Lamegom 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lamegom 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg agomelatint tartalmaz (agomelatin-citromsav formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta [tabletta].

Sárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 9×4,5 mm méretű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az agomelatin major depresszív epizódok kezelésére javallott felnőttek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt adag naponta egyszer 25 mg szájon át, az esti lefekvéskor bevéve.

Kéthetes kezelés után – ha a tünetek nem javulnak – a napi adag 50 mg-ra (2 db 25 mg-os tabletta) emelhető, ezt egyszerre, az esti lefekvéskor kell bevenni.

A dózisemelésről szóló döntés előtt mérlegelni kell a transzamináz-szint emelkedés fokozott kockázatát. Az adagot 50 mg-ra emelni csak a beteg egyénre szabott előny/kockázat profiljára alapozva és a májfunkció monitorozásának szigorú figyelembe vételével szabad.

A kezelés megkezdése előtt minden betegnél májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés nem kezdhető meg, ha a transzamináz-szint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A kezelés során a transzamináz-szintet időközönként ellenőrizni kell, kb. 3 hét múlva, 6 hét múlva (az akut fázis végén), 12 hét múlva és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén), valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt (lásd még 4.4 pont). A terápiát abba kell hagyni, ha a transzamináz-szint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az adag emelésekor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor.

A kezelés időtartama

A depressziós betegeket a tünetmentesség biztosítása érdekében elegendő ideig, legalább 6 hónapon keresztül kell kezelni.

Váltás SSRI/SNRI antidepresszáns terápiáról agomelatinra

A betegek az SSRI/SNRI antidepresszáns leállítását követően elvonási tüneteket tapasztalhatnak.

A korábbi SSRI/SNRI készítmény alkalmazási előírásában kell megnézni a kezelés leállításának menetét, hogy ez elkerülhető legyen. Az agomelatin adását az SSRI/SNRI dózisának fokozatos csökkentésével párhuzamosan azonnal el lehet kezdeni (lásd 5.1 pont).

A kezelés abbahagyása

A kezelés abbahagyásakor nem szükséges fokozatosan csökkenteni a gyógyszeradagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az agomelatin (25‑50 mg/nap) hatásosságát és biztonságosságát idős depressziós betegeknél (<75 év) igazolták. 75 éves vagy idősebb betegeknél a hatásosság nem bizonyított. Emiatt az agomelatin nem alkalmazható ebben a korcsoportban (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolást nem szükséges az életkor függvényében módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A megfigyelések szerint az agomelatin farmakokinetikai paraméterei súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél nem módosulnak jelentős mértékben. A klinikai adatok azonban korlátozottak az agomelatin alkalmazásával kapcsolatban olyan, súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, depressziós betegeknél, akiknél major depressziós epizódok is előfordulnak. Ezért ezeknél a betegeknél az agomelatin felírásakor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Károsodott májműködésű betegek számára az agomelatin ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek születéstől 7 évesnél fiatalabb életkorig

Az agomelatinnak 7 éven aluli gyermekeknél a major depressziós epizódok kezelése esetén nincs releváns alkalmazása. Nem állnak rendelkezésre adatok.

Gyermekek és serdülők 7-17 éves korig

Az agomelatin biztonságosságát és hatásosságát 7-17 éves gyermekek és serdülők esetében a major depresszív epizódok kezelésében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Lamegom filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Károsodott májműködés (azaz cirrhosis vagy aktív májbetegség) vagy a transzamináz-szinteknek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó értéke (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Erős hatású CYP1A2-gátlók (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A májfunkció monitorozása

A forgalomba hozatalt követően az agomelatinnal kezelt betegeknél májkárosodással járó eseteket, köztük májelégtelenséget (hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél néhány kivételes esetet jelentettek, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek), a normálérték felső határát tízszeresen meghaladó májenzimszint-emelkedést, májgyulladást és sárgaságot jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek többsége a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. A máj károsodása többnyire hepatocelluláris jellegű, emelkedett szérum transzamináz-szinttel, ami az agomelatin-kezelés felfüggesztése után általában visszatért a normális értékre.

A kezelés megkezdése előtt elővigyázatosság, a kezelés időtartama alatt pedig szoros nyomonkövetés szükséges minden beteg esetében, különösen akkor, amikor a májkárosodás kockázati tényezői, vagy májkárosodás kockázatával járó gyógyszerek egyidejű szedése fennáll.

