Lamivudine/Zidovudine Accord 150 mg/300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Lamivudine/Zidovudine Accord 150 mg/300 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg lamivudin és 300 mg zidovudin filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, az egyik oldalán mélynyomású “H” jelzéssel, a másik oldalán bemetszéssel, a bemetszés egyik felén mélynyomású “L” jelzéssel, a másik felén “9” jelzéssel ellátott filmtabletta.

A tabletta hossza kb. 17,5 mm, szélessége kb. 8 mm.

A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A Lamivudine/Zidovudine Accord a humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzés kombinált antiretrovirális kezelésére javallott felnőttek, serdülők és gyermekek számára (lásd 4.2 pont).

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie.

Felnőttek és legalább 30 kg testtömegű serdülők: A Lamivudine/Zidovudine Accord ajánlott dózisa naponta kétszer 1 tabletta.

21 kg és 30 kg közötti testtömegű gyermekek: a Lamivudine/Zidovudine Accord per os ajánlott dózisa ½ tabletta reggel és 1 egész tabletta este bevéve.

14 kg és 21 kg közötti testtömegű gyermekek: a Lamivudine/Zidovudine Accord per os ajánlott dózisa naponta kétszer ½ tabletta.

A 14-30 kg testtömegű gyermekek és serdülők adagolási rendje elsősorban farmakokinetikai modellezésen alapul, és a lamivudinnal, illetve zidovudinnal külön-külön végzett klinikai vizsgálatok adatai támasztják alá. Előfordulhat a zidovudin túlzott farmakokinetikai expozíciója, ezért ezen betegek szigorú biztonságossági monitorozása indokolt. Ha a 21 kg és 30 kg közötti testtömegű betegeknél gastrointestinális intolerancia lép fel, alternatív adagolási rendként napi 3-szor ½ tabletta alkalmazásával megkísérelhető a tolerancia javítása.

A Lamivudine/Zidovudine Accord 14 kg alatti testtömegű gyermekeknek nem adható, mivel a testtömegnek megfelelő dóziscsökkentés nem kivitelezhető. Ezeknek a betegeknek a lamivudin és a zidovudin két külön készítményben alkalmazandó, a megfelelő készítmények adagolási előírásának megfelelően.

Számukra, illetve azon betegek számára, akik nem képesek a tablettát lenyelni, a lamivudin és a zidovudin belsőleges oldatok állnak rendelkezésre.

Olyan esetekre, amikor a Lamivudine/Zidovudine Accord valamelyik hatóanyagának alkalmazását meg kell szakítani vagy dózisát csökkenteni kell, a lamivudin és zidovudin hozzáférhető külön készítményekben, tabletta/kapszula, illetve belsőleges oldat formájában.

Vesekárosodás

Vesekárosodott betegeknél a clearance csökkenése miatt emelkedik a lamivudin és a zidovudin vérszintje (lásd 4.4 pont). Mivel ilyen esetekben szükség lehet a dózis módosítására, ajánlott a lamivudint és a zidovudint külön készítményben adni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin‑clearance ≤ 30 ml/perc). Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásában foglaltakat.

Májkárosodás

Cirrhosisos betegek körében nyert korlátozott számú adat arra utal, hogy májkárosodott betegekben a csökkent glukuronidáció miatt a zidovudin akkumulálódhat. Mérsékelttől súlyosig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek vizsgálata szerint a lamivudin farmakokinetikáját a májelégtelenség nem befolyásolja szignifikánsan. Mivel szükség lehet a zidovudin adagolásának módosítására, súlyos májkárosodásban ajánlott a lamivudint és zidovudint külön készítmény formájában adagolni. Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásában foglaltakat.

Adagolás módosítása hematológiai mellékhatások esetén

A zidovudin adagolásának módosítására akkor lehet szükség, ha a hemoglobinszint 9 g/dl vagy 5,59 mmol/l alá csökken, vagy ha a neutrophil granulocyták száma 1,0 × 109/l alá esik (lásd 4.3 és 4.4 pont). Mivel Lamivudine/Zidovudine Accord-dal nem lehetséges dózismódosítás, a zidovudint és lamivudint külön-külön kell alkalmazni. Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásában foglaltakat.

Adagolás időseknél

Nem állnak rendelkezésre konkrét adatok, de tanácsos különös elővigyázatossággal eljárni ebben a korcsoportban, tekintettel az életkorral összefüggő változásokra, mint például a vesefunkció csökkenése és a hematológiai paraméterek változása.

Az alkalmazás módja

A Lamivudine/Zidovudine Accord táplálékkal együtt vagy anélkül is bevehető.

