Kymbek 30 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kymbek 15 mg filmtabletta

Kymbek 30 mg filmtabletta

Kymbek 60 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kymbek 15 mg filmtabletta

15 mg edoxabánt tartalmaz (edoxabán-tozilát-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Kymbek 30 mg filmtabletta

30 mg edoxabánt tartalmaz (edoxabán-tozilát-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Kymbek 60 filmtabletta

60 mg edoxabánt tartalmaz (edoxabán-tozilát-monohidrát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Glükóz-monohidrát.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Kymbek 15 mg filmtabletta:

Narancssárga, kerek, az egyik oldalon mélynyomású „15” jelzéssel ellátott, a másik oldalon jelzés nélküli, 6,6 mm ± 5% átmérőjű filmtabletta.

Kymbek 30 mg filmtabletta:

Rózsaszínű, kerek, az egyik oldalon mélynyomású „30” jelzéssel ellátott, a másik oldalon jelzés nélküli, 8,4 mm ± 5% átmérőjű filmtabletta.

Kymbek 60 mg filmtabletta:

Sárga, kerek, az egyik oldalon mélynyomású „60” jelzéssel ellátott, a másik oldalon jelzés nélküli, 10,4 mm ± 5% átmérőjű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kymbek a stroke és szisztémás embolizáció megelőzésére javallott nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (non-valvular atrial fibrillation – NVAF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, mint például pangásos szívelégtelenség, magasvérnyomás-betegség, 75 év vagy a feletti életkor, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA).

A Kymbek a mélyvénás thrombosis (deep vein thrombosis – DVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelésére, és ismétlődő DVT és PE megelőzésére javallott felnőtteknél (a haemodinamikailag instabil, PE-ban szenvedő betegeket illetően lásd 4.4 pontot).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése

Az edoxabán ajánlott dózisa naponta egyszer 60 mg.

NVAF-ban szenvedő betegeknél hosszú távú edoxabán-kezelést kell alkalmazni.

DVT kezelése, PE kezelése és ismétlődő DVT és PE (VTE) megelőzése

Az edoxabán ajánlott dózisa naponta egyszer 60 mg, a parenterális antikoaguláns legalább 5 napon keresztül történő kezdeti alkalmazását követően (lásd 5.1 pont). Az edoxabán és a kezdeti parenterális antikoaguláns nem alkalmazható egyidejűleg.

A DVT és a PE (vénás thromboembolia – VTE) kezelésének és az ismétlődő VTE megelőzésének időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A rövid ideig tartó terápiának (legalább 3 hónapos) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás DVT-n, illetve PE-n kell alapulnia.

NVAF és VTE esetén az edoxabán ajánlott dózisa naponta egyszer 30 mg azoknál a betegeknél, akiknél a következő klinikai tényezők közül egy vagy több fennáll:

Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance [CrCl] 15 – 50 ml/perc).

Alacsony, 60 kg vagy annál kisebb testtömeg.

A következő P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása: ciklosporin, dronedaron, eritromicin, illetve ketokonazol.

táblázat: Az adagolás összefoglalása NVAF és VTE (DVT és PE) esetében

Kihagyott dózis

Ha az edoxabán egy adagja kimarad, akkor a betegnek azonnal be kell vennie azt, majd a következő napon az ajánlott napi egyszeri adaggal kell folytatni. A beteg nem veheti be az előírt dózis kétszeresét ugyanazon a napon a kihagyott adag pótlására.

Átállítás edoxabánra és edoxabánról

NVAF-ban és VTE-ban szenvedő betegeknél fontos a folyamatos antikoaguláns kezelés. Előfordulhat olyan helyzet, amikor indokolt az antikoaguláns kezelés módosítása (2. táblázat).

2. táblázat: Antikoaguláns kezelés átállítása NVAF-ban és VTE-ban (DVT és PE)

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A vesefunkciót minden betegnél értékelni kell a CrCl kiszámításával az edoxabán-kezelés megkezdése előtt a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (CrCl < 15 ml/perc) kizárása érdekében, illetve hogy a megfelelő edoxabán dózist alkalmazzák a 15 – 50 ml/perc közötti CrCl-szel rendelkező betegeknél (naponta egyszer 30 mg), 50 ml/perc feletti CrCl-nél (naponta egyszer 60 mg), és ha emelkedett a beteg CrCl-e (lásd 4.4 pont).

A veseműködést akkor is meg kell határozni, ha feltételezhető, hogy a kezelés során a veseműködésben változás következett be (például hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).

Az edoxabán klinikai fejlesztése során a veseműködés (CrCl ml/percben) becslésére alkalmazott módszer a Cockcroft-Gault módszer volt. A képlet a következő:

• Ha a kreatinin μmol/l-ben van megadva:

1,23 × (140 - életkor [évek]) × testtömeg [kg] (× 0,85, ha nőről van szó)

szérumkreatinin [μmol/l]

• Ha a kreatinin mg/dl-ben van megadva:

(140 - életkor [évek]) × testtömeg [kg] (× 0,85, ha nőről van szó)

72 × szérumkreatinin [mg/dl]

Ez a módszer ajánlott a betegek CrCl-értékének meghatározásához az edoxabán-kezelés előtt és alatt.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl > 50 – 80 ml/perc) az ajánlott dózis naponta egyszer 60 mg edoxabán.

Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 15 – 50 ml/perc) az ajánlott dózis naponta egyszer 30 mg edoxabán (lásd 5.2 pont).

Végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease – ESRD) szenvedő (CrCl < 15 ml/perc) vagy dializált betegeknél az edoxabán alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az edoxabán ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag releváns vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek (lásd 4.3 pont).

Az edoxabán alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Enyhe-közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott dózis naponta egyszer 60 mg edoxabán (lásd 5.2 pont). Enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az edoxabánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (a normálérték felső határánál [upper limit of normal ULN] 2-szer magasabb glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], vagy az összbilirubin szintje legalább 1,5-szer magasabb volt a normálérték felső határánál. Ezért az edoxabánt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az edoxabán-kezelés megkezdése előtt májfunkció-vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg

60 kg vagy az alatti testtömegű betegeknél az ajánlott dózis naponta egyszer 30 mg edoxabán (lásd 5.2 pont).

Nemi különbségek

Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

A Kymbek és a P-glycoprotein- (P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása

Azoknál a betegeknél, akik a Kymbek-et egyidejűleg szedik a következő P-gp-inhibitorokkal: ciklosporin, dronedaron, eritromicin vagy ketokonazol, a Kymbek dózisa naponta egyszer 30 mg (lásd 4.5 pont).

Nincs szükség a dózis csökkentésére amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal való egyidejű alkalmazás során (lásd 4.5 pont).

Az edoxabán alkalmazását más P-gp-inhibitorokkal (beleértve a HIV-proteáz-inhibitorokat) nem vizsgálták.

Kardioverzión áteső betegek

Kymbek-terápia megkezdhető, illetve folytatható azoknál a betegeknél, akiknél esetlegesen kardioverzióra lehet szükség. Amennyiben a transoesophagealis echocardiographiával (TEE) vezérelt kardioverzión áteső beteg korábban nem részesült antikoaguláns kezelésben, az edoxabán-kezelést a megfelelő antikoaguláció biztosítása érdekében legalább 2 órával a kardioverzió előtt meg kell kezdeni (lásd 5.1 és 5.2 pont). A kardioverziót a Kymbek utolsó dózisának bevételét követően 12 órán belül el kell végezni.

Minden kardioverzión áteső betegre vonatkozóan: A kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg az előírásnak megfelelően szedte a Kymbek-et. A kezelés megkezdésére és időtartamára vonatkozó döntést a kardioverzión áteső betegek antikoaguláns kezelésére vonatkozó elfogadott irányelvek alapján kell meghozni.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és betöltött 18. életév alatti serdülőknél igazolt VTE (PE és/vagy DVT) esemény esetén, mivel hatásossága nem bizonyított. A VTE-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban vannak feltüntetve.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az edoxabánt étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 5.2 pont).

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Kymbek tablettát porrá lehet törni és vízbe vagy almapürébe keverve azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont).

Másik lehetőség, hogy a Kymbek tabletta porrá törhető és kevés vízben szuszpendálható, amit azonnal be kell adni nasogastricus szondán vagy gyomortápszondán keresztül, és a szondát ezután vízzel át kell öblíteni (lásd 5.2 pont). Az enterális tubusokon keresztül történő adásához lásd a 6.6 pontot. A porrá tört Kymbek tabletta vízben és almapürében legfeljebb 4 órán át stabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Véralvadási zavarral és klinikailag releváns vérzési kockázattal járó májbetegség.

Olyan sérülés vagy állapot, amit a major vérzés jelentős kockázatának tartanak. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák, a közelmúltban történt agy- vagy gerincsérülés, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét, intracranialis vérzés, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Kezeletlen súlyos hypertonia.

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. UFH, LMWH (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, rivaroxabán, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha orális antikoaguláns terápiaváltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, ami egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az edoxabán 15 mg-os dózisban nem javasolt monoterápiában, mivel ez csökkent hatásosságot eredményezhet. Kizárólag 30 mg edoxabánról KVA-ra történő átállítás folyamata során javasolt (fokozott expozícióra hajlamosító egy vagy több klinikai tényezővel rendelkező betegeknél, lásd 1. táblázat), a KVA megfelelő dózisával együtt alkalmazva (lásd 2. táblázat, 4.2 pont).