A kezelés megkezdése előtt

Az agomelatin-kezelés csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően rendelhető olyan betegeknek, akiknél fennállnak a májkárosodás kockázati faktorai, mint például:

az elhízás/túlsúly/nem alkoholos eredetű zsírmáj, diabetes,

alkoholbetegség és/vagy jelentős mennyiségű alkoholfogyasztás, és olyan betegeknél, akik egyidejűleg a májkárosodás kockázatával járó gyógyszereket kapnak.

Minden betegnél kiindulási májfunkciós vizsgálatot kell végezni, és a kezelés nem kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknél a GPT és/vagy GOT kiindulási értéke meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha az agomelatint olyan betegeknek adják, akiknek a transzamináz-szintje már a kezelés előtt emelkedett (a normálérték felső határánál magasabb, és legfeljebb annak háromszorosa).

Májfunkciós vizsgálatok gyakorisága

a kezelés megkezdése előtt

majd ezt követően:

kb. 3 hét múlva,

kb. 6 hét múlva (az akut fázis végén),

kb. 12 és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén)

valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt.

Az adag emelésekor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor.

Minden olyan betegnél, akinek a szérum transzamináz-szintje megemelkedik, a májfunkciós vizsgálatot 48 órán belül meg kell ismételni.

A kezelés során

Az agomelatin-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha:

a betegnél lehetséges májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek mutatkoznak (mint például a sötét vizelet, világos széklet, a bőr/szemfehérje sárgasága, jobb oldali felhasi fájdalom, újonnan kialakuló, elhúzódó és ismeretlen hátterű fáradtság).

a szérum transzamináz-szint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát.

Az agomelatin-kezelés felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatokat egészen addig kell ismételni, amíg a szérum transzamináz-szintek vissza nem térnek a normál értékre.

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél

Az agomelatin nem javasolt depresszió kezelésére 18 évesnél fiatalabb betegeknél, mert hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg. A klinikai vizsgálatok során más antidepresszánsokkal kezelt gyermeknél vagy serdülőknél a placebocsoportban megfigyeltnél gyakrabban észleltek öngyilkos magatartást (öngyilkossági kísérletet és öngyilkossági gondolatokat), ellenséges viselkedést (mindenekelőtt agressziót, ellenkező magatartást, dühkitörést).

Az agomelatin kapcsán jelentett öngyilkossággal kapcsolatos események csekély száma miatt nem lehet az agomelatin és a placebo között érdemi összehasonlítást végezni. A 25 mg agomelatinnal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján serdülőknél gyakrabban jelentettek öngyilkossággal kapcsolatos eseményeket (3,1%), mint felnőtteknél (1,2%). Lásd alább az „Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok” című részt és a 4.8 pontot.

A klinikai vizsgálatok összesített adatai szerint serdülőknél (6,3%) gyakrabban jelentettek májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a felnőttekkel (1,7%) összehasonlítva.

A hosszú távú adatok korlátozottak. Ez magában foglalja a növekedésre, a pubertáskori fejlődésre (lásd 5.1 pont) és a kognitív funkciókra vonatkozó hosszú távú tapasztalatokat.

Idősek

Az agomelatin hatásossága 75 éves vagy idősebb betegeknél nem bizonyított, ezért az agomelatint az ebbe a korcsoportba tartozó betegek nem alkalmazhatják (lásd még 4.2 és 5.1 pont).

Alkalmazása demenciában szenvedő idős betegeknél

Az agomelatin nem alkalmazható major depressziós és demens idős betegek kezelésére, mert biztonságosságát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták.

Bipoláris betegség/mánia/hipománia

A kórelőzményben szereplő bipoláris betegség, mánia vagy hipománia esetén körültekintően kell alkalmazni az agomelatint, és abba kell hagyni az adását, ha a betegnél mániás tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének kockázata. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során szoros felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Kombináció CYP1A2 inhibitorokkal (lásd 4.3 és 4.5 pont)

A CYP1A2 közepesen erős gátlóival (pl. propranolol, enoxacin) az agomelatin csak fokozott körültekintéssel adható együtt, mert az agomelatin-expozíció növekedhet.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az agomelatint érintő, lehetséges kölcsönhatások

Az agomelatint elsősorban a citokróm P450 1A2 (CYP1A2) (90%) és CYP2C9/19 (10%) izoenzimek metabolizálják. Az említett izoenzimekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hatására csökkenhet vagy növekedhet az agomelatin biohasznosulása.