A teljes dózis bevételének biztosítása érdekében legjobb a tablettá(ka)t egészben, nem összetörve lenyelni. Azok a betegek, akik nem képesek a tabletta lenyelésére, a tablettákat összetörhetik, és kevés pépes ételbe vagy folyadékba keverhetik, amelyet azonnal el kell fogyasztani (lásd 5.2 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A zidovudin ellenjavallt olyan betegek esetében, akikben kórosan alacsony a neutrophilszám (<0,75×109/l) vagy a hemoglobinszint (<7,5 g/dl vagy 4,65 mmol/l). A Lamivudine/Zidovudine Accord ezért ilyen betegeknek ellenjavallt (lásd 4.4 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a fejezet a lamivudinra és a zidovudinra vonatkozó speciális figyelmeztetésekkel és óvintézkedésekkel foglalkozik. Lamivudine/Zidovudine Accord-ra vonatkozó további óvintézkedések, figyelmeztetések nincsenek.

Olyan esetekben, amikor dózismódosításra van szükség, ajánlott a lamivudint és a zidovudint külön készítményben adni (lásd 4.2 pont). Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásaiban foglaltakat.

Sztavudin és zidovudin egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Opportunista fertőzések

Lamivudine/Zidovudine Accord-kezelésben vagy bármely más retrovírus-ellenes terápiában részesülő betegeknél a kezelés mellett is kialakulhatnak opportunista fertőzések, ill. a HIV-fertőzés egyéb komplikációi. Ezért a betegeket a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos gondos megfigyelése alatt kell tartani.

Hematológiai nemkívánt hatások

Anaemia, neutropenia és leukopenia (általában a neutropenia következményeként) alakulhat ki zidovudinnal kezelt betegeknél. Ezek gyakrabban fordultak elő nagyobb zidovudin dózisok (1200‑1500 mg/nap) alkalmazásakor, és olyan betegek esetén, akiknél már a kezelés előtt csökkent volt a csontvelő rezerv, különösen előrehaladott HIV-betegségben. Ezért a hematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell a Lamivudine/Zidovudine Accord-ot szedő betegek esetén (lásd 4.3 pont). Ezek a hematológiai hatások általában nem jelennek meg a kezelés negyedik-hatodik hete előtt. Az előrehaladott, szimptómás HIV-betegségben szenvedő betegek esetén a vérvizsgálatot általában a kezelés első három hónapjában legalább kéthetente, utána legalább havonta ajánlott elvégezni.

Korai HIV-betegségben szenvedő betegek esetén ritkán fordulnak elő hematológiai mellékhatások. A beteg általános állapotától függően a vérvizsgálatot ritkábban, például 1-3 havonta ajánlott elvégezni. Ezen kívül a zidovudin dózismódosítására lehet szükség akkor, ha a Lamivudine/Zidovudine Accord-kezelés során súlyos anaemia vagy myelosuppressio lép fel, illetve olyan betegek esetén, akiknél előzetes csontvelő elégtelenség állt fenn, pl. a hemoglobinszint <9 g/dl (5,59 mmol/l) vagy a neutrophil-szám <1,0×109/l volt (lásd 4.2 pont). Mivel a Lamivudine/Zidovudine Accord-dal nem lehetséges dózismódosítás, ezért a zidovudint és a lamivudint külön készítményekben kell alkalmazni. Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásaiban foglaltakat.

Pancreatitis

Pancreatitis ritkán előfordult lamivudinnal és zidovudinnal kezelt betegeknél. Az azonban nem egyértelmű, hogy ezek az esetek antiretrovirális-kezelés vagy az alapbetegség, a HIV-fertőzés következményei voltak-e. A Lamivudine/Zidovudine Accord-kezelést azonnal le kell állítani, ha a klinikai jelek, tünetek vagy a laboratóriumi eltérések pancreatitisre utalnak.

Tejsavas acidosis

Zidovudin alkalmazása során tejsavas acidózist írtak le, melyhez általában hepatomegalia és hepatikus steatosis társult. A korai tünetek (szimptómás hyperlactataemia) lehetnek jóindulatú emésztőszervi tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom), nem specifikus rossz közérzet, étvágytalanság, testtömegcsökkenés, légzőszervi tünetek (gyors és/vagy mély légzés) vagy idegrendszeri tünetek (mint motoros gyengeség).

A tejsavas acidózis magas halálozással jár, és társulhat pancreatitissel, májelégtelenséggel vagy veseelégtelenséggel.

A tejsavas acidózis a kezelés során általában néhány vagy több hónap elteltével jelentkezett.

A zidovudin-kezelést fel kell függeszteni szimptómás hyperlactatemia és metabolikus/tejsavas acidosis, progresszív hepatomegalia, vagy az aminotranszferáz-szintek gyors emelkedése esetén.

Zidovudin csak nagy körültekintéssel adható (különösen túlsúlyos nőknek) hepatomegaliában, hepatitisben vagy a májbetegség és a máj-steatosis más ismert kockázati tényezőinek fennállása esetén (beleértve egyes gyógyszereket és az alkoholt). A hepatitis C-vel is fertőzött és alfa-interferonnal és ribavirinnel kezelt betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve.

