Latrigil 5 mg diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Latrigil 5 mg diszpergálódó tabletta

Latrigil 25 mg diszpergálódó tabletta

Latrigil 50 mg diszpergálódó tabletta

Latrigil 100 mg diszpergálódó tabletta

Latrigil 200 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Latrigil 5 mg diszpergálódó tabletta: 5 mg lamotrigint tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 25 mg diszpergálódó tabletta: 25 mg lamotrigint tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 50 mg diszpergálódó tabletta: 50 mg lamotrigint tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 100 mg diszpergálódó tabletta: 100 mg lamotrigint tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 200 mg diszpergálódó tabletta: 200 mg lamotrigint tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Latrigil 5 mg diszpergálódó tabletta: 0,06 mg nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 25 mg diszpergálódó tabletta: 0,12 mg nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 50 mg diszpergálódó tabletta: 0,24 mg nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 100 mg diszpergálódó tabletta: 0,47 mg nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Latrigil 200 mg diszpergálódó tabletta: 0,94 mg nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta.

Latrigil 5 mg: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

Latrigil 25 mg: fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalán „25” jelzéssel ellátva.

Latrigil 50 mg: fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalán „50” jelzéssel ellátva.

Latrigil 100 mg: fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalán „100” jelzéssel ellátva.

Latrigil 200 mg: fehér, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalán „200” jelzéssel ellátva.

A Latrigil 5 mg diszpergálódó tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Epilepszia

Felnőttek és serdülők 13 éves kortól

–​ Parciális, ill. generalizált rohamok, köztük a tónusos-klónusos görcsök adjuváns vagy monoterápiája.

–​ Lennox-Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok. A Latrigil-t Lennox-Gastaut-szindrómában kiegészítő kezelésre alkalmazzák, de első antiepileptikumként is adható, a kezelés megkezdésére.

2-12 éves korú gyermekek és serdülők

–​ Kiegészítő terápiaként parciális, ill. generalizált rohamok, köztük a tónusos-klónusos rohamok és Lennox-Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésére.

–​ Monoterápiaként a típusos absence rohamok kezelésére.

Bipoláris betegség

Felnőtteknek 18 éves kortól

–​ A depressziós epizódok megelőzésére olyan bipoláris I. betegségben szenvedőknél, akiknél túlnyomórészt depressziós epizódok jelentkeznek (lásd 5.1 pont).

A Latrigil nem javasolt mániás vagy depressziós epizódok akut kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ha a lamotrigin számított dózisa (pl. epilepsziában szenvedő gyermekeknél vagy károsodott májműködésű betegeknél) nem egész számú tablettának felel meg, akkor kisebb számú egész tablettának megfelelő dózist kell alkalmazni.

A kezelés újraindítása

Az orvosnak mérlegelnie kell, hogy a terápia újraindításakor szükséges-e a gyógyszer adagját a dóziseszkaláció lépései szerint emelni a fenntartó adag eléréséig azoknál a betegnél, akik valamilyen ok miatt abbahagyták a lamotrigin szedését, mivel a súlyos bőrkiütés kockázata összefügg a nagy kezdő adagokkal és a lamotrigin ajánlott dóziseszkalációs sémájának túllépésével (lásd 4.4 pont). Minél több idő telt el az előző adag bevétele óta, annál inkább megfontolandó az eszkalációs séma szerinti dózisemelés a fenntartó adagig. Amennyiben a kezelés elhagyása óta eltelt idő meghaladja a felezési idő ötszörösét (lásd 5.2 pont), akkor általában a dóziseszkaláció előírásnak megfelelően javasolt a lamotrigin adagját a fenntartó adag eléréséig emelni.

Nem ajánlott a lamorigint újraindítani olyan betegeknél, akiknek a korábbi kezelését a lamotrigin szedéséhez társuló bőrkiütés miatt állították le, hacsak a várható előny nem haladja meg egyértelműen a kockázatot.

Epilepszia

Felnőttek és 13 éves vagy idősebb gyermekek (1. táblázat), valamint 2-12 éves gyermekek és serdülők (2. táblázat) javasolt dóziseszkalációs és a fenntartó adagjai alább kerülnek megadásra. A bőrkiütés kockázata miatt a kezdeti adag és a rákövetkező dóziseszkaláció nem léphető túl (lásd 4.4 pont).

Ha az együtt adott antiepileptikumok közül bármelyiket elhagyják, vagy más antiepileptikumot/egyéb gyógyszert adnak hozzá a lamotrigint tartalmazó kezeléshez, akkor mérlegelni kell ennek a lamotrigin farmakokinetikájára gyakorolt hatását (lásd 4.5 pont).

1. táblázat: Felnőttek és serdülők 13 éves kortól – javasolt kezelési rend epilepsziában

Kezelési rend	1. és 2. hét	3. és 4. hét	Szokásos fenntartó adag
Monoterápia:	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer)	100-200 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis 1‑2 hetenként legfeljebb 50‑100 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. Néhány betegnél napi 500 mg-ra volt szükség a kívánt hatás eléréséhez.
Kiegészítő terápia valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor – lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül bármely együtt szedett gyógyszerre	12,5 mg/nap (25 mg-ot adva másnaponként)	25 mg/nap (naponta egyszer)	100-200 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis 1‑2 hetenként legfeljebb 25‑50 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig.
Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT (lásd4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	50 mg/nap (naponta egyszer)	100 mg/nap (naponta két részletben adva)	200-400 mg/nap (naponta két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis 1-2 hetenként legfeljebb 100 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. Néhány betegnél napi 700 mg-ra volt szükség a kívánt hatás eléréséhez.
Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja, vagy indukálja jelentős mértékben a lamotrigin- glükuronidációt	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer)	100-200 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 1-2 hetenként legfeljebb 50-100 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig.
Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt.

2. táblázat: 2-12 éves korú gyermekek és serdülők – javasolt kezelési rend epilepsziában (teljes napi adag, mg/testtömeg kg/nap)

Kezelési rend	1. és 2. hét	3. és 4. hét	Szokásos fenntartó adag
Monoterápia típusos absence rohamok esetén:	0,3 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	0,6 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	1-15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis 1‑2 hetenként legfeljebb napi 0,6 mg/ttkg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó adag 200 mg/nap.
Kiegészítő terápia valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor – lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül bármely egyéb együtt szedett gyógyszerre	0,15 mg/ttkg/nap* (naponta egyszer)	0,3 mg/ttkg/nap (naponta egyszer)	1-5 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis legfeljebb napi 0,3 mg/ttkg-mal emelhető 1-2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A maximális fenntartó adag 200 mg/nap
Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	0,6 mg/ttkg/nap (két részletben adva)	1,2 mg/ttkg/nap (két részletben adva)	5-15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis 1‑2 hetenként legfeljebb napi 1,2 mg/ttkg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó adag 400 mg/nap.
Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja, vagy indukálja jelentős mértékben a lamotrigin- glükuronidációt	0,3 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	0,6 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	1-10 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis 1‑2 hetenként legfeljebb napi 0,6 mg/ttkg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó adag 200 mg/nap.
Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt.
* Ha a valproátot egyidejűleg szedő beteg számított napi dózisa 2,5 mg vagy annál több, de 5 mg-nál kevesebb, akkor a Latrigil 5 mg-os diszpergálódó/rágótabletta alkalmazható, másnaponként adva, az első két hét során. Ha a valproátot egyidejűleg szedő beteg számított napi dózisa kevesebb, mint 2,5 mg, akkor a Latrigil nem adható.

A terápiás dózis fenntartása érdekében, a gyermek testtömegét rendszeresen ellenőrizni kell, és annak változása esetén az adagolást felül kell vizsgálni. A 2-6 éves gyermekeknek valószínűleg az ajánlott dózistartomány felső határán lévő fenntartó adagra lesz szükségük.

Amennyiben a kiegészítő kezeléssel az epilepszia tünetei kontrollálhatók, az együttadott antiepileptikumok elvonhatók, és a betegek kezelése lamotrigin-monoterápiával folytatható.

Megjegyzendő, hogy a jelenleg hozzáférhető Latrigil 5 mg diszpergálódó tablettával a 17 kg‑osnál kisebb testtömegű gyermekek lamotrigin-terápiáját a javasolt adagolási útmutató alapján nem lehet pontosan megkezdeni.

2 évesnél fiatalabb gyermekek

Egy hónapos és 2 éves kor közötti gyermekek esetében a parciális rohamok kiegészítő kezelésével kapcsolatban a lamotrigin biztonságosságára és a hatásosságára vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Egy hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nincsenek adatok. Ezért a Latrigil nem javasolt 2 éves kor alatti gyermekek számára. Amennyiben azonban klinikai indokok alapján meg kell hozni a döntést a kezelés mellett, lásd a 4.4, 5.1 és 5.2 pontot.

Bipoláris betegség

A felnőttek részére 18 éves kortól javasolt dóziseszkalációt és a fenntartó adagokat az alábbi táblázatok tartalmazzák. Az átmeneti adagolási rend része a stabilizáló fenntartó adag eléréséig tartó hathetes lamotrigin-dóziseszkaláció (3. táblázat), miután az alkalmazott egyéb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum adását meg lehet szüntetni, ha ez klinikailag indokolt (4. táblázat). Az egyéb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum hozzáadását követő dózismódosítás ugyancsak az alábbiakban van feltüntetve (5. táblázat). Bőrkiütés fellépésének kockázata miatt a kezdeti adag és a rákövetkező dóziseszkaláció nem léphető túl (lásd 4.4 pont).

3. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól - dózisemelési javaslat a fenntartó teljes napi stabilizáló adag eléréséig, bipoláris betegség kezelése során

Kezelési rend	1. és 2. hét	3. és 4. hét	5. hét	Stabilizáló céladag (6. hét)*
Lamotrigin-monoterápia VAGY kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja vagy indukálja jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	100 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	200 mg/nap – szokásos céladag az optimális hatás eléréséhez (naponta egyszer vagy két részletben adva) A klinikai vizsgálatokban alkalmazott adagok a 100‑400 mg/nap tartományban voltak.
Kiegészítő kezelés valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor – lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül más együtt szedett gyógyszerre	12,5 mg/nap (25 mg-ot adva másnaponként)	25 mg/nap (naponta egyszer)	50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva)	100 mg/nap - szokásos céladag az optimális hatás eléréséhez (naponta egyszer vagy két részletben adva) A legnagyobb adag napi 200 mg lehet, a klinikai választól függően.
Kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	50 mg/nap (naponta egyszer)	100 mg/nap (két részletben adva)	200 mg/nap (két részletben adva)	300 mg/nap a 6. héten, szükség esetén a szokásos 400 mg/nap céladagig emelhető a 7. héten, az optimális hatás eléréséhez (két részletben adva)
Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása a lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt a dóziseszkalációt kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt.

* A stabilizáló céladag a terápiás választól függően változik.

4. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól - a fenntartó teljes napi stabilizáló adag, bipoláris betegség kezelése során, az egyidejűleg adott pszichotróp készítmények vagy antiepileptikumok elhagyása után

A napi stabilizáló fenntartó céladag elérését követően az egyéb gyógyszerek az alábbiak szerint elhagyhatók.

Kezelési rend	Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (leállítás előtt)	1. hét (a leállítással egyidejűleg kezdve)	2. hét	3. héttől kezdve*
A valproát (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor – lásd 4.5 pont) elvonása, az eredeti lamotrigin dózis függvényében:
A valproát elvonásakor a stabilizáló adag a kétszeresére emelendő, nem túllépve a hetenkénti 100 mg-os dózisemelést	100 mg/nap	200 mg/nap	Ezt az adagot (200 mg/nap) kell fenntartani (két részletben adva)
	200 mg/nap	300 mg/nap	400 mg/nap	Ezt az adagot (400 mg/nap) kell fenntartani
Lamotrigin-glükuronidáció induktorok elvonása (lásd 4.5 pont), az eredeti lamotrigin dózis függvényében:
Ez az adagolási rend alkalmazandó a következő gyógyszerek elhagyásakor: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	400 mg/nap	400 mg/nap	300 mg/nap	200 mg/nap
	300 mg/nap	300 mg/nap	225 mg/nap	150 mg/nap
	200 mg/nap	200 mg/nap	150 mg/nap	100 mg/nap
Olyan gyógyszerek elvonása, amelyek NEM gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó az olyan gyógyszerek elhagyásakor, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt	A dóziseszkaláció során elért céladagot (200 mg/nap, két részletben adva) kell fenntartani (100 - 400 mg/nap közötti dózistartomány)
Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása a lamotriginnel (lásd 4.5 pont), kezdetben ajánlott az eredeti lamotrigin adagolási rendet alkalmazni, majd a klinikai válasznak megfelelően módosítani a lamotrigin adagolását.

* Szükség esetén az adag 400 mg/nap-ig emelhető.

5. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól -a lamotrigin napi dózisának módosítása, bipoláris betegség kezelésekor, egyéb gyógyszer hozzáadása után

Nincs klinikai tapasztalat a lamotrigin napi adagjainak módosításával kapcsolatban másféle gyógyszerek hozzáadása után. Azonban az egyéb gyógyszerekkel végzett interakciós vizsgálatok alapján a következők ajánlhatók:

Kezelési rend	Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (hozzáadás előtt)	1. hét (a hozzáadással egyidejűleg kezdve)	2. hét	3. héttől kezdve
Valproát (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor – lásd 4.5 pont) hozzáadása, az eredeti lamotrigin dózis függvényében:
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát hozzáadáskor, tekintet nélkül bármely egyéb együtt szedett gyógyszerre	200 mg/nap	100 mg/nap	Ezt az adagot (100 mg/nap) kell fenntartani
	300 mg/nap	150 mg/nap	Ezt az adagot (150 mg/nap) kell fenntartani
	400 mg/nap	200 mg/nap	Ezt az adagot (200 mg/nap) kell fenntartani
Lamotrigin-glükuronidáció induktorok hozzáadása olyan betegeknél, akik NEM szednek valproátot (lásd 4.5 pont), az eredeti lamotrigin dózis függvényében:
Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül a következő gyógyszerek hozzáadásakor: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	200 mg/nap	200 mg/nap	300 mg/nap	400 mg/nap
	150 mg/nap	150 mg/nap	225 mg/nap	300 mg/nap
	100 mg/nap	100 mg/nap	150 mg/nap	200 mg/nap
Olyan gyógyszerek hozzáadása, amelyek NEM gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt (lásd 4.5 pont):
Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan gyógyszerek hozzáadásakor, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt	A dóziseszkaláció során elért céladagot (200 mg/nap; 100 - 400 mg/nap közötti dózistartomány) kell fenntartani
Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása a lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt.

A lamotrigin-kezelés leállítása bipoláris betegségben szenvedőknél

A klinikai vizsgálatok során, a lamotrigin hirtelen elhagyását követően, a placebóhoz képest nem emelkedett meg a mellékhatások gyakorisága illetve súlyossága és nem változott azok jellege. Ezért a lamotrigin alkalmazása a dózis fokozatos csökkentése nélkül is befejezhető.

18 év alatti gyermekek és serdülők

A lamotrigin alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél, mert egy randomizált megvonásos vizsgálat nem igazolta a hatásosságát, és emelkedett az öngyilkossági esetjelentések száma (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Latrigil-lal kapcsolatos általános adagolási ajánlások különleges betegcsoportokban

Hormonális fogamzásgátlót szedő nők

Egy etinil-ösztradiol/levonorgesztrel (30 mikrogramm/150 mikrogramm) kombináció alkalmazása megközelítőleg kétszeresére növelte a lamotrigin clearance-ét, ami a lamotrigin-koncentráció csökkenéséhez vezetett. A lamotrigin dózisbeállítását követően magasabb fenntartó adagra (akár kétszeres dózisra) is szükség lehet a maximális terápiás válasz eléréséhez. A tablettamentes hét során kétszeres lamotrigin-szint emelkedés volt megfigyelhető. Dózisfüggő mellékhatások megjelenése nem zárható ki. Ezért elsővonalbeli kezelésként megfontolandó olyan fogamzásgátló módszer alkalmazása, mely során nincs szükség tablettamentes hét beiktatására (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók vagy nem- hormonális módszerek alkalmazása, lásd 4.4 és 4.5 pont).

Hormonális fogamzásgátló-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, de NEM szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort:

Az esetek többségben a lamotrigin fenntartó adagját akár kétszeresére kell emelni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Tanácsos a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának megkezdésétől a lamotrigin adagját az egyéni klinikai válasz függvényében hetente 50-100 mg-mal megemelni. A dózisemelés üteme ezt nem haladhatja meg, hacsak a klinikai válasz nem indokol nagyobb léptékű emelést. A kiindulási lamotrigin-koncentráció fennmaradásának igazolása érdekében megfontolandó a lamotrigin- szérumkoncentráció mérése a hormonális fogamzásgátló alkalmazása előtt és után. Ha szükséges, a dózist módosítani kell. Azoknál a nőknél, akiknél a hormonális fogamzásgátló alkalmazása során egyhetes inaktív kezelési periódus van előírva („tabletta-mentes hét”), a szérum lamotrigin-szintjét ellenőrizni kell az aktív kezelés 3. hetében, azaz a tabletta alkalmazási ciklusának 15. és 21. napja között. Ezért elsővonalbeli kezelésként megfontolandó olyan fogamzásgátló módszer alkalmazása, mely során nincs szükség tablettamentes hét beiktatására (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók, vagy nem-hormonális módszerek alkalmazása, lásd 4.4 és 4.5 pont).

Hormonális fogamzásgátló-kezelés elhagyása olyan betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, de NEM szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort

Az esetek többségében a lamotrigin fenntartó adagjának akár 50%-os csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.5 pont). Tanácsos a lamotrigin napi dózisát fokozatosan csökkenteni minden héten 50‑100 mg-mal, három hét alatt (a teljes napi dózis 25%-át meg nem haladó mértékben hetente), hacsak a klinikai válasz alapján ez másképp nem javasolt. Megfontolandó a lamotrigin szérumkoncentrációjának mérése a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának megkezdése és elhagyása után, a kiindulási lamotrigin-koncentráció fenntartásának igazolása érdekében. Azoknál a nőknél, akik abba akarják hagyni egy olyan hormonális fogamzásgátló szedését, melynek alkalmazása során egyhetes inaktív kezelési periódus van előírva („tablettamentes hét”), a szérum lamotrigin- szintjét ellenőrizni kell az aktív kezelés 3 hetében, azaz a tabletta alkalmazási ciklusának 15. és 21. napja között. A hormonális fogamzásgátló hosszabb időre történő elhagyását követő első hét folyamán nem kell mintát venni a lamotrigin-szint meghatározás céljából.

A lamotrigin-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik már szednek hormonális fogamzásgátlót

A dósiseszkalációt a szokásos adagolási ajánlás szerint, a táblázatokban leírtak alapján kell végezni.

