pl. a pajzsmirigyfunkció- vagy a glükóztolerancia-vizsgálatot.

Azok a gyógyszerek, pl. a ketokonazol, amelyek a hepatikus mikroszómális gyógyszermetabolizáló enzimek aktivitását gátolják, növelhetik a Kliogest keringő hatóanyagainak szintjét.

A ciklosporin májban történő csökkent metabolizmusa miatt a ciklosporin egyidejű alkalmazása a ciklosporin, a kreatinin és a transzaminázok vérszintjének emelkedését okozhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhesség alatt a Kliogest filmtabletta szedése nem javallott.

Ha a Kliogest filmtablettával végzett kezelés alatt terhesség következik be, a kezelést azonnal meg kell szakítani.

A gyógyszerhatásnak kitett terhességekről rendelkezésre álló korlátozott számú klinikai adat a noretiszteron magzatra gyakorolt káros hatására utal. Az orális fogamzásgátlókban és a hormonpótló készítményekben használatos szokásos dózisnál nagyobb adag esetén leány magzatok maszkulinizációját figyelték meg.

A tévedésből ösztrogén és progesztagén kombinációjának kitett magzatokkal kapcsolatos legtöbb epidemiológiai vizsgálat eddigi eredményei nem utalnak teratogén vagy foetotoxicus hatásra.

Szoptatás

Szoptatás alatt a Kliogest szedése nem javallott.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kliogest filmtablettának nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai tapasztalatok

A Kliogest tablettával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hüvelyvérzés és az emlőfájdalom/emlőfeszülés volt, amiket a betegek körülbelül 10‑30%‑ánál jelentettek. A hüvelyvérzés általában a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. Az emlőfájdalom rendszerint a kezelés során néhány hónap után megszűnik. A randomizált klinikai vizsgálatokban észlelt összes olyan mellékhatás, amit a placebokezeléshez viszonyítva nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a Kliogest vagy hasonló hormonpótló gyógyszerekkel kezelt betegeknél, és amely egy átfogó értékelés szerint lehetséges, hogy összefügg a kezeléssel, az alábbi táblázatban kerül bemutatásra.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A fent említett mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyeknél az adatok átfogó értékelése után lehetséges, hogy a Kliogest filmtablettával végzett kezeléssel összefüggésbe hozhatók. Ezen spontán mellékhatások jelentési gyakorisága nagyon ritka [< 1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)]. A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi előfordulási gyakoriságokat ennek ismeretében kell értékelni:

– Jó‑ és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): endometriumrák.

– Immunrendszeri betegségek és tünetek: generalizált túlérzékenységi reakciók (pl. anaphylaxiás reakció/sokk).

– Pszichiátriai kórképek: álmatlanság, szorongás, csökkent libidó, megnövekedett libidó.

– Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, stroke.

– Szembetegségek és szemészeti tünetek: látászavarok.

– Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: myocardialis infarctus.

– Érbetegségek és tünetek: magas vérnyomás súlyosbodása.

– Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: dyspepsia, hányás.

– Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: epehólyag-betegség, cholelithiasis, cholelithiasis súlyosbodása, illetve ismételt megjelenése.

– A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: seborrhoea, kiütés, oedema angioneurotica.

– A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: endometrium hyperplasia, pruritus vulvovaginalis.

– Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: testtömegcsökkenés, vérnyomás-emelkedés.

Egyéb mellékhatásokat is jelentettek más ösztrogén/progesztagén kezeléssel kapcsolatban:

• A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura.

• Várható demencia 65 éves életkor felett (lásd 4.4 pont).

• Szemszárazság.

• A könnyfilm összetételének megváltozása.

Az emlőrák kockázata

A több mint öt éven keresztül kombinált ösztrogén-progesztagén kezelésben részesülő nőknél azt jelentették, hogy legfeljebb kétszeresére nőtt a kockázata annak, hogy emlőrákot diagnosztizálnak náluk.

A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata kisebb, mint az ösztrogén-progesztagén kombináció esetén.

A kockázat szintje az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont).

A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be:

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise

Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél

* Angliában, 2015‑ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.

Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél

* Angliában, 2015‑ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján.

Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Amerikai Egyesült Államok WHI vizsgálatok – További emlőrákkockázat 5 éves alkalmazás után

* WHI vizsgálat hysterectomizált nőknél, akiknél nem mutatkozott az emlőrák kockázatának emelkedése.

** Amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik a vizsgálatot megelőzően nem részesültek hormonpótló kezelésben, nem mutatkozott kockázatnövekedés a kezelés első 5 éve alatt. 5 év elteltével a kockázat nagyobb volt, mint a hormonpótló kezelést nem alkalmazók esetén.