A fokozottan veszélyeztetett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analógok hatásának voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (izomtónus-fokozódás, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid és nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Lipoatrophia

A zidovudin-kezelés összefüggést mutat szubkután zsírréteg csökkenésével, amelyet a mitokondriális toxicitással hoztak kapcsolatba. A lipoatrophia incidenciája és súlyossága a kumulatív expozícióval áll összefüggésben. Ez a zsírvesztés, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon, nem feltétlenül reverzibilis a zidovudint nem tartalmazó kezelésekre történő átváltást követően. A zidovudinnal és a zidovudint tartalmazó gyógyszerekkel történő kezelés során a betegeknél folyamatosan értékelni kell a lipoatrophiára utaló jeleket. A terápiában alternatív kezelésre kell átállni, ha felmerül a lipoatrophia kialakulásának gyanúja.

Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipidszint- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. Egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására a lipidekre vonatkozóan, míg a testtömeg‑növekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow–kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak.

Májbetegség

Ha a lamivudint egyidejűleg alkalmazzák HIV- és hepatitis B vírus- (HBV) fertőzés kezelésére, a lamivudin hepatitis B-fertőzés kezelésében való alkalmazására vonatkozó további információk a lamivudin alkalmazási előírásában találhatók.

A zidovudin biztonságosságát és hatékonyságát még nem igazolták olyan betegeken, akik valamilyen jelentős májbetegségben is szenvedtek.

A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű nemkívánatos események kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni.

Ha a Lamivudine/Zidovudine filmtablettával történő kezelést leállítják HBV-vel is fertőzött betegeknél, ajánlott mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV-replikációs markerek időszakonkénti ellenőrzése 4 hónapon keresztül, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja.

Azoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során és ezért állapotukat a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását.

Hepatitis C vírussal is fertőzött betegek

Anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetén jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

A Lamivudine/Zidovudine Accord nem szedhető együtt semmilyen más lamivudin-tartalmú vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerrel.

A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél

Azoknál a Lamivudine/Zidovudine filmtablettát kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance‑e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6–3,3‑szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance‑e ≥ 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Lamivudine/Zidovudine filmtablettákat és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance‑e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin-dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak.

Azoknál a Lamivudine/Zidovudine filmtablettát kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance‑e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában foglaltak szerint, ami a Lamivudine/Zidovudine filmtablettával nem érhető el. A Lamivudine/Zidovudine filmtabletta alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagokat külön-külön kell alkalmazni.

Segédanyagok:

Nátrium

Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Lamivudine/Zidovudine Accord lamivudint és zidovudint tartalmaz, ezért minden, ezekre a hatóanyagokra külön-külön leírt kölcsönhatás a Lamivudine/Zidovudine Accord alkalmazásakor is előfordulhat. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lamivudin és a zidovudin között nincs klinikailag jelentős interakció.

A zidovudint elsősorban az UGT enzimek metabolizálják. Az UGT enzimek induktorainak vagy inhibitorainak zidovudinnal történő együttes alkalmazása módosíthatja a zidovudin expozícióját. A lamivudin vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az organikus kation transzportereken (OCT) keresztül zajlik. A lamivudin OCT inhibitorokkal vagy nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása megnövelheti a lamivudin expozícióját.

A lamivudin és a zidovudin metabolizmusában nincs jelentős szerepe a citokróm P450 enzimeknek (pl. a CYP 3A4, a CYP 2C9 vagy a CYP 2D6), és se nem gátolják, se nem indukálják ezt az enzimrendszert. Ezért csekély a kölcsönhatások lehetősége antiretrovirális proteáz-gátlókkal, nem nukleozidokkal és más, a főbb P450 enzimek által metabolizált gyógyszerekkel.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. Az alábbi felsorolás nem tekinthető teljesnek, de jól jellemzi a vizsgált gyógyszercsoportokat.

Rövidítések:  = növekedés;  = csökkenés;  = nincs jelentős változás; AUC = koncentráció vs idő görbe alatti terület; Cmax = a megfigyelt legnagyobb koncentráció; Cl/F = látszólagos orális clearance.

Az anaemia ribavirinnek tulajdonítható exacerbációját jelentették, amikor a zidovudin a HIV terápiás rend részét képezte, bár a hatás pontos mechanizmusa még tisztázásra vár. Az anaemia kialakulásának fokozott veszélye miatt a ribavirin és a zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Fontolóra kell venni a zidovudin helyettesítését a már beállított kombinált antiretrovirális kezelésben. Különösen fontos ez abban az esetben, ha a beteg anamnézisében zidovudin indukálta anaemia szerepel.

A potenciálisan vesetoxikus vagy myelosuppressiv gyógyszerekkel (például szisztémás pentamidin, dapszon, pirimetamin, ko-trimoxazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkrisztin, vinblasztin és doxorubicin) való együttadás, különösen akut kezelés esetén, ugyancsak fokozhatja a zidovudin mellékhatások kialakulásának a kockázatát. Ha a Lamivudine/Zidovudine Accord-ot és ezek közül a gyógyszerek közül bármelyiket egyidejűleg kell alkalmazni, a veseműködést és a hematológiai paramétereket különös gondossággal kell ellenőrizni, és szükség esetén egyik vagy másik gyógyszer dózisát csökkenteni kell.