Vérzési kockázat

Az edoxabán fokozza a vérzés kockázatát, és súlyos, akár halálos kimenetelű vérzést okozhat.

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az edoxabánt óvatosan kell alkalmazni fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Az edoxabán alkalmazását fel kell függeszteni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.8 és 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatokban a hosszú távú edoxabán-kezelés során a VKA-kezeléshez képest gyakrabban fordultak elő nyálkahártyavérzések (pl. epistaxis, gyomor-bélrendszeri, urogenitális) és vérszegénység. Így a megfelelő klinikai ellenőrzésen felül a hemoglobinszint/haematocritérték laboratóriumi vizsgálata is hasznos lehet az okkult vérzések kimutatására, ha azt szükségesnek ítélik.

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegalcsoportokban fokozott a vérzés kockázata. Ezeket a betegeket a kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizni kell a vérzéses szövődmények és a vérszegénység jelei és tünetei szempontjából (lásd 4.8 pont). A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármilyen nem megmagyarázható csökkenése esetén vérzésforrást kell keresni.

Az edoxabán antikoaguláns hatását nem lehet megbízhatóan monitorozni a szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal. Az edoxabán esetében nem áll rendelkezésre specifikus antikoaguláns hatást felfüggesztő gyógyszer (lásd 4.9 pont).

A hemodialízis nem befolyásolja szignifikáns mértékben az edoxabán clearance-ét (lásd 5.2 pont).

Idősek

A potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt időseknél az edoxabán és acetilszalicilsav (ASA) kombinációt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

Enyhe (CrCl > 50 – 80 ml/perc), közepes mértékű (CrCl 30 – 50 ml/perc) és súlyos (CrCl < 30 ml/perc, nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazma görbe alatti terület (AUC) 32%, 74%, illetve 72%-kal emelkedett a normális veseműködésű betegekhez viszonyítva (a dóziscsökkentést lásd a 4.2 pontban).

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dializált betegeknél a Kymbek alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Veseműködés NVAF esetén

Az edoxabán esetében a jól beállított warfarinhoz képest a CrCl növekedésével párhuzamosan csökkenő hatásossági tendenciát figyeltek meg (lásd az 5.1 pontban az ENGAGE AF-TIMI 48 és az E314 és ETNA-AF további adatait).

Az edoxabánt NVAF-ban és magas CrCl-értékkel rendelkező betegeknél csak az egyéni thromboembóliás és vérzési kockázat gondos értékelését követően szabad alkalmazni.

A veseműködés meghatározása: CrCl-t minden betegnél monitorozni kell a kezelés kezdetén, azt követően pedig, amikor klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az edoxabán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az edoxabánt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT [ALAT]/GOT [ASAT] 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa [ULN] vagy az összbilirubin szintje legalább 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa [ULN]). Ezért az edoxabánt ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az edoxabán-terápia megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az 1 éven túli edoxabán-kezelésben részesülő betegeknél a májfunkció monitorozása javasolt.

Kezelés megszakítása műtét vagy egyéb beavatkozás miatt

Amennyiben műtéti vagy egyéb beavatkozás miatt, a vérzés kockázatának csökkentése érdekében meg kell szakítani az antikoaguláns kezelést, az edoxabánt a lehető leghamarabb, de lehetőség szerint legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani.

Annak eldöntésére, hogy egy beavatkozást el kell-e halasztani 24 órával az edoxabán utolsó adagját követően, mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. Az edoxabán kezelést a műtéti vagy egyéb beavatkozást követően újra kell kezdeni, amint a megfelelő vérzéscsillapítás kialakult, figyelembe véve, hogy az edoxabán véralvadásgátló hatásának kialakulásáig 1-2 óra szükséges. Ha a műtéti beavatkozás alatt vagy után nem lehet szájon át szedhető gyógyszert szedni, megfontolandó egy parenterális véralvadásgátló adása, majd vissza lehet térni a naponta egyszer szájon át alkalmazott edoxabánra (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatás a hemosztázist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás fokozhatja a vérzés kockázatát. Ezek közé tartozik az ASA, a P2Y12 thrombocytaaggregáció-gátlók, egyéb antithromboticus szerek, fibrinolyticus kezelés, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k) és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) (lásd 4.5 pont).

Műbillentyűvel élő és közepesen súlyos vagy súlyos mitralis stenosisban szenvedő betegek

Az edoxabánt nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, bioprotetikus szívbillentyű-beültetését követő első 3 hónapban pitvarfibrillációval vagy anélkül élő betegeknél, illetve közepesen súlyos vagy súlyos mitrális stenosisban szenvedő betegeknél. Ezért az edoxabán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Hemodinamikailag instabil, PE-ban szenvedő betegek, illetve thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

Az edoxabán nem javasolt UFH alternatívájaként olyan pulmonalis emboliában szenvedő betegeknél, akiknél hemodinamikai instabilitás áll fenn, illetve akiknél thrombolysisre vagy pulmonalis embolectomiára van lehetőség, mivel az edoxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív daganatos betegségben szenvedő betegek

Az edoxabán hatásosságát és biztonságosságát VTE kezelésében és/vagy megelőzésében aktív dagantos betegségben szenvedő betegeknél nem igazolták.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az edoxabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknek, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Laboratóriumi véralvadási paraméterek

Bár az edoxabán-kezelés nem igényel rutinszerű monitorozást, a véralvadásgátlásra gyakorolt hatás kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor (anti-FXa) teszttel becsülhető, ami bizonyos helyzetekben segíthet a klinikai döntések meghozatalában, mint például túladagolás és sürgősségi műtét esetén (lásd még 5.2 pont).

Az edoxabán a Xa faktor (FXa) gátlása következtében meghosszabbítja a standard véralvadási tesztek idejét, mint például a protrombinidőt (PT), az INR-t és az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTT). A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás dózis mellett ugyanakkor mérsékeltek, nagy variabilitást mutatnak, és nem alkalmasak az edoxabán antikoaguláns hatásának nyomon követésében.

Segédanyagokra vonatkozó információ

A Kymbek nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Kymbek glükózt tartalmaz

Ritkán előforduló glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az edoxabán elsősorban a gastrointestinális (GI) traktus felső szakaszából szívódik fel. Emiatt azok a gyógyszerek vagy betegségek, amelyek fokozzák a gyomor kiürülését és a bélmozgást, csökkenthetik az edoxabán kioldódását és felszívódását.

P-gp-inhibitorok

Az edoxabán az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. Farmakokinetikai (PK) vizsgálatokban az edoxabán és P-gp-inhibitorok, pl. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol, kinidin vagy verapamil egyidejű alkalmazása emelkedett edoxabán plazmakoncentrációkat eredményezett. Ciklosporin, dronedaron, eritromicin vagy ketokonazol egyidejű alkalmazásakor az edoxabán dózisát napi egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni. Az edoxabán kinidinnel, verapamillal vagy amiodaronnal való együttadásakor a klinikai adatok alapján nem szükséges a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont).

Az edoxabán alkalmazását más P-gp-inhibitorokkal (beleértve a humán immundeficiencia vírus [HIV] proteáz-inhibitorokat) nem vizsgálták.

A következő P-gp-inhibitorokkal való együttes alkalmazás során naponta egyszer 30 mg edoxabánt kell alkalmazni:

Ciklosporin: egyszeri 500 mg ciklosporin és egyszeri 60 mg edoxabán egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke 73%-kal és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) értéke 74%-kal emelkedett.

Dronedaron: 7 napon keresztül napi kétszer 400 mg dronedaron és az 5. napon 60 mg edoxabán egyszeri adagban történő egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke 85%-kal, Cmax-értéke 46%-kal emelkedett.

Eritromicin: 8 napon keresztül napi négyszer 500 mg eritromicin és a 7. napon 60 mg edoxabán egyszeri adagban történő egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke 85%-kal és Cmax-értéke 68%-kal emelkedett.

Ketokonazol: 7 napon keresztül napi egyszer 400 mg ketokonazol és a 4. napon 60 mg edoxabán egyszeri adagban történő egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke 87%-kal és Cmax-értéke 89%-kal emelkedett.

A következő P-gp-inhibitorokkal való együttadás során napi egyszer 60 mg edoxabánt kell alkalmazni:

Kinidin: napi egyszeri 300 mg kinidin az 1. és a 4. napon, napi háromszori a 2. és a 3. napon, és a 3. napon egyidejűleg 60 mg edoxabán egyszeri adagban történő alkalmazását követően 24 óra alatt az edoxabán AUC-értéke 77%-kal, Cmax-értéke 85%-kal emelkedett.

Verapamil: 11 napon keresztül napi egyszer 240 mg verapamil és a 10. napon 60 mg edoxabán egyszeri adagban történő egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke és Cmax-értéke körülbelül 53%-kal emelkedett.

Amiodaron: Naponta egyszer 400 mg amiodaron naponta egyszer 60 mg edoxabánnal együtt történő alkalmazása az AUC-értéket 40%-kal, míg a Cmax-értéket 66%-kal növelte. Ezt nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az NVAF indikációban végzett ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban a biztonságossági és hatásossági eredmények hasonlóak voltak az egyidejűleg amiodaronnal kezelt illetve amiodaronnal nem kezelt betegeknél.

Klaritromicin: 10 napon keresztül napi kétszer 500 mg klaritromicin és a 9. napon 60 mg edoxabán egyszeri dózisban történő egyidejű alkalmazását követően az edoxabán AUC-értéke körülbelül 53%-kal, Cmax-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett.