A CYP1A2 működését erőteljesen, a CYP2C9-ét közepes mértékben gátló fluvoxamin nagymértékben hátráltatja az agomelatin metabolizmusát, melynek eredményeként az agomelatin-expozíció 60-szorosra (12-412-szeresre) növekszik.

Az agomelatint ezért ellenjavallt erős hatású CYP1A2-gátlóval (pl. fluvoxaminnal, ciprofloxacinnal) együtt alkalmazni.

Az agomelatin és ösztrogének (mérsékelt CYP1A2 inhibitorok) kombinációja az agomelatin expozíciót többszörösére növeli. Bár a 800 beteg ösztrogénnel kombinált kezelése során nem észleltek ezzel összefüggő biztonságossági jeleket, a CYP1A2 mérsékelt inhibitoraival (pl. propranolol, enoxacin) való együttadáskor bővebb tapasztalat összegyűléséig indokolt az óvatosság (lásd 4.4 pont).

A rifampicin, mint az agomelatin metabolizmusában résztvevő mindhárom citokróm enzim induktora, csökkentheti az agomelatin biohasznosulását.

A dohányzás a CYP1A2 induktora és kimutatták, hogy csökkenti az agomelatin biohasznosulását, különösen erős dohányosoknál (legalább napi 15 szál cigaretta) (lásd 5.2 pont).

Az agomelatin más gyógyszereket befolyásoló, esetleges hatása

Az agomelatin in vivo nem serkenti a CYP450 izoenzimek működését. Az agomelatin sem a CYP1A2 működését in vivo, sem más CYP450 enzim működését in vitro nem gátolja. Ezért az agomelatin nem módosítja a CYP450 izoenzimrendszer által metabolizált más gyógyszerek expozícióját.

Egyéb gyógyszerek

Az I. fázisú klinikai vizsgálatok nem igazoltak farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a célcsoportban egyidejűleg írhatnak fel az agomelatinnal: benzodiazepinek, lítium, paroxetin, flukonazol és teofillin.

Alkohol

Agomelatin és alkohol kombinálása nem ajánlott.

Elektrokonvulzív kezelés (ECT)

Nincs tapasztalat az agomelatin és ECT egyidejű alkalmazásával kapcsolatosan. Állatkísérletek nem mutattak görcskeltő tulajdonságokat (lásd 5.3 pont). Ezt szem előtt tartva valószínűtlen, hogy az agomelatinnal kezelt betegen elvégzett ECT klinikai következményekkel járna.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az agomelatin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az agomelatin alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az agomelatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az agomelatin, illetve metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Az agomelatin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták, hogy az agomelatin befolyásolná a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az agomelatin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Tekintettel arra, hogy a szédülés és aluszékonyság gyakori mellékhatás, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gépjárművezetéshez, ill. a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket illetően legyenek körültekintőek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az észlelt mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és a kezelés első két hetében jelentkeztek. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, az émelygés és szédülés voltak.

A mellékhatások rendszerint átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a terápia megszakításához.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban a felnőttekkel végzett placebo- és az aktív kontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások kerültek feltüntetésre.

Az alábbi mellékhatások a következő megállapodásnak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakoriságok nincsenek placebóra korrigálva.

* A spontán bejelentésekből felismert mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatokból becsülték meg.

(1) Néhány kivételes esetet jelentettek hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek.

Gyermekek és serdülők

Összesen 80, 7 évesnél idősebb, 12 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos major depressziós zavarban szenvedő gyermeket és 319, 12-17 éves gyermeket és serdülőt kezeltek agomelatinnal egy kettős vak, aktív- (fluoxetin) és placebokontrollos vizsgálat keretében.

Általánosságban a 25 mg agomelatin biztonságossági profilja serdülőknél a pivotális vizsgálatban (kettős vak vizsgálat kontrollos része) hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve, hogy hányinger gyakrabban jelentkezett serdülőknél (13,3%), mint felnőtteknél (6,3%).