Az endometriumrák kockázata

Az endometriumrák kockázata kb. 5 minden 1000 nem hysterectomizált, hormonpótló kezelést nem alkalmazó nőre számítva.

Nem hysterectomizált nőknél a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés alkalmazása nem javallott, mert növeli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont).

50 és 65 éves életkor között az epidemiológiai vizsgálatokban az ösztrogén-monoterápia időtartamától és az ösztrogén adagjától függően az endometriumrák kockázatnövekedése 1000 nőre számítva 5 és 55 diagnosztizált többleteset között változott.

Ciklusonként legalább 12 napig az ösztrogén-monoterápia kiegészítése egy progesztagénnel megelőzheti ezt a megnövekedett kockázatot. A Million Women Study során 5 évig tartó (folyamatos vagy szekvenciális) kombinált hormonpótló kezelés nem növelte az endometriumrák kockázatát [RR 1,0 (0,8-1,2)].

A petefészekrák kockázata

A csak ösztrogént tartalmazó vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd: 4.4 pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os CI: 1,31–1,56). Az 50 és 54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50 és 54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez.

A vénás thromboembolia kockázata

A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia kialakulásának 1,3-3-szoros fokozott relatív kockázata társul. Egy ilyen eset előfordulása valószínűbb a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.4 pont). A WHI vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra:

WHI vizsgálatok – További VTE-kockázat 5 éves alkalmazás során

* Hysterectomizált nőkön végzett vizsgálat.

A koszorúér-betegség kockázata

A koszorúér-betegség kockázata kissé megemelkedett a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelésben részesülő 60 év felettiek körében (lásd 4.4 pont).

Az ischaemiás stroke kockázata

Az ösztrogén-monoterápia és az ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5‑szeres növekedésével függ össze. A haemorrhagiás stroke kockázata nem megemelkedett a hormonpótló terápia alkalmazása során.

Ez a relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, de az alapkockázat nagymértékben életkorfüggő. A hormonpótló kezelést alkalmazó nők teljes stroke-kockázata az életkorral növekszik (lásd 4.4 pont).

WHI vizsgálatok, kombinált – További ischaemiás stroke kockázat* 5 éves alkalmazás során

* Nem tettek különbséget az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A per os alkalmazott ösztrogének túladagolásának a tünetei az emlőfeszülés, az émelygés, a hányás és/vagy a méhvérzés. A progesztagének túladagolása depresszív hangulathoz, fáradtsághoz, aknéhoz és hirsutismushoz vezethet. Tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ösztrogén és progesztagén fix kombinációi, ATC-kód: G03FA01.

Ösztradiol: A hatóanyag, a szintetikus 17ß‑ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változó korban lévő nők hiányzó ösztrogéntermelését és enyhíti a menopausalis tüneteket.

Az ösztrogén megelőzi a csontállományvesztést a menopausa vagy a petefészek eltávolítása után.

Noretiszteron-acetát: A természetes női nemi hormonhoz, a progeszteronhoz hasonló hatású szintetikus progesztagén. Mivel az ösztrogének serkentik az endometrium növekedését, a progesztagén nélkül adott ösztrogének megnövelik az endometrium hyperplasia és -rák kockázatát. Egy progesztagén hozzáadása a nem hysterectomizált nőknél csökkenti az endometrium hyperplasia ösztrogén indukálta kockázatát.

A menopausalis tünetek a kezelés első néhány hete során enyhülnek.

A Kliogest filmtabletta folyamatos‑kombinált hormonpótló kezelésre szolgáló gyógyszer, amit a ciklikus vagy szekvenciális hormonpótló kezelésnél tapasztalható rendszeres megvonásos vérzés elkerülése érdekében rendelnek. Amenorrhoea (nincs vérzés és pecsételő vérzés) a kezelés 10‑12 hónapja alatt a kezelt nők 94%‑nál volt tapasztalható. A vérzés és/vagy a pecsételő vérzés a kezelés első 3 hónapja alatt a nők 30%‑ánál, míg 6%‑uknál a kezelés 10. és 12. hónapja között jelentkezett.

A menopauasalis ösztrogénhiány megnövekedett csont-turnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének által a csontdenzitásra gyakorolt hatás dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállítása után a csonttömeg hasonló mértékben csökken, mint kezeletlen nők esetén.