A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy jelentősen növekedne a zidovudin mellékhatások előfordulásának a kockázata ko-trimoxazollal (lásd fentebb, a lamivudin és a ko-trimoxazol közötti kölcsönhatásra vonatkozó információt), pentamidin aeroszollal, pirimetaminnal és aciklovirral profilaktikus dózisokban történő együttadáskor.

4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Általános szabályként, amikor terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére - és ennek következtében a vertikális transzmissziót, vagyis az újszülött HIV-fertőzésének kockázatát is csökkentve - antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról döntenek, figyelembe kell venni az állatkísérletes adatokat és a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat is. Jelen esetben azt találták, hogy a terhes nők, majd az újszülöttek, zidovudinnal történő kezelése csökkenti a HIV anyáról magzatra való átvitelének lehetőségét. A lamivudint vagy zidovudint szedő terhes nőkről rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat nem utal malformatiót okozó toxicitásra (több mint 3000 adat, az első trimeszterben történt expozícióra vonatkozóan, ebből több mint 2000, lamivudin és zidovudin együttes expozíciója esetén). Az említett nagy mennyiségű adatra való tekintettel a malformatiós kockázat embernél nem valószínű.

A Lamivudine/Zidovudine Accord hatóanyagai gátolhatják a sejt DNS-replikációját, és a zidovudin egy állatkísérletben transzplacentálisan karcinogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Egyidejűleg hepatitisszel is fertőzött betegeknél, akiket lamivudin-tartalmú gyógyszerekkel, például Lamivudine/Zidovudine Accord-dal kezelnek, és akik ezt követően teherbe esnek, gondolni kell a hepatitis kiújulásának lehetőségére, amikor a lamivudin-kezelést leállítják.

Mitokondriális diszfunkció: A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve.

Szoptatás

Mind a lamivudin, mind a zidovudin kiválasztódik az emberi anyatejbe, a szérumban mérthez hasonló koncentrációban.

Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján, a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumszint kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról.

Egyszeri 200 mg-os zidovudin dózis HIV-fertőzött nőknek történő beadása után, a zidovudin átlagkoncentrációja hasonló volt a humán anyatejben és a szérumban.

A HIV-fertőzés transzmissziójának elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatok során sem a zidovudin, sem a lamivudin nem bizonyult a termékenységre káros hatásúnak. A humán női termékenység tekintetében nem áll rendelkezésre adat.

Férfiakban a zidovudin nem befolyásolta a spermiumok számát, morfológiáját és motilitását.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A járművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

HIV-betegek lamivudinnal és zidovudinnal külön-külön vagy kombináltan történő kezelése során előfordultak nemkívánatos reakciók. Számos ilyen eseményről nem egyértelmű, hogy azok a lamivudin- vagy zidovudin-kezeléssel, a HIV-betegség kezelése során alkalmazott számos egyéb gyógyszerrel, vagy magával az alapbetegséggel függenek-e össze.

Mivel a Lamivudine/Zidovudine Accord lamivudint és zidovudint tartalmaz, ezért a két hatóanyagra jellemző súlyosságú és jellegű mellékhatások várhatók. Nincs bizonyíték arra, hogy a két gyógyszer együttes alkalmazása additív toxicitást okozna.

Leírtak tejsavas acidózist zidovudin alkalmazásakor, néha halálos kimenetellel, általában súlyos hepatomegaliához és hepatikus steatosishoz társultan, ezért ez a Lamivudine/Zidovudine Accord alkalmazása esetén is várható (lásd 4.4 pont).

A zidovudin-kezelés összefüggést mutat a szubkután zsírréteg csökkenésével, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon. A Lamivudine/Zidovudine Accord-kezelésben részesülő betegeket gyakran meg kell vizsgálni és rá kell kérdezni a lipoatrophia jeleire. Ha ilyen jelentkezik, a Lamivudine/Zidovudine Accord-kezelés nem folytatható tovább (lásd 4.4 pont).

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd

4.4 pont).

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow–kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetén. Ennek gyakorisága nem ismert, mivel a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg (lásd 4.4 pont).

Lamivudin:

Azok a mellékhatások, amelyek a kezeléssel valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók, az alábbiakban szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Zidovudin:

A mellékhatásprofil valószínűleg azonos felnőtteknél és serdülőknél. A legsúlyosabb mellékhatások az anaemia (emiatt transzfúzióra is szükség lehet), neutropenia és leukopenia. Ezek leginkább nagyobb dózisok hatására (1200-1500 mg/nap) és előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél fordultak elő (különösen, ha már a kezelés előtt csökkent volt a csontvelő rezerv), és különösen azoknál, akiknek CD4-sejtszáma kevesebb, mint 100/mm3 (lásd 4.4 pont).

A neutropenia azokban a betegekben is gyakrabban fordult elő, akiknek a zidovudin-kezelés megkezdésekor alacsony volt a neutrophil sejtszáma, a hemoglobin és szérum-B12 szintje.