Az agomelatinnal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatai azt mutatják, hogy (bármilyen okból kialakuló) mellékhatások vagy súlyos mellékhatások gyakrabban jelentkeztek serdülőknél, mint felnőtteknél (a betegek 67,2; illetve 60,4 százaléka jelentett legalább egy mellékhatást, míg 10,4; illetve 3,5 százalék jelentett legalább egy súlyos mellékhatást).

Serdülőknél gyakrabban (6,3%) jelentettek májjal kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a felnőttekkel (1,7%) összehasonlítva. Öngyilkossággal kapcsolatos eseményeket (például öngyilkos magatartás, öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és önkárosítás) gyakrabban jelentettek serdülőknél (3,1%, 10 jelentett esemény 6 betegnél), mint felnőtteknél (1,2%, 66 jelentett esemény 65 betegnél) (lásd 4.4 pont).

A 25 mg agomelatin serdülőknél történő hosszú távú alkalmazására vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak. Ez magában foglalja a növekedésre, a pubertáskori fejlődésre (lásd 5.1 pont) és a kognitív funkciókra vonatkozó hosszú távú tapasztalatokat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az agomelatin túladagolásával kapcsolatosan kevés a tapasztalat. Az agomelatin-túladagolásból származó tapasztalat során epigastrialis fájdalmat, álmosságot, fáradtságot, agitációt, szorongást, feszültséget, szédülést, cianózist és rossz közérzetet jelentettek.

Egy személy, aki 2450 mg agomelatint vett be, spontán gyógyult, szív- és érrendszeri és biológiai rendellenességek nélkül.

Kezelés

Az agomelatin specifikus antidótuma nem ismert. Túladagolás esetén a klinikai tüneteket kezelni és a beteg állapotát szokásos módon monitorozni kell. Egy specializált környezetben végzett utókezelés ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX22

Hatásmechanizmus

Az agomelatin melatonerg (MT1- és MT2-receptor) agonista, ill. 5-HT2C-receptor antagonista hatású. Kötődési vizsgálatok alapján, az agomelatin nem befolyásolja a monoamin-felvételt, ill. nincs affinitása az alfa- vagy béta-adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg, ill. benzodiazepin receptorokhoz.

Az agomelatin reszinkronizálja a cirkadián ritmust a megszakított cirkadián ritmusú állatmodellekben. Az agomelatin a frontális agykéregben szelektíven fokozza a noradrenalin és dopamin felszabadulását, és nincs hatással az extracelluláris szerotoninszintre.

Farmakodinámiás hatások

Az agomelatin antidepresszáns-szerű hatását a depresszió állatmodelljeiben – pl. „tanult tehetetlenség” (learned helplessness), „reménytelenség” (despair), és enyhe, idült stressz-tesztekkel –, továbbá a diurnális ritmus deszinkronizációján alapuló, ill. stressz- és szorongásfüggő modellekben bizonyították.

Emberben az agomelatin pozitív fáziseltoló hatású. Alvásfázis előrehozást, testhőmérséklet-csökkenést és melatoninfelszabadulást indukál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság felnőtteknél

Az agomelatin major depresszió esetén mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy 7900, agomelatinnal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták.

Tíz placebokontrollos vizsgálatot végeztek az agomelatin rövid távú hatásosságának vizsgálatára major depresszióban felnőtteknél fix dózissal és/vagy dózis-feltitrálás alkalmazásával. A kezelés végén (6‑8 hét után) a 25‑50 mg agomelatin jelentős hatásosságot mutatott a tíz rövid távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat közül hatban. Az elsődleges végpont a HAMD-17 pontszámban bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított változás volt. Két vizsgálatban az agomelatin nem tért el a placebótól, ahol az aktív kontroll, a paroxetin vagy fluoxetin, elemzés-szenzitivitást mutatott. A vizsgálatokban az agomelatint nem hasonlították össze közvetlenül a paroxetinnel és a fluoxetinnel, mivel ezeket a hatóanyagokat csak a vizsgálatok elemzés-szenzitivitásának biztosítása érdekében alkalmazták. Két másik vizsgálatban nem lehetett következtetéseket levonni, mert az aktív kontrollok, a paroxetin vagy a fluoxetin, nem különböztek a placebótól. Mindazonáltal ezekben a vizsgálatokban nem volt megengedett az agomelatin, ill. a paroxetin vagy fluoxetin kezdő dózisának emelése még akkor sem, ha a klinikai válasz nem volt megfelelő.