A hormonális fogamzásgátlók szedésének megkezdése és leállítása azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, és lamotrigin-glükuronidáció induktort is SZEDNEK:

Nem feltétlenül szükséges a lamotrigin ajánlott fenntartó adagjához igazodó dózismódosítás.

Alkalmazása atazanavirral/ritonavirral együtt

Nem szükséges a lamotigin javasolt dóziseszkalációjának módosítása, ha lamotrigint adnak hozzá atazanavir/ritonavir kezeléshez. Azoknál a betegeknél, akik fenntartó adagolásban szedik a lamotrigint és nem szednek glükuronidáció induktort, szükség lehet a lamotrigin adagjának emelésére ha atazanavir/ritonavir kezelést kezdenek, ill. csökkentésére ha atazanavir/ritonavir kezelést állítanak le. Az atazanavir/ritonavir kezelés megkezdése vagy leállítása előtt és utána 2 két hétig a plazma lamotrigin szintjét monitorozni kell, annak érdekében, hogy eldönthető legyen, hogy szükség van-e a lamotrigin dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).

Alkalmazása lopinavirral/ritonavirral együtt

Nem szükséges a lamotigin javasolt dóziseszkalációjának módosítása, ha lamotrigint adnak hozzá lopinavir/ritonavir kezeléshez. Azoknál a betegeknél, akik fenntartó adagolásban szedik a lamotrigint és nem szednek glükuronidáció induktort, szükség lehet a lamotrigin adagjának emelésére ha lopinavir/ritonavir kezelést kezdenek, ill. csökkentésére ha lopinavir/ritonavir kezelést állítanak le. Az lopinavir/ritonavir kezelés megkezdése vagy leállítása előtt és utána 2 két hétig a plazma lamotrigin szintjét monitorozni kell, annak érdekében, hogy eldönthető legyen, hogy szükség van-e a lamotrigin dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 éves kor felett)

Nincs szükség az ajánlott adagolási rendtől eltérő dózismódosításra. A lamotrigin farmakokinetikája ebben a korcsoportban nem különbözik lényegesen a nem idős felnőtt populációban tapasztaltaktól (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A Latrigil veseelégtelenségben szenvedő betegeknek csak óvatosan adható. Végstádiumú veseelégtelenségben a betegek kezdő adagjait az általuk szedett egyéb gyógyszerek dózisához igazodva kell megállapítani. Jelentősen csökkent veseműködésű betegeknél csökkentett fenntartó dózis is hatásos lehet (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A kezdeti eszkalációs és fenntartó dózisokat általában körülbelül 50%-kal kell csökkenteni közepesen súlyos (Child-Pugh B-stádium) és 75%-kal súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C-stádium). Az

eszkalációs és a fenntartó adagokat a klinikai válasznak megfelelően kell beállítani (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Latrigil diszpergálódó tablettát el lehet rágni, vagy kis mennyiségű vízben fel lehet oldani (legalább annyi vízben, hogy elfedje a tablettát), vagy kevés vízzel le lehet lenyelni egészben.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bőrkiütés

Beszámoltak a bőrt érintő mellékhatásokról, amelyek általában a lamotrigin-kezelés megkezdése után 8 héten belül léptek fel. A kiütések többnyire enyhék és maguktól elmúlnak, bár ritkán súlyos, hospitalizációt és a kezelés felfüggesztését szükségessé tevő bőrkiütéseket is jelentettek. Ezek közé tartoznak a potenciálisan életveszélyes bőrkiütések, mint a Stevens-Johnson szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakció (DRESS), amit túlérzékenységi szindrómának (HSS) is neveznek (lásd 4.8 pont).

A klinikai vizsgálatokba bevont, az ajánlott dózisokat kapó epilepsziás felnőtt betegek körében a súlyos bőrkiütés gyakorisága megközelítőleg 1:500. Ezeknek az eseteknek mintegy felében Stevens-Johnson szindrómáról számoltak be (1:1000). A klinikai vizsgálatok során a bipoláris zavarban szenvedő betegeknél a súlyos bőrkiütés előfordulása hozzávetőlegesen 1:1000.

Gyermekkorban nagyobb a súlyos bőrkiütések kockázata, mint felnőttkorban. Több klinikai vizsgálat rendelkezésre álló adatai szerint, a gyermekek körében a kórházi kezelést igénylő bőrkiütések gyakorisága 1:300 és 1:100 között van.

Gyermekeknél a kiütés kezdeti képe infekció kapcsán jelentkező tünetekkel téveszthető össze, ezért az orvosnak a lamotrigin-kezelésre adott reakció lehetőségére is gondolnia kell, ha a gyermekek kezelésének első nyolc hetében kiütés és láz jelentkezik.

Emellett a bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van:

-​ a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont)

-​ valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont).

Szintén óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akik kórtörténetében egyéb antiepileptikumok szedése kapcsán allergia vagy bőrkiütés jelentkezett, mivel ilyen betegeknél a lamotrigin-kezelést követően megközelítőleg háromszor gyakrabban alakult ki nem súlyos bőrkiütés, mint azoknál, akiknek nem volt ilyen kórelőzménye.

Minden beteget (felnőttet és gyermeket), akinél bőrkiütés jelentkezik, azonnal ki kell vizsgálni, és a lamotrigin szedését le kell állítani, kivéve, ha a bőrkiütés egyértelműen nem a lamotrigin-kezeléssel függ össze. Nem ajánlott a lamotrigin adását újraindítani olyan betegeknél, akiknél azt az előzőekben alkalmazott lamotrigin-kezeléshez társuló bőrkiütés miatt állították le, hacsak a várható előny nem haladja meg egyértelműen a kockázatot. Ha a lamotrigin szedése alatt SJS, TEN vagy DRESS alakult ki, a lamotrigin-kezelést nem szabad újrakezdeni az ilyen betegnél semmilyen időpontban.

Bőrkiütés változó mintázatú szisztémás tünetekkel (láz, lymphadenopathia, facialis oedema, haematologiai és hepatikus rendellenességek és asepticus meningitis) társult túlérzékenységi reakció részeként is előfordult (lásd 4.8 pont). A tünetegyüttes a klinikai súlyosság széles spektrumát mutatja, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatióhoz, illetve több-szervi elégtelenséghez vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációja (pl. láz, lymphadenopathia) akkor is jelentkezhet, ha kiütés nem nyilvánvaló. Ilyen tünetek vagy panaszok fellépésekor a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és a lamotrigint azonnal le kell állítani, ha alternatív etiológiát nem lehet megállapítani.

Az asepticus meningitis az esetek többségében reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer megvonását követően, de számos esetben kiújult a lamotrigin-kezelés folytatása után. A kezelés folytatása a korábbihoz hasonló – gyakran annál súlyosabb – tünetek gyors visszatéréséhez vezetett.

A lamotrigin-kezelést nem szabad olyan betegeknél újrakezdeni, akiknél azt korábbi lamotrigin-kezeléssel összefüggő asepticus meningitis miatt kellett abbahagyni.

A lamotrigin alkalmazásával összefüggésben beszámoltak fényérzékenységi (fotoszenzitivitási) reakciókról is (lásd 4.8 pont). Több esetben a reakció nagy (400 mg vagy azt meghaladó) dózis mellett jelentkezett, dóziseszkaláció vagy a dózis gyors feltitrálása esetén. Ha a fotoszenzitivitás jeleit (például túlzott napégés) mutató betegnél lamotrigin okozta fotoszenzitivitás gyanúja merül fel, mérlegelni kell a kezelés leállítását. Ha a lamotrigin-kezelés folytatása klinikailag indokoltnak minősül, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy kerülje a napfényt és a mesterséges UV‑fényt, valamint hogy tegyen óvintézkedéseket (pl. hordjon védőruházatot és használjon naptejet).

Brugada típusú EKG

Aritmogén ST-T-eltéréseket és az EKG‑n típusos Brugada-eltéréseket jelentettek lamotriginnel kezelt betegeknél. A lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell a Brugada-szindrómában szenvedő betegek esetében.

Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH)

Jelentettek HLH-t lamotrigint szedő betegek esetében (lásd 4.8 pont). A HLH-t olyan jelek és tünetek jellemzik, mint a láz, bőrkiütés, neurológiai tünetek, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, cytopeniák, magas szérumferritin-szint, hypertriglyceridaemia, valamint májfunkciós és véralvadási zavarok. A tünetek általában a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelennek meg, a HLH életveszélyes is lehet.

A betegeket tájékoztatni kell a HLH-val járó tünetekről, és tanácsolni kell nekik, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, amennyiben ilyen tüneteket észlelnek a lamotrigin kezelés alatt.

Azonnal ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél ezek a jelek és tünetek jelentkeznek, mérlegelve a HLH diagnózisát. A lamotrigin alkalmazását azonnal abba kell hagyni, kivéve ha eltérő etiológiát lehet igazolni.

A klinikai állapot romlása és az öngyilkosság kockázata

Öngyilkossági gondolatokat és viselkedést jelentettek olyan betegeknél, akiket többféle indikációban antiepiletikumokkal kezeltek. Egy, antiepileptikumokkal végzett placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatokra vonatkozó meta-analízis a szuicid gondolatok viselkedés kockázatának kismértékű fokozódását mutatta (lásd 5.1 pont). E kockázat kialakulásának mechanizmusa nem ismert és a rendelkezésre álló adatok lamotrigin esetében sem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét.

Ezért a Latrigil-kezelés alatt a betegeknél monitorizálni kell a szuicid gondolatok és viselkedés jeleit és a megfelelő kezelés megfontolandó. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell, hogy a szuicid gondolatok és viselkedés jeleinek észlelésekor forduljanak orvoshoz.

