Lenalidomid Onkogen 15 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 02. 01.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lenalidomid Onkogen 10 mg kemény kapszula

Lenalidomid Onkogen 15 mg kemény kapszula

Lenalidomid Onkogen 25 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lenalidomid Onkogen 10 mg kemény kapszula

10 mg lenalidomidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

132,9 mg laktózt tartalmaz kapszulánként.

Lenalidomid Onkogen 15 mg kemény kapszula

15 mg lenalidomidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

199,3 mg laktózt tartalmaz kapszulánként.

Lenalidomid Onkogen 25 mg kemény kapszula

25 mg lenalidomidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

332,2 mg laktózt tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Lenalidomid Onkogen 10 mg kemény kapszula

21,7 mm hosszúságú kemény zselatin kapszula, zöld vagy világoszöld, átlátszatlan felső és sárga, átlátszatlan alsó résszel, „L9NL” és „10” jelöléssel ellátva.

Lenalidomid Onkogen 15 mg kemény kapszula

21,7 mm hosszúságú kemény zsalatin kapszula, kék vagy világoskék, átlátszatlan felső és fehér, átlátszatlan alsó résszel, „L9NL” és „15” jelöléssel ellátva.

Lenalidomid Onkogen 25 mg kemény kapszula

21,7 mm hosszúságú kemény zselatin kapszula, fehér, átlátszatlan felső és fehér, átlátszatlan alsó résszel, „L9NL” és „25” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Myeloma multiplex

A Lenalidomid Onkogen monoterápiában olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akik autológ őssejt-transzplantáción estek át.

A Lenalidomid Onkogen kombinációs kezelés részeként dexametazonnal, illetve bortezomibbal és dexametazonnal, vagy melfalánnal és prednizonnal (lásd 4.2 pont) korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.

A Lenalidomid Onkogen dexametazonnal történő együttes alkalmazása olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek.

Myelodysplasiás szindrómák

A Lenalidomid Onkogen monoterápiában izolált 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta, transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amikor az egyéb terápiás lehetőségek elégtelenek vagy nem megfelelőek.

Köpenysejtes lymphoma

A Lenalidomid Onkogen monoterápiában relapszáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Folliculáris lymphoma

A Lenalidomid Onkogen rituximabbal (CD20 ellenes antitest) kombinációban javallott korábban már kezelt (1‑3a. súlyossági fokú) folliculáris lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lenalidomid Onkogen-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie.

Az alábbiakban szereplő valamennyi javallat esetében:

A dózist a klinikai és laboratóriumi leletek alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont).

A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítások ajánlottak a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezeléséhez.

Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során.

Ha kevesebb, mint 12 óra telt el egy dózis kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt. Ha több mint 12 óra telt el egy dózis szokott időben történő bevételének kihagyása óta, akkor a beteg már nem veheti be azt, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie a következőt dózist.

Adagolás

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM)

Lenalidomid dexametazonnal kombinációban, a betegség progressziójáig történő alkalmazása transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az abszolút neutrophil-szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta-szám 50 × 109/l alatt van.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa ismétlődő, 28 napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, a ciklus 1‑21 napján.

A dexametazon javasolt dózisa naponta egyszer 40 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát.

A dóziscsökkentés lépései

a A dóziscsökkentés a két készítmény esetében külön-külön végezhető.

Thrombocytopenia

a Amennyiben dóziskorlátozó toxicitás (dose limiting toxicity; DLT) jelentkezik a ciklus 15. napja után, meg kell szakítani a lenalidomid adagolását legalább az aktuális 28 napos ciklus fennmaradó részére.

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid dózisa akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő dózisig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ≥ 1,5 × 109/l, emellett a thrombocyta-szám ≥ 100 x 109/l az új ciklus kezdetén).

Lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban

Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az ANC 1,0 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta-szám 50 × 109/l alatt van.

A lenalidomid ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg szájon át mindegyik 21 napos ciklus 1‑14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3 mg/testfelület m2) hetente kétszer, mindegyik 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek dózisára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó Alkalmazási előírások 5.1 pontjában.

Legfeljebb nyolc 21 napos kezelési ciklus (24 hetes kezdő kezelés) ajánlott.

Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig

Folytatni kell a naponta egyszer 25 mg lenalidomid szájon át történő alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig folytatni kell.