A hatásosság a súlyosabb depresszióban szenvedő betegeknél (kiindulási HAM-D ≥25) is megfigyelhető volt, minden pozitív placebokontrollos vizsgálatban.

A válaszarány statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az agomelatin, mint a placebo esetén.

Hét, depressziós felnőttek heterogén csoportjainak részvételével végzett hatásossági vizsgálatból hat esetében nagyobb hatásosság (superiority, 2 vizsgálatban) vagy azonos hatásosság (non-inferiority, 4 vizsgálatban) igazolódott SSRI/SNRI (szertralin, eszcitaloprám, fluoxetin, venlafaxin vagy duloxetin) szerekkel összehasonlítva. Az antidepresszáns hatást mind elsődleges, mind másodlagos végpontként a HAMD-17 pontszámmal értékelték.

Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban az antidepresszáns hatásának fennmaradását igazolták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatinnal 8-10 hétig kezelt, akut kezelésre reagáló betegeket további 6 hónapos, naponta egyszer 25-50 mg agomelatin-kezelésre vagy placebokezelésre randomizálták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatin statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p=0,0001) az elsődleges hatékonysági végpont, a depresszió kiújulásának megelőzése tekintetében, amit a kiújulásig eltelt idővel mértek. A kiújulás incidenciája a 6 hónapos, kettős vak követési időszakban 22% volt agomelatin és 47% a placebo esetén.

Az agomelatin a napközbeni éberséget és a memóriát nem befolyásolja egészséges önkénteseknél. Depressziós betegeknél a 25 mg agomelatin-kezelés fokozta a lassú hullámú alvást, de nem volt hatással a REM (gyors szemmozgás) alvás mennyiségére vagy a REM latenciájára. A 25 mg agomelatin csökkentette az elalvásig eltelt időt és javította a minimális szívfrekvenciát. A kezelés első hetétől kezdődően csökkent az elalvásig eltelt idő és jelentősen javult az alvás minősége anélkül, hogy napközben kábaság lépett volna fel, a betegek értékelése szerint.

Egy összehasonlító vizsgálat szerint, amit remisszióban lévő depressziós betegek részvételével végeztek, a venlafaxinnal összehasonlítva agomelatin adásakor egy (statisztikailag nem szignifikáns) számszerű trend mutatkozott a ritkábban fellépő szexuális diszfunkció irányában, ami a SEXFX (Sex Effects Scale) skála nemi izgalom és orgazmus pontszámaiban tükröződött. Az ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) kérdőívvel végzett vizsgálatok eredményeinek összevont elemzése alapján, az agomelatin nem járt szexuális működészavarral. Egészséges önkénteseknél az agomelatin a paroxetinnel szemben megtartotta a szexuális működést.

Klinikai vizsgálatokban az agomelatin nem volt hatással a szívfrekvenciára és a vérnyomásra.

Egy, a kezelés félbeszakítása után fellépő jelek és tünetek előfordulását a DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) kérdőív segítségével, remisszióban lévő depressziós betegeken értékelő vizsgálat megállapítása szerint az agomelatin-kezelés hirtelen abbahagyása után nem jelentkeznek elvonási tünetek.

Az agomelatin az egészséges önkéntesekkel elvégzett vizsgálatokban egy speciális vizuális analóg skálával vagy az Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 ellenőrző listájával mérve nem okozott függőséget.

Egy 8 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az agomelatin napi 25‑50 mg-os alkalmazása idős depressziós betegeknél (≥ 65 év, N=222, melyből 151 beteget kezeltek agomelatinnal) az elsődleges végpont, a HAM-D összpontszám 2,67 pontos, statisztikailag szignifikáns különbségét mutatta. A terápiás válaszadási arányok elemzése az agomelatinra nézve volt kedvezőbb. Nem volt megfigyelhető a javulás nagyon idős betegeknél (≥75 év, N= 69, melyből 48 beteget kezeltek agomelatinnal). Az agomelatin tolerálhatósága idős betegekben hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez.

