Lamotrigin Orion 25 mg diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

​ 1. A GYÓGYSZER NEVE

Lamotrigin Orion 25 mg diszpergálódó tabletta

Lamotrigin Orion 50 mg diszpergálódó tabletta

Lamotrigin Orion 100 mg diszpergálódó tabletta

Lamotrigin Orion 200 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lamotrigin Orion 25 mg diszpergálódó tabletta: 25 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként.

Lamotrigin Orion 50 mg diszpergálódó tabletta: 50 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként.

Lamotrigin Orion 100 mg diszpergálódó tabletta: 100 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként.

Lamotrigin Orion 200 mg diszpergálódó tabletta: 200 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Lamotrigin Orion 25 mg diszpergálódó tabletta: 1,88 mg aszpartámot tartalmaz.

Lamotrigin Orion 50 mg diszpergálódó tabletta: 3,75  mg aszpartámot tartalmaz.

Lamotrigin Orion 100 mg diszpergálódó tabletta: 7,5 mg aszpartámot tartalmaz.

Lamotrigin Orion 2000 mg diszpergálódó tabletta: 15 mg aszpartámot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta.

A Lamotrigin Orion 25 mg tabletta fehér ill. törtfehér, kerek, sima felületű, metszett élű, mindkét oldalán lapos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 5,5 mm.

A Lamotrigin Orion 50 mg tabletta fehér ill. törtfehér, kerek, sima felületű, metszett élű, mindkét oldalán lapos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 7 mm.

A Lamotrigin Orion 100 mg tabletta fehér ill. törtfehér, kerek, sima felületű, metszett élű, mindkét oldalán lapos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 8,5 mm.

A Lamotrigin Orion 200 mg tabletta fehér ill. törtfehér, kerek, sima felületű, metszett élű, mindkét oldalán lapos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 12 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Epilepszia

Felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők:

​ Parciális görcsök és generalizált görcsök kiegészítő kezelése vagy monoterápiája, a klónusos görcsöket is beleértve.

​ Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok. A Lamotrigin Orion kiegészítő kezelésként az első antiepileptikum (AED) lehet, amivel a Lennox-Gastaut szindrómában a kezelést kezdik.

2 és 12 év közötti gyermekek és serdülők

​ A Lennox-Gastaut szindrómához társuló parciális és generalizált, valamint tónusos-klónusos görcsök kiegészítő kezelése.

​ Típusos absence görcsök monoterápiája.

Bipoláris betegség

Felnőttek (18 év felett)

​ A depressziós epizódok megelőzése azoknál a bipoláris I zavarban szenvedő betegeknél, akiknél dominálóan depressziós epizódok jelentkeznek (lásd 5.1 pont).

A Lamotrigin Orion a mániás vagy depressziós epizódok akut kezelésére nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lamotrigin Orion diszpergálódó tablettát el lehet rágni, vagy kis mennyiségű vízben fel lehet oldani (legalább annyi vízben, hogy ellepje a tablettát), vagy kevés vízzel le lehet nyelni egészben.

Ha a lamotrigin számított dózisa (pl. epilepsziában szenvedő gyermekeknél vagy károsodott májműködésű betegeknél) nem egész számú tablettának felel meg, akkor a kisebb számú egész tablettának megfelelő dózist kell alkalmazni.

A kezelés újrakezdése

A dózis fenntartó dózisra történő emelésének szükségességét a gyógyszert rendelő orvosnak kell megítélnie, ha a Lamotrigin Orion adását olyan betegeknél kezdik újra, akik azt valamilyen ok miatt abbahagyták, mivel a súlyos bőrkiütés veszélye a nagy kezdő dózissal és a javasoltat meghaladó dózisemelésekkel kapcsolatos (lásd 4.4 pont). Minél több idő telt el az előző adag óta, annál inkább meg kell fontolni a fenntartó dózisra történő fokozatos emelést. Ha a lamotrigin abbahagyása óta eltelt idő meghaladja a lamotrigin felezési idejének ötszörösét (lásd 5.2 pont), a Lamotrigin Orion dózisát a megfelelő séma szerint kell a fenntartó dózisra emelni.

Nem javasolt a Lamotrigin Orion újrakezdése azoknál a betegeknél, akik a kezelést a bőrkiütés miatt hagyták abba, hacsak a várható haszon nem múlja felül a kapcsolatos veszélyt.

Epilepszia

A javasolt dózisemelés lépéseit és fenntartó dózisokat felnőttek és 13 év feletti serdülők (1. táblázat), valamint 2 és 12 év közötti gyermekek és serdülők (2. táblázat) esetén az alábbiakban adjuk meg. A bőrkiütés veszélye miatt a kezdő dózist és az azt követő dózisemelés lépéseit nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont).

Amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszert leállítják vagy más antiepileptikummal egészítik ki a lamotrigint tartalmazó kezelést, számításba kell venni, hogy ennek milyen hatása lehet a lamotrigin farmakokinetikájára (lásd 4.5 pont).

1. táblázat: Felnőttek és 13 év feletti serdülők – javasolt adagolás epilepsziában

Kezelési mód	1. és 2. hét	3. és 4. hét	Szokásos fenntartó dózis
Monoterápia	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer)	100-200 mg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként egyszerre 50-100 mg-mal lehet emelni az optimális válasz eléréséig. Voltak betegek, akiknél 500 mg/nap dózisra volt szükség a kívánt válaszhoz.
Kiegészítő kezelés VALPROÁTTAL (a lamotrigin glükuronidációjának gátlása – lásd 4.5 pont)
Valproát adása esetén ezt az adagolási módot kell alkalmazni az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerekre való tekintet nélkül	12,5 mg/nap (25 mg másnaponta)	25 mg/nap (naponta egyszer)	100-200 mg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként egyszerre 25-50 mg-mal lehet emelni az optimális válasz eléréséig.
Kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerrel EGYÜTT (lásd 4.5 pont)
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni a következők esetén, ha valproátot nem alkalmaznak: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	50 mg/nap (naponta egyszer)	100 mg/nap (két részletben)	200-400 mg/nap (két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként egyszerre legfeljebb 100 mg-mal lehet emelni az optimális válasz eléréséig. Voltak betegek, akiknél 700 mg/nap dózisra volt szükség a kívánt válaszhoz.
Kiegészítő kezelés valproát és a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek NÉLKÜL (lásd 4.5 pont)
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni olyan gyógyszerek együttadása esetén, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin glükuronidációját	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer)	100-200 mg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként egyszerre 50-100 mg-mal lehet emelni az optimális válasz eléréséig.
Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszerkészítményt szednek, amelyeknek a lamotriginnel fennálló farmakokinetikai kölcsönhatása jelenleg nem ismert (lásd 4.5 pont), a lamotrigint az egyidejű valproát kezelés esetében érvényes adagolás szerint kell adni.

2. táblázat: 2 és 12 év közötti gyermekek és serdülők – javasolt kezelés epilepsziában (napi összdózis mg/testsúly kg/nap-ban)

Kezelési mód	1. és 2. hét	3. és 4. hét	Szokásos fenntartó dózis
Monoterápia típusos absence esetén	0,3 mg/kg/nap (naponta egyszer vagy két részletben)	0,6 mg/kg/nap (naponta egyszer vagy két részletben)	1-15 mg/kg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként egyszerre legfeljebb 0,6 mg/kg-mal lehet emelni az optimális válasz eléréséig, a maximális fenntartó adag 200 mg/nap.
Kiegészítő kezelés VALPROÁTTAL (a lamotrigin glükuronidációjának gátlása – lásd 4.5 pont)
Valproát adása esetén ezt az adagolási módot kell alkalmazni az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerekre való tekintet nélkül	0,15 mg/kg/nap (naponta egyszer)	0,3 mg/kg/nap (naponta egyszer)	1-5 mg/kg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként legfeljebb 0,3 mg/kg/nappal lehet emelni az optimális válasz eléréséig, a maximális fenntartó dózis 200 mg/nap.
Kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerrel EGYÜTT (lásd 4.5 pont)
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni a következők esetén, ha valproátot nem alkalmaznak: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/nap (két részletben)	1,2 mg/kg/nap (két részletben)	5-15 mg/kg/nap (naponta egyszer vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként egyszerre legfeljebb 1,2 mg/kg/nappal lehet emelni az optimális válasz eléréséig, a maximális fenntartó dózis 400 mg/nap.
Kiegészítő kezelés valproát és a lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek NÉLKÜL (lásd 4.5 pont)
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni olyan gyógyszerek együttadása esetén, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin glükuronidációját	0,3 mg/kg/nap (naponta egyszer vagy két részletben)	0,6 mg/kg/nap (naponta egyszer vagy két részletben)	1-10 mg/kg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben) A fenntartó dózis eléréséhez a napi dózist 1-2 hetenként legfeljebb 0,6 mg/kg/nappal lehet emelni az optimális válasz eléréséig, a maximális fenntartó dózis 200 mg/nap.
Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszerkészítményt szednek, amelyeknek a lamotriginnel fennálló farmakokinetikai kölcsönhatása jelenleg nem ismert (lásd 4.5 pont), a lamotrigint az egyidejű valproát kezelés esetében érvényes adagolás szerint kell adni.
Ha a táblázatban szerepelő adagok alkalmazása nem kivitelezhető a Lamotrigin Orion legkisebb hatáserősségével, rendelkezésre állnak más lamotrigint tartalmazó készítmények megfelelő hatáserősségei.

A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek súlyát rendszeresen kell ellenőrizni, és a testsúly változáskor a dózis módosítani kell. A 2-6 v közötti gyermekeknél valószínűleg a javasolt dózistartomány felső részébe eső fenntartó dózisokra van szükség.

Ha az epilepszia a kiegészítő kezeléssel kontrollálható, az egyidejű antiepileptikum visszavonható, és a beteg folytathatja a Lamotrigin Orion monoterápiát.