Azok a nemkívánatos hatások, amelyek kapcsolata a kezeléssel legalábbis valószínű, szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A placebokontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatok eredménye szerint a hányinger és a többi, gyakran tapasztalt nemkívánatos esemény előfordulása konzekvensen csökken a zidovudin-kezelés első néhány hete alatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lamivudin/zidovudin túladagolásával kapcsolatban kevés a tapasztalat. Nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket a lamivudin és zidovudin akut túladagolását követően, a felsorolt mellékhatásokon kívül.

Túladagolás esetén a beteget a toxikus tünetek felismerése céljából megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont) és szükség szerint standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Mivel a lamivudin dializálható, a túladagolás kezelése során folyamatos hemodialízis alkalmazható, ilyen irányú vizsgálatok azonban nem történtek. A hemo- és peritoneális dialízis a zidovudin eliminációját csak korlátozott mértékben befolyásolja, ellenben a glukoronid metabolit eliminációját jelentősen fokozza. További részletek a lamivudin és a zidovudin alkalmazási előírásaiban találhatók.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: VÍRUSELLENES SZEREK SZISZTÉMÁS ALKALMAZÁSRA, vírusellenes szerek HIV-fertőzések kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR01.

Hatásmechanizmus

A lamivudin és a zidovudin a humán immundeficiencia vírussal (HIV) szemben hatékony nukleozid‑analógok. Ezenkívül a lamivudin a hepatitis B vírussal (HBV) szemben is hatásos. Mindkét gyógyszer intracellulárisan a hatásért felelős lamivudin-5’-trifoszfáttá (TP), ill. zidovudin-5’-trifoszfáttá metabolizálódik. Elsősorban a HIV reverz-transzkripció láncterminátoraként fejtik ki hatásukat.

A lamivudin-TP és a zidovudin-TP in vitro a HIV-1 és HIV-2 replikáció szelektív inhibitorai, a lamivudin hatásos a zidovudinra rezisztens klinikai HIV izolátumok esetében is. Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és nevirapin). Nem észleltek antagonista hatást in vitro a zidovudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és alfa‑interferon).

Rezisztencia

A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztenciája magában foglalja az M184V aminosavcserét a virális reverz-transzkriptáz (RT) aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind a lamivudin-tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegekben kialakul. Az M184V-mutációk jelentősen csökkent érzékenységet mutatnak lamivudinra, és csökkent replikációs kapacitást mutatnak in vitro. In vitro vizsgálatok szerint a zidovudinra rezisztens vírusizolátumok zidovudinra érzékennyé válhatnak, ha egyidejűleg a lamivudin iránt rezisztencia alakul ki. Ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége azonban nem egyértelmű.

Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében az M184V kialakulása ellenére, reziduális antiviralis aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának romlása következtében). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és ez eleve kizárja, hogy megbízható következtetéseket vonjanak le ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin-terápia folytatásával szemben mindig előnyben kell részesíteni a kezelés megindítását egy megfelelő nukleozid analóg reverz transzkriptáz inhibitorral (NRTI‑vel). Következésképpen, a lamivudin adagolásának folytatása az M184V-mutáció megjelenése ellenére, csak abban az esetben vehető fontolóra, ha más aktív NRTI nem áll rendelkezésre.

A nukleozidgátló antiretrovirális hatóanyagoknál csekély az M184V reverz transzkriptáz (RT) által közvetített keresztrezisztencia. A zidovudin és a sztavudin megtartja antiretrovirális aktivitását a lamivudin-rezisztens HIV-1 vírussal szemben. Az abakavir csak az M184V-mutációt tartalmazó lamivudin-rezisztens HIV-1-gyel szemben tartja meg antiretrovirális aktivitását. Az M184V RT-mutáció a didanozin iránti érzékenység kevesebb mint négyszeres csökkenését mutatja. Ezen megállapítások klinikai jelentősége nem ismert. Az in vitro érzékenységi teszteket nem standardizálták, és az eredmények a metodikai különbségek miatt eltérőek lehetnek.

In vitro a lamivudin citotoxicitása alacsony a perifériás limfocitákra, az érett limfocita és monocita‑makrofág sejtvonalakra és a különböző csontvelő progenitor sejtekre. A timidin-analógokkal (a zidovudin is idetartozik) szembeni rezisztencia jól ismert, melyet a HIV reverz transzkriptáz 41, 67, 70, 210, 215 és 219 kodonjain létrejövő legfeljebb hat specifikus mutáció lépcsőzetes akkumulációja okoz. A timidin-analógokkal szembeni fenotípusos rezisztencia a vírusokban a 41 és 215 kodonokon lévő mutációk kombinációjával, vagy a hat mutációból legalább négynek az akkumulációjával alakul ki. Ezek a timidin-analóg mutációk egyedül egyik nukleozid-analóggal szemben sem okoznak nagyfokú keresztrezisztenciát, így lehetővé teszik az engedélyezett reverz-transzkriptáz gátlók egymást követő alkalmazását.