Egy specifikus kontrollos, 3 hetes klinikai vizsgálatot végeztek major depresszióban szenvedő betegek részvételével, akik állapota paroxetin (egy SSRI), illetve venlafaxin (egy SNRI) mellett nem megfelelően javult. Ha ezekről az antidepresszánsokról agomelatinra váltottak, elvonási tünetek léptek fel az SSRI- vagy SNRI-kezelés leállítását követően, akár hirtelen, akár fokozatosan történt a korábbi gyógyszer leállítása. Ezek az elvonási tünetek összetéveszthetők az agomelatin korai előnyös hatásainak az elmaradásával.

Azon betegek aránya, akiknél legalább egy elvonási tünet jelentkezett az SSRI/SNRI leállítását követő héten, alacsonyabb volt a hosszú idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt csoportban (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 2 hét alatt), mint a rövid idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 1 hét alatt) vagy a hirtelen váltó (hirtelen leállítás) csoportban: sorrendben 56,1%,; 62,6% és 79,8%.

Gyermekek és serdülők

Az agomelatin kétféle adagjának (10 mg és 25 mg) hatásosságát és biztonságosságát a kizárólag pszichológiai terápiára nem reagáló, közepesen súlyos és súlyos major depresszív epizódokban szenvedő betegek kezelésében egy 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban értékelték (lásd 4.2 pont). A vizsgálatba fluoxetint is bevezettek (napi 10 mg, ami potenciálisan napi 20 mg-ra emelhető) a szenzitivitás biztosítása érdekében.

A DSM-IV szerint közepesen súlyos és súlyos depresszióban szenvedő betegeket (N=400, amelyből 80, 7 évesnél idősebb, 12 évesnél fiatalabb gyermek és 320, 12-17 éves gyermek és serdülő) randomizáltak 10 mg agomelatinnal (N=102, köztük 81 serdülő), 25 mg agomelatinnal (N=95, köztük 76 serdülő), placeboval (N=103, köztük 82 serdülő) vagy fluoxetinnel (N=100, köztük 81 serdülő) történő kezelésre.

A beválogatást megelőzően a betegek nem reagáltak pszichoszociális terápiára. A kettős vak periódus alatt a betegek havonta kaptak pszichoszociális tanácsadást (4., 8. és 12. hét).

Az elsődleges végpont a felülvizsgált Gyermekdepresszió Értékelő Skála (Children's Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R)) szerinti, a kiindulási és a 12. heti nyers összpontszámok közötti, háromtényezős ANCOVA segítségével korrigált különbség volt. A 45 vagy a feletti nyers pontszám a vizsgálatba történő beválogatás előfeltétele volt. A CDRS-R szerinti értékelést a kiválasztási vizit alkalmával, a beválasztáskor, majd ezt követően minden vizit alkalmával (vagyis a kettős vak periódusban az 1., 2., 4., 8. és 12. héten) elvégezték.

A fő másodlagos végpontok a Klinikai Globális Összbenyomás Javulásskála és Súlyosságskála (Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I)) és a Serdülő Depresszió Értékelő Skála (Adolescent Depression Rating Scale (ADRS)) összpontszámai voltak.

A teljes vizsgált populációban a betegek többsége nő volt (62,5%), az életkor mediánja 14,0 (tartomány: 7-17). A betegek többségének már volt depressziós epizódja (71,5%). A DMS-IV-TR alapján a depressziós epizódot a betegek 61,8%-nál közepesen súlyosnak, míg 38,3%-ánál súlyosnak (pszichotikus tünetek nélkül) értékelték. A jelenlegi epizód átlagos időtartama 143,4 ± 153,2 nap volt, a medián időtartam 96 nap (tartomány 29-től 1463 napig).

Ami a társbetegségeket illeti, a teljes vizsgált populáció mintegy 6%-a szenvedett generalizált szorongási zavarban, 7%-a szociális szorongási zavarban és 2%-a szeparációs szorongási zavarban.

A CDRS-R nyers pontszám elsődleges végpontjára vonatkozó eredmények a kiindulási értéktől a kiindulási érték utáni utolsó értékhez viszonyított változásban kifejezve a teljes populációra vonatkozóan a különbség 4,22; 95%-os CI [0,63; 7,82] volt a 25 mg agomelatint és a placebót kapó csoportok között. A serdülő alcsoportban a becsült csoportok közti különbség 5,22; (95%-os CI [1,03; 9,40] volt a 25 mg agomelatin javára a placebóhoz képest.