Bipoláris betegségben szenvedőknél előfordulhat a depressziós tünetek rosszabbodása és/vagy öngyilkossági gondolatok és viselkedés (szuicidalitás) jelentkezése, akár kapnak gyógyszert a bipoláris betegség kezelésre, akár nem, beleértve a lamotrigint is. Ezért a bipoláris zavar kezelésére lamotrigint szedő betegeknél szorosan kell monitorozni a klinikai állapot rosszabbodását (ideértve új tünetek jelentkezését is) és a szuicidalitást, különösen a kezelés megkezdésekor, vagy a dózis változtatásakor. Egyes betegeknél, így akik anamnézisében öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok előfordultak, a fiatal felnőtteknél, valamint azoknál a betegeknél, akik jelentős szuicid késztetést mutatnak a kezelés megkezdése előtt, nagyobb lehet az öngyilkossági gondolatok vagy kísérletek kockázata, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek.

Megfontolandó az adagolási rend megváltoztatása, akár a gyógyszerelés leállítása is, azoknál a betegeknél, akik állapotuk rosszabbodását (beleértve új tünetek jelentkezését) és/vagy szuicid késztetés/viselkedés jelentkezését tapasztalják, különösen, ha ezek a tünetek súlyosak, hirtelen lépnek fel, vagy nem tartoztak a beteg meglévő tüneteihez.

Hormonális fogamzásgátlók

A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin hatékonyságára

Etinil-ösztradiol/levonorgesztrel (30 mikrogramm/150 mikrogramm) kombináció alkalmazása esetén közel kétszeresére növekszik a lamotrigin clearance-e, ami a lamotrigin-szintek csökkenéséhez vezet (lásd 4.5 pont). A lamotrigin-szintek csökkenése következtében az epilepsziás görcs kontrolljának megszűnését észlelték. A dózisbeállítást követően a legtöbb esetben magasabb fenntartó adagra (akár kétszeres dózisra) lesz szükség a maximális terápiás válasz eléréséhez. A hormonális fogamzásgátló elhagyása után a lamotrigin clearance-e a felére csökkenhet. A lamotrigin-koncentráció emelkedése kapcsán dózisfüggő mellékhatások jelentkezhetnek. A fentiekre tekintettel, a betegeket monitorozni kell.

Az olyan hormonális fogamzásgátló szerek alkalmazásakor, melyek adagolása során inaktív kezelési hét („tablettamentes” hét) beiktatása szükséges; számítani kell az egyhetes inaktív kezelés ideje alatt a lamotrigin-szint fokozatos emelkedésére olyan nőknél, akik már nem szednek lamotrigin- glükuronidáció induktort (lásd 4.2 pont). A lamotrigin-szintek ilyen nagyságrendű ingadozása mellékhatások megjelenéséhez vezethet. Ezért megfontolandó az olyan fogamzásgátló használata standard terápiaként, mely alkalmazásakor tablettamentes hét beiktatására nincs szükség (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók, vagy nem-hormonális módszerek alkalmazása).

Más orális fogamzásgátlók szerek vagy hormonpótló terápiák (HRT) és a lamotrigin kölcsönhatását nem vizsgálták, bár ezek is hasonló módon befolyásolhatják a lamotrigin farmakokinetikai paramétereit.

A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságára

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat, amelybe 16 egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy amikor a lamotrigint és egy hormonális fogamzásgátlót (etinil-ösztradiol/levonorgesztrel kombináció) egyidejűleg alkalmaznak, a levonorgesztrel clearance-e mérsékelten emelkedik, és megváltozik a szérum FSH- és LH-szintje (lásd 4.5 pont). Nem ismert az említett változások kihatása az ovarium ovulációs aktivitására. Nem zárható ki azonban annak a lehetősége, hogy ezek a változások csökkentik a kontraceptívumok hatékonyságát egyes betegeknél, akik hormonális fogamzásgátló szereket szednek a lamotrigin mellett. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal értesítsék orvosukat, ha a menstruációs ciklusukban változás következik be, pl. áttöréses vérzés jelentkezik.

Dihidrofolát-reduktáz

A lamotrigin a dihidrofolát-reduktáz gyenge inhibitora, így a hosszú távú kezelés során a folsav anyagcserével kölcsönhatásba léphet (lásd 4.6 pont). Azonban tartós humán alkalmazás során a lamotrigin nem okozott jelentős változást a hemoglobin-koncentrációban, az átlagos vörösvértest-térfogatban legfeljebb 1 éves alkalmazása alatt, sem a szérum vagy a vörösvérsejtek folsav-koncentrációjában, 5 éven át tartó alkalmazása során.

Veseelégtelenség

Egyszeri adagolással végzett vizsgálatokban végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a lamotrigin plazmakoncentrációja nem változott számottevően. Számolni kell viszont a glükuronid- metabolit felhalmozódásával. Ezért veseelégtelenségben szenvedők kezelése esetén óvatosan kell eljárni.

Egyéb lamotrigin-tartalmú készítményt szedő betegek

Külön orvosi javallat hiányában a Latrigil nem adható egyéb lamotrigin-tartalmú készítménnyel kezelt betegeknek.

A gyermekek fejlődése

Nem állnak rendelkezésre adatok a gyermekek növekedésre, nemi érésére, valamint kognitív, emocionális és magatartásbeli fejlődésére vonatkozóan.

Epilepsziával kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb antiepileptikumokhoz hasonlóan a lamotrigin hirtelen leállítása is megvonásos görcsöket válthat ki. Kivéve az olyan eseteket, amikor biztonságossági megfontolások (például bőrkiütés jelentkezése) nem teszik szükségessé a hirtelen leállítást, a lamotrigin dózisát fokozatosan, 2 hét alatt kell leépíteni.

Vannak olyan irodalmi adatok, melyek szerint a súlyos epilepsziás görcsök, beleértve a status epilepticust is, rhabdomyolysishez, többszervi elégtelenséghez és disseminált intravascularis coagulopathiához vezethetnek, esetenként halálos kimenetellel. Hasonló esetek a lamotrigin alkalmazásával kapcsolatban is előfordultak.

Előfordulhat a görcsrohamok gyakoriságának klinikailag jelentős rosszabbodása, javulás helyett. Azoknál a betegeknél, akiknél többféle görcstípus jelentkezik, az egyik görcstípusnál észlelt görcskontroll előnyét kell mérlegelni egy másik görcstípus bármilyen rosszabbodásával szemben.

A mioklónusos görcsök lamotrigin hatására rosszabbodhatnak.

Az adatokból feltételezni lehet, hogy az enziminduktorokkal kombinációban történő alkalmazás kevésbé hatásos, mint a nem-enziminduktor antiepileptikumot tartalmazó kombinációk. Ennek az oka nem ismert.

Azok közül a gyermekek közül, akik típusos absence rohamok kezelésére kapják a lamotrigint, nem mindegyiknél tartható fenn a hatásosság.

Bipoláris betegséggel kapcsolatos óvintézkedések

18 év alatti gyermekek és serdülők

Súlyos depresszióban és egyéb pszichiátriai betegségben szenvedő gyermekek és serdülők antidepresszáns kezelése a szuicid gondolkodás és viselkedés fokozott kockázatával jár.

A Latrigil nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek.

Kimutatták, hogy a lamotrigin metabolizmusáért az UDP-glükuronil-transzferáz enzimek felelősek. Nincs bizonyíték arra, hogy a lamotrigin klinikailag jelentős mértékben serkentené vagy gátolná a máj oxidatív gyógyszer-metabolizáló enzimeit, és nem valószínű, hogy kölcsönhatás lépne fel a lamotrigin és a citokróm P450 enzimen metabolizálódó gyógyszerek között. A lamotrigin saját metabolizmusát indukálhatja, de ez a hatása mérsékelt, és nem valószínű, hogy klinikai következménye lenne.

6. táblázat: Egyéb gyógyszerek hatása a lamotrigin glükuronidációjára

A lamotrigin glükuronidációját jelentősen gátló gyógyszerek	A lamotrigin glükuronidációját jelentősen indukáló gyógyszerek	A lamotrigin glükuronidációját jelentősen nem gátló és nem indukáló gyógyszerek
Valproát	Fenitoin	Oxkarbazepin
	Karbamazepin	Felbamát
	Fenobarbitál	Gabapentin
	Primidon	Levetiracetám
	Rifampicin	Pregabalin
	Lopinavir/ritonavir	Topiramát
	Etinilösztradiol/levonorgesztrel kombináció**	Zoniszamid
	Atazanavi/ritonavir*	Lítium
		Bupropion
		Olanzapin
		Aripiprazol

* Az adagolásra vonatkozó útmutatót lásd a 4.2 pontban.

** Egyéb hormonális fogamzásgátló készítményt és hormonpótló kezelést nem vizsgáltak, bár valószínűleg azok is hasonlóan hatnak a lamotrigin farmakokinetikai paramétereire (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kölcsönhatások antiepileptikumokkal

A lamotrigin glükuronidációját gátló valproát csökkenti a lamotrigin metabolizációját, és majdnem kétszeresére növeli annak átlagos felezési idejét. Olyan betegeknél, akik egyidejűleg valproátot szednek, a megfelelő kezelési rend előírásai szerint kell eljárni (lásd 4.2 pont).