2 év alatti gyermekek

Korlátozottan állnak rendelkezésre a lamotrigin hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozó adatok az 1 hónapos ‑ 2 éves, parciális görcsökben szenvedő gyermekek kiegészítő kezelésében (lásd 4.4 pont). 1 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a Lamotrigin Orion alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Ha a klinikai körülmények szükségessé teszik, a kezelést illető döntéshez lásd a 4.4, 5.1 és 5.2 pontokat.

Bipoláris betegség

A 18 éves és ennél idősebb felnőttek számára javasolt dózisemelést és fenntartó dózisokat az alábbi táblázat tartalmazza. Az átmeneti adagolás során a lamotrigin dózisát 6 hét alatt a fenntartó stabilizációs dózisra kell emelni (3. táblázat), és ezt követően a pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum leállítható, ha a klinikai körülmények lehetővé teszik (4. táblázat). Az újabb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum hozzáadása esetén szükséges dózismódosítást alább szintén megadjuk (5. táblázat). A kezdő dózist és a dózisemelés lépéseit a bőrkiütés kockázata miatt nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont).

3. táblázat: Dózisemelési javaslat a stabilizációs fenntartó napi összdózis eléréséhez - bipoláris betegségben szenvedő, 18 évesnél idősebb felnőtteknél

Kezelési mód	1-2. hét	3-4. hét	5. hét	Fenntartó stabilizációs céldózis (6. hét)*
Lamotrigin monoterápia VAGY kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és a lamotrigin glükuronidációját indukáló más gyógyszer NÉLKÜL (lásd 4.5 pont):
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni olyan gyógyszerkészítmények esetében, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin glükuronidációját	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben)	100 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben)	200 mg/nap – az optimális válaszhoz szükséges szokásos céldózis (naponta egyszer vagy két részletben) A klinikai vizsgálatokban 100‑400 mg/nap közötti dózisokat alkalmaztak.
Kiegészítő kezelés VALPROÁTTAL (a lamotrigin glükuronidációjának gátlása – lásd 4.5 pont):
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni valproát egyidejű adása esetén, az egyéb egyidejűleg adott gyógyszerekre való tekintet nélkül	12,5 mg/nap (25 mg másnaponta)	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer, vagy két részletben)	100 mg/nap – az optimális válaszhoz szükséges szokásos céldózis (naponta egyszer vagy két részletben) Alkalmazható a maximális napi 200 mg-os dózis a klinikai választól függően
Kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és a lamotrigin glükuronidációját indukáló SZERREL (lásd 4.5 pont):
Ezt az adagolási módot kell alkalmazni a következők esetén, ha valproátot nem alkalmaznak: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	50 mg/nap (naponta egyszer)	100 mg/nap (két részletben)	200 mg/nap (két részletben)	300 mg/nap a 6. héten, szükség esetén az optimális válasz elérése érdekében 400 mg/nap céldózisra emelhető a 7. héten) (két részletben)
Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszerkészítményt szednek, amelyeknek a lamotriginnel fennálló farmakokinetikai kölcsönhatása jelenleg nem ismert (lásd 4.5 pont), a lamotrigin dózisának az egyidejű valproát kezelés esetében érvényes emelését kell alkalmazni.

* A fenntartó céldózis a klinikai választól függően változik

4. táblázat: Felnőttek 18 éves és idősebb – a fenntartó stabilizációs napi dózis az egyidejűleg adott gyógyszerkészítmény leállítását követően, bipoláris zavar kezelésében

A fenntartó stabilizációs dózis elérését követően a másik gyógyszerkészítményt az alábbiak szerint lehet leállítani.

Kezelési mód	Aktuális lamotrigin stabilizációs dózis (a leállítás előtt)	1. hét (a leállítás megkezdése)	2. hét	3. hét és azt követő hetek*
A valproát leállítása (a lamotrigin glukoronidációját gátolja – lásd 4.5 pont), a lamotrigin eredeti dózisától függően
A valproát leállítását követően meg kell duplázni a stabilizációs dózist, de a dózis emelés nem lehet nagyobb hetente 100 mg-nál	100 mg/nap	200 mg/nap	Ezt a dózist kell tartani (200 mg/nap) (két részletben)
	200 mg/nap	300 mg/nap	400 mg/nap	Ezt a dózist kell tartani (400 mg/nap)
A lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek leállítása (lásd 4.5 pont), a lamotrigin eredeti dózisától függően
Ezt az adagolást kell alkalmazni a következők leállítása esetén: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	400 mg/nap	400 mg/nap	300 mg/nap	200 mg/nap
	300 mg/nap	300 mg/nap	225 mg/nap	150 mg/nap
	200 mg/nap	200 mg/nap	150 mg/nap	100 mg/nap
A lamotrigin glükuronidációját jelentős mértékben NEM gátló vagy indukáló szerek leállítása (lásd 4.5 pont):
Ezt az adagolást kell alkalmazni olyan gyógyszerek leállítása esetén, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin glükuronidációját	Fenn kell tartani a dózisemelés során leért céldózist (200 mg/nap; két részletben) (dózistartomány: 100-400 mg/nap)
Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszerkészítményt szednek, amelyeknek a lamotriginnel fennálló farmakokinetikai kölcsönhatása jelenleg nem ismert (lásd 4.5 pont), kezdetben ajánlott az eredeti lamotrigin adagolási rendet alkalmazni, majd a klinikai válasznak megfelelően módosítani a lamotrigin adagolását.

* A dózist szükség esetén 400 mg/nap-ra lehet emelni

5. táblázat: Felnőttek 18 éves és idősebb - a lamotrigin napi dózisának módosítása bipoláris zavarban szenvedő betegeknél a kezelés más gyógyszerrel történő kiegészítése esetén

Nincs klinikai tapasztalat a lamotrigin napi dózisának szükséges módosítására vonatkozóan más gyógyszer hozzáadása esetén. Azonban a más gyógyszerkészítményekkel végzett interakciós vizsgálatok alapján a következő javaslat tehető:

Kezelési mód	Aktuális lamotrigin stabilizációs dózis (a hozzáadás előtt)	1. hét (a hozzáadás kezdete)		2. hét		3. hét és azt követő hetek*
A valproát hozzáadása (a lamotrigin glükuronidációját gátolja – lásd 4.5 pont), a lamotrigin eredeti dózisától függően
Valproát hozzáadása esetén ezt az adagolási módot kell alkalmazni az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerekre való tekintet nélkül l	200 mg/nap		100 mg/nap		Ezt a dózist kell tartani (100 mg/nap)
	300 mg/nap		150 mg/nap		Ezt a dózist kell tartani (150 mg/nap)
	400 mg/nap		200 mg/nap		Ezt a dózist kell tartani (200 mg/nap)
A lamotrigin glükuronidációját indukáló szerek hozzáadása valproátot NEM szedő betegeknél (lásd 4.5 pont), a lamotrigin eredeti dózisától függően
Ezt az adagolást kell alkalmazni a következők hozzáadása esetén, ha a beteg nem kap valproátot: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	200 mg/nap	200 mg/nap		300 mg/nap		400 mg/nap
	150 mg/nap	150 mg/nap		225 mg/nap		300 mg/nap
	100 mg/nap	100 mg/nap		150 mg/nap		200 mg/nap
A lamotrigin glükuronidációját jelentős mértékben NEM gátló vagy indukáló szerek hozzáadása (lásd 4.5 pont):
Ezt az adagolást kell alkalmazni olyan gyógyszerek hozzáadása esetén, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin glükuronidációját	Fenn kell tartani a dózisemelés során leért céldózist (200 mg/nap; két részletben) (dózistartomány: 100-400 mg/nap)
Azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszerkészítményt szednek, amelyeknek a lamotriginnel fennálló farmakokinetikai kölcsönhatása jelenleg nem ismert (lásd 4.5 pont), a lamotrigin dózisának az egyidejű valproát kezelés esetében érvényes emelését kell alkalmazni.

A Lamotrigin Orion leállítása bipoláris zavarban szenvedő betegeknél

A klinikai vizsgálatokban a lamotrigin kezelés hirtelen leállítását követően nem figyeltek meg változást a mellékhatások gyakoriságában, súlyosságában vagy típusában, a placebocsoporttal összehasonlítva. Ezért a betegek a Lamotrigin Orion szedését a dózis fokozatos leépítése nélkül abbahagyhatják.

Gyermekek és serdülők (18 év alatt)

A Lamotrigin Orion alkalmazása 18 éves kor alatt nem javasolt, mert egy randomizált megvonásos vizsgálat nem igazolta a hatásosságát, és emelkedett az öngyilkossági esetjelentések száma (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Lamotrigin Orion általános adagolási javaslata különleges betegcsoportokban

Hormonális fogamzásgátlót szedő nők

Az etinilösztradiol/levonorgesztrel kombináció (30 µg/150 µg) alkalmazása körülbelül kétszeresére növeli a lamotrigin clearance-ét, ami a lamotrigin szintjének csökkenését eredményezi. A titrálást követően magasabb (akár kétszeres) lamotrigin fenntartó dózisokra lehet szükség a maximális terápiás válasz megtartásához. A tabletta-mentes héten a lamotrigin koncentrációjának kétszeresre emelkedését figyelték meg. A dózis-függő mellékhatások lehetősége nem zárható ki. Ezért mérlegelni kell első vonalbeli kezelésként olyan fogamzásgátló alkalmazását, amelynél nincs tabletta-mentes hét (például folyamatos hormonális fogamzásgátló, vagy nem hormonális módszerek, lásd 4.4 és 4.5 pont)

Hormonális fogamzásgátló elkezdése azoknál a betegeknél, akik a lamotrigin fenntartó dózisát szedik, és NEM szednek a lamotrigin glükuronidációját indukáló gyógyszert

A lamotrigin fenntartó dózisának akár kétszeresére történő emelése is szükséges lehet a legtöbb esetben (lásd 4.4 és 4.5 pont). A hormonális fogamzásgátló szedésének elkezdését követően a lamotrigin dózisát minden héten 50-100 mg/nap-pal javasolt emelni, az egyéni klinikai válasznak megfelelően. A dózis emelés mértéke nem haladhatja meg ezt a sebességet, hacsak a klinikai válasz nem tesz szükségessé nagyobb dózisemelést. Mérlegelhető a szérum lamotrigin koncentrációk mérése a hormonális fogamzásgátló előtt és a szedés elkezdése után, ezzel megerősíthető, hogy a kiindulási lamotrigin koncentrációt sikerült megtartani. Szükség esetén a dózist adaptálni kell. Olyan hormonális fogamzásgátló szedése esetén, amely egy hetes inaktív kezelést („tabletta-mentes” hét) tartalmaz, a szérum lamotrigin koncentrációt monitorozni kell az aktív kezelés 3. hetében, azaz a 15-21. nap között. Ezért mérlegelni kell első vonalbeli kezelésként olyan fogamzásgátló alkalmazását, amelynél nincs tablettamentes hét (például folyamatos hormonális fogamzásgátló, vagy nem hormonális módszerek, lásd 4.4 és 4.5 pont).