Dóziscsökkentési lépések

aA dóziscsökkentés az összes készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,5 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta-szám 75 × 109/l alatt van.

Javasolt dózis

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 10 mg per os lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, legfeljebb 9 cikluson át, 0,18 mg/kg melfalán per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑4. napján; 2 mg/kg prednizon per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9 ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid-monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, a betegség progressziójáig adva.

A dóziscsökkentés lépései

a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (autologous stem cell transplantation, ASCT) átesett betegeknél

A lenalidomid fenntartó kezelést ASCT-t követően a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni, azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta-szám 75 × 109/l alatt van.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 10 mg per os, folyamatosan adagolva (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–28. napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető a dózis, amennyiben a beteg tolerálja.

A dóziscsökkentés lépései

a A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető a dózis, amennyiben a beteg tolerálja.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid-kezelést tilos elkezdeni, ha az ANC kevesebb, mint 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkék száma kevesebb, mint 75 × 109/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma kevesebb, mint 30 × 109/l.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa ismétlődő, 28 napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, a ciklus 1–21. napján. A dexametazon javasolt dózisa az első négy, 28 napos ciklus alatt naponta egyszer, per os alkalmazott 40 mg, a ciklus 1–4., 9–12., és 17–20. napján, majd az azt követő 28 napos ciklusok során naponta egyszer 40 mg, a ciklus első 4 napján.

A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembevételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist.

A dóziscsökkentés lépései

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

Myelodysplasiás szindrómák (Myelodysplastic syndromes; MDS)

Amennyiben az ANC 0,5 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 25 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni.

Ajánlott adag

A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1 – 21. napján.

• Az adagcsökkentés lépései

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

A lenalidomid abbahagyása

Abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől számított 4 hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50%-os csökkenése, vagy – amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban – a hemoglobinszint 1 g/dl-es emelkedése jelez.

Köpenysejtes lymphoma (Mantle cell lymphoma; MCL)

Javasolt adag

A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg.

Az adagcsökkentés lépései

1 – Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula kapható.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

Folliculáris lymphoma (FL)

Amennyiben az ANC 1 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta-szám 50 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1–21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 20 mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő dózisa az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2. ciklustól az 5. ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375 mg/m2.

A dóziscsökkentés lépései

A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil-szám (ANC) – neutropenia

Köpenysejtes lymphoma (MCL) vagy folliculáris lymphoma (FL)

Tumorlízis-szindróma (TLS)

Az első ciklus első hetében – vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt – minden betegnek TLS-profilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni.

Laboratóriumi TLS vagy 1. súlyossági fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség. A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye.

2–4. fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0. fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4 pont).

Tumorfellángolási-reakció

A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2. súlyossági fokú tumorfellángolási-reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4 pont).

Minden javallatra vonatkozóan

A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést, és – az orvos döntésétől függően – eggyel alacsonyabb dózisszinten kell azt újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2. súlyossági fokúra rendeződött.

2. vagy 3. súlyossági fokú bőrkiütés esetén fontolóra kell venni a lenalidomid-kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. súlyossági fokú bőrkiütés, exfoliatív vagy hólyagos bőrkiütés, illetve Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és nem szabad azt újrakezdeni ezen reakciók elmúlása után sem.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Lenalidomid Onkogen gyermekek és serdülők esetében – születéstől a betöltött 18 éves korig – nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1 pont).

Idősek

A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során 91 éves korig alkalmazták myeloma multiplexes betegek, 95 éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek, illetve 95 éves korig alkalmazták köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1 pont).

Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, óvatosan kell eljárni a dózis kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4 pont).

Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon kezdő dózisa napi egyszer 20 mg mindegyik 28 napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.

Nem javasolt dózismódosítás a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében.

Azoknál, a 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.

A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb populáció. Ezek a betegek a 75 év alatti betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatások és súlyos mellékhatások) miatt.

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a 65 éves és annál idősebb myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, habár nem zárható ki nagyobb prediszpozíció az idős betegeknél.

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 év feletti, illetve a fiatalabb betegek között.

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között.

Folliculáris lymphoma

Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében a 65 éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a 65 év alattiaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A lenalidomid kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik; nagyobb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4 pont). Óvatosan kell eljárni a dózis kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Enyhe vesekárosodásban és myeloma multiplexben myelodysplasiás szindrómákban, köpenysejtes lymphomában vagy folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban, vagy végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén az alábbi adagmódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel (End Stage Renal Disease, ESRD) (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl), dialízist igénylő állapot) nincs III. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.