P-gp-induktorok

Az edoxabán és a P-gp-induktor rifampicin egyidejű alkalmazása az edoxabán átlagos AUC-értékének csökkenését és felezési idejének rövidülését okozta, ami a farmakodinámiás hatások csökkenéséhez vezethet. Az edoxabán együttes alkalmazása egyéb P-gp-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű) az edoxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az edoxabánt óvatosan kell alkalmazni P-gp-induktorokkal való együttadáskor.

P-gp-szubsztrátok

Digoxin:

Az 1.-től a 14. napig alkalmazott napi egyszeri 60 mg edoxabán és a 8. és 9. napon naponta kétszer, illetve a 10-14. napon naponta egyszer alkalmazott 0,25 mg digoxin együtt adását követően az edoxabán Cmax-értéke 17%-kal nőtt, míg az AUC és a dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) renális clearance-e nem változott számottevően. Az edoxabán digoxin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának vizsgálata során a digoxin Cmax-értéke körülbelül 28%-kal, AUC-értéke 7%-kal emelkedett. Ezt nem tartották klinikailag jelentősnek. Edoxabán és digoxin egyidejű alkalmazásakor nincs szükség a dózis módosítására.

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) és SSRI-k/SNRI-k

Antikoagulánsok:

Edoxabán és más antikoaguláns gyógyszerek egyidejű alkalmazása a vérzés fokozott kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

ASA:

100 mg vagy 325 mg ASA és edoxabán egyidejű alkalmazása növelte a vérzési időt mindkét önmagában adott gyógyszerhez képest. Magas dózisú (325 mg) ASA egyidejű alkalmazása 35%-kal, illetve 32%-kal növelte az edoxabán Cmax- és AUC-értékét dinamikus egyensúlyi állapotban. Magas dózisú (325 mg) ASA és edoxabán egyidejű alkalmazása hosszú távon nem javasolt. 100 mg-nál magasabb dózisú ASA csak orvosi felügyelet mellett adható edoxabánnal egyidejűleg.

Klinikai vizsgálatokban az alacsony dózisú ASA (≤ 100 mg/nap), egyéb thrombocytaaggregáció-gátlók és tienopiridinek egyidejű alkalmazása megengedett volt, és a súlyos vérzések számának megduplázódását eredményezte a nem egyidejű alkalmazáshoz viszonyítva, de hasonló mértékben, mint az edoxabán- és warfarin-csoportokban (lásd 4.4 pont). Alacsony dózisú ASA (≤ 100 mg/nap) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az edoxabán csúcs- vagy összexpozícióját sem egyetlen adagot követően, sem dinamikus egyensúlyi állapotban.

Az edoxabán alkalmazható egyidejűleg kis dózisú ASA-val (≤ 100 mg/nap).

Thrombocytaaggregáció-gátlók:

Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban megengedett volt a tienopiridinek (pl. klopidogrel) egyidejű alkalmazása monoterápiában, ami klinikailag releváns vérzés fokozódását eredményezte, de a vérzés kockázata kisebb volt edoxabán, mint a warfarin esetében (lásd 4.4 pont).

Az edoxabán kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel vagy fibrinolyticus gyógyszerekkel való együttadásával kapcsolatban nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

NSAID-ok:

Naproxén és edoxabán egyidejű alkalmazása növelte a vérzési időt mindkét önmagában adott gyógyszerhez képest. A naproxén nem befolyásolta az edoxabán Cmax- és AUC-értékét. Klinikai vizsgálatokban NSAID-okkal való együttadás a klinikailag releváns vérzés fokozódását eredményezte. NSAID-ok és edoxabán tartós egyidejű alkalmazása nem javasolt.

SSRI-k/SNRI-k:

Hasonlóan a többi véralvadásgátlóhoz, fennáll a vérzés fokozott kockázatának lehetősége SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazása esetén a vérlemezkékre gyakorolt hatásauk miatt (lásd 4.4 pont).

Az edoxabán hatása más gyógyszerekre

Az edoxabán 28%-kal növelte az egyidejűleg alkalmazott digoxin Cmax-értékét, de az AUC-értékét nem befolyásolta.

Az edoxabán nem befolyásolta a kinidin Cmax- és AUC-értékét.

Az edoxabán az egyidejűleg alkalmazott verapamil Cmax-értékét 14%-kal, az AUC-t 16%-kal csökkentette.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek az edoxabán-kezelés alatt el kell kerülniük a teherbe esést.

Terhesség

Az edoxabán biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a vérzés intrinzik kockázata miatt, és mivel az edoxabán bizonyítottan átjut a placentán, a Kymbek alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Az edoxabán biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Az állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az edoxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Kymbek alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni azt, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől.

Termékenység

Nem végeztek a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat edoxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az edoxabán nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az edoxabán biztonságossági profilját két III. fázisú klinikai vizsgálat (21 105, NVAF-ban szenvedő beteg és 8292, VTE-ben [DVT és PE] szenvedő beteg) adatai, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás tapasztalatai alapján határozták meg.

Az edoxabán-kezelés kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: epistaxis (7,7%), haematuria (6,9%) és anaemia (5,3%).

Vérzés bárhol felléphet, súlyos és halálos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázatban vannak felsorolva a VTE és NVAF betegek részvételével végzett két III. fázisú pivotális vizsgálatból származó mellékhatások, mindkét indikációra vonatkozóan, valamint a forgalomba hozatalt követő időszakban azonosított gyógyszermellékhatások. A mellékhatások osztályozása MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: NVAF és VTE esetében tapasztalt mellékhatások

1A jelentési gyakoriságok a klinikai vizsgálatokban résztvevő nőbetegek adatain alapulnak. Hüvelyi vérzés gyakran előfordult 50 év alatti nőknél, míg 50 év felettieknél nem volt gyakori.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Haemorrhagiás anaemia

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt az edoxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A jelek, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, gastrointestinalis, urogenitalis) és anaemiát a hosszú távú edoxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematocrit-érték laboratóriumi vizsgálata fontos lehet az okkult vérzés detektálásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem kontrollált, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget, illetve antikoagulánssal összefüggő nephropathiát jelentettek az edoxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban (Hokusai VTE PEDIATRICS és ENNOBLE-ATE) értékelték VTE-ben (286 beteg, ebből 145 edoxabánnal kezelt) és thromboticus események kockázatának kitett szívbetegségben szenvedő (167 beteg, ebből 109 edoxabánnal kezelt) gyermekeknél és serdülőknél, újszülöttkortól betöltött 18 éves korig. Összességében a gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil hasonló volt, mint a felnőtt betegpopulációban (lásd 3. táblázat), a VTE miatt edoxabánnal kezelt gyermekek 16,6%-a tapasztalt mellékhatásokat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az edoxabán túladagolása vérzést okozhat. A túladagolásos esetekkel kapcsolatos tapasztalat nagyon korlátozott.

Az edoxabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.

Edoxabán túladagolás esetén az aktív szén korai alkalmazása megfontolandó a felszívódás csökkentésére. Ez az ajánlás a gyógyszertúladagolás szokásos kezelésén és a hasonló vegyületekkel kapcsolatban rendelkezésre álló adatokon alapul, mivel az edoxabán felszívódásának csökkentésére alkalmazott aktív szén hatását az edoxabán klinikai programjában nem vizsgálták.

A vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel edoxabánt szedő betegnél, akkor a következő edoxabán adag alkalmazását el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. Az edoxabán felezési ideje körülbelül 10 és 14 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, például mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.

Transzfúzióval vagy hemosztázissal nem kontrollálható életveszélyes vérzés esetében 50 NE/ttkg faktor 4 prothrombin-komplex koncentrátum (PCC) adása az infúzió befejezése után 30 perccel visszafordította az edoxabán hatásait.

Rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) adása is megfontolandó. Azonban edoxabánt kapó betegeknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen készítmények alkalmazásával kapcsolatban.

Major vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető.

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják az edoxabán antikoaguláns hatását.

Az edoxabánnal kezelt egyéneknél nincs tapasztalt antifibrinolyticus szerekkel (tranexámsav, aminokapronsav) kapcsolatban. A szisztémás haemostaticumok (dezmopresszin, aprotinin) edoxabán-kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs sem tudományos indoklás, sem tapasztalat. A plazmafehérjékhez való nagymértékű kötődése miatt az edoxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Véralvadásgátló szerek, direkt Xa-faktor inhibitorok

ATC kód: B01AF03

Hatásmechanizmus

Az edoxabán a véralvadási kaszkád végső, közös szakaszában található szerin-proteáz FXa nagy szelektivitású, közvetlen és reverzibilis inhibitora. Az edoxabán gátolja a szabad FXa-t és a prothrombináz aktivitást. Az FXa gátlása a véralvadási kaszkádban csökkenti a thrombinképződést, megnyújtja az alvadási időt, és csökkenti a vérrögképződés kockázatát.

Farmakodinámiás hatások

Az edoxabán farmakodinámiás hatása gyorsan, 1-2 órán belül kialakul, ami megfelel az edoxabán csúcsexpozíciójának (Cmax). Az anti-FXa meghatározással mért farmakodinámiás hatások becsülhetők és megfelelnek az edoxabán dózisának és koncentrációjának. Az FXa gátlás eredményeképpen az edoxabán megnyújtja a véralvadási tesztek – pl. PT és aPTT – idejét. A véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások a terápiás dózis esetén várhatóak, viszont a változások csekélyek és nagy variabilitást mutatnak, így nem alkalmasak az edoxabán antikoaguláns hatásának monitorozására.