A másodlagos végpontokat illetően a Klinikai Globális Összbenyomás Javulásskála és Súlyosságskála (Clinical Global Impression – Severity of Illness (CGI-S), Improvement (CGI-I)) esetében egyik karon sem figyeltek meg jelentős különbségeket. Az ADRS pontszám átlagos különbsége a 25 mg agomelatin-csoport és a placebocsoport között 4,07; 95%-os CI [0,68; 7,46] volt.

A 12 hetes kettős vak periódust követően a betegeknek lehetőségük volt a vizsgálat folytatására egy választott, nyílt elrendezésű, 21 hónapos időszakra kiterjesztett vizsgálatban, ahol 10 mg vagy 25 mg agomelatint kaptak. Ezt az időszakot azonban nem relapszus-prevenciós vizsgálatnak tervezték, és minden beteg rugalmas adag agomelatint kapott. A 12. hetet követő hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó hasznos adatok korlátozottak.

A pubertás státuszt a Tanner-féle stádiumok alapján értékelték. Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezek nem utalnak arra, hogy az agomelatin hatással lenne a fejlődésre a Tanner-féle stádiumokat figyelembe véve.

A biztonságosságra vonatkozó további információkért lásd a 4.4 és 4.8 pontot.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a gyermekek alcsoportjára vonatkozóan (7-11 éves kor, összesen 80 beteg) a betegek alacsony száma miatt (lásd 4.2 pont). Gyermekeknél az átlagos CDRS-R nyers összpontszám változása a rövid távú fázis végén abszolútértékben kisebb volt a 25 mg agomelatin-csoportban (–17,1 ± 13,3) a placebocsoporthoz (–19,0 ± 18,3) viszonyítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biohasznosulás

A szájon át adott agomelatin rövid idő alatt és nagymértékben (≥80%) felszívódik a tápcsatornából. Abszolút biohasznosulása alacsony (a szájon át alkalmazott terápiás adag kevesebb, mint 5%-a) és jelentős inter-individuális ingadozást mutat. Biohasznosulása nőknél nagyobb, mint férfiaknál. A biohasznosulást az orális fogamzásgátlók szedése növeli, a dohányzás pedig csökkenti. Plazmakoncentrációja a gyógyszerbevételt követő 1-2 órán belül tetőzik.

A terápiás dózistartományban a szisztémás agomelatin-expozíció a dózissal arányosan nő. Nagyobb dózisok adása után a „first-pass” effektus telítődése észlelhető.

Az étkezés (szokványos vagy nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása) nem befolyásolja a biohasznosulást vagy a felszívódás mértékét. A variabilitás magas zsírtartalmú ételek fogyasztása esetén nő.

Eloszlás

Az egyensúlyi eloszlási térfogat kb. 35 liter. A plazmafehérje-kötődés mértéke a szérumszinttől függetlenül 95% és ez az életkor előrehaladtával, ill. a veseműködés károsodása esetén sem változik; de a szabad frakció károsodott májműködésű betegeknél kétszeres.

Biotranszformáció

A szájon át adott agomelatin gyorsan metabolizálódik, elsősorban a májban a CYP1A2-n keresztül; a CYP2C9 és CYP2C19 izoenzimek is érintettek, de szerepük kisebb.

A fő metabolitok, a hidroxilezett és demetilált agomelatin, nem aktívak, gyorsan konjugálódnak és a vizelettel eliminálódnak.

Elimináció

Az elimináció gyors, a felezési idő a plazmában átlagosan 1-2 óra. Az agomelatin clearance-e jelentős (kb. 1100 ml/perc) és döntően metabolikus.

A kiválasztás főként (80%-ban) a vizelettel történik metabolitok formájában, míg a vizeletből változatlan formában visszanyerhető vegyület mennyisége elhanyagolható.

A farmakokinetikai jellemzők ismételt adagolás után sem változnak.