A multidrog-rezisztens mutációk két típusba sorolhatók: az első a HIV reverz-transzkriptáz 62, 75, 77, 116 és 151 kodonjain létrejött mutációkkal, a másik egy T69S-mutációval és hat bázispár azonos helyre történt beékelődésével jellemezhető. Ezek a zidovudinnal és a többi engedélyezett NRTI-vel szemben egyaránt fenotípusos rezisztenciát eredményeznek. A fenti két multinukleozid-rezisztens mutáció bármelyike komolyan korlátozza a későbbi terápiás lehetőségeket.

Klinikai tapasztalatok

Klinikai vizsgálatokban a lamivudin zidovudinnal kombinálva csökkentette a HIV-1 vírusterhelést és növelte a CD4 sejtszámot. Klinikai végpontvizsgálatok azt jelzik, hogy a lamivudin zidovudinnal kombinálva szignifikánsan csökkenti a betegség előrehaladásának, illetve mortalitásának kockázatát.

A lamivudint és a zidovudint elterjedten alkalmazzák az antiretrovirális kombinációs terápia összetevőjeként, azonos csoportba (NRTI-k) vagy más csoportba (proteáz-inhibitorok [PI-k], nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok) tartozó vírusellenes gyógyszerekkel együtt.

A több gyógyszerrel végzett, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápia hatásosnak bizonyult antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél, csakúgy, mint azon betegek esetében, akikben M184V-mutációt tartalmazó vírusokat mutattak ki.

Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a lamivudin és zidovudin kombináció késlelteti a zidovudin rezisztens izolátumok kialakulását olyan egyénekben, akik nem kaptak még korábban antiretrovirális kezelést. Azoknál az egyéneknél, akik lamivudint és zidovudint kapnak, más egyidejű antiretrovirális kezelés nélkül, és akikben már jelen vannak az M184V-mutációt tartalmazó vírusok, ugyancsak késik a zidovudin és stavudin rezisztenciáért felelő mutációk megjelenése (timidin-analóg mutációk, TAM-ok).

A HIV in vitro lamivudin és zidovudin érzékenysége és a lamivudin/zidovudin terápia klinikai eredményessége közötti kapcsolat még kutatás tárgyát képezi.

A lamivudin 100 mg-os napi egyszeri dózisban hatásosnak mutatkozott felnőtt betegek krónikus HBV fertőzésének kezelésében is (a klinikai vizsgálatok részleteit lásd a lamivudin 100 mg alkalmazási előírásában). A HIV-fertőzés kezelésében azonban csak a 300 mg-os napi lamivudin dózis bizonyult hatásosnak (más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban).

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat lamivudinnal HBV-vel is fertőzött HIV betegeken.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A lamivudin és a zidovudin jól felszívódik a gastrointestinalis rendszerből. Felnőttekben a per os alkalmazott lamivudin biohasznosulása általában 80-85%, a zidovudiné 60-70%.

Egy bioekvivalencia-vizsgálatban a lamivudin/zidovudint kombinációt hasonlították össze együtt alkalmazott 150 mg-os lamivudin és 300 mg-os zidovudin tablettával. Azt is vizsgálták, hogy a gyógyszerek felszívódásának sebességét és mértékét hogyan befolyásolja az étkezés. Az eredmények azt mutatták, hogy a lamivudin/zidovudin biológiailag egyenértékű a külön tablettában alkalmazott 150 mg lamivudinnal és 300 mg zidovudinnal, ha a kezelés éhgyomorra történik.

Egyetlen lamivudin/zidovudin dózis bevétele után egészséges önkéntesekben a lamivudin Cmax középértéke (CV) 1,6 mikrogramm/ml (32%), ill. a zidovudiné 2,0 mikrogramm/ml (40%) volt. A megfelelő AUC-érték 6,1 mikrogramm×óra/ml (20%), ill. 2,4 mikrogramm×óra/ml (29%) volt. A tmax átlagos értéke a lamivudin, ill. zidovudin esetében 0,75 (0,50‑2,00) óra, illetve 0,50 (0,25‑2,00) óra volt. A lamivudin és a zidovudin felszívódásának mértéke (AUC) és a felezési idő becsült értéke a lamivudin/zidovudin étellel történő bevétele után hasonló volt, mint az éhgyomorra történő bevétel után, az étkezés azonban lassította a felszívódás mértékét (Cmax, tmax). Ezen adatok arra utalnak, hogy a lamivudin/zidovudint étkezéssel együtt és anélkül is be lehet venni.

Az összetört tabletták kevés pépes étellel vagy folyadékkal történő alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a gyógyszerkészítmény minőségét, és ennek következtében a klinikai hatás megváltozása sem várható. Ezt a következtetést farmakodinámiás és farmakokinetikai adatok támasztják alá, feltételezve, hogy a beteg a tablettát 100%-ban összetöri és elkeveri, valamint azonnal elfogyasztja.