Bizonyos antiepileptikumok (mint a fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és primidon), melyek indukálják a máj gyógyszer metabolizáló enzimeit, ugyanúgy indukálják a lamotrigin glükuronidációját, és fokozzák a lamotrigin metabolizmusát. Az olyan betegek esetén, akik egyidejűleg fenitoin-, karbamazepin-, fenobarbitál-, vagy primidon-terápiában részesülnek, az ide vonatkozó kezelési rend előírásai szerint kell eljárni (lásd 4.2 pont).

Karbamazepint szedő betegeken a lamotrigin bevezetését követően leírtak központi idegrendszeri eseményeket, így szédülést, ataxiát, diplopiát, homályos látást és hányingert. Ezek az események általában megszűnnek, ha a karbamazepin dózisát csökkentik. Hasonló hatást tapasztaltak egy, a lamotrigin és oxkarbazepin együttadását értékelő, egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, de az adag csökkentését nem vizsgálták.

Vannak irodalmi adatok a lamotriginszintek csökkenéséről, amikor a lamotrigint oxkarbazepinnel kombinációban adták. Azonban egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett prospektív vizsgálatban, amelyben 200 mg lamotrigint és 1200 mg oxkarbazepint adagoltak, az oxkarbazepin nem változtatta meg a lamotrigin metabolizmusát, illetve a lamotrigin nem változtatta meg az oxkarbazepin metabolizmusát. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg oxkarbazepin-kezelést is kapnak, a valproát nélküli és lamotrigin-glükuronidáció induktor nélküli kiegészítő lamotrigin-kezelési rendet kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az együttadott felbamát (naponta kétszer 1200 mg) és lamotrigin (naponta kétszer 100 mg 10 napon át), látszólag nem volt jelentős klinikailag hatással a lamotrigin farmakokinetikájára.

Az olyan betegek plazmaszintjeinek retrospektív értékelése alapján, akik a lamotrigint gabapentinnel együtt vagy anélkül szedték, nem tűnik úgy, hogy a gabapentin megváltoztatná a lamotrigin látszólagos clearance-ét.

A levetiracetám és a lamotrigin esetleges kölcsönhatását a két szer szérumkoncentrációjának értékelésével vizsgálták placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Ezek az adatok arra utalnak, hogy sem a lamotrigin nem befolyásolja a levetiracetám farmakokinetikáját, sem a levetiracetám a lamotriginét.

Az egyidejűleg alkalmazott pregabalin (naponta háromszor 200 mg) nem befolyásolta a lamotrigin dinamikus egyensúlyi („steady-state”) állapotban mért, lecsengő plazmakoncentrációját. A lamotrigin és a pregabalin között nincs farmakokinetikai interakció.

A topiramát nem változtatta meg a lamotrigin plazmakoncentrációját. A lamotrigin adagolása következtében a topiramát·koncentrációk 15%-kal megemelkedtek.

Egy epilepsziás betegeken végzett vizsgálatban a zoniszamid (napi 200-400 mg) 35 napon keresztül történő együttadása lamotriginnel (napi 150-500 mg), nem befolyásolta jelentősen a lamotrigin farmakokinetikáját.

Jóllehet, egyéb antiepileptikumok plazmakoncentrációjának változásáról beszámoltak, a kontrollos vizsgálatok nem erősítették meg, hogy a lamotrigin befolyásolná az egyidejűleg adott antiepileptikumok plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatok tanúsága szerint a lamotrigin a többi antiepileptikumot nem szorítja ki a fehérjekötő helyekről.

Kölcsönhatások egyéb pszichoaktív szerekkel

20 egészséges önkéntesnél a 6 napig naponta kétszer adagolt 2 g vízmentes lítium-glükonát farmakokinetikáját nem változtatta meg az együttadott napi 100 mg lamotrigin.

Bupropion többszöri per os adagolása nem befolyásolta lényegesen a lamotrigin egyszeri adagjának farmakokinetikáját 12 egyénben, csak a lamotrigin-glükuronid AUC-értéke emelkedett csekély mértékben.

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban 15 mg olanzapin a lamotrigin AUC- és Cmax-értékét átlagosan 24%-kal, illetve 20 %-kal csökkentette. Egy ilyen mértékű hatásnak általában nincs klinikai jelentősége. A lamotrigin 200 mg adagban nem befolyásolta az olanzapin farmakokinetikáját.

A lamotrigin 400 mg/nap többszöri orális adagolása mellett, nem volt szignifikáns hatással a riszperidon egyetlen 2 mg-os adagjának egyszeri dózisú farmakokinetikájára, 14 egészséges felnőtt önkéntesnél. A 2 mg riszperidon lamotriginnel történő együttadását követően, a vizsgált 14 önkéntes közül 12 egyén jelzett álmosságot, míg a csak riszperidont szedő 20-ból csak egy; csak lamotrigin szedése esetén nem jelentettek álmosságot.

Egy 18, bipoláris I betegségben szenvedő felnőtt beteget bevonó vizsgálatban, a stabilan beállított dózisban alkalmazott lamotrigin (100‑400 mg/nap) mellett, az aripiprazol adagját megnövelték 10 mg/nap-ról a megcélzott 30 mg/nap dózisra 7 napos perióduson belül, amit további 7 napig adagoltak naponta egyszer. Átlagosan 10%‑os csökkenés volt megfigyelhető a lamotrigin Cmax- és AUC-értékeiben. Egy ilyen léptékű hatásnak nem valószínű, hogy klinikai jelentőségű következménye lenne.

In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a lamotrigin elsődleges metabolitjának, a 2-N-glükuronidnak a képződését csak minimálisan gátolta az együttes inkubálás amitriptilinnel, bupropionnal, klonazepammal, haloperidollal vagy lorazepammal. Ezek a kísérletek arra is engednek következtetetni, hogy a lamotrigin metabolizmusát nem valószínű, hogy gátolta volna a klozapin, a fluoxetin, a fenelzin, a riszperidon, a szertralin vagy a trazodon. Továbbá, a bufuralol metabolizmusára vonatkozóan emberi máj mikroszómális preparátumokon végzett vizsgálatok arra utaltak, hogy a lamotrigin nem csökkenti az elsősorban a CYP2D6 útján eliminálódó gyógyszerek clearance-ét.

Kölcsönhatások hormonális fogamzásgátlókkal

A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin farmakokinetikájára

Egy 16 önkéntes nő bevonásával végzett vizsgálatban egy 30 mikrogramm etinilösztradiolt és 150 mikrogramm levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló tabletta hatására a lamotrigin orális clearance értéke körülbelül kétszeresére emelkedett, ennek következtében a lamotrigin AUC-értéke átlagosan 52%-kal, Cmax-értéke pedig 39%-kal csökkent. A szérum lamotrigin-koncentrációk az inaktív kezelés hetében (így a "tablettamentes" héten) emelkedtek, így az inaktív kezelési hét végére a lamotrigin bevétele előtti koncentrációk általában a közel kétszeresét tették ki az együttes adagolás alattinak (lásd 4.4 pont). Pusztán a hormonális fogamzásgátlók használatára tekintettel nem szükséges a lamotrigin ajánlott dóziseszkalációs útmutatóján változtatni, azonban a legtöbb esetben szükség lehet a lamotrigin fenntartó adagok emelésére vagy csökkentésére, amikor a hormonális fogamzásgátló alkalmazását megkezdik vagy leállítják (lásd 4.2 pont).

A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikájára

Egy 16 önkéntes nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban, dinamikus egyensúlyi állapotban, a lamotrigin 300 mg-os dózisa nem volt hatással a kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol komponensének farmakokinetikájára. A levonorgesztrel komponens orális clearance-ének mérsékelt emelkedését figyelték meg, ami a levonorgesztrel AUC- és Cmax-értékeinek átlagosan 19%-os, ill. 12%-os csökkenését eredményezte. A vizsgálat alatt a szérum FSH-, LH- és ösztradiol-értékek mérései arra utaltak, hogy néhány nő esetében a petefészek hormonális aktivitásának szuppressziója csökkent, habár a szérum progeszteron-értékek mérése azt jelezte, hogy a 16 nő egyikében sem fordult elő hormonálisan igazolható ovuláció. A levonorgesztrel-clearance mérsékelt emelkedésének és a szérum FSH- és LH-változásoknak a hatása a petefészek ovulációs aktivitására nem ismert (lásd 4.4 pont). A lamotrigin 300 mg/nap-tól eltérő dózisainak hatását nem vizsgálták, és egyéb női hormonkészítményekkel sem történtek vizsgálatok.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Egy 10 önkéntes férfi bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a rifampicin megnövelte a lamotrigin clearance-ét, és a glükuronidációért felelős májenzimek indukciójának következtében csökkentette a lamotrigin felezési idejét. Az egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a lamotrigin és a glükuronidációt indukáló szerek együttes adására vonatkozó kezelési rend alkalmazandó (lásd 4.2 pont).

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a lopinavir/ritonavir megközelítőleg felére csökkentette a lamotrigin plazmakoncentrációját, feltehetően a glükuronidáció indukálásának következtében. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg lopinavir/ritonavir kezelést kapnak, a megfelelő kezelési rend alkalmazandó (lásd 4.2 pont).

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett vizsgálatban az atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) 9 napig alkalmazva a lamotrigin (100 mg egyszeri adag) plazma AUC és Cmax értékét átlagosan 32%‑kal, ill. 6%-kal csökkentette. Egyidejűleg atazanavir/ritonavir kezelésben részesülő betegeknél megfelelő adagolást kell alkalmazni.