Vesekárosodás

Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (n=8, egyszeri 25 mg) nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek jelentős módosulását, de fokozott körültekintéssel kell eljárni súlyosan vagy közepesen súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, mert ebben a betegcsoportban korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe fokú (Child-Pugh „A” típusú), ill. közepesen súlyos (Child-Pugh „B” típusú) krónikus májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeket 25 mg agomelatinnal kezelve a szisztémás expozíció mértéke jelentősen (sorrendben 70-szeresen és 140-szeresen) meghaladta a hasonló életkorú, testtömegű és dohányzási szokásokkal rendelkező, ép májműködésű önkénteseknél észleltet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Idősek

Egy, idős betegek (≥ 65 év) részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a 25 mg‑os adag alkalmazása mellett az átlagos AUC 4-szer, az átlagos cmax pedig 13-szor magasabb volt a ≥75 éves betegeknél, mint a <75 éves betegeknél.

Az 50 mg-mal kezelt betegek száma túl alacsony volt bármilyen következtetés levonásához. Idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására.

Gyermekek és serdülők

Az agomelatin farmakokinetikáját 60 gyermeknél és 166 serdülőnél vizsgálták, akik 1 mg és 25 mg közötti napi adagokat kaptak. A legtöbb adat a nyálban mért koncentráción alapszik és az agomelatin plazmaexpozíciója gyermekeknél és serdülőknél nagymértékben nem karakterizált. A felnőttekhez hasonlóan a farmakokinetika inter-individuális ingadozása jelentős. A rendelkezésre álló gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok arra utalnak, hogy jelentős az átfedés a felnőtteknél 25 mg agomelatin adagot követően megfigyelt expozíciós tartományokkal.

Etnikai csoportok

Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a rassz befolyásolja-e az agomelatin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél, patkányoknál és majmoknál nagy dózisok egyszeri, ill. ismételt adagolása után szedatív hatást figyeltek meg.

Rágcsálóknál az agomelatin 125 mg/ttkg/nap dózisban adva erőteljesen indukálta a CYP2B, ill. közepes mértékben a CYP1A és CYP3A izoenzimek működését. Majmoknál ugyanakkor 375 mg/ttkg/nap dózis esetén a CYP2B és a CYP3A izoenzimek indukciója csak csekély mértékű volt. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban sem rágcsálókban, sem majmokban nem észleltek hepatotoxicitást.

Vemhes patkányban az agomelatin bejut a placentába és a magzatba.

A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok során nem észlelték, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást, az embrio-foetalis, ill. a pre- és postnatalis fejlődést.

Számos különböző, standard, in vitro és in vivo genotoxicitási teszt eredménye alapján az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal.

A karcinogenitási vizsgálatok során a terápiás adag legalább 110-szeresének megfelelő dózisban adott agomelatin hatására patkányban és egérben megnőtt a májtumorok gyakorisága. A májtumor kialakulása minden bizonnyal a speciálisan a rágcsálókra jellemző enzimindukcióval függ össze. A patkányokban megfigyelt benignus emlő-fibroadenomák gyakorisága az expozíció fokozódásával nőtt (a terápiás dózisnál fellépő expozíció 60-szorosa), de a kontrollnál mért tartományon belül maradt.

A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok eredményei alapján az agomelatin nem befolyásolja a hERG (human Ether à-go-go Related Gene) csatornák ionáramlását, ill. kutyában a Purkinje-sejtek akciós potenciálját. Egérben és patkányban az agomelatin 128 mg/ttkg ip. dózisig nem bizonyult görcskeltő hatásúnak.

Az agomelatin nem volt hatással a fiatal állatok viselkedésére, vizuális és reproduktív funkcióira. A farmakológiai tulajdonságokkal összefüggésben álló, kismértékű, nem dózisfüggő testtömegcsökkenést, valamint a hím állatok reproduktív szervrendszerére kifejtett kisebb, a reproduktív teljesítményt nem károsító hatásokat figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

kolloid szilícium-dioxid,

mikrokristályos cellulóz,

mannit

povidon 30

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

kroszpovidon

nátrium-sztearil-fumarát

magnézium-sztearát

sztearinsav

Filmbevonat:

hipromellóz

makrogol

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelési egységek:

28 db, 30 db, 56 db, 84 db, 98 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23423/01 28×

OGYI-T-23423/02 30×

OGYI-T-23423/03 56×

OGYI-T-23423/04 84×

OGYI-T-23423/05 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. augusztus 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 14.