Myeloma multiplex

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.

2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.

Myeloma multiplex

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.

2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.

Myelodysplasiás szindrómák

*Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásával összefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében, a fentiekben leírtak szerint.

Köpenysejtes lymphoma

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja. 2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.

Folliculáris lymphoma

1 Két ciklus után a dózis napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést.

2 10 mg-os kezdő dózissal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor a dózis nem csökkenthető másnaponta 5 mg vagy napi egyszer 2,5 mg alá.

3 A súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, a fent leírtak szerint kell végezni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisjavallatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Lenalidomid Onkogen kemény kapszulákat a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni, szájon át. A kapszulákat tilos felnyitni, összetörni vagy megrágni. Kerülni kell a porral való közvetlen érintkezést. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étellel együtt vagy étkezéstől függetlenül.

A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Terhes nők.

- Fogamzóképes nők, kivéve, ha betartják a terhességmegelőző program összes követelményét (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt tanulmányozni kell az együtt adott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Figyelmeztetések terhesség esetén

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a terhesség alatt alkalmazzák a lenalidomidot, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

A terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

A fogamzóképtelen nőkkel szemben támasztott követelmények

Egy nőbeteg vagy egy férfi beteg nő partnere fogamzóképesnek tekinthető, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy:

50 éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhea legalább 1 éve tart (A daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).

Nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.

Előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.

XY genotípus, Turner-szindróma, uterus agenesia.

Tanácsadás

A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, hacsak nem teljesülnek rá a következő feltételek mindegyike:

A beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt várható teratogén kockázatot.

A beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, a kezelés kezdetét megelőzően legalább 4 héten át, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további legalább 4 héten át.

Fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van.

A betegnek a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat be kell tudnia tartani.

A beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia.

A beteg megérti annak szükségességét, hogy a lenalidomid felírása után, negatív terhességi teszt esetén, a kezelést azonnal el kell kezdeni.

A beteg megérti és elfogadja annak szükségességét, hogy legalább 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.

A beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid alkalmazásával kapcsolatos veszélyeket és a megelőzési teendők szükségességét.

Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a szer alkalmazásának abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek a következő feltételeket kell betartania:

Megértik a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba.

Megértik a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő legalább 7 napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).

Megértik, hogy amennyiben nőnemű partnerük teherbe esik, mialatt ők a Lenalidomid Onkogent szedik, vagy röviddel azután, hogy abbahagyták a Lenalidomid Onkogen szedését, azonnal tájékoztatniuk kell erről a kezelőorvosukat, és hogy javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell, hogy:

A beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.

A beteg elfogadja a fenti követelményeket.

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át, a kezelés alatt, és a lenalidomid-kezelés befejezését követő legalább 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve ha a beteg elkötelezi magát a teljes és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz elfogadott, hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg védekezni kezdhessen a teherbeesés megakadályozására.

Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel:

implantátum,

levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer (intrauterine system, IUS),

medroxiprogeszteron-acetát depo,

tubasterilizáció,

szexuális kapcsolat kizárólag vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni,

csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).

A lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékben a myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő, lenalidomid-monoterápiában részesülő betegeknél a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4‑6 héten még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).

Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszerek növelik az eszköz behelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén.

A réz méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz behelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.

Terhességi teszt

Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni a lent leírtak szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomid kiadása fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül kell, hogy megtörténjen.

A kezelés megkezdése előtt

Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést.

A beteg utánkövetése és a kezelés befejezése Legalább négyhetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4 hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszerfelírás napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni.

További óvintézkedések

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.

A lenalidomid-kezelés alatt és annak befejezését követően még legalább 7 napig a betegek nem adhatnak vért.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).

Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása

Hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy az adott országban bevezetett betegkártya rendszernek megfelelő, ezzel egyenértékű eszközzel. Az illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve nemzeti szinten irányított forgalmazási rendszer került bevezetésre. Az irányított forgalmazási rendszer magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó részletes adatok gyűjtését, hogy az adott országban szorosan ellenőrizni lehessen az indikáción kívüli alkalmazást. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszt eredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek a gyógyszer felírása legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), más betegeknek maximálisan 12 hétre kiterjedő kezelési időtartamra lehetséges.

Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint az első 12 hónapon belül, dexametazonnal történő együttes alkalmazása esetén. Azokat a betegeket, akiknek ismert kockázati tényezőik vannak – például korábbi thrombosis – gondosan ellenőrizni kell, és megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia).

Vénás és artériás tromboembóliás események

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a vénás tromboembólia (elsősorban a mélyvénás trombózis és tüdőembólia) fokozott kockázatával jár. A vénás tromboembólia kockázatát kisebb mértékben észleltek a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán.

Myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-monoterápia a vénás tromboembólia (elsősorban mélyvénás trombózis és tüdőembólia) alacsonyabb kockázatával járt, mint a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt betegek esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés az artériás tromboembólia (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis események) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az artériás tromboembólia kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél.

Ezért azokat a betegeket, akiknél a thrombosis ismert kockázati tényezői állnak fenn – például korábbi thrombosis – gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia). Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő tromboembóliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak óvatosan alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél. 12 g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az erythropoetikus szerek alkalmazását.

A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén orvoshoz kell fordulniuk. Profilaktikus antithrombotikus gyógyszereket kell elrendelni különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők állnak fenn, gondos mérlegelés után egyénileg kell az antithrombotikus profilaktikus kezelésről dönteni.

Ha a beteg valamilyen tromboembóliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns-kezelést, és kezelték a tromboembóliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny és a kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns-kezelést.

Pulmonalis hypertonia

Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.

Neutropenia és thrombocytopenia

A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai a neutropenia és a thrombocytopenia. A cytopeniák kialakulásának ellenőrzése céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8 hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, melybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám, a hemoglobin és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4. ciklusban 2 hetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél az 1. ciklus (28 nap) első 3 hetében hetente kell ellenőrzést végezni, a 2–4. ciklusban kéthetente, az ezt követő ciklusokban pedig a ciklus kezdetekor. Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását. A beteget utasítani kell arra, hogy a lázas epizódokról azonnal számoljon be.

Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására hajlamos gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).

A lenalidomid egyéb myelosuppressiv szerekkel való együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melfalán- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események. Egy további elemzésben a fenntartó kezelés kezdete után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő 2 vizsgálatban 4. súlyossági fokú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására képes gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek

A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd-komparátor-karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd- és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd-karon, mint az Rd komparátor-karon (17,2% vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A dexametazonnal kombinált lenalidomid-karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát, mint a komparátor-karon [8,5% az Rd- (folyamatos kezelés) és Rd18- (18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés) karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 15%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont]. A 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátor-karon megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18-karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 0,7%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont).

3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18-karon, mint a komparátor-karon (8,1% a lenalidomid vs. 11% a komparátor-karon).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár [34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél (MPR+R), valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél (MPR+p), szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont]. 4. súlyossági fokú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p-val kezelt betegeknél 1,7%-os, ezzel szemben az MPp+p-val kezelteknél 0,0%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p-val kezelt betegeknél; lásd 4.8 pont).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont). Esetenként 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).

Myelodysplasiás szindrómák

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 4.8 pont).

Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár a kontroll-kar betegeihez képest (lásd 4.8 pont).

Folliculáris lymphoma

Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab-karon (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.

Perifériás neuropathia

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, mely utóbbiról ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid-terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia fokozott előfordulását.

A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8 pontot és a bortezomib Alkalmazási előírását.

Tumorfellángolási-reakció és tumorlízis-szindróma

Mivel a lenalidomid antineoplastikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis-szindróma (TLS) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve halálos kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket fenyegeti a TLS és a TFR, akiknél a kezelést megelőzően nagy a daganatos elváltozás. Ilyen betegeknél óvatosan kell eljárni a lenalidomid-kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Köpenysejtes lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ≥ 7 cm). A tumorfellángolási-reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL‑002 és MCL‑001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR‑t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Folliculáris lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumorfellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS-profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Tumorméret

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomid nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumor mérete, amennyiben más kezelési lehetőségek rendelkezésre állnak.

Korai halálozás

Az MCL-002 vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának nyilvánvaló növekedését tapasztalták. Fokozott a korai halálozás kockázata azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor nagy a tumorméret, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (40%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont).