A hormonális fogamzásgátló leállítása azoknál a betegeknél, akik már a lamotrigin fenntartó dózisát szedik, és NEM szednek más, a lamotrigin glükuronidációját indukáló gyógyszert

A lamotrigin fenntartó dózisának akár 50%-os csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.5 pont). A lamotrigin napi dózisát hetente 50-100 mg-mal javasolt csökkenteni (a csökkentés sebessége nem haladhatja meg az napi összdózis 25%-át hetente) 3 héten át, hacsak a klinikai válasz mást nem tesz szükségessé. Mérlegelhető a szérum lamotrigin koncentrációk mérése a hormonális fogamzásgátló leállítása előtt és után, ezzel megerősíthető, hogy a kiindulási lamotrigin koncentrációt sikerült megtartani. Azoknál a nőknél, akik inaktív kezelést („tabletta-mentes hét”) is tartalmazó fogamzásgátlót akarnak abbahagyni, a szérum lamotrigin koncentrációt monitorozni kell az aktív kezelés 3. hetében, azaz a 15-21. nap között. A lamotrigin szint meghatározására a fogamzásgátló tartós abbahagyása utáni első héten nem szabad mintát venni.

A lamotrigin kezelés elkezdése hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél

A dózisemelést a táblázatokban ismertetett, normás adagolási javaslatnak megfelelően kell végezni.

Hormonális fogamzásgátló elkezdése és leállítása a lamotrigin fenntartó dózisát, valamint a lamotrigin glükuronidációját indukáló gyógyszert SZEDŐ betegeknél

A lamotrigin javasolt fenntartó dózisát nem kell módosítani.

Használata atazanavir/ritonavirral

A lamotrigin dózisemelése nem szükséges, ha a meglévő atazanavir/ritonavir terápia mellé lamotrigint alkalmaznak.

Azoknál a betegeknél, akik a lamotrigin fenntartó dózisát szedik és nem szednek glükuronidációt indukáló szereket, elképzelhető, hogy növelni kell a lamotrigin dózisát ha atazanavirt/ritronavirt is szednek, illetve csökkenteni kell az atazanavir/ritonavir terápia abbahagyásakor. A lamotigin-plazmaszintet monitorozni kell az atazanavir/ritonavir terápia megkezdése előtt és 2 hétig az atazanavir/ritonavir terápia megkezdése vagy befejezése után annak érdekében, hogy a lamotrigin dózisát beállíthassák (lásd 4.5 pont).

Használata lopinavir/ritronavirral

A lamotrigin dózisemelése nem szükséges, ha a meglévő lopinavir/ritonavir terápia mellé lamotrigint alkalmaznak.

Azoknál a betegeknél, akik a lamotrigin fenntartó dózisát szedik és nem szednek glükuronidációt indukáló szereket, elképzelhető, hogy növelni kell a lamotrigin dózisát ha lopinavirt/ritonavirt is szednek, illetve csökkenteni kell az lopinavir/ritonavir terápia abbahagyásakor. A lamotigin-plazmaszintet monitorozni kell az lopinavir/ritonavir terápia megkezdése előtt és 2 hétig az lopinavir/ritonavir terápia megkezdése vagy befejezése után annak érdekében, hogy a lamotrigin dózisát beállíthassák (lásd 4.5 pont).

Idősek (65 év felett)

A javasolt adagolástól való eltérés nem szükséges. A lamotrigin ezen korcsoportban észlelt farmakokinetikája nem különbözik lényegesen a fiatalabb felnőtteknél észlelttől (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Elővigyázatosság szükséges, ha a Lamotrigin Oriont vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. Végstádiumú veseelégtelenség esetén a lamotrigin kezdődózisát a beteg egyidejű gyógyszerelése határozza meg; kisebb fenntartó dózisok is hatékonyak lehetnek jelentősen csökkent veseműködés esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Általában közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél 50%-kal, és a súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél 75%-kal kell csökkenteni a kezdő, emelkedő és fenntartó dózist. A dózisemelés lépéseit és a fenntartó dózist a klinikai válasz alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bőrkiütés

Beszámoltak a bőrt érintő mellékhatásokról, amelyek rendszerint a lamotrigin kezelés kezdetét követő első 8 hétben jelentkeztek. Ezeknek a kiütéseknek a többsége enyhe és magától megszűnő, azonban súlyos, kórházi kezelést igénylő vagy a lamotrigin leállítását szükségessé tevő bőrkiütéseket is jelentettek. Néhány esetben a bőrkiütés potenciálisan életveszélyes volt közöttük, előfordult Stevens-Johnson szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN) és DRESS szindróma (magas eosinophil sejtszámmal és a különböző szerveket érintő tünetekkel járó túlérzékenységi reakció) is, amit túlérzékenységi szindrómának (HSS) is neveznek (lásd 4.8 pont).

A jelenlegi adagolási javaslatokat alkalmazó, a vizsgálatokba bevont felnőtteknél a súlyos bőrkiütések incidenciája körülbelül 1/500 epilepsziás beteg. Ezeknek az eseteknek körülbelül a fele Stevens-Johnson szindróma volt (1000-ből 1). Bipoláris betegségben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos bőrkiütések incidenciája körülbelül 1/1000 volt.

A bőrkiütés kockázata gyermekeknél nagyobb, mint felnőtteknél. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a kórházi kezelést szükségessé tevő bőrkiütés incidenciája gyermekeknél 1/300-1/100 között van.

Gyermekeknél a kezdődő bőrkiütés összetéveszthető fertőzéssel. Az orvosnak gondolnia kell a gyógyszerreakció lehetőségére azoknál a lamotriginnel kezelt gyerekeknél, akiknél bőrkiütés és láz jelentkezik a kezelés első 8 hetében.

Ezeken felül a bőrkiütés veszélye a következőkkel lehet szoros kapcsolatban:

- nagy kezdő dózisban adott lamotrigin és a javasolt dózisemelési lépések túllépése (lásd 4.2 pont)

- valproát egyidejű alkalmazása. (lásd 4.2 pont).

Óvatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében más antiepileptikumra kialakult allergia vagy bőrkiütés szerepel, mivel a nem súlyos bőrkiütés gyakorisága a lamotrigin kezelést követően körülbelül háromszoros ezeknél a betegeknél, mint azoknál, akiknek ilyen nem szerepel a kórtörténetében.

Minden olyan beteget (felnőtteket és gyermekeket) azonnal ki kell vizsgálni, akinél bőrkiütések jelentkeznek, és a Lamotrigin Orion kezelést azonnal le kell állítani, hacsak a bőrkiütés egyértelműen nem függ össze a lamotrigin kezeléssel. A Lamotrigin Orion kezelés újrakezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akik a kezelést a lamotrigin kezeléssel összefüggő bőrkiütések miatt hagyták abba, hacsak a kezelés potenciális haszna nem múlja felül a veszélyeket. Amennyiben a betegnél a lamotrigin szedése alatt Stevens-Johnson szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN) vagy DRESS szindróma (magas eosinophil sejtszámmal és a különböző szerveket érintő tünetekkel járó túlérzékenységi reakció) tünetei jelentkeznek, soha többé nem szabad újrakezdeni a lamotrigin-kezelést az ilyen betegnél.

Bőrkiütést jelentettek DRESS szindróma (túlérzékenységi szindrómaként is nevezik) részeként különböző szisztémás tünetekkel együtt; ezek közé tartoznak a láz, lymphadenopathia, az arc ödémája, valamint a vérkép, a máj- és vesefunkciós értékek eltérései, továbbá az asepticus meningitis (lásd 4.8 pont). A szindróma klinikai súlyossága igen változó, és ritkán disszeminált intravascularis coagulatio-hoz (DIC) vagy többszervi elégtelenséghez is vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi (pl. láz, lymphadenopathia) akkor is jelentkezhetnek, ha a bőrkiütés nem nyilvánvaló. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, a beteget azonnal meg kell vizsgálni, és a Lamotrigin Orion adását le kell állítani, ha a tüneteknek nincs egyéb okuk.

Az asepticus meningitis az esetek többségében reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer megvonását követően, de számos esetben kiújult a lamotrigin-kezelés folytatása után. A kezelés folytatása a korábbihoz hasonló – gyakran annál súlyosabb – tünetek gyors visszatéréséhez vezetett. A lamotrigin-kezelést nem szabad olyan betegeknél újrakezdeni, akiknél azt korábbi lamotrigin-kezeléssel összefüggő asepticus meningitis miatt kellett abbahagyni.

A lamotrigin alkalmazásával összefüggésben beszámoltak fényérzékenységi (fotoszenzitivitási) reakciókról is (lásd 4.8 pont). Több esetben a reakció nagy (400 mg vagy azt meghaladó) dózis mellett jelentkezett, dóziseszkaláció vagy a dózis gyors feltitrálása esetén. Ha a fotoszenzitivitás jeleit (például túlzott napégés) mutató betegnél lamotrigin okozta fotoszenzitivitás gyanúja merül fel, mérlegelni kell a kezelés leállítását. Ha a lamotrigin-kezelés folytatása klinikailag indokoltnak minősül, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy kerülje a napfényt és a mesterséges UV-fényt, valamint hogy tegyen óvintézkedéseket (pl. hordjon védőruházatot és használjon naptejet).

Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH)

Jelentettek HLH-t lamotrigint szedő betegek esetében (lásd 4.8 pont). A HLH-t olyan jelek és tünetek jellemzik, mint a láz, bőrkiütés, neurológiai tünetek, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, cytopeniák, magas szérumferritin-szint, hypertriglyceridaemia, valamint májfunkciós és véralvadási zavarok. A tünetek általában a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelennek meg, a HLH életveszélyes is lehet.

A betegeket tájékoztatni kell a HLH-val járótünetekről, és tanácsolni kell nekik, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, amennyiben ilyen tüneteket észlelnek a lamotrigin kezelés alatt.

Azonnal ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél ezek a jelek és tünetek jelentkeznek, mérlegelve a HLH diagnózisát. A lamotrigin alkalmazását azonnal abba kell hagyni, kivéve ha eltérő etiológiát lehet igazolni.

Klinikai rosszabbodás és öngyilkossági kockázat

Szuicid gondolatok és viselkedés jelentkezését észlelték antiepileptikummal kezelt betegeknél számos indikációban. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok meta-analízise is kimutatta a szuicid gondolatok és viselkedés kockázatának kismértékű növekedését. Ennek a mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki annak a lehetőségét, hogy ez a kockázat a lamotrigin esetében is fokozott.

Ezért a betegeknél monitorozni kell a szuicid gondolatok és viselkedés jeleit, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelentkezése esetén.

Bipoláris zavarban szenvedő betegeknél a depresszív tünetek romlása és/vagy szuicid késztetés jelentkezése fordulhat elő attól függetlenül, hogy a bipoláris zavarra szednek-e gyógyszert, többek között Lamotrigin Oriont. Ezért a Lamotrigin Oriont bipoláris zavarra kapó betegeknél szorosan kell monitorozni a klinikai rosszabbodást (az új tünetek jelentkezését is beleértve) és a szuiciditást, különösen a kezelés elején, illetve a dózismódosítások idején. Egyes betegeknél, például azoknál, akiknek az anamnézisében szuicid viselkedés vagy gondolatok szerepelnek, a fiatal felnőtteknél, és azoknál, akiknek jelentős mértékű öngyilkossági gondolatai vannak a kezelés elkezdése előtt, nagyobb lehet az öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet kockázata, és ezért a kezelés során gondos monitorozásra szorulnak.

Mérlegelni kell a kezelési mód megváltoztatását, beleértve a gyógyszer leállítását is azoknál a betegeknél, akiknél klinikai rosszabbodás (többek között új tünetek megjelenése) és/vagy szuicid gondolatok/viselkedés jelentkeznek, különösen akkor, ha ezek a tünetek súlyosak, hirtelen jelentkeznek, vagy a beteg korábbi tüneteitől eltérnek.

Hormonális fogamzásgátlók

A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin hatékonyságára

Kimutatták, hogy az etinilösztradiol/levonorgesztrel (30 µg/150 µg) kombináció a lamotrigin clearance –ét körülbelül kétszeresére növeli, ami a lamotrigin szintjének csökkenését eredményezi (lásd 4.5 pont). A csökkent lamotrigin koncentráció a görcskontroll csökkenését okozhatja. A titrálást követően nagyobb (akár kétszeres) lamotrigin fenntartó dózisokra van szükség a legtöbb esetben a maximális terápiás válasz fenntartásához. Hormonális fogamzásgátló leállításakor a lamotrigin clearance-e feleződhet. A lamotrigin koncentráció növekedése dózisfüggő mellékhatásokat okozhat. A betegeket erre való tekintettel kell ellenőrizni.

Azoknál a nőknél, akik a lamotrigin glükuronidációját indukáló gyógyszert, valamint egyhetes inaktív kezelést (pl. tabletta-mentes hetet) tartalmazó hormonális fogamzásgátlót szednek, a lamotrigin szintek fokozatosan és átmenetileg emelkednek az inaktív kezelés alatt (lásd 4.2 pont). A lamotrigin szint ilyen mértékű változásai mellékhatásokat okozhatnak. Ezért mérlegelni kell tabletta-mentes hét nélküli fogamzásgátló alkalmazását első vonalbeli kezelésként (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátló vagy hormonmentes módszerek).

Más orális fogamzásgátló vagy hormonpótló kezelés és a lamotrigin közötti interakciót nem vizsgálták, bár ezeknek is hasonló hatása lehet a lamotrigin farmakokinetikájára.

A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságára

Egy 16 egészséges önkéntesen végzett interakciós vizsgálatban kimutatták, hogy lamotrigin és hormonális fogamzásgátló (etinilösztradiol/levonorgesztrel kombináció) egyidejű alkalmazása esetén mérsékelten nő a levonorgesztrel clearance-e, és mérsékleten változik a szérum FSH és LH (lásd 4.5 pont). Ezeknek a változásoknak a petefészek ovulációs aktivitására kifejtett hatása nem ismert. Azonban nem zárható ki, hogy ezek a változások csökkentik a fogamzásgátló hatékonyságát a hormonkészítményt lamotriginnel szedő betegeknél. Ezért a betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsék a menstruációs minta megváltozását, például az áttöréses vérzést.

Dihidrofolát-reduktáz

A lamotrigin a dihidrofolát-reduktáz gyenge inhibitora, így a hosszú távú kezelés során a folsav anyagcserével kölcsönhatás létrejöhet (lásd 4.6 pont). Azonban tartós emberi adagolás során a lamotrigin nem okozott jelentős változásokat a hemoglobin koncentrációban, az átlagos részecske térfogatban, vagy szérum vagy vörösvérsejt folsav koncentrációkban 1 éven át, vagy a vörösvérsejt folsav koncentrációkban 5 éven át.

Vesekárosodás

Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeken végzett egyszeres dózisú vizsgálatokban a lamotrigin plazmakoncentrációja nem változott jelentős mértékben. Azonban számítani kell a glükuronid metabolit akkumulációjára, és óvatosság szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése során.

Más lamotrigin tartalmú készítmény szedése

A Lamotrigin Orion nem adható egyéb lamotrigin tartalmú készítményt szedő betegeknek az orvossal történt konzultáció nélkül.

Brugada típusú EKG

Aritmogén ST-T-eltéréseket és az EKG-n típusos Brugada eltéréseket jelentettek lamotriginnel kezelt betegeknél. A lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell a Brugada-szindrómában szenvedő betegek esetében.

Segédanyagok

A Lamotrigin Orion aszpartámot tartalmaz. Az aszpartám fenilalanin forrás, fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegek esetében ártalmas lehet.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek fejlődése

A lamotrigin gyermekek növekedésére, szexuális érésére és kognitív, emocionális és viselkedési fejlődésére gyakorolt hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Az epilepsziára vonatkozó óvintézkedések

A többi antiepileptikumhoz hasonlóan a Lamotrigin Orion hirtelen leállítása rebound görcsöket válthat ki. Hacsak biztonságossági megfontolások (például bőrkiütés) nem teszik szükségessé a hirtelen leállítást, a Lamotrigin Orion dózisát fokozatosan, 2 hét alatt kell leépíteni.

Vannak olyan adatok az irodalomban, amelyek szerint a súlyos epilepsziás görcsök, a status epilepticust is beleértve rhabdomyolysishez, többszervi elégtelenséghez és disszeminált intravascularis koagulációhoz (DIC) vezethetnek, esetenként halálos kimenetellel. Hasonló esetek a lamotrigin alkalmazásával kapcsolatban is történtek.

A görcs-gyakoriság szignifikáns romlása is megfigyelhető lehet a javulás helyett. Azoknál a betegeknél, akiknél többfajta görcs jelentkezik, az egyik görcstípus kontrolljának hasznát kell szembeállítani a más típusú görcs rosszabbodásával.

A mioklónusos görcsöket a lamotrigin ronthatja.

Az adatok alapján felmerül, hogy enziminduktorokkal kombinációban a válasz kisebb, mint nem enziminduktor antiepileptikumokkal. Ennek oka nem tisztázott.

Típusos absence görcsök miatt lamotrigint kapó gyermekeknél a hatékonyság nem marad fenn minden betegnél.

A bipoláris zavarra vonatkozó óvintézkedések

18 év alatti gyermekek és serdülők

Az antidepresszáns kezelés fokozza az öngyilkossági gondolatok és viselkedés veszélyét major depresszív zavarban és más pszichiátriai zavarban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek.

Kimutatták, hogy a lamotrigin metabolizmusáért az uridin‑5’‑difoszfát (UDP)-glükuronil-transzferáz (UGT) enzimek felelősek. A glükuronidációt indukáló vagy gátló gyógyszerek ezért befolyásolhatják a lamotrigin látszólagos clearance-ét. A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzimek erős vagy mérsékelten erős induktorai, amelyek ismerten az UGT enzimeket is indukálják, úgyszintén fokozhatják a lamotrigin metabolizmusát.

Azok a gyógyszerek, amelyeknél a lamotrigin metabolizmusát klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatás volt kimutatható, a 6. táblázatban kerülnek kiemelésre. Velük kapcsolatos specifikus adagolási útmutató a 4.2 pontban található.

6. táblázat: Az egyéb gyógyszerkészítmények hatása a lamotrigin glükuronidációjára

A lamotrigin glükuronidációját szignifikáns mértékben gátló gyógyszerek	A lamotrigin glükuronidációját szignifikáns mértékben indukáló gyógyszerek	A lamotrigin glükuronidációját szignifikáns mértékben nem gátló vagy indukáló gyógyszerek
Valproát	Fenitoin	Oxkarbazepin
	Karbamazepin	Felbamát
	Fenobarbitál	Gabapentin
	Primidon	Levetiracetám
	Rifampicin	Pregabalin
	Lopinavir/ritonavir*	Topiramát
	Etinilösztradiol/levonorgesztrel kombináció**	Zoniszamid
	Atazanavir/ritonavir*	Lítium
		Bupropion
		Olanzapin
		Aripirazol
		Lakozamid
		Perampanel

* Az adagolási útmutatót (lásd 4.2 pont).