Eloszlás

Lamivudinnal és zidovudinnal végzett intravénás vizsgálatok szerint az átlagos megoszlási térfogat 1,3 l/ttkg, illetve 1,6 l/ttkg. A lamivudin lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás dózistartományban és korlátozott mértékben kötődik a fő plazmafehérjéhez, az albuminhoz (<36% szérum albumin in vitro). A zidovudin kötődése a plazmafehérjékhez 34–38%. A Lamivudine/Zidovudine Accord alkalmazása során nem várhatók a fehérjekötésből történő kiszorításon alapuló kölcsönhatások.

Az adatok szerint a lamivudin és a zidovudin penetrál a központi idegrendszerbe (CNS), és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya per os bevétel után 2–4 órával kb. 0,12 és zidovudin esetén 0,5. A lamivudin CNS penetrációjának tényleges mértéke és ennek összefüggése a klinikai hatással még nincs tisztázva.

Biotranszformáció

A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt változatlan formában, a vesén keresztül ürül. A metabolikus gyógyszerinterakciók valószínűsége elenyésző a májban történő kismértékű metabolizmus (5–10%), és a csekély plazmaprotein-kötődés miatt.

Mind a plazmában, mind a vizeletben a zidovudin fő metabolitja az 5’-glükuronid, amely az alkalmazott dózis vesén át kiürülő részének mintegy 50–80%-a. Az intravénás adagolás után megjelenő zidovudin-metabolit a 3’-amino-3’-dezoxitimidin (AMT).

Elimináció

A lamivudin eliminációs felezési ideje 18–19 óra. A lamivudin átlagos szisztémás clearance-e kb. 0,32 l/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (>70%), a szerves kation-transzport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a veseműködés romlása befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azokban a betegekben, akikben a kreatinin-clearance 30 ml/perc, csökkenteni kell az dózist (lásd 4.2 pont).

Intravénásan alkalmazott zidovudinnal folytatott vizsgálatokban az átlagos terminális plazma felezési idő 1,1 óra és az átlagos szisztémás clearance 1,6 l/óra/ttkg volt. A zidovudin renalis clearance-ét mintegy 0,34 l/óra/ttkg-ra becsülik, jelezve a glomeruláris filtrációt és aktív tubuláris szekréciót a vesében. Előrehaladott veseelégtelenségben emelkedik a zidovudin plazmakoncentrációja.

Farmakokinetika gyermekeknél

5–6 hónaposnál idősebb gyermekeknél a zidovudin farmakokinetikai profilja a felnőttekéhez hasonló. A zidovudin jól felszívódik a bélből, és biohasznosulása valamennyi vizsgált dózisszinten felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt 60–74% között van, 65%-os átlagértékkel. Egyszeri 120 mg/testfelület m2, illetve 180 mg/testfelület m2 zidovudin dózis (oldatban történő) alkalmazását követően 4,45 mikromol/l (1,19 mikrogramm/ml), illetve 7,7 mikromol/l (2,06 mikrogramm/ml) Css, max‑értékeket mértek.

Gyermekeknél 180 mg/m2 napi négyszeri adagolása hasonló szisztémás expozíciót eredményezett (24 órás AUC 40,0 óra×mikromol/l vagy 10,7 óra×mikrogramm/ml), mint felnőtteken 200 mg dózis napi hatszori adása (40,7 óra×mikromol/l vagy 10,9 óra×mikrogramm/ml).

A zidovudin plazma farmakokinetikai paramétereit hat, 2–13 éves korú, HIV-fertőzött gyermeken vizsgálták, naponta háromszor 120 mg/m2 zidovudin adagolása mellett, majd miután áttértek napi kétszer 180 mg/m2 dózis alkalmazására. A plazmából meghatározott szisztémás expozíciók (napi AUC és Cmax) a napi kétszeri adagolási rend mellett egyenértékűnek mutatkoztak azzal, amikor ugyanazt a teljes napi dózist három részletben alkalmazták [Bergshoeff, 2004].

Általában véve a lamivudin farmakokinetikai profilja pediátriai betegeknél a felnőttekéhez hasonló. Az abszolút biohasznosulás (kb. 55–65%) azonban a 12 év alatti gyermekeknél alacsonyabb. Továbbá, fiatalabb pediátriai betegeken a szisztémás clearance-értékek magasabbak voltak, és az életkor emelkedésével csökkentek, 12 éves kor körül pedig megközelítették a felnőttkori értékeket. Ezen különbségek figyelembevételével a lamivudin javasolt dózisa gyermekeknek (3 hónapos kor felett és 30 kg-os testtömeg alatt) 4 mg/ttkg, naponta kétszer. Ezzel az adagolással kb. 3800‑5300 ng×óra/ml közötti átlagos AUC0-12-érték érhető el. Újabb vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció kb. 30%-kal alacsonyabb lehet, mint a többi korcsoportban. Erre vonatkozóan hamarosan további adatok várhatóak. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem engednek arra következtetni, hogy a lamivudin kevésbé lenne hatékony ebben a korcsoportban.

Farmakokinetika terhesség alatt

Mind a lamivudin, mind a zidovudin farmakokinetikája hasonló volt, mint nem terhes nők esetén.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lamivudin és zidovudin kombinációjának klinikailag fontos hatása az anaemia, a neutropenia és a leukopenia.