Mellékhatások

Az MCL-002 vizsgálatban az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a nemkívánatos események fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő.

A nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ezért szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások esetleges kialakulását (lásd 4.8 pont), beleértve a tumorfellángolási-reakció (TFR) jeleit. A TFR esetén szükséges dózismódosításokat illetően lásd a 4.2 pontot.

A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5 cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥ 3 cm-es elváltozást jelentett.

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS) (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokról és tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, hámló vagy hólyagos bőrkiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanújának fennállása esetén abba kell hagyni, és ezen reakciók okán történt felfüggesztés esetén nem is szabad újrakezdeni. Egyéb bőrreakciók esetén – azok súlyosságától függően – meg kell fontolni a lenalidomid-kezelés felfüggesztését, illetve abbahagyását. Azokat a betegeket, akiknél a korábbi talidomid-kezelés allergiás reakciót váltott ki, szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert az irodalmi adatok szerint a lenalidomid és a talidomid között fennállhat keresztallergia. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos fokú bőrkiütés szerepel, nem részesülhetnek lenalidomid-kezelésben.

Laktóz intolerancia

A Lenalinomid Onkogen kapszulák laktózt tartalmaznak. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt.

Második primer malignitások

Klinikai vizsgálatokban megfigyelték a második primer tumorok (SPM) gyakoriságának emelkedését korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegekben (3,98/100 személyév), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (1,38/100 személyév). A nem invazív SPM esetek basalsejtes és laphámsejtes bőrrákos megbetegedések voltak. Az invazív SPM esetek főként szolid tumorok voltak.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes, transzplantációra nem alkalmas betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a progresszióig melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 4,9-szeres emelkedést figyeltek meg hematológiai SPM-ek (AML és MDS esetei) incidenciájában (1,75/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,36/100 személyév).

A szolid tumor SPM-ek incidenciájában 2,12-szoros emelkedést figyeltek meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben (9 ciklus) részesülő betegeknél (1,57/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,74/100 személyév).

A progresszióig vagy 18 hónapon át lenalidomidot dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél nem volt emelkedett a hematológiai SPM-ek incidenciája (0,16/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (0,79/100 személyév).

A progresszióig vagy 18 hónapon át dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 1,3-szeres emelkedést figyeltek meg a szolid tumor SPM-ek incidenciájában (1,58/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (1,19/100 személyév).

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a hematológiai SPM-ek incidenciája 0,00‑0,16/100 személyév, míg a szolid tumorok incidenciája 0,21‑1,04/100 személyév volt.

A lenalidomiddal összefüggő második primer tumorok fokozott kockázata az őssejt-transzplantáció utáni NDMM esetében is számottevő. Noha ez a kockázat még nincs teljes mértékben jellemezve, de gondolni kell rá a lenalidomid-kezelés mérlegelése és alkalmazása esetén.

A hematológiai malignitások, leginkább az AML, az MDS és a B-sejtes malignitások (többek között a Hodgkin-lymphoma) incidencia-aránya a lenalidomid-karokon 100 betegévenként 1,31, a placebokarokon pedig 100 betegévenként 0,58 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetében 100 betegévenként 1,02 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetében 100 betegévenként 0,60). A szolid tumorok incidenciaaránya a lenalidomid-karokban 100 betegévenként 1,36, a placebokarokban pedig 100 betegévenként 1,05 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetében 100 betegévenként 1,26 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetében 100 betegévenként 0,60).

A második primer hematológiai tumorok rosszindulatú daganat kockázatát az akár melfalánnal kombinációban, akár közvetlenül nagy dózisú melfalán-kezelést vagy ASCT-t követően alkalmazott lenalidomid-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni. A kezelőorvosnak gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben a standard rákszűrési módszereket alkalmazva a második primer tumorok diagnosztizálására és a javallat szerint meg kell kezdenie a kezelést.

Akut myeloid leukemiává történő progresszió alacsony, illetve közepes -1. kockázatú MDS‑ben

Karyotípus

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek AML‑lé progrediálnak azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek. A lenalidomiddal alacsony, illetve közepes -1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett két klinikai vizsgálat összevont elemzése során a komplex citogenetikai rendellenességekkel rendelkező vizsgálati alanyok esetében volt a legmagasabb az AML‑lé történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata (38,6%). Az AML‑lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegek esetében 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%‑os gyakoriságával.