** Egyéb hormonális fogamzásgátlót és hormonpótló kezelést nem vizsgáltak, bár ezeknek is hasonló hatása lehet a lamotrigin farmakokinetikájára (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nincs bizonyíték arra, hogy a lamotrigin klinikailag jelentős mértékben serkentené vagy gátolná a citokróm P450 enzimeket. A lamotrigin indukálhatja a saját metabolizmusát, de ez a hatása mérsékelt, és nem valószínű, hogy szignifikáns klinikai következménye lenne.

Az antiepileptikumokat érintő interakciók

A valproát, amely gátolja a lamotrigin glükuronidációját, csökkenti a lamotrigin metabolizmusát és körülbelül kétszeresére növeli a lamotrigin átlagos felezési idejét. Egyidejű valproát kezelés esetén a megfelelő adagolást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Bizonyos antiepileptikumok (például a fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és primidon), amelyek indukálják a citokróm P450 enzimeket, szintúgy indukálják az UGT enzimeket, és ezáltal fokozzák a lamotrigin metabolizmusát. Egyidejű fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy primidon kezelés esetén a megfelelő adagolást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Vannak központi idegrendszeri eseményekre, közöttük szédülésre, ataxiára, diplopiára homályos látásra, és hányingerre vonatkozó jelentések karbamazepint szedő betegeknél a lamotrigin bevezetését követően. Ezek az események általában megszűnnek, ha a karbamazepin dózisát csökkentik. Hasonló hatást észleltek egy lamotriginnel és oxkarbamazepinnel végzett vizsgálatban egészséges önkénteseken, de a dóziscsökkentés hatását nem vizsgálták.

Az irodalomban vannak jelentések, amelyek szerint a lamotrigin szintek csökkentek, ha a lamotrigint oxkarbamazepinnel adták kombinációban. Azonban egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett vizsgálatban 200 mg lamotrigin és 1200 mg oxkarbamazepin adása esetén az oxkarbamazepin nem változtatta meg a lamotrigin metabolizmusát és a lamotrigin nem változtatta meg az oxkarbamazepin metabolizmusát. Ezért az egyidejűleg oxkarbamazepint kapó betegeknél a lamotrigin valproát és a lamotrigin glükuronidációt indukáló szer nélküli adagolási sémáját kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a felbamát (1200 mg naponta kétszer) hozzáadása a lamotriginhez (100 mg naponta kétszer 10 napon át) nem változtatta meg jelentős mértékben a lamotrigin farmakokinetikáját.

A lamotrigint gabapentinnel és anélkül kapó betegek plazmaszintjeinek retrospektív elemzése alapján a gabapentin nem változtatja meg a lamotrigin látszólagos clearence-ét.

A levetiracetám és lamotrigin közötti potenciális interakciót a két szer szérum koncentrációinak segítségével vizsgálták placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a lamotrigin nem befolyásolja a levetiracetám farmakokinetikáját, és a levetiracetám nem befolyásolja a lamotrigin farmakokinetikáját.

A lamotrigin egyensúlyi állapotban mért szérum koncentrációit nem érintette pregabalin (200 mg, naponta háromszori) hozzáadása. Nincs farmakokinetikai kölcsönhatás a lamotrigin és a pregabalin között.

A topiramát nem változtatta meg a lamotrigin plazmakoncentrációit. A lamotrigin alkalmazása 15%-kal növelte a topiramát koncentrációját.

Egy epilepsziás betegeken végzett vizsgálatban a zoniszamid (200-400 mg/nap) együttes alkalmazása a lamotriginnel (150-500 mg/nap) 35 napon át nem befolyásolja jelentős mértékben a lamotrigin farmakokinetikáját.

A lamotrigin plazmakoncentrációit nem befolyásolta az egyidejűleg adott lakozamid (200, 400 vagy 600 mg/nap) a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során.

A kiegészítő perampanel-kezelést vizsgáló, parciális görcsrohamokban és primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesített adatainak elemzése alapján, a legmagasabb vizsgált perampanel dózis (12 mg/nap) kevesebb, mint 10%-kal növelte a lamotrigin clearance-ét. Egy ilyen nagyságrendű hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak.

Bár jelentették az egyéb antiepileptikumok plazmakoncentrációjának megváltozását, a kontrollált vizsgálatok nem igazolták, hogy a lamotrigin befolyásolja az egyidejűleg adott antiepileptikumok plazmakoncentrációit. Az in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lamotrigin nem szorítja ki a többi antiepileptikumot a fehérjekötődésből.

Az egyéb pszichoaktív szereket érintő interakciók

A lítium farmakokinetikáját 20 egészséges személynek naponta kétszer 6 napon át adott 2 g vízmentes lítium-glükonát adása mellett 100 mg/nap lamotrigin adása nem változtatta meg.

A bupropion többszörös orális dózisban nem hatott statisztikailag szignifikáns mértékben egyetlen adag lamotrigin farmakokinetikájára 12 vizsgálati személynél, és csak mérsékelten növelte a lamotrigin-glükoronid AUC értékét.

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett vizsgálatban 15 mg olanzapin a lamotrigin AUC értékét 24%-kal, Cmax értékét pedig 20%-kal csökkentette. Ilyen nagyságrendű hatás várhatóan nem releváns klinikailag. A lamotrigin 200 mg-os dózisban nem befolyásolta az olanzapin farmakinetikáját.

Napi 400 mg dózisú orális lamotrigin többszörös adás esetén nem hatott klinikailag szignifikáns mértékben egy adag 2 mg-os risperidon farmakokinetikájára 14 egészséges önkéntesnél. 2 mg risperidon lamotriginnel történő együttadását követően a 14 önkéntesből 12 számolt be aluszékonyságról, a risperidon önmagában történő alkalmazása esetén egy, az önmagában adott lamotrigin esetén pedig egy sem.

Egy 18, bipoláris I betegségben szenvedő felnőtt beteget bevonó vizsgálatban, a stabilan beállított dózisban alkalmazott lamotrigin (100‑400 mg/nap) mellett, az aripiprazol adagját megnövelték 10 mg/nap-ról a megcélzott 30 mg/nap dózisra 7 napos perióduson belül, amit további 7 napig adagoltak naponta egyszer. Átlagosan 10%‑os csökkenés volt megfigyelhető a lamotrigin Cmax- és AUC-értékeiben. Egy ilyen léptékű hatásnak nem valószínű, hogy klinikai jelentőségű következménye lenne.

Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az amitriptilin, bupropion és klonazepám, haloperidol vagy lorazepám együttadása csak minimális mértékben gátolta a lamotrigin elsődleges metabolitjának, a 2‑N-glükoronidnak a kialakulását. Ezek a vizsgálatok arra is utalnak, hogy a lamotrigin metabolizmusát valószínűleg nem gátolja a klozapin, fluoxetin, fenelzin, risperidon, szertralin vagy trazodon. Ezenkívül egy, a bufuralol metabolizmusát humán máj mikroszomális készítményekkel kutató vizsgálat arra utalt, hogy a lamotrigin nem csökkenti a döntően CYP2D6 által metabolizált gyógyszereket.

Hormonális fogamzásgátlókat érintő interakciók

A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin farmakokinetikájáretikájára

Egy 16 önkéntes nőn végzett vizsgálatban 30 µg etinilösztradiol/150 µg levonorgesztrel adása kombinált fogamzásgátló tablettában körülbelül kétszeresére növelte a lamotrigin orális clearance-ét, ami a lamotrigin AUC értékének átlagosan 52%-os, Cmax értékének pedig 39%-os csökkenését eredményezte. A szérum lamotrigin koncentrációk nőttek az inaktív kezelési héten (beleértve a tabletta-mentes hetet is), az inaktív hét végén a bevétel előtti koncentrációk átlagosan kétszer olyan magasak voltak, mint az egyidejű kezelés alatt (lásd 4.4 pont). A lamotrigin dózisemelésre vonatkozó javasolt irányelveinek módosítása pusztán hormonális fogamzásgátló alkalmazása miatt nem szükséges, de a lamotrigin fenntartó dózisát a legtöbb esetben növelni vagy csökkenteni kell a hormonális fogamzásgátló elkezdésekor vagy leállításakor (lásd 4.2 pont).

A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikájára

Egy 16 önkéntes nőn végzett vizsgálatban a lamotrigin 300 mg-os dózisának semmilyen hatása nem volt a kombinált fogamzásgátló tabletta etinilösztradiol komponensének farmakokinetikájára. A levonorgesztrel összetevő clearance-nek mérsékelt növekedését figyelték meg, ami a levonorgesztrel AUC értékének átlagosan 19%-os, Cmax értékének pedig 12%-os csökkenését eredményezte. A szérum FSH, LH és ösztradiol szint mérése a vizsgálat során néhány nőnél a petefészek hormonális aktivitás csökkent szuppresszióját mutatta, bár a szérum progeszteron mérése alapján az ovulációnak nem volt hormonális bizonyítéka a 16-ból egyetlen vizsgálati személynél sem. Nem ismert, hogy a levonorgesztrel clearance mérsékelt fokozódása, és a szérum FSH és LH értékek változása milyen hatással van a petefészek ovulációs aktivitására (lásd a 4.4 pontot). A 300 mg-os lamotrigin napi dózison kívül más dózis hatásait nem vizsgálták, és más női hormonkészítményekkel sem folytattak vizsgálatot.