A koagulációs markerek hatásai rivaroxabánról, dabigatránról vagy apixabánról edoxabánra való átállás esetén

Klinikai farmakológiai vizsgálatokban egészséges vizsgálati személyek napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, napi kétszer 150 mg dabigatránt vagy napi kétszer 5 mg apixabánt, majd a 4. napon 60 mg egyszeri dózis edoxabánt kaptak. A PT-re és egyéb koagulációs markerekre (pl. anti-FXa, aPTT) gyakorolt hatást határozták meg. A 4. napon az edoxabánra való átállást követően a PT megegyezett a rivaroxabán és az apixabán 3. napi értékével. A dabigatrán esetében magasabb aPTT-aktivitást figyeltek meg az edoxabán adagolását követően előzetes dabigatrán-kezelésnél, mint a kizárólag edoxabánnal történő kezelés után. Ez a dabigatrán-kezelés elhúzódó hatásának tekinthető, ami azonban nem vezetett a vérzési idő megnyúlásához.

Ezen adatok alapján, amikor ezekről az antikoagulánsokról edoxabánra váltanak, az edoxabán első dózisát az előző antikoaguláns következő tervezett adagjának időpontjában lehet megkezdeni (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Stroke és szisztémás embolizáció megelőzése

Az edoxabán pitvarfibrillációs klinikai program célja az volt, hogy kimutassa az edoxabán két dóziscsoportjának hatékonyságát és biztonságosságát a stroke és szisztémás embolizáció megelőzésében, a warfarinnal összehasonlítva, NVAF-ban szenvedő betegeknél, akiknél a stroke és a szisztémás embóliás események (SEE) kockázata közepes vagy magas.

A pivotális ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatba (eseményvezérelt, III. fázisú multicentrikus, randomizált, kettős vak, „double-dummy” [a tesztkészítmény is és a referenciakészítmény is két formában - aktív és placebo – készült], párhuzamos csoportos vizsgálat) 21 105 személyt randomizáltak, akiknek átlagos CHADS2 pontszáma 2,8 volt (szívelégtelenség, magas vérnyomás, ≥ 75 éves kor, cukorbetegség, stroke) vagy napi egyszer 30 mg edoxabán kezelési csoportba, vagy napi egyszeri 60 mg edoxabán kezelési csoportba, vagy a warfarin-csoportba. Mindkét edoxabán kezelési csoportban a dózist megfelezték, ha a következő klinikai tényezők közül egy vagy több fennállt a betegnél: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30‑50 ml/perc), alacsony testtömeg (≤ 60 kg) vagy specifikus P-gp-gátlók (verapamil, kinidin, dronedaron) egyidejű alkalmazása.

Az elsődleges hatásossági végpont a stroke és SEE (szisztémás embóliás események) alkotta összetett végpont volt. Másodlagos hatásossági végpontok voltak többek között: a stroke, SEE és cardiovascularis (CV) mortalitás alkotta összetett végpont, a jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény (major adverse cardiovascular event – MACE), melynek összetevői a nem halálos myocardialis infarctus, nem halálos stroke, nem halálos SEE, és a CV vagy vérzés eredetű halálozás; illetve a stroke, SEE és összmortalitás alkotta összetett végpont.

A vizsgálati készítmény medián expozíciója a 60 mg-os és a 30 mg-os edoxabán kezelési csoportban egyaránt 2,5 év volt. A medián utánkövetés 60 mg-os és 30 mg-os edoxabán kezelésnél is 2,8 év volt. A medián vizsgálati alany-év expozíció 15 471 volt a 60 mg kezelési csoportban, és 15 840 a 30 mg kezelésnél, illetve a medián vizsgálati alany-év utánkövetés 19 191 volt a 60 mg kezelési csoportban és 19 216 a 30 mg kezelési csoportban.

A warfarin-csoportban a medián TTR (terápiás tartományban töltött idő, INR 2,0 és 3,0 között) 68,4% volt.

A hatásosság elemzésének fő célja az edoxabán warfarinnal szembeni non-inferioritásának igazolása volt a kezelés alatt vagy az utolsó adag bevételétől számított 3 napon belül előforduló első stroke vagy SEE tekintetében, a módosított kezelésbe bevont (modified intention to treat, mITT) populációban. A 60 mg edoxabán a stroke vagy SEE, mint elsődleges hatásossági végpont tekintetében nem volt rosszabb, mint a warfarin (a relatív hazárd [HR] 97,5%-os konfidencia intervallumának [CI] felső határértéke az előre meghatározott 1,38-os non-inferioritási küszöb alatt volt) (4. táblázat).

4. táblázat: Stroke és SEE az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (mITT, kezelés alatti időszak)

Rövidítések: HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = confidencia intervallum, n = az események száma, mITT = kezelésbe bevont, módosított, N = vizsgálatba bevont személyek száma a mITT populációban, SEE = szisztémás embóliás esemény (Systemic Embolic Event).

aEgy vizsgált személy több sorban szerepelhet.

bAz eseményhányados (%/év) az események száma/betegévenkénti expozíció hányadossal kerül kiszámításra.

cA kétoldalas p-érték alapja az 1,38-os non-inferioritási küszöb.

A teljes vizsgálati időszakban az ITT populációban (az előnyösebb hatás kimutatására összeállított elemzés [superiority]) 296 vizsgált személynél fordult elő megállapított stroke vagy SEE (1,57% évente) a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában, míg a warfarin-csoportban 337 vizsgált személynél (1,80% évente). A warfarinnal kezelt vizsgálati személyekhez képest a 60 mg edoxabánnal kezeltek csoportjában a relatív hazárd (HR) 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07; p = 0,08 a szuperioritás tekintetében).

Alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoportban azoknál a betegeknél, akiknél 30 mg-ra csökkentették a dózist az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban (testtömeg ≤ 60 kg, közepes mértékű vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt), az eseményhányados 2,29% volt évente az elsődleges végpont tekintetében, összehasonlítva a warfarin-csoportban kezelt vizsgálati alanyok 2,66%-os évi eseményhányadosával (HR [95%-os CI]: 0,86 [0,66; 1,13]).

Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti dóziscsökkentéssel) hatásossági eredményei – beleértve az életkort, testtömeget, nemet, vesefunkciót, korábbi stroke-ot vagy TIA-t, diabetest és P-gp-inhibitorokat – általában konzisztensek voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció elsődleges hatásossági eredményeivel.

Az elsődleges végpont HR értéke (60 mg edoxabán warfarinnal szemben) a warfarinra vonatkozóan 0,73 – 0,80 volt a 3 legalacsonyabb kvartilisben (INR TTR ≤ 57,7% és ≤ 73,9% között) a terápiás tartományba eső (INR TTR – INR in the target range), alacsonyabb átlagos INR idővel rendelkező vizsgálóhelyeken. Az érték 1,07 volt a warfarin-kezeléssel legjobb kontrollját mutató vizsgálóhelyeken (a 4. kvartilisban az INR-értékek > 73,9%-a a terápiás tartományban volt).

Statisztikailag szignifikáns kölcsönhatás volt az edoxabán és a warfarin között a fő vizsgálati végpontra (stroke/SEE) és veseműködésre (p-érték: 0,0042; mITT, teljes vizsgálati időszak) gyakorolt hatásban.

Az 5. táblázat mutatja be az ischaemiás stroke/SEE előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események gyakorisága.

5. táblázat: Ischaemiás stroke/SEE esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, mITT elemzési adatkészlet a teljes vizsgálati időszak alatt

Rövidítések: CrCl = kreatinin-clearance; N = vizsgálatba bevont személyek az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt; mITT = kezelésbe bevont, módosított; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd (Hazard Ratio) a warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum.

*HR-t nem számítottak, ha az eseményszám nem érte el az 5-öt egy kezelési csoportban.

A veseműködési alcsoportokon belül a másodlagos hatásossági végpontok tekintetében kapott eredmények összehangban voltak az elsődleges végpontok eredményeivel.

A szuperioritási (előnyösebb hatás kimutatási) próbát az ITT összesített vizsgálati időszakra végezték.

A 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban kevesebb vizsgált személynél fordult elő stroke és SEE, mint a warfarin-csoportban (1,57%, illetve 1,80% évente); a HR 0,87 volt (99%-os CI: 0,71; 1,07, szuperioritási p = 0,0807).

Az előre meghatározott összetett végpontokat illetően a 60 mg edoxabán-kezelés warfarinnal való összehasonlításakor a HR-értékek (99%-os CI) a következők voltak: stroke, SEE és CV mortalitás esetében 0,87 (0,76; 0,99), MACE esetében 0,89 (0,78; 1,00), illetve stroke, SEE és összmortalitás esetében 0,90 (0,80; 1,01).

Az összmortalitás (meghatározott halálesetek) az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 769 volt (3,99% évente) a 60 mg (30 mg-os csökkentett dózis) edoxabánt szedő vizsgálati alanyok esetében a warfarin-csoportban észlelt 836-tal szemben (4,35% évente) (HR [95%-os CI]: 0,91 [0,83; 1,01]).

Az összmortalitás (meghatározott halálesetek) veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30 – ≤ 50 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,81 [0,68; 0,97]); CrCl > 50 – < 80 ml/perc [HR (95%-os CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 1,15 [0,95; 1,40]).

60 mg edoxabán (30 mg-os csökkentett dózis) a warfarinhoz viszonyítva alacsonyabb cardiovascularis mortalitási arányt eredményezett (HR [95%-os CI]: 0,86 [0,77; 0,97]).