In vitro vizsgálati adatok alapján a lamotrigin gátolja (az N(2)‑glükuronid metabolitja nem) az organikus transzporter 2 proteint (OCT 2) potenciálisan klinikailag releváns koncentrációkban. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a lamotrigin az OCT 2 erősebb in vitro inhibitora, mint a cimetidin; 53,8 µM (lamotrigin) és 186 µM (cimetidin) IC50‑értékekkel. A lamotrigin együttadása olyan vesén át kiválasztódó gyógyszerekkel, amelyek az OCT 2 szubsztrátjai (mint pl. a metformin, gabapentin és vareniklin), az utóbbiak plazmaszintjeinek emelkedését eredményezheti.

Ennek klinikai jelentősége nem ismert teljes mértékben, ennek ellenére elővigyázatosság ajánlott azon betegek esetében, akik ezeket a gyógyszereket együtt szedik a lamotriginnel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázat

A fogamzóképes korú nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. Ha a beteg terhességet tervez, az antiepileptikus kezelést gondosan mérlegelni kell. Az epilepszia miatt kezelt nőknél kerülni kell az antiepileptikus kezelés hirtelen leállítását, mert ez áttöréses görcsöket okozhat, ami az anyára és a magzatra nézve is súlyos következményekkel járhat. Ha lehetséges, monoterápiát kell alkalmazni, mivel a többféle antiepileptikummal végzett kezelés esetén nagyobb lehet a congenitalis malformatiók kockázata, az alkalmazott gyógyszerektől függően.

A lamotriginnel kapcsolatos kockázat

Terhesség

A terhesség első trimesztere alatt lamotrigin monoterápiában részesülő terhes nőkről rendelkezésre álló nagy mennyiségű (több mint 8700) adat nem utal a major congenitalis fejlődési rendellenességek kockázatának jelentős növekedésére, beleértve az ajak- és szájpadhasadékot. Az állatkísérletek a fejlődésre kifejtett toxikus hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont).

Ha a lamotrigin-terápiát a terhesség alatt is folytatni kell, akkor a lehető legalacsonyabb terápiás dózis javasolt.

A lamotrigin kismértékben gátolja a dihidrofolsav-reduktáz enzim aktivitását, ezért a folsavszint csökkentése elméletileg fokozhatja az embrio-foetalis károsodások kockázatát. Terhesség tervezésekor, illetve korai terhességben mérlegelhető folsav adagolása.

A terhesség alatt bekövetkező élettani változások befolyásolhatják a lamotrigin szintjét és/vagy terápiás hatását. Terhesség idején a lamotrigin plazmaszintjének csökkenéséről és a görcskontroll megszűnésének lehetséges kockázatáról számoltak be. Szülés után a lamotrigin-szintek gyors emelkedése várható, dózisfüggő mellékhatások kockázatát okozva. Ezért a lamotrigin plazmaszintjét a terhesség alatt és után; illetve röviddel a szülés után is monitorozni kell. Szükség esetén a dózist módosítani kell, hogy a lamotrigin plazmakoncentrációja a terhesség előtti szinten maradjon. Emellett a dózisfüggő mellékhatások monitorozása a szülés után is szükséges.

Szoptatás

Beszámoltak arról, hogy lamotrigin nagyon változó koncentrációban választódik ki az anyatejbe, és az anyai szint kb. 50%-át éri el a csecsemőben. Egyes szoptatott csecsemőknél a lamotrigin szérumkoncentrációja elérheti azt a szintet, amely mellett farmakológiai hatások fordulhatnak elő.

A szoptatás várható előnyeit kell mérlegelni a csecsemőn jelentkező esetleges mellékhatások kockázatával szemben. Ha az asszony úgy dönt, hogy szoptatni fog, akkor a csecsemőt gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások szempontjából, úgy mint szedáltság, bőrkiütés vagy a testtömeg-gyarapodás lelassulása..

Termékenység

Az állatkísérletekben a lamotrigin nem csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a reakciókat tekintve egyéni különbségek tapasztalhatók minden antiepileptikum-kezelés esetén, a lamotrigintt szedő epilepsziás betegek beszéljék meg orvosukkal az epilepszia és a gépjárművezetés specifikus kérdéseit.

A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek tekintetében nem folytattak vizsgálatokat. Két, önkénteseken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a lamotrigin a vizuális, a finom motorikus koordinációra, illetve a szemmozgásra, testtartásra kifejtett hatása, valamint szubjektív szedativ hatása nem különbözött a placebóétól. A lamotrigin klinikai vizsgálatai kapcsán neurológiai jellegű mellékhatásként szédülést, kettőslátást jelentettek. Ezért a betegek győződjenek meg arról, hogy milyen hatással van rájuk a lamotrigin-kezelés, mielőtt gépjárművet vezetnének, vagy gépek kezeléséhez kezdenének.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az epilepszia és a bipoláris betegség indikációban észlelt mellékhatások kontrollos klinikai vizsgálatokból és egyéb klinikai tapasztalatokból származó adatokon alapulnak, és az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák kontrollos klinikai vizsgálatokból [epilepszia monoterápia († jelzéssel jelölve) és bipoláris betegség (§ jelzéssel jelölve)] származnak. Amennyiben az epilepszia és a bipoláris betegség indikációban végzett klinikai vizsgálatokból származó gyakorisági kategóriák különböznek, a legnagyobb gyakoriság kerül feltüntetésre. Ahol azonban nem állnak rendelkezésre adatok kontrollos klinikai vizsgálatokból, a gyakorisági kategóriák egyéb klinikai tapasztalatokból származnak.

A nemkívánatos hatások a következő megállapodás szerint vannak osztályozva:

nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Nemkívánatos esemény	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Haematológiai eltérések1, köztük neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia, agranulocytosis, haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH).	Nagyon ritka
	Lymphadenopathia1	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi szindróma2 (olyan tünetekkel, mint láz, lymphadenopathia, facialis oedema, hematológiai és hepatológiai rendellenességek, disseminalt intravascularis coagulatio és többszervi elégtelenség). Hypogammaglobulinaemia	Nagyon ritka Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Agresszió, irritabilitás	Gyakori
	Konfúzió, hallucináció, tic	Nagyon ritka
	Rémálmok	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás†§	Nagyon gyakori
	Somnolentia†§, szédülés†§, tremor†, insomnia†, agitáció§	Gyakori
	Ataxia†	Nem gyakori
	Nystagmus†	Ritka
	Bizonytalanság, mozgászavarok, a Parkinson-kór tüneteinek rosszabbodása3, extrapyramidalis hatások, choreoathetosis†, a görcsgyakoriság növekedése	Nagyon ritka
	Asepticus meningitis (lásd 4.4 pont)	Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Diplopia†, homályos látás†	Nem gyakori
	Conjunctivitis	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hányinger†, hányás†, hasmenés†, szájszárazság§	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Májelégtelenség, hepatikus diszfunkció4, a májfunkciós értékek emelkedése	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrkiütés5 † §	Nagyon gyakori
	Alopecia, fotoszenzitivitási reakció	Nem gyakori
	Stevens-Johnson szindróma§	Ritka
	Toxicus epidermalis necrolysis	Nagyon ritka
	Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakció	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia§ Lupus-szerű reakciók	Gyakori Nagyon ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság†, fájdalom§, hátfájás§	Gyakori

A külön jelzett mellékhatások leírása:

1 A hematológiai eltérések és a lymphadenopathia társulhatnak a túlérzékenységi szindrómához, vagy jelentkezhetnek attól függetlenül is (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek).

2 Bőrkiütést észleltek túlérzékenységi szindróma részeként is, amihez különféle szisztémás tünetek is társultak, mint például láz, lymphadenopathia, facialis oedema, hematológiai és hepatológiai rendellenességek. Ez a tünetegyüttes klinikai súlyosságát tekintve igen változó lehet. és ritkán disseminalt intravascularis coagulatióhoz és többszervi elégtelenséghez is vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi (pl. láz, lymphadenopathia) exanthema nélkül is jelentkezhetnek. Az ilyen tünetek megjelenésekor a beteg állapotát újra kell értékelni, a lamotrigin-kezelést abba kell hagyni, ha alternatív etiológia nem állapítható meg.

3 Ezeket a hatásokat az egyéb klinikai tapasztalatok során jelentették. Vannak arra vonatkozó jelentések, hogy a lamotrigin ronthatja a parkinsonos tüneteket a már fennálló Parkinson-kór esetén, és egyes esetekben ilyen betegségben nem szenvedőknél is előfordultak extrapyramidalis hatások és choreoathetosis.

4 A májműködés zavara általában a túlérzékenységi szindróma részeként fordul elő, de elvétve a túlérzékenység nyilvánvaló jelei nélkül is előfordul.

5 Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a lamotrigint szedő betegek 8‑12%‑ánál fordult elő bőrkiütés, míg a placebót szedők 5‑6%‑ánál. Bőrkiütés miatt a lamotrigin-kezelést a betegek 2%‑ánál állították le. A bőrkiütések, amelyek általában maculopapulosus megjelenésűek, rendszerint a kezelés megkezdése után 8 héten belül jelentkeznek, és a lamotrigin elhagyása után elmúlnak (lásd 4.4 pont).

Súlyos, potenciálisan életveszélyes exanthemát, így Stevens-Johnson szindrómát és toxikus epidermális nekrolízist (Lyell-szindróma), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakciót (DRESS) jelentettek. Bár a legtöbb beteg a lamotrigin elhagyását követően meggyógyul, néhány betegnél irreverzibilis hegesedés alakul ki, és ritkán halálos kimenetelű esetek is előfordulnak (lásd 4.4 pont).

A bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van:

-​ a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont).

-​ valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont).

Bőrkiütést túlérzékenységi szindróma részeként is jelentettek, amelyhez különféle szisztémás tünetek is társultak (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek).

Hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a lamotrigin milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek és jelek

Beszámoltak a maximális terápiás adag 10-20-szorosának akut bevételéről is, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. A túladagolás következményeiként nystagmust, ataxiát, tudatzavart, grand mal convulsiót és kómát észleltek. A QRS megnyúlását (intraventricularis ingerületvezetés lassulása) szintén megfigyelték a túladagolt betegeknél. A QRS időtartamának több, mint 100 msec‑ra való megnyúlása súlyosabb toxicitással járhat együtt.

Kezelés

Túladagolás esetén a beteget kórházba kell szállítani, és megfelelő támogató kezelésben kell részesíteni. Ha szükséges, a felszívódás csökkentését célzó kezelést (aktív szén) kell alkalmazni. A további kezelés a klinikai tüneteknek megfelelően javasolt. Nincs tapasztalat a hemodialízissel a túladagolás kezelésében. Hat, veseelégtelenségben szenvedő önkéntes szervezetéből 4 órás hemodialízissel a lamotrigin 20%-át lehetett eltávolítani (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX09

Hatásmechanizmus

A farmakológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a lamotrigin, használat- és feszültségfüggően blokkolja a feszültségfüggő nátrium-csatornákat. Blokkolja a tartós repetitív idegsejt-impulzusokat és gátolja a glutamát (az epilepsziás görcsök kiváltásában kulcsszerepet játszó aminosav) felszabadulását. Ezek a hatások valószínűleg hozzájárulnak a lamotrigin antikonvulzív tulajdonságaihoz.

Ezzel ellentétben, a bipoláris zavarban kifejtett terápiás hatás mechanizmusát még nem állapították meg, azonban a feszültségfüggő nátrium-csatornákkal történő kölcsönhatásnak valószínűleg fontos szerepe van.

Farmakodinámiás hatások

A gyógyszerek központi idegrendszeri hatását vizsgáló tesztekben az egészséges önkénteseknek adott 240 mg lamotrigin hatása nem különbözött a placebóétól, míg 1000 mg fenitoin és 10 mg diazepám egyaránt jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgásokat, fokozta a testtartási bizonytalanságot, és szubjektív szedatív hatások jelentkeztek.

Egy másik vizsgálatban a karbamazepin egyszeri, 600 mg-os per os adagja jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgásokat, ugyanakkor egyaránt fokozta a testtartási bizonytalanságot és a pulzusszámot, míg a lamotrigin hatása 150 mg-os és 300 mg-os adagokban nem különbözött a placebóétól.

Klinikai hatásosság és biztonságosság 1-24 hónapos gyermekeknél

A kiegészítő terápia hatásosságát és biztonságosságát értékelték parciális rohamokban szenvedő 1‑24 hónapos betegeknél, egy kis kettős vak placebokontrollos megvonási vizsgálatban. A kezelést 177 betegnél kezdték meg, hasonló dózisbeállítási séma szerint, mint amelyet a 2-12 éves gyermekeknél alkalmaznak. A 2 mg-os tabletta a legkisebb elérhető Lamotrigin hatáserősség, ezért néhány esetben a standard adagolási sémát adaptálták a dózisbeállítási időszakban (pl. másodnaponként egy 2 mg-os tablettát adva, amikor a számított adag kevesebb volt, mint 2 mg). A szérumszintet a titrálás 2. hetének a végén mérték, és a következő adagokat vagy csökkentették, vagy nem emelték, ha a koncentráció meghaladta a 0,41 mikrogamm/ml-t, vagyis a felnőtteknél ebben az időpontban várt koncentrációt. Néhány betegnél a 2. hét végére akár 90%-kal is csökkenteni kellett az adagot. 38, a kezelésre reagáló beteget (a görcsgyakoriság több, mint 40%-os csökkenése) randomizáltak placebokezelésre vagy a lamotrigin folytatására. A sikertelenül kezelt betegek aránya 84% (16/19 egyén) volt a placebo karon, és 58% (11/19 egyén) a lamotrigin karon. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns: 26,3%, 95%-os CI - 2,6% <> 50,2%, p=0,07.

Összesen 256, 1-24 hónapos korú beteg kapott lamotrigint 1-15 mg/ttkg/nap adagban, legfeljebb 72 héten keresztül. A lamotrigin biztonságossági profilja 1-24 hónapos korú gyermekeknél hasonló volt, mint az idősebb gyermekeknél, kivéve azt, hogy a görcsrohamok klinikailag jelentős mértékű (>=50%) rosszabbodása gyakrabban fordult elő a két évesnél fiatalabbaknál (26%), összehasonlítva az idősebb gyermekekkel (14%).

Klinikai hatásosság és biztonságosság Lennox-Gastaut szindrómában

Nincsenek adatok a Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok esetén alkalmazott monoterápiára vonatkozóan.

Klinikai hatásosság bipoláris betegségben szenvedők kedélyállapot kilengéseinek megelőzésében

Két vizsgálatban értékelték a lamotrigin hatásosságát a kedélyállapot kilengéseinek megelőzésében, I. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegeknél.

A SCAB2003 jelzésű, multicentrikus, kettős vak, kettősen maszkírozott placebo- és lítium-kontrollos, randomizált, fix dózisú vizsgálatban a depresszió és/vagy a mánia relapszusának és kiújulásának hosszú távú megelőzését értékelték olyan I. típusú bipoláris zavarban szenvedőknél, akiknél nemrégen zajlott le vagy éppen fennállt egy major depresszív epizód. Miután állapotukat lamotrigin- monoterápiával vagy kiegészítő kezeléssel stabilizálták, a betegeket randomizált módon a következő 5 kezelési csoport egyikébe sorolták: lamotrigin (50, 200, 400 mg/nap), lítium (0,8-1,1 mMol/l szérumszintek) vagy placebo, maximálisan 76 hétig (18 hónapig). A primer végpont a "Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)" volt, amikor a beavatkozás további kiegészítő farmakoterápia vagy elektrokonvulzív kezelés (ECT) volt. A SCAB2006 jelzésű vizsgálat hasonló elrendezésű volt, mint a SCAB2003, de annyiban különbözött a SCAB2003 vizsgálattól, hogy rugalmas lamotrigin adagolást értékelt (100-400 mg/nap), és olyan I. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek vettek részt benne, akiknél nemrégen zajlott le vagy éppen fennállt egy mániás epizód. Az eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: A bipoláris betegségben szenvedők kedélyállapot kilengéseinek megelőzésében a lamotrigin hatásosságát értékelő vizsgálatok eredményeinek összegzése

‘A 76. héten eseménymentes betegek „aránya”
	SCAB2003 vizsgálat Bipoláris I. betegség			SCAB2006 vizsgálat Bipoláris I. betegség
Bevonási kritérium	Major depressziós epizód			Major mániás epizód
	Lamotrigin	Lítium	Placebo	Lamotrigin	Lítium	Placebo
Intervenció-mentes	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-érték Log rank teszt	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Depresszió-mentes	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p-érték Log rank teszt	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Mánia-mentes	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p-érték Log rank teszt	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Az első depressziós epizódig eltelt idő és az első mániás epizódig eltelt idő támogató elemzésében a lamotriginnel kezelt betegeknél szignifikánsan hosszabb idő telt el az első depressziós epizódig, mint a placebót kapóknál, míg a kezelések között a mániás/hipomániás vagy kevert epizódokig eltelt idő tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

A hangulatstabilizáló gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott lamotrigin hatásosságát nem vizsgálták kielégítő módon.

Gyermekek (10-12 évesek) és serdülők (13-17 évesek)

Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, kettős vak, randomizált megvonásos vizsgálatban értékelték a fenntartó kezeléshez kiegészítő kezelésként hozzáadott azonnali kioldódású lamotrigin hatásosságát olyan fiú- és lánygyermekek, valamint (10-17 éves) serdülők hangulati epizódjainak késleltetésében, akiket bipoláris I betegséggel diagnosztizáltak, és akiknél a bipoláris epizód enyhült vagy javult az egyidejűleg alkalmazott lamotrigin és antipszichotikus, illetve hangulat-stabilizáló gyógyszerek hatására. A primer hatásossági analízis (a bipoláris esemény előfordulásáig terjedő időtartam – TOBE /time to occurrence of a bipolar event/) eredményei nem érték el a szignifikancia szintet (p=0,0717), így a hatásosságot nem bizonyították. Ezen felül a biztonságossági eredmények az öngyilkossági magatartással kapcsolatos esetjelentések emelkedését mutatták a lamotriginnel kezelt betegeknél: 5% (4 beteg) a lamotrigin vizsgálati karban, szemben a placebocsoportban megfigyelt 0 esetszámmal (lásd 4.2 pont).

A lamotrigin a szív ingerületvezetését befolyásoló hatásának vizsgálata

Egy egészséges felnőtt önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a lamotrigin ismételt dózisainak (napi 400 mg-ig) a szív ingerületvezetésére gyakorolt hatását vizsgálták, 12-elvezetéses EKG elemzéssel. A lamotriginnek nem volt klinikailag szignifikáns hatása a QT-szakaszra, a placebóhoz viszonyítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A lamotrigin gyorsan és teljesen felszívódik a bélből, jelentősebb first-pass metabolizmus nélkül. A plazma-csúcskoncentráció a lamotrigin per os adagolása után 2,5 óra alatt alakul ki. A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő kissé megnyúlhat étkezés utáni bevétel esetén, de a felszívódás mértéke nem változik. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért maximális koncentráció jelentős egyének közötti különbséget mutat, azonban az egy adott betegnél ismételten mért koncentrációk csak kismértékben variábilisak.