Más gyógyszerkészítményeket érintő interakciók

Egy 10 férfi önkéntesen végzett vizsgálatban a rifampicin növeltre a lamotrigin clearance-ét és csökkentette a lamotrigin felezési idejét a glükuronidációért felelős májenzimek indukciója miatt. Egyidejűleg rifampicint kapó betegeknél a megfelelő kezelési módost kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Egészséges önkénteseken végzett vizsgáltban a lopinavir/ritonavir körülbelül felére csökkentette a lamotrigin plazmakoncentrációit, valószínűleg a glükuronidációja indukciója miatt. Egyidejűleg lopinavir/ritonavir kezelést kapó betegeknél a megfelelő kezelési módost kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) 9 napon át csökkentette a lamotrigin plazma AUC és Cmax értékeit (egyszeri 100 mg-os dózisban) átlagosan 32% illetve 6%-kal. Az egyidejűleg atazanavir/ritonavir terápiában részesülő betegeknél a megfelelő kezelési útmutatást kell betartani (lásd 4.2 pont).

In vitro vizsgálati adatok alapján a lamotrigin (az N(2)‑glükuronid metabolitra ez nem vonatkozik) gátolja az organikus transzporter 2 proteint (OCT 2) potenciálisan klinikailag releváns koncentrációkban. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a lamotrigin az OCT 2 erősebb in vitro inhibitora, mint a cimetidin; 53,8 µM (lamotrigin) és 186 µM (cimetidin) IC50‑értékekkel. A lamotrigin együttadása olyan vesén át kiválasztódó gyógyszerekkel, amelyek az OCT 2 szubsztrátjai (mint pl. a metformin, gabapentin és vareniklin), az utóbbi gyógyszerek plazmaszintjeinek emelkedését eredményezheti.

Ennek klinikai jelentősége nem ismert teljes mértékben, ennek ellenére elővigyázatosság ajánlott azon betegek esetében, akik ezeket a gyógyszereket együtt szedik a lamotriginnel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az antiepileptikumokkal kapcsolatos veszélyek általában

Fogamzóképes korú nőknél szakorvosi tanácsadás szükséges. Felül kell vizsgálni az antiepileptikum kezelés szükségességét, ha a nő terhességet tervez. Epilepszia miatt kezelt nőknél az antiepileptikus kezelés hirtelen leállítását kerülni kell, mivel ez áttöréses görcsök jelentkezéséhez vezethet, aminek súlyos következményei lehetnek a betegre és a magzatra is. Ha lehetséges, monoterápiát kell alkalmazni, mivel a többféle antiepileptikummal végzett kezelés esetén nagyobb lehet a congenitalis malformatiók kockázata, az alkalmazott gyógyszerektől függően.

A lamotriginnel kapcsolatos kockázatok

Terhesség

A terhesség első trimesztere alatt lamotrigin monoterápiában részesülő terhes nőkről rendelkezésre álló nagy mennyiségű (több mint 8700) adat nem utal a major congenitalis fejlődési rendellenességek kockázatának jelentős növekedésére, beleértve az ajak- és szájpadhasadékot. Az állatkísérletek a fejlődésre kifejtett toxikus hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont).

Ha a Lamotrigin Orion kezelés a terhesség alatt szükséges, a lehető legalacsonyabb terápiás dózis alkalmazása javasolt.

A lamotrigin enyhe gátló hatást fejt ki a dihidrofolát-reduktázra, és így elméletileg az embrio-foetalis károsodás fokozott kockázatát okozhatja a csökkent folsav szinteken keresztül. Megfontolható a folsav szedése a terhesség tervezésekor és a terhesség korai szakában.

A terhesség alatti élettani változások befolyásolhatják a lamotrigin szinteket és/vagy terápiás hatást. Vannak a terhesség alatti csökkent lamotrigin szintekre, és így a görcskontroll potenciális megszűnésére vonatkozó jelentések. A születést követően a lamotrigin koncentrációk gyorsan emelkedhetnek, ami a dózisfüggő mellékhatások kockázatával jár. Ezért a lamotrigin plazmakoncentrációkat monitorozni kell a terhesség előtt, alatt és után, valamint a szülés után röviddel. Szükség esetén a dózist módosítani kell, hogy a lamotrigin plazmakoncentrációit a terhesség előtti szinten tartsák, vagy a klinikai válaszhoz adaptálják. Ezeken kívül a szülés után monitorozni kell a dózisfüggő mellékhatásokat.

Szoptatás

A lamotriginről kimutatták, hogy kiválasztódik az anyatejbe, nagyon különböző koncentrációban, azt eredményezve, hogy csecsemőben a teljes lamotrigin koncentráció akár megközelítőleg az anyai lamotrigin-szint 50%-a is lehet. Emiatt egyes anyatejjel táplált csecsemők esetében a lamotrigin szérum-koncentrációja elérheti azt a szintet, amelynél már jelentkeznek farmakológiai hatások.

A szoptatás potenciális előnyeivel szembe kell állítni a csecsemőnél esetlegesen kialakuló mellékhatások kockázatát. Ha az anya úgy dönt, hogy szoptatja a csecsemőt a lamotrigin kezelés alatt, monitorozni kell a csecsemőnél a lehetséges mellékhatásokat, úgy, mint szedáltság, bőrkiütés vagy a testtömeg-gyarapodás lelassulása.

Termékenység

Az állatkísérletek a fertilitás lamotrigin miatti károsodását nem mutatták ki (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel az antiepileptikumra adott válaszban egyéni variációk figyelhetők meg, az epilepszia kezelésére Lamotrigin Oriont szedő betegeknek a gépjárművezetés és epilepszia vonatkozásában felmerülő kérdéseket meg kell beszélniük kezelőorvosukkal.

A gépjárművezetéshez és gépek kezeléshez szükséges képességekre kifejtett hatásokat nem vizsgálták.

Két, önkénteseken végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a lamotrigin finom vizuális motoros koordinációra, szemmozgásokra, testtartásra kifejtett hatása, valamint szubjektív szedativ hatása nem különbözött a placebóétól. A lamotrigin klinikai vizsgálatai kapcsán neurológiai jellegű mellékhatásként szédülést, kettőslátást jelentettek. Ezért a betegek a gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt győződjenek meg arról, hogy milyen hatással van rájuk a Lamotrigin Orion kezelés.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az epilepszia és a bipoláris betegség indikációban észlelt mellékhatások kontrollos klinikai vizsgálatokból és egyéb klinikai tapasztalatokból származó adatokon alapulnak, és az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák kontrollos klinikai vizsgálatokból [epilepszia monoterápia († jelzéssel jelölve) és bipoláris betegség (§ jelzéssel jelölve)] származnak. Amennyiben az epilepszia és a bipoláris betegség indikációban végzett klinikai vizsgálatokból származó gyakorisági kategóriák különböznek, a legnagyobb gyakoriság kerül feltüntetésre. Ahol azonban nem állnak rendelkezésre adatok kontrollos klinikai vizsgálatokból, a gyakorisági kategóriák egyéb klinikai tapasztalatokból származnak.

A nemkívánatos hatások osztályozása az alábbiakban használt megállapodás szerint történt:

Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –tól <1/10-ig), nem gyakori (≥1/1000 –től <1/100-ig),

ritka (≥1/10 000 –től <1/1000-ig), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Haematológiai eltérések1, köztük neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia, agranulocytosis, haemophagocytás lymphohistiocytosis (lásd 4.4 pont).	Nagyon ritka
	Lymphadenopathia1	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi szindróma2 Hypogammaglobulinaemia	Nagyon ritka Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Agresszió, irritabilitás	Gyakori
	Konfúzió, hallucináció, tic	Nagyon ritka
	Rémálmok	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás†§	Nagyon gyakori
	Somnolentia†§, szédülés†§, tremor†, insomnia†, agitáció§	Gyakori
	Ataxia†	Nem gyakori
	Nystagmus†, Asepticus meningitis (lásd 4.4 pont)	Ritka
	Bizonytalanság, mozgászavarok, a Parkinson-kór tüneteinek rosszabbodása3, extrapyramidalis hatások, choreoathetosis†, a görcsgyakoriság növekedése	Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Diplopia†, homályos látás†	Nem gyakori
	Conjunctivitis	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger†, hányás†, hasmenés†, szájszárazság§	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Májelégtelenség, hepatikus diszfunkció4, a májfunkciós értékek emelkedése	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés5 † §	Nagyon gyakori
	Alopecia, fényérzékenységi reakció	Nem gyakori
	Stevens-Johnson szindróma§	Ritka
	Toxicus epidermalis necrolysis, DRESS szindróma	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia§ Lupus-szerű reakciók	Gyakori Nagyon ritka
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Tubulointerstitiális nephritis, tubulointerstitiális nephritis és uveitis szindróma	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság†, fájdalom§, hátfájás§	Gyakori

A külön jelzett mellékhatások leírása:

1 A hematológiai eltérések és a lymphadenopathia társulhatnak a DRESS szindrómához (magas eosinophil sejtszámmal és a különböző szerveket érintő tünetekkel járó túlérzékenységi reakció) / túlérzékenységi szindrómához, vagy jelentkezhetnek attól függetlenül is (lásd Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések és Immunrendszeri betegségek és tünetek).

2 Bőrkiütést észleltek a fenti DRESS szindróma részeként is. Ehhez az állapothoz különféle szisztémás tünetek is társultak, mint például láz, lymphadenopathia, facialis oedema, hematológiai, hepatológiai és renális rendellenességek. Ez a tünetegyüttes klinikai súlyosságát tekintve igen változó lehet, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatióhoz és több szervet érintő szervelégtelenséghez is vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi (pl. láz, lymphadenopathia) bőrkiütés nélkül is jelentkezhetnek. Az ilyen tünetek megjelenésekor a beteg állapotát újra kell értékelni, a Lamotrigin Orion-kezelést abba kell hagyni, ha alternatív etiológia nem állapítható meg (lásd 4.4 pont).

3 Ezeket a hatásokat az egyéb klinikai tapasztalatok során jelentették. Vannak arra vonatkozó jelentések, hogy a lamotrigin ronthatja a parkinsonos tüneteket a már fennálló Parkinson-kór esetén, és egyes esetekben ilyen betegségben nem szenvedőknél is előfordultak extrapyramidalis hatások és choreoathetosis.