A cardiovascularis mortalitásra vonatkozóan meghatározott hatásossági adatok veseműködési alcsoportonként (edoxabán vs. warfarin): CrCl 30 – ≤ 50 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,80 [0,65; 0,99]); CrCl > 50 – < 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 0,75 [0,62; 0,90]); CrCl ≥ 80 ml/perc (HR [95%-os CI]: 1,16 [0,92; 1,46]).

Az elsődleges biztonságossági végpont a súlyos vérzés volt.

A major vérzés és egyéb vérzések kockázata a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban jelentősen csökkent a warfarin-csoporthoz viszonyítva (2,75% vs. 3,43% évente) (HR [95%-os CI]: 0,80 [0,71; 0,91]; p = 0,0009), ICH (intracranialis vérzés) (0,39% vs 0,85% évente) (HR [95%-os CI]: 0,47 [0,34; 0,63]; p < 0,0001) (6. táblázat).

A halálos kimenetelű vérzések előfordulása szintén jelentősen csökkent a 60 mg-os edoxabán kezelési csoportban a warfarin-csoporthoz viszonyítva (0,21% és 0,38%) (HR [95%-os CI]: 0,55 [0,36; 0,84]; szuperioritási p = 0,0059), főként a halálos kimenetelű ICH vérzések csökkenésének köszönhetően (HR [95%-os CI]: 0,58 [0,35; 0,95]; p = 0,0312).

6. táblázat: Vérzéses események az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban – a kezelés ideje alatt végzett biztonságossági analízis

Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, CRNM = klinikailag releváns, nem major esemény, n = vizsgálatba bevont betegek száma, akiknél esemény fordult elő, N = vizsgálatba bevont személyek száma a biztonságossági populációban.

aAz eseményhányados (%/év) az események száma/vizsgálati személy-év expozíció képlettel kerül kiszámításra.

bICH közé tartozik az elsődleges vérzéses stroke, a subarachnoidealis vérzés, az epi/subduralis vérzés és az ischaemiás stroke jelentős haemorrhagiás conversoival. Az ICH szám tartalmaz minden, az elektronikus adatlap (eCRF) adatlapjain rögzített meghatározott cerebrovascularis és nem intracranialis vérzést, amely ICH-t az értékelők igazoltak.

c 'Bármely igazolt vérzés' kategóriájába tartozik minden, az értékelő által klinikailag nyilvánvalónak minősített vérzés.

Megjegyzés: egy vizsgálati személy több alkategóriában is szerepelhet, ha abba a kategóriába tartozó esemény fordult nála elő.

Minden kategória első eseménye szerepel az elemzésben.

A 7., 8. és 9. táblázatok mutatják be a súlyos vérzés, halálos kimenetelű vérzés és intracranialis vérzés előfordulását CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat NVAF-ban szenvedő betegei esetében. A CrCl növekedésével mindkét kezelési csoportban csökkent az események gyakorisága.

7. táblázat: Súlyos (major) vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa

8. táblázat: Halálos kimenetelű vérzéssel járó esetek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa

9. táblázat: Intracranialis vérzés eseteinek száma CrCl kategóriák szerint az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban, a kezelés alatti időszakra vonatkozó biztonságossági elemzésa

Rövidítések: N = vizsgálati személyek száma az mITT-populációban a teljes vizsgálati időszak alatt, mITT = kezelésbe bevont, módosított; n = betegek száma az alcsoportban; HR = relatív hazárd warfarinnal szemben; CI = konfidencia intervallum

*HR-t nem számítottak, ha az eseményszám nem érte el az 5-öt egy kezelési csoportban.

aA kezelés alatti (On-Treatment) időszak: a vizsgálati készítmény első adagjától az utolsó adagig eltelt idő plusz 3 nap.

Az alcsoport analízisekben a 60 mg-os kezelési csoport azon vizsgálati alanyainál, akiknél az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban 60 kg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes mértékű vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt a dózist 30 mg-ra csökkentették, a 30 mg-os csökkentett edoxabán-dózist szedő betegek közül 104-nél (3,05% évente), a csökkentett dózisú warfarint szedők közül 166-nál (4,85% évente) fordult elő súlyos vérzéses esemény (HR [95%-os CI]: 0,63 [0,50; 0,81]).

Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (első stroke, SEE, major vérzés és bármely eredetű halálozás; mITT populáció, a vizsgálat teljes időtartama) jelentős javulást mutatott az edoxabán javára, amikor a 60 mg-os edoxabán-csoportot warfarinnal hasonlították össze (HR [95%-os CI]: 0,89 [0,83; 0,96] p = 0,0024).

DVT kezelése, PE kezelése és ismétlődő DVT és PE (VTE) megelőzése

Az edoxabán vénás thromboembolia (VTE) klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa az edoxabán hatásosságát és biztonságosságát DVT és PE kezelésében, illetve az ismétlődő DVT és PE megelőzésében.

A pivotális Hokusai-VTE vizsgálatban 8292 vizsgálati személyt randomizáltak kezdeti heparin kezelésre (enoxaparinra vagy nem frakcionált heparinra), amit napi egyszer 60 mg edoxabán vagy komparátor kezelés követett. A komparátor karon a vizsgálati személyek egyszerre kaptak kezdeti heparin-kezelést és warfarint 2,0 és 3,0 közötti INR-értékre titrálva, ezután csak warfarint. A kezelés időtartama 3 és 12 hónap között volt, a vizsgáló orvos elbírálásának megfelelően, amit a beteg klinikai jellemzői alapján állapított meg.

Az edoxabánnal kezelt betegek többsége fehér bőrű (69,6%) és ázsiai (21,0%) volt, 3,8%-uk fekete bőrű, és 5,3%-ukat egyéb rasszhoz tartozóként kategorizálták.

A kezelés időtartama legalább 3 hónap volt 3718 (91,6%), edoxabánnal kezelt vizsgálati személy esetében, szemben 3727 (91,4%), warfarinnal kezelt személlyel, illetve legalább 6 hónap volt 3495 (86,1%) edoxabánnal kezelt vs. 3491 (85,6%) warfarinnal kezelt vizsgálati személy esetében. Továbbá legalább 12 hónap volt 1643 (40,5%) edoxabán vs. 1659 (40,4%) warfarin kezelésben részesülő vizsgálati személynél.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó VTE ismétlődése volt, amit az ismétlődő, tünetekkel járó DVT, a nem halálos, tünetekkel járó PE és a halálos kimenetelű PE által alkotott összetett végpontként definiáltak a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt. Másodlagos hatásossági összetett végpont volt az ismétlődő VTE klinikai kimenetele és az összmortalitás.

Napi egyszer 30 mg edoxabánt alkalmaztak azoknál a vizsgálati személyeknél, akiknél az alábbi klinikai jellemzők közül egy vagy több előfordult: közepes mértékű vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), testtömeg ≤ 60 kg, bizonyos P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása.

A Hokusai-VTE vizsgálatban (10. táblázat) az edoxabán nem bizonyult rosszabbnak a warfarinnál az elsődleges hatásossági végpontot, az ismétlődő VTE-t tekintve, ami az edoxabán-csoportban 4118 vizsgálati személy közül 130-nál fordult elő (3,2%), szemben a warfarin-csoporttal, ahol 4122 vizsgálati személy közül 146-nál fordult elő (3,5%) (HR [95%-os CI]: 0,89 [0,70; 1,13]; non-inferioritási p < 0,0001). A warfarin-csoportban a medián TTR (terápiás tartományban töltött idő, INR 2,0 és 3,0 között) 65,6% volt. A PE-ban szenvedő vizsgálati személyek (DVT-vel vagy a nélkül) közül 47 edoxabánt (2,8%) és 65 warfarint szedő vizsgálati alanynál (3,9%) fordult elő ismétlődő VTE (HR [95%-os CI]: 0,73 [0,50; 1,06]).

10. táblázat: Hokusai-VTE vizsgálat hatásossági eredményei – mITT populáció, teljes vizsgálati időszak

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; DVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = kezelésbe bevont, módosított (modified intent-to-treat); HR = relatív hazárd (hazard ratio); N = vizsgálati személyek száma az mITT populációban; PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események

aAz elsődleges hatásossági végpont a megállapított, tünetekkel járó, visszatérő VTE (vagyis a DVT-ból, nem halálos kimenetelű PE-ból és halálos kimenetelű PE-ból álló összetett végpont).

bA HR, kétoldalas CI Cox-féle arányos regressziós hazárd modellen alapul, ami kovariánsként magába foglalja a kezelést, valamint a következő randomizációs rétegzési tényezőket: fennálló diagnózis (PE DVT-sal vagy anélkül, csak DVT), kiindulási kockázati tényezők (átmeneti tényezők, összes egyéb) és 30 mg-os edoxabán/edoxabán placebo dózis alkalmazásának szükségessége a randomizáláskor (igen/nem).

cAz előre meghatározott 1,5-es non-inferioritási küszöbre vonatkozó p-érték.

Azoknál a vizsgálati személyeknél, akiknél a dózist 30 mg-ra csökkentették (jellemzően alacsony testtömeg vagy vesefunkció miatt), 15 edoxabánt szedő (2,1%) és 22 warfarint szedő (3,1%) vizsgálati személynél fordult elő ismétlődő VTE (HR [95%-os CI]: 0,69 [0,36; 1,34]).

Az ismétlődő VTE és az összmortalitás másodlagos összetett végpont az edoxabán-csoportban 138 vizsgálati személynél (3,4%), a warfarin-csoportban 158 vizsgálati személynél (3,9%) fordult elő (HR [95%-os CI]: 0,87 [0,70; 1,10]).