Eloszlás

A lamotrigin 55%-ban kötődik a plazmafehérjékhez; nagyon valószínűtlen, hogy plazmafehérjékről történő leszorítása toxicitást okozna.

Eloszlási térfogata 0,92-1,22 l/ttkg.

Biotranszformáció

A lamotrigin metabolizmusáért az UDP-glükuronil-transzferáz enzimeket tartják felelősnek.

A lamotrigin méréskelten, az adagtól függő módon indukálja saját metabolizmusát. Azonban nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a lamotrigin befolyásolná egyéb antiepileptikumok farmakokinetikáját, továbbá az adatok tanúsága szerint a lamotrigin és a citokróm P450 enzimek által metabolizált gyógyszerek között nem valószínű, hogy kölcsönhatás jelentkezne.

Elimináció

Egészséges egyénekben a látszólagos clearance hozzávetőlegesen 30 ml/perc. A lamotrigin clearance-ben főként a metabolizmusnak van szerepe, ezután a vizelettel glükoronid-konjugált metabolit formájában ürül. A lamotrigin kevesebb, mint 10%-a választódik ki változatlan formában a vizeletbe. A lamotrigin-származékok mindössze 2%-ban ürülnek a széklettel. A clearance és a felezési idő nem függ a dózistól. A látszólagos plazma felezési idő egészséges felnőtteknél kb 33 óra (14-103 óra közötti tartományban). Egy Gilbert-szindrómában szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a látszólagos clearance-et 32%-kal alacsonyabbnak találták, mint a kontrollcsoportban, de az értékek az átlagpopulációra jellemző határokon belül maradtak.

A lamotrigin felezési idejét nagymértékben befolyásolják az együtt szedett gyógyszerek. Az átlagos felezési idő körülbelül 14 órára csökken, ha a lamotrigint glükuronidáció-induktorokkal, pl. karbamazepinnel vagy fenitoinnal adják együtt, és átlagosan 70 órára nő, ha csak valproáttal együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

Linearitás

A lamotrigin farmakokinetikája, a legmagasabb vizsgált egyszeri dózis, 450 mg alkalmazásáig lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Gyermekek esetében a testtömegre vonatkoztatott clearance nagyobb, mint a felnőtteknél és a legmagasabb az 5 év alatti korcsoportban. A lamotrigin felezési ideje gyermekkorban általában rövidebb, mint felnőtteknél, átlagosan 7 óra, ha enziminduktorokkal, pl. karbamazepinnel vagy fenitoinnal kombinációban alkalmazzák, míg csak valproáttal együtt adva magasabb, 45-50 órás átlagértékek mérhetők (lásd 4.2 pont).

2-26 hónapos csecsemők

143 gyermekgyógyászati betegnél, akik 2-26 hónaposak voltak, és testtömegük 3‑16 kg volt, a clearance csökkent, összehasonlítva azonos testtömegű idősebb gyermekekkel, amikor testtömeg kg-onként hasonló orális adagokat kaptak, mint a 2 évesnél idősebb gyermekek. Az átlagos felezési idő becsült értéke 23 óra volt a 26 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél enziminduktor kezelés esetén, 136 óra valproáttal történő együttadás esetén, és 38 óra azoknál, akiket enziminduktor/enziminhibitor nélkül kezeltek. Az orális clearance egyének közötti variabilitása nagy volt a 2-26 hónapos gyermekbetegek csoportjában (47%). Az előre várható szérumkoncentrációk a 2‑26 hónapos gyermeknél általában ugyanabban a tartományban voltak, mint az idősebb gyermekeknél, bár némelyik 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermeknél valószínűleg előfordulhatnak magasabb Cmax-szintek.

Idősek

Egy, ugyanazokba a vizsgálatokba bevont fiatal és idős epilepsziás betegekre kiterjedő populációs farmakokinetikai elemzés eredményei azt mutatták, hogy a lamotrigin clearance-e nem változott klinikailag jelentős mértékben. Egyszeri adagolást követően a látszólagos clearance a 20 éveseknél mért 35 ml/perc-ről 12%-kal, 31 ml/perc-re csökkent 70 éves korban. A csökkenés mértéke a fiatal és idős csoportok között a 48 hetes kezelést követően 10%-os volt (41-ről 37 ml/perc-re). Mindezek mellett, 12 egészséges időskorú személynél vizsgálták a lamotrigin farmakokinetikáját 150 mg egyszeri adagolását követően. Az időseknél észlelt átlagos clearance (0,39 ml/perc/ttkg) abba az átlagos clearance tartományba esik (0,31-0,65 ml/perc/ttkg), amelyet 9 vizsgálatban, nem időskorú felnőtteknél állapítottak meg, 30-450 mg-os dózisok egyszeri adását követően.

Vesekárosodás

Tizenkét, krónikus veseelégtelenségben szenvedő önkéntes és 6 másik, hemodializált személy kapott egyszeri adagban 100 mg lamotrigint. Az átlagos clearance-érték 42 ml/perc/ttkg (krónikus veseelégtelenségben), 0,33 ml/perc/ttkg (hemodialízisek között) és 1,57 ml/perc/ttkg (hemodialízis alatt) volt, összehasonlítva az egészséges önkénteseknél mért 0,58 ml/perc/ttkg értékkel. Az átlagos plazma felezési idő 42,9 óra (krónikus veseelégtelenségben), 57,4 óra (hemodialízisek között) és 13,0 óra (hemodialízis alatt) volt, az egészséges önkéntesek 26,2 óra értékéhez viszonyítva. Átlagosan, a szervezetben lévő lamotrigin kb. 20%-a (a 5,6-35,l tartományban) volt eltávolítható egy 4 órás haemodialízis alatt. Ebben a betegcsoportban a lamotrigin kezdő adagját a beteg az egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek figyelembe vételével kell meghatározni, míg a jelentősen beszűkült veseműködésű betegek kezelésekor elegendő lehet csökkentett fenntartó adag alkalmazása (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egyszeri adaggal végzett farmakokinetikai vizsgálatot folytattak 24, különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegen, miközben kontrollként 12 egészséges egyént vettek alapul. A lamotrigin látszólagos clearance-ének középértéke 0,31-0,24 ml/perc/ttkg, illetve 0,10 ml/perc/ttkg volt A, B, illetve C fokozatú májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás), összehasonlítva az egészséges önkénteseknél mért 0,34 ml/perc/ttkg értékkel. A bevezető, az eszkalációs és a fenntartó adagokat általában csökkenteni kell enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A rágcsálókon és nyulakon végzett reprodukciós, valamint a magzati fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatást, azonban a klinikai alkalmazás során várhatónál alacsonyabb vagy ahhoz hasonló expozíciós szintek esetén a magzat súlyának csökkenését és a csontváz késleltetett osszifikációját tapasztalták. Mivel magasabb expozíciós szintek az anyai toxicitás miatt állatokon nem tesztelhetők, a lamotrigin teratogenitását a klinikai adagolást meghaladó expozíciós szinteken nem karakterizálták.

Patkányokon fokozott magzati és posztnatális mortalitást észleltek, amikor a lamotrigint a késői gesztációs időszakától a korai posztnatális időszakon át adagolták. Ezeket a hatásokat a klinikai alkalmazás során várhatónak megfelelő expozíciónál figyelték meg.

Fiatal patkányok F1 nemzedékeinél a terápiás expozíciót megközelítőleg kétszeresen meghaladó dózisok alkalmazásakor a balano-preputionalis separatio és a vulvovaginalis obstructio tekintetében találtak fejlődésbeni visszamaradást, továbbá a posztnatális testtömeg-gyarapodás is késleltetettnek bizonyult, ami a Biel labirintus tesztben a tanulásra gyakorolt hatásnak felel meg.

Az állatkísérletekben a lamotrigin nem csökkentette a fertilitást. A lamotrigin patkányokban a magzati folsav-szint csökkenését okozta. A folsav-hiány feltételezhetően megnöveli az állatok és ember vonatkozásában is a születési rendellenességek kockázatát.

A lamotrigin dózisfüggő módon gátolta a hERG csatorna végfeszültségét humán embrionális vesesejteken. Az IC50 a terápiás szabad-koncentráció maximumát megközelítőleg 9·szeresen meghaladó szintű volt. A Lamotrigin a terápiás szabad-koncentráció maximumát hozzávetőleg kétszeresen meghaladó dózisokig alkalmazva nem okozta a kísérleti állatok vizsgálatai során a QT- szakasz megnyúlását. Klinikai vizsgálat során, a lamotrigin nem volt szignifikáns hatással a QT-szakaszra egészséges önkénteseknél (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kroszpovidon

aceszulfám-kálium (E950)

narancsaroma

mannit (E421)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

nátrium-sztearil-fumarát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 90, 100 vagy 200 db diszpergálódó tabletta Al/Al buborékcsomagolásban.

10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 100 vagy 200 db diszpergálódó tabletta Al/PVC/Aclar buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18.

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-10443/01 Latrigil 5 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/02 Latrigil 5 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/PVC/Aclar buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/03 Latrigil 25 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/04 Latrigil 25 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/PVC/Aclar buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/05 Latrigil 50 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/06 Latrigil 50 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/PVC/Aclar buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/07 Latrigil 100 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/08 Latrigil 100 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/PVC/Aclar buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/09 Latrigil 200 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-10443/10 Latrigil 200 mg diszp.tabl. (30 ×) Al/PVC/Aclar buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. szeptember 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 7.

​ 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. május 20.