4 A májműködés zavara általában a túlérzékenységi szindróma részeként fordul elő, de elvétve a túlérzékenység nyilvánvaló jelei nélkül is előfordul.

5 Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a lamotrigint szedő betegek 8‑12%‑ánál fordult elő bőrkiütés, míg a placebót szedők 5‑6%‑ánál. Bőrkiütés miatt a lamotrigin-kezelést a betegek 2%‑ánál állították le. A bőrkiütések, amelyek általában maculopapulosus megjelenésűek, rendszerint a kezelés megkezdése után 8 héten belül jelentkeznek, és a Lamotrigin Orion elhagyása után elmúlnak (lásd 4.4 pont).

Jelentettek súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető bőrkiütést, így Stevens-Johnson szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakciót (DRESS). Bár a legtöbb beteg a lamotrigin elhagyását követően meggyógyul, néhány betegnél irreverzibilis hegesedés alakul ki, és ritkán halálos kimenetelű esetek is előfordulnak (lásd 4.4 pont).

A bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van:

- a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont).

- valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont).

Hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a lamotrigin milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek és jelek

Beszámoltak a maximális terápiás adag 10-20 szorosának akut bevételéről is, beleértve halálos kimenetelű eseteket is. A túladagolás következményeiként nystagmust, ataxiát, tudatzavart, grand mal convulsiót és kómát észleltek. A QRS megnyúlását (intraventricularis ingerületvezetés lassulása) szintén megfigyelték a túladagolt betegeknél. A QRS időtartamának több, mint 100 msec‑ra való megnyúlása súlyosabb toxicitással járhat együtt.

Kezelés

Túladagolás esetén a beteget kórházba kell szállítani, és megfelelő szupportív terápiában kell részesíteni. Ha szükséges, a felszívódás csökkentését célzó kezelést (aktív szén) kell alkalmazni. A további kezelés a klinikai tüneteknek megfelelően. Nincs tapasztalat a hemodialízissel a túladagolás kezelésében. Hat, veseelégtelenségben szenvedő önkéntes szervezetéből 4 órás hemodialízissel a lamotrigin 20%‑át lehetett eltávolítani (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok ATC kód: N03A X09

Hatásmechanizmus

A farmakológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a lamotrigin használat- és feszültségfüggően blokkolja a feszültségfüggő nátrium-csatornákat. Blokkolja a tartós repetitív neuron kisüléseket, és gátolja a glutamát (az epilepsziás görcsök kiváltásában kulcsszerepet játszó aminosav) felszabadulását. Ezek a hatások valószínűleg hozzájárulnak a lamotrigin antikonvulzív tulajdonságaihoz.

Ezzel ellentétben, a bipoláris zavarban kifejtett terápiás hatás mechanizmusát még nem állapították meg, azonban a feszültségfüggő nátrium-csatornákkal történő kölcsönhatásnak valószínűleg fontos szerepe van.

Farmakodinámiás hatások

A gyógyszerek központi idegrendszeri hatását vizsgáló tesztekben az egészséges önkénteseknek adott 240 mg lamotrigin hatása nem különbözött a placebóétól, míg 1000 mg fenitoin és 10 mg diazepám egyaránt jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgásokat, fokozta a testtartási bizonytalanságot, és szubjektív szedatív hatások jelentkeztek.

Egy másik vizsgálatban a karbamazepin egyszeri, 600 mg-os per os adagja jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgásokat, ugyanakkor egyaránt fokozta a testtartási bizonytalanságot és a pulzusszámot, míg a lamotrigin hatása 150 mg-os és 300 mg-os adagokban nem különbözött a placebóétól.

Klinikai hatásosság és biztonságosság 1-24 hónapos gyermekeknél

A kiegészítő terápia hatásosságát és biztonságosságát parciális rohamokban szenvedő 1-24 hónapos betegeknél egy kis kettős vak, placebokontrollos megvonási vizsgálatban értékelték. A kezelést 177 vizsgálati személynél kezdték meg, hasonló dózis-beállítási séma szerint, mint amelyet a 2‑12 éves gyermekeknél alkalmaznak. A 2 mg-os lamotrigin tabletta a legkisebb elérhető hatáserősség, ezért néhány esetben a standard adagolási sémát adaptálták a dózis-beállítási időszakban (pl. másodnaponként egy 2 mg-os tablettát adva, amikor a számított adag kevesebb volt, mint 2 mg). A szérumszintet a titrálás 2. hetének a végén mérték, és a következő adagokat vagy csökkentették, vagy nem emelték, ha a koncentráció meghaladta a 0,41 µg/ml-t, vagyis a felnőtteknél ebben az időpontban várt koncentrációt. Néhány betegnél a 2. hét végére akár 90%‑kal is csökkenteni kellett az adagot. 38, a kezelésre reagáló beteget (a görcsgyakoriság több mint 40%-os csökkenése) placebokezelésre vagy a lamotrigin folytatására randomizáltak. A sikertelenül kezelt betegek aránya 84% (16/19 vizsgálati személy) volt a placebokaron, és 58% (11/19 vizsgálati személy) a lamotrigin karon. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns: 26,3%, 95%-os CI - 2,6% <> 50,2%, p=0,07.

Összesen 256, 1‑24 hónapos beteg kapott lamotrigint 1-15 mg/ttkg/nap adagban, legfeljebb 72 héten keresztül. A lamotrigin biztonságossági profilja 1-24 hónapos gyermekeknél hasonló volt, mint az idősebb gyermekeknél, kivéve azt, hogy a görcsök klinikailag jelentős mértékű (>=50%) rosszabbodása gyakrabban fordult elő a két évesnél fiatalabbaknál (26%), összehasonlítva az idősebb gyermekekkel (14%).

Klinikai hatásosság és biztonságosság Lennox‑Gastaut szindrómában

Nincsenek adatok a Lennox‑Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok esetén alkalmazott monoterápiára vonatkozóan.

Klinikai hatásosság bipoláris betegségben szenvedők kedélyállapot kilengéseinek megelőzésében

Két vizsgálatban értékelték a lamotrigin hatásosságát a hangulati állapot kilengéseinek megelőzésében I. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegeknél.

A SCAB2003 jelzésű, multicentrikus, kettős vak, kettősen maszkírozott placebo- és lítium-kontrollos, randomizált, fix dózisú vizsgálatban a depresszió és/vagy a mánia relapszusának és kiújulásának hosszú távú megelőzését értékelték olyan I. típusú bipoláris zavarban szenvedőknél, akiknél nemrégen zajlott le, vagy éppen fennállt egy major depresszív epizód. Miután állapotukat lamotrigin monoterápiával vagy kiegészítő kezeléssel stabilizálták, a betegeket randomizált módon a következő 5 kezelési csoport egyikébe sorolták: lamotrigin (50, 200, 400 mg/nap), lítium (0,8-1,1 mmol/l szérumszintek) vagy placebo, maximálisan 76 hétig (18 hónapig). A primer végpont az affektív epizód miatt szükségessé váló beavatkozásig eltelt idő (Time to Intervention for a Mood Episode - TIME) volt, amikor a beavatkozás további kiegészítő farmakoterápia vagy elektrokonvulzív kezelés (ECT) volt. A SCAB2006 jelzésű vizsgálat hasonló elrendezésű volt, mint a SCAB2003, de annyiban különbözött a SCAB2003 vizsgálattól, hogy rugalmas lamotrigin adagolást értékelt (100-400 mg/nap), és olyan I. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek vettek részt benne, akiknél nemrégen zajlott le vagy éppen fennállt egy mániás epizód. Az eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: A lamotrigin hatásosságát bipoláris betegségben szenvedők hangulati állapot kilengéseinek megelőzésében értékelő vizsgálatok eredményeinek összegzése

A 76. héten eseménymentes betegek „aránya”
	SCAB2003 vizsgálat Bipoláris I. betegség			SCAB2006 vizsgálat Bipoláris I. betegség
Bevonási kritérium	Major depressziós epizód			Major mániás epizód
	Lamotrigin	Lítium	Placebo	Lamotrigin	Lítium	Placebo
Intervenció-mentes	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-érték Log rank teszt	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Depresszió-mentes	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p-érték Log rank teszt	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Mánia-mentes	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p-érték Log rank teszt	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Az első depressziós epizódig eltelt idő és az első mániás epizódig eltelt idő támogató elemzésében a lamotriginnel kezelt betegeknél szignifikánsan hosszabb idő telt el az első depressziós epizódig, mint a placebót kapóknál, míg a kezelések között a mániás/hipomániás vagy kevert epizódokig eltelt idő tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

A hangulatstabilizáló gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott lamotrigin hatásosságát nem vizsgálták kielégítő módon.

Gyermekek (10-12 évesek) és serdülők (13-17 évesek)

Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, kettős vak, randomizált megvonásos vizsgálatban értékelték a fenntartó kezeléshez kiegészítő kezelésként hozzáadott azonnali kioldódású lamotrigin hatásosságát olyan fiú- és lánygyermekek, valamint (10-17 éves) serdülők hangulati epizódjainak késleltetésében, akiket bipoláris I betegséggel diagnosztizáltak, és akiknél a bipoláris epizód enyhült vagy javult az egyidejűleg alkalmazott lamotrigin és antipszichotikus, illetve hangulat-stabilizáló gyógyszerek hatására. A primer hatásossági analízis (a bipoláris esemény előfordulásáig terjedő időtartam – TOBE /time to occurrence of a bipolar event/) eredményei nem érték el a szignifikancia szintet (p=0,0717), így a hatásosságot nem bizonyították. Ezen felül a biztonságossági eredmények az öngyilkossági magatartással kapcsolatos esetjelentések emelkedését mutatták a lamotriginnel kezelt betegeknél: 5% (4 beteg) a lamotrigin vizsgálati karban, szemben a placebocsoportban megfigyelt 0 esetszámmal (lásd 4.2 pont).