A WHI vizsgálatból és más vizsgálatok metaanalíziséből származó bizonyítékok azt igazolták, hogy az aktuális hormonpótló kezelés, ösztrogén-monoterápiában vagy progesztagénnel együtt történő alkalmazása – főleg egészséges nők esetén – csökkenti a csípő- és gerinctörés, valamint más osteoporoticus törések kockázatát. A hormonpótló kezelés megelőzheti a töréseket a kis csontdenzitással rendelkező és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedő nők esetén is, de erre vonatkozóan bizonyítékok csak korlátozottan állnak rendelkezésre.

A Kliogest csontdenzitásra gyakorolt hatását egy kétéves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban ellenőrizték postmenopausában lévő nőknél (n=327, ebből 48 beteg Kliogest tablettát szedett). Valamennyi nő napi 1000 mg kalciumpótlást kapott. A Kliogest szignifikánsan megelőzte az ágyéki csigolyák, a teljes csípő, a disztális radius és a teljes test csontállományvesztését, szemben a kalciumpótlást és placebokezelést kapó nőkkel. Korai posztmenopausában (1‑5 évvel az utolsó menstruációt követően) – a kiindulási értékhez viszonyított – százalékos csontdenzitás-változás 2 év Kliogest-kezelést követően az ágyéki csigolyánál 5,4±0,7%, a combnyaknál 2,9±0,8%, a trochanternél pedig 5,0±0,9% volt. Azon nők százalékos aránya, akiknek csontdenzitása megtartott volt vagy emelkedett 2 év Kliogest filmtablettával végzett kezelés során 91% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Orális alkalmazást követően a mikronizált 17ß‑ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis traktusból. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first‑pass metabolizmuson megy keresztül, és plazma‑csúcskoncentrációja 1 Kliogest tabletta bevételét követő 6 órával kb. 44 pg/ml, azaz 161 pmol/l (tartomány: 30‑53 pg/ml, 110‑194 pmol/l) értéket ér el. A 17ß‑ösztradiol felezési ideje kb. 18 óra. SHBG‑hez (37%) és albuminhoz (61%) kötődve kering, miközben csak kb. 1‑2%‑a nem kötődik fehérjéhez. A 17ß‑ösztradiol metabolizmusa főleg a májban és a bélben megy végbe, de a célszervekben is, és magában foglalja kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok képződését, beleértve az ösztront, a katecholösztrogént, és számos ösztrogén‑szulfátot és glükuronidot. Az ösztrogének az epével választódnak ki, ahol hidrolizálódnak és reabszorbeálódnak (enterohepaticus cirkuláció), és biológiailag inaktív formában főként a vizeletbe választódnak ki.

Orális alkalmazását követően a noretiszteron‑acetát gyorsan felszívódik, és noretiszteronná (NET) alakul. A májban és más intestinalis szervekben first‑pass metabolizmuson megy keresztül, és 1 mg-os adag bevétele után 1 órán belül megközelítőleg 9 ng/ml, azaz 30 nmol/l (tatomány: 6‑11 ng/ml, 20‑37 nmol/l) plazma-csúcskoncentrációt ér el. A NET terminális felezési ideje kb. 10 óra. A NET SHBG-hez (36%) és albuminhoz (61%) kötődik. A legfontosabb metabolitjai az 5α‑dihydro‑NET és a tetrahydro‑NET izomerjei, amelyek főleg a vizeletbe választódnak ki, mint szulfát- vagy glükuronidkonjugátumok.

Az ösztradiol farmakokinetikáját a noretiszteron-acetát nem befolyásolja.

Időseknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ösztradiol és a noretiszteron acetát toxicitási profilja jól ismert. Nincsenek más, kiegészítő, a felíró számára jelentőséggel bíró preklinikai adatok, csak azok, amiket az alkalmazási előírás más pontjai már tartalmaznak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

Hidroxipropilcellulóz

Talkum

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Fehér tabletta:

Hipromellóz

Triacetin

Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében az adagolótárcsát tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1×28 db vagy 3×28 db filmtabletta kerek, rózsaszín, PP/polisztirol/polisztirol, naptáros adagolótárcsában és dobozban.

A 28 db filmtablettát tartalmazó naptáros adagolótárcsa a következő 3 részből áll:

• színes, átlátszatlan polipropilén alaplap;

• átlátszó polisztriol gyűrű alakú fedő;

• színes, nem átlátszó polisztriol középső korong.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA MAGYARORSZÁGON

OGYI-T-1877/01 1 × 28 db

OGYI-T-1877/02 3 × 28 db

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA MAGYARORSZÁGON

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. június 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. október 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 19.