Mutagenitás és karcinogenitás

Bakteriális tesztekben sem a lamivudin, sem a zidovudin nem mutagén, de összhangban más nukleozid-analógokkal, in vitro emlős tesztekben, mint például egér lymphoma tesztben, gátolják a sejt DNS-replikációját.

A klinikainál 40-50-szer magasabb plazmakoncentrációt eredményező lamivudin dózisok alkalmazása in vivo vizsgálatokban semmiféle genotoxikus hatást nem hozott létre. Az ismételt orális dózisokban alkalmazott zidovudin klasztogén hatásokat eredményezett egér mikronukleusz tesztben. A zidovudinnal kezelt szerzett immunhiányos tünetegyüttessel (AIDS) élő betegek perifériás véréből izolált lymphocytáiban ugyancsak megfigyelhető volt a kromoszómák fokozott töredezettsége.

Egy pilot vizsgálat szerint a zidovudin beépül a leukocita mag DNS-be olyan felnőttekben, köztük terhes nőkben, akik HIV-1 fertőzés kezelésére vagy a magzatra történő vírusátvitel megelőzésére zidovudint kapnak. A zidovudin ugyancsak beépült a csecsemők köldökzsinórvéréből származó leukociták DNS-ébe, amikor az anyát zidovudinnal kezelték. Egy majmokon végzett transzplacentális genotoxikus vizsgálatban az önmagában adott zidovudint, zidovudin és lamivudin kombinációval hasonlították össze, a humán dózisoknak megfelelő expozícióval. A vizsgálat azt mutatta, hogy in utero, a kombinációnak kitett foetusokban a nukleozid-analóg beépülése a DNS-be magasabb szintet ért el több foetális szervben, és több telomer-rövidülés mutatkozott, mint azoknál, akiket csak zidovudin-expozíció ért. Ezen vizsgálatok klinikai jelentősége nem ismert.

A lamivudin és zidovudin kombináció karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

A patkányokon és egereken végzett hosszú távú orális karcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott karcinogén potenciált.

Orális karcinogenitási vizsgálatokban a zidovudin esetén patkányon és egéren késői megjelenésű vaginális epitheliális tumorokat találtak. Az ezt követő intravaginális karcinogenitási vizsgálat megerősítette azt a feltevést, hogy a vaginális tumor oka az, hogy a rágcsáló vaginális epitheliuma tartósan érintkezik a vizeletben nagy koncentrációban előforduló nem metabolizált zidovudinnal. Egyik faj nőstényeiben vagy hímjeiben sem észleltek egyéb, a zidovudinnal összefüggő tumort.

Továbbá, két transzplacentális karcinogenitási vizsgálatot is végeztek egerekben. Az egyik vizsgálatban, amelyet a US National Cancer Institute folytatott, a zidovudint a maximális tolerált dózisban adták vemhes egereknek a gestatio 12. napjától a 18. napjáig. A születés után egy évvel gyakoribbak voltak a tumorok azoknak az utódoknak a tüdejében, májában és női reprodukciós szervben, melyek a legnagyobb dózisszintnek (420 mg/ttkg) voltak kitéve.

A másik vizsgálatban az egerek max. 40 mg/ttkg dózisban kaptak zidovudint 24 hónapon keresztül úgy, hogy az expozíció prenatálisan, a gestatio 10. napján kezdődött. A kezeléssel összefüggésben csak késői megjelenésű vaginális epitheliális tumorok fordultak elő, hasonló gyakorisággal és megjelenési idővel, mint a standard orális karcinogenitási vizsgálatban. A második vizsgálat nem igazolta a zidovudin transzplacentális karcinogén hatását.

Jóllehet ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális klinikai haszon nagyobb, mint a karcinogenitás kockázata.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban igazolták, hogy a lamivudin nyulakban viszonylag alacsony szisztémás dózisok alkalmazása mellett fokozta a korai magzati letalitást, hasonlóan a humán eredményekhez, de ezen eltérés patkányokban még nagy szisztémás dózisok hatására sem alakult ki. A zidovudinnak hasonló hatása volt mindkét fajban, de csak nagyon magas szisztémás expozíció esetében. A lamivudin nem volt teratogén állatokon végzett vizsgálatokban. Amikor a zidovudint patkányoknak az organogenezis idején adták, az anyára toxikus dózisokban, növekedett a malformatiók gyakorisága, de alacsonyabb dózisoknál nem volt jele foetalis rendellenességeknek.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz

A típusú karboximetilkeményítő-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

titán-dioxid (E171)

hipromellóz

makrogol

poliszorbát 80

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

60 db, 120 db és 200 db filmtabletta PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

60 db és 500 db filmtabletta HDPE tartályban (kórházi csomag).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23353/01 60× PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23353/02 60× HDPE tartály

OGYI-T-23353/03 120× PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23353/04 200× PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-23353/05 500× HDPE tartály

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 27.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024, október 12.