A lamotrigin a szív ingerületvezetését befolyásoló hatásának vizsgálata

Egy egészséges felnőtt önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a lamotrigin ismételt dózisainak (napi 400 mg-ig) a szív ingerületvezetésére gyakorolt hatását vizsgálták, 12 elvezetéses EKG elemzéssel. A lamotriginnek nem volt klinikailag szignifikáns hatása a QT-szakaszra, a placebóval összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A lamotrigin gyorsan és teljesen felszívódik a bélből, és nincs jelentős first-pass metabolizmusa. A plazma csúcskoncentrációk az orális adást követően körülbelül 2,5 órával alakulnak ki. A maximális csúcskoncentráció kialakulását mérsékleten késlelteti az étkezés, de a felszívódás mértéke változatlan. Az egyensúlyi állapotban kialakuló koncentrációk jelentős egyének közötti különbséget mutatnak, de egy egyénen belül a koncentrációk ritkán változnak.

Eloszlás

A plazma proteinekhez való kötődés körülbelül 55%. Nem valószínű, hogy a plazma proteinekről történő kiszorítás toxicitást eredményezne. A megoszlási térfogat 0,92-1,22 l/kg.

Biotranszformáció

Kimutatták, hogy a lamotrigin metabolizmusáért az UDP-glükuronil-transzferáz enzim felelős. A lamotrigin a dózistól függően kismértékben indukálja saját metabolizmusát. Azonban nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a lamotrigin hatna más antiepileptikumok farmakokinetikájára, és az adatok arra utalnak, hogy nincs kölcsönhatás a lamotrigin és a citokróm P450 enzimek által metabolizált gyógyszerek között.

Elimináció

Egészséges felnőttekben a látszólagos plazma clearance 30 ml/perc. A lamotrigin clearance-e főként metabolikus, amit a glükuronid metabolitok vizeletbe történő eliminációja követ. A lamotrigin kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlanul a vizeletbe. A lamotriginnel összefüggő vegyületek mindössze 2%-ban választódnak ki a székletbe. A clearance és a felezési idő nem függ a dózistól. Az átlagos felezési idő egészséges felnőtteknél körülbelül 33 óra (14-103 óra között). Egy Gilbert-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a clearance 32%-kal alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban, de az értékek az átlagpopuláció normál határain belül voltak.

Az egyidejű gyógyszeres kezelés nagymértékben befolyásolja a lamotrigin felezési idejét. Az átlagos felezési idő körülbelül 14 órára csökken, ha a lamotrigint enziminduktorokkal, pl. karbamazepinnel vagy fenitoinnal adják együtt, és átlagosan 70 órára nő, ha nátrium-valproáttal együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

Linearitás

A lamotrigin farmakokinetikája 450 mg-ig, ami a legnagyobb vizsgált egyszeri dózis, lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A testsúlyra számított clearance gyermekekben nagyobb, mint a felnőtteknél, a legnagyobb értékeket 5 év alatti gyermekeknél találták. A lamotrigin felezési ideje gyermekekben általában rövidebb, mint felnőttekben, átlagosan 7 óra, ha enziminduktorokkal, pl. karbamazepinnel vagy fenitoinnal adják együtt, nátrium-valproáttal együtt adva pedig 45-50 órás átlagértékek észlelhetők (lásd 4.2 pont).

2-26 hónapos csecsemők

143 gyermekgyógyászati, 2‑26 hónapos és 3-16 kg testtömegű betegnél a clearance csökkent, összehasonlítva azonos testtömegű idősebb gyermekekkel, amikor testtömeg kg-onként hasonló orális adagokat kaptak, mint a 2 évesnél idősebb gyermekek. Az átlagos felezési idő becsült értéke 23 óra volt a 26 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél enziminduktor kezelés esetén, 136 óra valproáttal történő együttadás esetén, és 38 óra azoknál, akiket enziminduktor/enziminhibitor nélkül kezeltek. Az orális clearance egyének közötti variabilitása nagy volt a 2-26 hónapos gyermekbetegek csoportjában (47%). Az előre várható szérumkoncentrációk a 2‑26 hónapos gyermeknél általában ugyanabban a tartományban voltak, mint az idősebb gyermekeknél, bár némelyik 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermeknél valószínűleg előfordulhatnak magasabb Cmax‑szintek.

Idősek

Egy ugyanazon vizsgálatba bevont, fiatal és idős epilepsziás betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei azt mutatják, hogy a lamotrigin clearance-e nem változik klinikailag jelentős mértékben. Egy dózist követően a clearance a 20 évesekben mért 35 ml/perc-ről 12%-kal, 31 ml/percre csökkent 70 éveseknél. A csökkenés 48 hetes kezelést követően 10%-os volt, 41-ről 37 ml/percre a fiatal és idős csoportok között. Ezen kívül 12 egészséges önkéntes idős vizsgálati személynél vizsgálták a lamotriginnel farmakokinetikáját 150 mg-os egyszeri dózist követően. Az időseknél észlelt átlagos clearance (0,39 ml/perc/kg) bele esik abba a tartományba (0,31-0,65 ml/perc/kg), amit 9, nem idős betegen, 30-450 mg egyszeri adását követően kaptak.

Vesekárosodás

12 krónikus vesekárosodásban szenvedő önkéntes és 6 másik, hemodializált személy kapott egyszeri adagban 100 mg lamotrigint. Az átlagos clearance 0,42 ml/perc/ttkg (krónikus vesekárosodásban), 0,33 ml/perc/ttkg (hemodialízisek között) és 1,57  ml/perc/ttkg (hemodialízis alatt) volt, szemben az egészséges önkénteseknél mért 0,58 ml/perc/ttkg értékkel. Az átlagos plazma felezési idő 42,9 óra (krónikus vesekárosodásban), 57,4 óra (hemodialízisek között) és 13,0 óra (hemodialízis alatt) volt, az egészséges önkéntesek 26,2 óra értékével szemben. Átlagosan a szervezetben lévő lamotrigin kb. 20%-a (a 5,6-35,l tartományban) volt eltávolítható egy 4 órás haemodialízis alatt. Ebben a betegcsoportban a lamotrigin kezdő adagját az egyéb, a betegnél egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek figyelembe vételével kell meghatározni, míg a jelentősen beszűkült veseműködésű betegek kezelésekor elegendő lehet csökkentett fenntartó adag alkalmazása (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egy egyszeri adagolású farmakokinetikai vizsgálatot 24, különböző fokú májkárosodásban szenvedő beteg és 12 egészséges kontroll személy bevonásával végeztek. A lamotrigin átlagos clearance-e 0,31, 0,24, illetve 0,10 ml/ttkg/perc volt az A, B, illetve C stádiumú (Child-Pugh klasszifikáció) májkárosodásban szenvedőknél, szemben az egészséges kontrolloknál észlelt 0,34 ml/kg/perc-cel. B vagy C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél általában csökkentett kezdő, emelkedő és fenntartó dózisokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A rágcsálókon és nyulakon végzett reprodukciós, valamint a magzati fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatást, azonban a klinikai alkalmazás során várhatónál alacsonyabb vagy ahhoz hasonló expozíciós szintek esetén a magzat súlyának csökkenését és a csontváz késleltetett csontosodását tapasztalták. Mivel magasabb expozíciós szintek az anyai toxicitás miatt állatokon nem tesztelhetők, a lamotrigin teratogenitását a klinikai adagolást meghaladó expozíciós szinteken nem jellemezték.

Patkányokon fokozott magzati és posztnatális mortalitást észleltek, amikor a lamotrigint a késői gesztációs időszakától a korai posztnatális időszakon át adagolták. Ezeket a hatásokat a klinikai alkalmazás során várhatónak megfelelő expozíciónál figyelték meg.

Fiatal patkányok F1 nemzedékeinél a humán felnőtt terápiás expozíciót megközelítőleg kétszeresen meghaladó dózisok alkalmazásakor tanulásra gyakorolt hatást észleltek a Biel labirintus tesztben; a balano-preputionalis separatio és a vagina megnyílásának idejében találtak visszamaradást, továbbá csökkent a posztnatális testtömeg-gyarapodás.

Az állatkísérletekben a lamotrigin nem csökkentette a fertilitást. A lamotrigin patkányokban a magzati folsav-szint csökkenését okozta. A folsav-hiány feltételezhetően megnöveli az állatok és ember vonatkozásában is a születési rendellenességek kockázatát.

A lamotrigin dózisfüggő módon gátolta a hERG csatorna végfeszültségét humán embrionális vesesejteken. Az IC50 a terápiás szabad-koncentráció maximumát megközelítőleg 9-szerese volt. A lamotrigin a terápiás szabad-koncentráció maximumát legfeljebb körülbelül kétszeresen meghaladó koncentrációig nem okozott a kísérleti állatok vizsgálatai során a QT‑szakasz megnyúlást. Egy klinikai vizsgálatban a lamotriginnek nem volt szignifikáns hatása a QT-szakaszra egészséges felnőtt önkénteseknél (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kroszpovidon

Povidon K-30

Mannit (E421)

Szilicíumozott mikrokristályos cellulóz

Aszpartám (E951)

Kroszkarmellóz nátrium

Trusil feketeribizli aroma S4468

Magnézium-sztearát (E470b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás

Lamotrigin Orion 25 mg és 50 mg: 30 db és 50 db tabletta

Lamotrigin Orion 100 mg: 30 db, 50 db és 100 db tabletta

Lamotrigin Orion 200 mg: 50 db és 100 db tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20380/01 Lamotrigin Orion 25 mg diszpergálódó tabletta 30 ×

OGYI-T-20380/02 Lamotrigin Orion 50 mg diszpergálódó tabletta 30 ×

OGYI-T-20380/03 Lamotrigin Orion 100 mg diszpergálódó tabletta 30 ×

OGYI-T-20380/04 Lamotrigin Orion 200 mg diszpergálódó tabletta 50 ×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. július 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. 08. 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. március 9.