A Hokusai-VTE vizsgálatban az összmortalitás (meghatározott halálesetek) 136 volt (3,3%) a 60 mg edoxabánt (vagy 30 mg-os csökkentett dózist) szedő vizsgálati személyek esetében, míg a warfarin esetében 130 (3,2%) volt.

PE-ban szenvedő vizsgálati személyek egy előre meghatározott alcsoport analízisében 447 (30,6%) edoxabánnal, illetve 483 (32,2%) warfarinnal kezelt vizsgálati alanynál igazolták PE és N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml előfordulását. Az elsődleges hatásossági végpont 14 edoxabánnal (3,1%), illetve 30 warfarinnal kezelt vizsgálati alanynál (6,2%) fordult elő (HR [95% CI]: 0,50 [0,26; 0,94]).

Az előre meghatározott fő alcsoportok (szükség szerinti dóziscsökkentéssel) biztonságossági eredményei – beleértve az életkort, testtömeget, nemet és vesefunkciót – összhangban voltak a vizsgálat során tanulmányozott összpopuláció elsődleges biztonságossági eredményeivel.

Az elsődleges biztonságossági végpont a klinikailag releváns vérzés (súlyos [major] vagy klinikailag releváns, nem súlyos) volt.

A 11. táblázat összefoglalja a kezelési szakaszban végzett biztonságossági analízis során megállapított vérzéses eseményeket.

A klinikailag releváns vérzés (súlyos vagy klinikailag releváns, nem súlyos (CRNM) vérzések alkotta összetett végpont) elsődleges biztonságossági végpont tekintetében az edoxabán-csoportban jelentősen csökkent a kockázat a warfarinhoz viszonyítva, mivel az edoxabán-csoportban 4118 vizsgálati személy közül 349-nél (8,5%), a warfarin-csoportban 4122 vizsgálati személy közül 423-nál (10,3%) fordult elő (HR [95%-os CI]: 0,81 [0,71; 0,94]; szuperioritási p = 0,004).

11. táblázat: Vérzéses események a Hokusai-VTE vizsgálatban – kezelés alatti időszak biztonságossági analízisea

Rövidítések: ICH = intracranialis vérzés, HR = relatív hazárd warfarinnal szemben, CI = konfidencia intervallum, N = vizsgálati személyek száma a biztonságossági populációban, n = események száma, CRNM = klinikailag releváns, nem major

aKezelés alatti (On-Treatment) időszak: a vizsgálati készítmény első adagjától az utolsó dózisig eltelt idő plusz 3 nap.

bElsődleges biztonságossági végpont: klinikailag releváns vérzés (súlyos [major] és klinikailag releváns, nem súlyos vérzések alkotta összetett végpont).

Alcsoport analízisekben azoknál a vizsgálati személyeknél, akiknél a dózist 30 mg-ra csökkentették a Hokusai-VTE vizsgálatban 60 kg vagy annál alacsonyabb testtömeg, közepes fokú vesekárosodás vagy P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt, a 30 mg-os csökkentett edoxabán dózist szedő betegek közül 58-nál (7,9%), a warfarint szedők közül 92-nél (12,8%) fordult elő súlyos vérzéses vagy CRNM esemény (HR [95%]: 0,62 [0,44; 0,86]).

A Hokusai-VTE vizsgálatban az összesített klinikai kimenetel (ismétlődő VTE, súlyos vérzés és összmortalitás; mITT populáció, a vizsgálat teljes időtartama) HR-értéke 1,00 volt (0,85; 1,18) (95%-os CI), amikor az edoxabánt warfarinnal hasonlították össze.

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-szel rendelkező (CrCl > 100 ml/perc) betegeknél

Elvégeztek egy specifikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot (E314) 607, NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-szel rendelkező betegeknél (a Cockcroft-Gault-képlet alapján mérve CrCl > 100 ml/perc), melynek elsődleges célja a naponta egyszer alkalmazott 60 mg edoxabán PK/PD paramétereinek értékelése volt 75 mg napi egyszeri alkalmazásával összevetve. Az elsődleges PK/PD végponton kívül a vizsgálatban a 12 hónapos kezelési szakasz során előfordult stroke és vérzés is klinikai végpontként szerepelt.

A magas CrCl-szel rendelkező (> 100 ml/perc) alcsoportban a napi egyszeri 75 mg-os edoxabán dózis a vártnak megfelelően kb. 25%-os növekedést eredményezett az expozícióban a napi egyszeri 60 mg-os edoxabán dózishoz képest.

Az igazolt esetnek minősített, a biztonságosságot jelző eseményként strokeból/tranziens ischaemiás attackból (TIA)/szisztémás emboliás eseményből (SEE) álló összetett végpontot tapasztaló vizsgálati alanyok száma kevés volt; 2 stroke-os eset fordult elő a 60 mg-os edoxabán-csoportban (0,7%; 95%-os CI: 0,1-2,4%), és 3 stroke-os eset a 75 mg-os edoxabán-csoportban (1%; 95%-os CI: 0,2-2,9%).

Súlyos vérzésnek ítélt esemény 2 (0,7%; 95%-os CI: 0,1-2,4%) vizsgálati személynél fordult elő a 60 mg edoxabánnal kezelt csoportban, ezzel szemben 3 (1,0%; 95%-os CI: 0,2-2,9%) vizsgálati személynél a 75 mg edoxabánnal kezelt csoportban. A 60 mg-os edoxabán-csoportban észlelt 2 súlyos vérzés közül az egyik kritikus területen/szervben (intraocularisan) lépett fel, míg a másik súlyos vérzés intramuscularis vérzés volt. A 75 mg-os edoxabán-csoportban észlelt 3 súlyos vérzés közül kettő kritikus területen/szervben (intracerebralisan/1 végzetes kimenetelű volt) lépett fel, egy pedig felső gastrointestinalis (GI) vérzés volt (életveszélyes). Továbbá 9 (3%) klinikailag releváns nem súlyos (CRNM) vérzés alakult ki a 60 mg-os edoxabán-csoportban és 7 (2,3%) CRNM vérzés a 75 mg-os edoxabán-csoportban.

Az E314 klinikai vizsgálaton kívül végeztek egy prospektív, multinacionális, multicentrikus, forgalomba hozatal utáni obszervációs vizsgálatot is (ETNA-AF) 10 európai országban, amelybe 13 980 vizsgálati alanyt vontak be. Ebben a populációban 1826 vizsgálati alanynál volt 100 ml/perc feletti a CrCl, és a betegek 60 mg edoxabánt kaptak az alkalmazási előírásban szereplő adagolási kritériumoknak megfelelően. Az ischaemiás stroke-ból, illetve szisztémás embóliából álló összetett végpont éves előfordulási gyakorisága 0,39%/év volt, major vérzés pedig 0,73%/év gyakorisággal lépett fel.

Az ENGAGE AF, az E314 és az ETNA-AF vizsgálatokból származó adatok összességét tekintve, a 60 mg edoxabánnal kezelt, NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-szel rendelkező betegeknél az ischaemiás stroke/szisztémás embólia várható éves előfordulási gyakorisága ≤ 1%. A NVAF-ban szenvedő, magas CrCl-szel rendelkező (> 100 ml/perc) betegeknél a dózis 60 mg fölé történő emelése várhatóan nem biztosít további védelmet a stroke ellen, és a nemkívánatos események fokozott előfordulásával társulhat. Ennélfogva ezeknél a betegeknél az egyéni thromboemboliás kockázat és a vérzési kockázat gondos értékelése után a naponta egyszer 60 mg-os adagolás ajánlott (lásd 4.4 pont).

Kardioverzión áteső betegek

Elvégeztek egy multicentrikus, prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, maszkolt végpont-értékelésű vizsgálatot (ENSURE-AF) 2199 (oralis antikoaguláns kezelésben korábban nem részesült, illetve korábban már kezelt), NVAF-ban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett vizsgálati személy randomizálásával a naponta egyszer alkalmazott 60 mg edoxabán és a 2,0-3,0 közötti terápiás INR-érték fenntartására beállított enoxaparin/warfarin (randomizálási arány 1:1) összehasonlítására, melynek során warfarin mellett az átlagos TTR 70,8% volt. Összesen 2149 vizsgálati személyt kezeltek edoxabánnal (N = 1067) vagy enoxaparin/warfarinnal (N = 1082). Az edoxabán kezelési csoportba tartozó vizsgálati alanyok naponta 30 mg-ot kaptak, amennyiben a következő klinikai tényezők közül egy vagy több fennállt: közepes fokú vesekárosodás (CrCl 30-50 ml/perc), alacsony testtömeg (≤60 kg) vagy specifikus P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása. Az edoxabán- és a warfarin-csoport betegeinek többségénél kardioverziót végeztek (az edoxabán-csoportban 83,7%-nál, a warfarin-csoportban 78,9%-nál) vagy spontán visszatért a sinus ritmusuk (az edoxabán-csoportban 6,6%-nál, a warfarin-csoportban 8,6%-nál). TEE-vezérelt (a kezelés megkezdésétől számított 3 napon belül) vagy hagyományos kardioverziót (legalább 21 napos előzetes kezelés) alkalmaztak. A kardioverziót követő 28 napon át folytatták a kezelést a vizsgálati személyeknél.

Az összetett elsődleges hatásossági végpont stroke-ból, SEE-ből, MI-ból és CV halálozásból állt. Összesen 5 esemény (0,5%, 95%-os CI: 0,15%-1,06%) lépett fel az edoxabán-csoportba tartozó betegeknél (N = 1095) és 11 esemény (1,0%, 95%-os CI: 0,50%-1,78%) a warfarin-csoportban (N = 1104); esélyhányados (odds ratio, OR): 0,46 (95%-os CI: 0,12-1,43); ITT adatkészlet a teljes vizsgálati időszakban, amelynek átlagos időtartama 66 nap.

Az összetett elsődleges biztonságossági végpont a súlyos és CRNM vérzésből állt. Összesen 16 esemény (1,5%, 95%-os CI: 0,86%-2,42%) lépett fel az edoxabán-csoportban (N = 1067) és 11 esemény (1,0%, 95%-os CI: 0-51%-1,81%) a warfarin-csoportban (N = 1082); OR: 1,48 (95%-os CI: 0,64-3,55); biztonságossági elemzési adatkészlet a kezelés alatti (On-Treatment) időszakban.

Ez a feltáró jellegű vizsgálat azt igazolta, hogy kardioverzió végzésekor a major és CRNM vérzések, valamint a thromboembolia előfordulási gyakorisága alacsony a két kezelési csoportban.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán biztonságosságát, hatásosságát, farmakokinetikáját és farmakodinamikáját két III. fázisú vizsgálatban, a Hokusai VTE PEDIATRICS és az ENNOBLE-ATE (lásd 4.2 pont) során vizsgálták születéstől 18 éves korig, VTE-ben és thromboticus események kockázatának kitett szívbetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont). A Hokusai VTE PEDIATRICS elnevezésű pivotális gyermekgyógyászati vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.

A pivotális vizsgálat (Hokusai VTE PEDIATRICS) egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja az edoxabán farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelése, valamint az edoxabán hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása a standard (kontrollcsoport) véralvadásgátló kezeléssel a születéstől 18 éves korig, igazolt vénás thromboemboliában (VTE) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az elsődleges hatásossági végpont a tüneteket okozó recidív vénás thromboemboliás betegség, a VTE következtében bekövetkező halálozás, valamint a thromboticus terhelés változatlansága vagy kiterjedése által alkotott összetett végpont volt az első 3 hónapos időszak alatt (a kezelés tervezett időtartama 6–12 hét volt a születés és 6 hónaposnál fiatalabb kor közötti gyermekek esetében).

A Hokusai VTE PEDIATRICS vizsgálatban vizsgált edoxabán dózisokat életkor és testtömeg szerint állapították meg. A dóziscsökkentést a klinikai tényezők alapján javasolták, beleértve a vesefunkciót és a P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazását (12. táblázat).

12. táblázat: A Hokusai VTE PEDIATRICS vizsgálatban értékelt edoxabán dózisok

NA = nem értelmezhető

aA vizsgálatba bevont személyeket arra utasították, hogy az edoxabánt (tabletta vagy granulátum) naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül vegyék be. A tablettákat egy pohár vízzel kellett lenyelni.

bA klinikai tényezők, beleértve a veseműködést (közepes fokú vesekárosodás becsült glomerulusfiltrációs rátával (eGFR) 10-20, 20-35, 30-50 ml/perc/1,73 m2 a > 4 és ≤ 8 hét, > 8 hét és ≤ 2 év, > 2 és ≤ 12 év életkorú betegeknél; eGFR 35-55 ml/perc/1,73 m2 a > 12 és < 18 év közötti fiúknál; és eGFR 30-50 ml/perc/1,73 m2 a > 12 és < 18 év közötti lányoknál), illetve P-gp-inhibitorok (pl. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol) egyidejű alkalmazása alapján.

A vizsgálatba összesen 290 személyt randomizáltak: 147-et az edoxabán-csoportba és 143-at a standard ellátásban részesülő kontrollcsoportba, közülük 286 (145 személy az edoxabán-csoportban és 141 személy a kontrollcsoportban) bevett legalább egy adag vizsgálati készítményt (mITT). Az összes személy körülbelül fele férfi volt (52,4%), és a kezelt személyek többsége fehérbőrű volt (177 [61,9%] személy). Az átlagos testtömeg 45,35 kg, az átlagos BMI pedig 20,4 kg/m2 volt. Összesen 167 (58,4%) személy tartozott a 12 és < 18 év közötti kohorszba, 44 (15,4%) személy a 6 és < 12 év közötti kohorszba, 31 (10,8%) személy a 2 és < 6 év közötti kohorszba, 28 (9,8%) személy a 6 hónap és < 2 év közötti kohorszba, és 16 (5,6%) személy a 0 és < 6 hónap közötti kohorszba. Összesen 28 (19,3%) gyermeknek és serdülőnek az edoxabán-csoportban és 31 (22,0%) gyermeknek és serdülőnek a kontrollcsoportban szerepelt daganatos megbetegedés a kórtörténetében. Az indexesemény típusa az edoxabán-csoport 145 betege közül 125 (86,2%) esetben és a kontrollcsoport 141 betege közül 121 (85,8%) esetben volt DVT, PE-vel vagy a nélkül, míg a fennmaradó esetekben, az edoxabán-csoportban 20 (13,8%) és a kontrollcsoportban 20 (14,2%) esetben volt DVT nélküli PE. A DVT leggyakrabban az alsó végtagokon (50 [34,5%]) az edoxabán,- és 44 [31,2%] a kontrollcsoportban), a felső végtagokon (22 [15,2%] vs. 24 [17,0%]) és az agyi vénás sinusban (27 [18,6%] vs. 21 [14,9%]) alakult ki.

A HR az edoxabán csoportban a standard ellátásban részesülő kontrollcsoporthoz képest 1,01 volt (95%-os CI: 0,59–1,72). A 95%-os CI felső határa (1,72) meghaladta az előre meghatározott 1,5 értékű non-inferioritási határértéket, ezért az edoxabán standard ellátáshoz viszonyított non inferioritását nem sikerült igazolni (lásd 13. táblázat).

13. táblázat: Meghatározott összetett elsődleges hatásossági végpont gyermekeknél és serdülőknél – Fő kezelési szakasz (mITT elemzési adatkészlet)

CI = konfidencia intervallum; DVT = mélyvénás thrombosis (deep venous thrombosis); mITT = kezelésbe bevont, módosított (modified intent to treat); PE = pulmonalis embolia; VTE = vénás thromboemboliás események.

aEdoxabán és standard ellátás közötti relatív hazárd.

Megjegyzés: A meghatározott összetett elsődleges hatásossági végpont összetevői: tüneteket okozó recidív VTE, a VTE miatti halálozás, valamint a thromboticus terhelés, képalkotó vizsgálat alapján meghatározott változatlansága vagy kiterjedése.

Megjegyzés: Meghatározás szerint a fő kezelési szakasz a randomizálástól a 3. havi vizit + 3 napig tart.

Az elsődleges biztonságossági végpont a fő kezelési időszak (3 hónap + 3 nap) alatt bekövetkezett súlyos és CRNM vérzéses események kombinációja volt.).

A biztonságossági eredmények hasonlóak voltak az edoxabán-csoportban és a standard ellátásban részesülő kontrollcsoportban. Az edoxabán-csoportban összesen 3 (2,1%), a kontrollcsoportban pedig 5 (3,5%) személynél fordult elő legalább 1 meghatározott, igazolt súlyos [major] és CRNM vérzéses esemény a fő kezelési szakaszban (HR [95%-os CI]: 0,60 [0,139; 2,597]).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az edoxabán tabletták szájon át történő alkalmazását követően felszívódás után az edoxabán 1-2 óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 62%. Az edoxabán tabletták étellel együtt történő bevétele a csúcsexpozíciót változó mértékben növeli, de elenyésző hatása van az összexpozícióra. Az ENGAGE AF-TIMI 48 és a Hokusai-VTE vizsgálatokban, valamint gyermekgyógyászati hatásossági és biztonságossági vizsgálatokban az edoxabánt ékezéssel vagy attól függetlenül is alkalmazták. Az edoxabán 6,0-os vagy magasabb pH-n rosszul oldódik. Protonpumpa-gátlókkal való együttadásnak nem volt jelentős hatása az edoxabán expozícióra.

Egy vizsgálatban, amelybe 30 egészséges egyént vontak be, a porrá tört, almapürébe kevert és szájon át alkalmazott, illetve a vízben szuszpendált és nasogastricus szondán keresztül alkalmazott 60 mg edoxabánnak mind az átlagos AUC-, mind az átlagos Cmax-értéke bioekvivalens volt az ép tablettáéval. Tekintettel az edoxabán kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljára, a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények nagy valószínűséggel az edoxabán alacsonyabb dózisaira is alkalmazhatók.

Eloszlás

Az eloszlás kétfázisú. Az eloszlási térfogat átlaga (SD): 107 liter (19,9).

Az in vitro plazma fehérjekötődés körülbelül 55%. Napi egyszeri alkalmazás esetén az edoxabán nem kumulálódik (akkumulációs arány 1,14). A steady state (dinamikus egyensúlyi állapotú) koncentrációk 3 napon belül alakulnak ki.

Biotranszformáció

A plazmában a változatlan edoxabán a meghatározó forma. Az edoxabán (a karboxilészteráz 1 által mediált) hidrolízis, konjugáció vagy CYP3A4/5 általi oxidáció (< 10%) útján metabolizálódik. Az edoxabánnak három aktív metabolitja van, a hidrolízis során keletkező fő metabolit (M-4) aktív, és egészséges vizsgálati személyeknél az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 10%-át éri el. Az egyéb metabolitok expozíciója kevesebb mint 5%. Az edoxabán az efflux transzporter P-gp szubsztrátja, de nem szubsztrátja az uptake transzportereknek, mint amilyen a szerves anion polipeptid transzporter OATP1B1, a szerves anion transzporter OAT1 és OAT3, vagy a szerves kation transzporter OCT2. Aktív metabolitja az OATP1B1 szubsztrátja.

Elimináció

Egészséges vizsgálati személyekben a becsült totális clearance 22 (± 3) l/óra, 50%-a vesén keresztül ürül (11 l/óra). Az alkalmazott adag körülbelül 35%-a ürül a vesén keresztül. A fennmaradó clearance-ért a metabolizmus és a biliáris/emésztőrendszeri kiválasztás felelős. Szájon át történő alkalmazás esetén a t½ 10-14 óra.

Linearitás/non-linearitás

Az edoxabán 15 mg és 60 mg közötti dózisok esetén egészségeseknél megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikát mutat.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A veseműködés és a testtömeg figyelembevétele után az életkornak nem volt további, klinikailag jelentős befolyása az edoxabán farmakokinetikájára a NVAF pivotális III. fázisú vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízise során (ENGAGE AF-TIMI 48).

Vesekárosodás

Enyhe (CrCl > 50 ˗ 80 ml/perc), közepes fokú (CrCl 30 ˗ 50 ml/perc) és súlyos fokú (CrCl < 30 ml/perc, de nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazma AUC 32%, 74%, illetve 72%-kal emelkedett a normális veseműködésű betegekhez viszonyítva. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél megváltozik a metabolikus profil, és nagyobb mennyiségű aktív metabolit képződik.

Az edoxabán plazmakoncentrációja és az anti-Xa faktor aktivitás között lineáris összefüggés áll fenn a veseműködéstől függetlenül.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, peritoneális dialízissel kezelt betegeknél az összexpozíció 93%-kal magasabb volt, mint egészségeseknél.

Populációs farmakokinetikai modellezés azt igazolja, hogy az expozíció körülbelül megduplázódik súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 15 – 29 ml/perc) esetében a normál veseműködésű betegekhez viszonyítva.

Az alábbi, 14. táblázat mutatja be az edoxabán anti-Xa aktivitását CrCl kategóriák szerint az egyes javallatok esetében.

14. táblázat: Az edoxabán anti-Xa faktor aktivitása CrCl szerint

*Alacsony, 60 kg alatti testtömeg vagy bizonyos P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása esetén dózissökkentés 30 mg-ra.

1A dózis beadása után megegyezik a Cmax-értékkel (az adag beadása utáni mintákat az edoxabán alkalmazása után 1-3 órával vették le)

2A dózis beadása előtt megegyezik a Cmin-értékkel

Bár az edoxabán-kezelés alatt nem szükséges a rutinszerű monitorozás, a véralvadásgátlásra gyakorolt hatás kalibrált kvantitatív anti-Xa teszttel becsülhető, ha az edoxabán expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd még 4.4 pont).

4 órás hemodialízis kezelés kevesebb mint 9%-kal csökkentette az össz edoxabán expozíciót.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek az egészséges kontrollcsoporthoz hasonló farmakokinetikát és farmakodinámiát mutattak. Az edoxabánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Nemek közötti különbségek

A testtömeg figyelembevétele után a nemi különbségnek nem volt klinikailag jelentős befolyása az edoxabán farmakokinetikájára a NVAF III. fázisú vizsgálatának populációs farmakokinetikai analízise során (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnikai hovatartozás

Az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise során a csúcs- és összexpozíció hasonló volt ázsiai és nem ázsiai betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az edoxabán farmakokinetikáját 208 gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték 3 klinikai vizsgálatban (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE és egy egydózisú PK/PD vizsgálat) populációs farmakokinetikai (PopPK) modell segítségével. A Hokusai VTE PEDIATRICS és az ENNOBLE-ATE vizsgálatokba bevont 141 gyermek és serdülő farmakokinetikai adatait a PopPK analízis tartalmazta. Az edoxabán-expozíció a gyermek- és serdülőkorúaknál általában a felnőtt betegeknél megfigyelt expozíciós tartományon belül volt, de a 12 - < 18 év közötti serdülőknél 20-30%-kal alacsonyabb volt az expozíció, mint az edoxabán 60 mg tablettát szedő felnőtteknél. A Hokusai VTE PEDIATRICS ÉS az ENNOBLE-ATE vizsgálatokban az edoxabán minimális expozíciójának mértani átlaga a gyermek- és serdülő populációban 7,8 ng/ml volt a 0-<6 hónapos betegeknél (n = 9), 8,6 ng/ml a 6 hónap és <2 év közötti betegeknél (n = 19), 7,4 ng/ml a 2-<6 éveseknél (n = 36), 13,7 ng/ml a 6-<12 éveseknél (n = 38) és 10,8 ng/ml a 12-18 éveseknél (n = 39).

Testtömeg

Az NVAF-ban szenvedő betegek részvételével végzett ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise során az átlagosan alacsony testtömegű betegek (55 kg) esetében a Cmax és az AUC 40%-kal, illetve 13%-kal emelkedett az átlagosan magas testtömegű betegekhez (84 kg) viszonyítva. III. fázisú vizsgálatokban (NVAF és VTE javallatokban egyaránt) a 60 kg-os vagy az alatti testtömegű betegeknél az edoxabán adagját 50%-kal csökkentették, és hasonló hatásosságot, valamint kevesebb vérzést észleltek, mint a warfarinnal kezelt csoportban.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A PT, INR, aPTT és az anti-FXa lineárisan korrelál az edoxabán koncentrációkkal felnőtteknél. A születés és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél szintén lineáris korrelációt figyeltek meg az anti-FXa aktivitás és az edoxabán plazmakoncentrációja között. Összességében a PK-PD összefüggések hasonlóak voltak a születés és 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegek és a felnőtt VTE-betegek esetében. Azonban a PD-variabilitás jelentős bizonytalanságot eredményezett ennek a kapcsolatnak az értékelésében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vagy fotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reproduktív toxikológia

Az edoxabán nagyobb dózisokban patkányoknál és nyulaknál hüvelyi vérzést okozott, de nem befolyásolta a felnőtt patkányok reproduktív teljesítményét.

Patkányoknál nem észleltek a hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatásokat.

Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatok során nyulaknál az epehólyag elváltozásainak fokozott gyakoriságát észlelték 200 mg/ttkg-os adagnál, amely a teljes testfelszín alapján, mg/m2-ben mérve a 60 mg/nap maximális javasolt humán adag (maximum recommended human dose – MRHD) megközelítőleg 65-szöröse. Patkányoknál 300 mg/ttkg/nap (ami az MRHD-nek körülbelül 49-szerese) adag alkalmazásakor, illetve nyulaknál 200 mg/ttkg/nap (ami az MRHD-nek körülbelül 65-szöröse) adag alkalmazásakor emelkedett a posztimplantációs vetélések száma.

Patkányoknál az edoxabán kiválasztódott az anyatejbe.

Környezeti kockázatértékelés (ERA)

A hatóanyag, az edoxabán-tozilát a környezetben nem bomlik le (a megsemmisítésre vonatkozó útmutatást lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit

hidroxipropilcellulóz

kroszpovidon

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Kymbek 15 mg filmtabletta

Bevonat

karmellóz-nátrium

maltodextrin

glükóz-monohidrát

szójalecitin

kalcium-karbonát

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Kymbek 30 mg filmtabletta

Bevonat

karmellóz-nátrium

maltodextrin

glükóz-monohidrát

szójalecitin

kalcium-karbonát

vörös vas-oxid (E172)

Kymbek 60 mg filmtabletta

Bevonat

karmellóz-nátrium

maltodextrin

glükóz-monohidrát

szójalecitin

kalcium-karbonát

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 darab filmtabletta átlátszó, színtelen Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban.

10 × 1darab, 50 × 1darab vagy 100 × 1darab filmtabletta adagonként perforált, átlátszó, színtelen Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

90 darab filmtabletta fehér, gyermekbiztos polipropilén (PP) kupakkal lezárt fehér, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az enterális tubusokon keresztül történő beadás legfeljebb 12-es 124 cm hosszúságú enterális tubusokkal lehetséges. Egy edoxabán tablettát mozsárban össze kell törni, 75 ml vízben szuszpendálni és azonnal be kell adni az enterális tubuson keresztül, majd 3 × 55 ml vízzel át kell öblíteni a mozsárt, és az öblítőfolyadékot is be kell adni a tubuson keresztül A szuszpendálást és a beadást kizárólag vízzel kell végezni. A gondozók és az egészségügyi szakemberek számára különleges óvintézkedések nem szükségesek.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30–38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Kymbek 15 mg filmtabletta

OGYI-T-24542/01 10× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/02 14× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/03 28× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/04 30× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/05 56× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/06 60× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/07 84× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/08 90× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/09 98× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/10 100× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

Kymbek 30 mg filmtabletta

OGYI-T-24542/11 10× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/12 14× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/13 28× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/14 30× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/15 56× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/16 60× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/17 84× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/18 90× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/19 98× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/20 100× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

Kymbek 60 mg filmtabletta

OGYI-T-24542/21 10× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/22 14× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/23 28× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/24 30× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/25 56× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/26 60× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/27 84× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/28 90× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/29 98× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24542/30 100× alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. március 17.

10. SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 08.