Következésképp a lenalidomid előny/kockázat aránya Del (5q) mutációval és komplex citogenetikai rendellenességekkel járó MDS esetén nem ismert.

TP53‑státusz

TP53‑mutáció a Del 5q típusú mutációval rendelkező, alacsonyabb kockázatú MDS‑ben szenvedő betegek 20‑25%‑ánál található meg, és az akut myeloid leukemiává (AML) történő progresszió fokozott kockázatával jár. A lenalidomiddal alacsony vagy közepes -1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat (MDS‑004) post‑hoc elemzése során az AML‑lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC‑p53 pozitív (a TP53‑mutációs státusz helyettesítő paramétereként a p53‑protein immunhisztokémiai meghatározásával az erős nuclearis festődés 1%‑os határértéke) és 3,6% az IHC‑p53 negatív betegeknél (p = 0,0038) (lásd 4.8 pont).

Más malignus betegséget okozó progresszió köpenysejtes lymphomában

Köpenysejtes lymphomában az AML, a B‑sejtes malignus betegségek, valamint a nem melanoma típusú bőrrák (NMSC/non‑melanoma skin cancer) kialakulása potenciális kockázat.

Második primer malignitás folliculáris lymphomában

Folliculáris lymphomában szenvedő betegek részvételével végzett relapszáló/refrakter iNHL klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető a második primer malignitások (SPM) fokozott kockázata a lenalidomid/rituximab-karon a placebo/rituximab-karral összehasonlítva. AML-ben a hematológiai SPM gyakorisága a lenalidomid/rituximab-karon 0,29/100 személyév volt, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 0,29/100 személyévvel. A hematológiai és szolid tumor SPM-ek gyakorisága (a nem melanóma típusú bőrrákok kivételével) 0,87/100 személyév volt a lenalidomid/rituximab-karon, összehasonlítva a placebo/rituximab-kezelést kapó betegeknél észlelt 1,17/100 személyévvel, a 30,59 hónapos (tartomány: 0,6‑50,9 hónap) medián utánkövetési időtartam mellett.

A nem melanóma típusú bőrrákok (laphámsejtes vagy basalsejtes bőrrákok) felismert kockázatot jelentenek.

A kezelőorvosoknak monitorozniuk kell a betegeknél az SPM-ek kialakulását. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a lenalidomid potenciális előnyét és az SPM kialakulásának kockázatát.

Májbetegségek

Kombinációs terápiában adott lenalidomiddal kezelt betegeknél májelégtelenséggel járó, köztük halálos kimenetelű esetekről számoltak be: akut májelégtelenségről, toxicus hepatitisről, cytolyticus hepatitisről, cholestaticus hepatitisről és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitisről. A gyógyszerek által okozott súlyos hepatotoxicitás mechanizmusa továbbra is ismeretlen, bár néhány esetben a már fennálló vírusos májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek és az esetleges antibiotikumos kezelés kockázati tényezőként szerepelhet.

Gyakran számoltak be kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről, amelyek általában nem jártak tünetekkel, és az adagolás megszakításakor rendeződtek. Amint a paraméterek visszatértek a kiindulási értékre, fontolóra vehető az alacsonyabb dózissal történő kezelés.

A lenalidomid a veséken keresztül választódik ki. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gyakoribb hematológiai mellékhatások, illetve a hepatotoxicitás kockázatát fokozó plazmaszintek elkerülése érdekében fontos a dózist korrigálni. A májműködés ellenőrzése javasolt, különösen akkor, ha a máj korábbi vagy egyidejű vírusfertőzése áll fenn, vagy ha a lenalidomidot olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk a máj működészavarával jár.

Fertőzés neutropeniával vagy anélkül

A myeloma multiplexes betegek hajlamosak a fertőzésekre, köztük pneumoniára. A fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazásakor, mint az NDMM-ben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek kezelése esetében, valamint a lenalidomid fenntartó kezeléssel a placebóhoz képest az NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegek MPT-kezelése esetében. Neutropeniával összefüggésben kialakult, legalább 3. súlyossági fokú fertőzések a betegek kevesebb, mint harmadánál jelentkeztek. Azokat a betegeket, akiknél ismerten fertőzések kockázati tényezői állnak fenn, szorosan ellenőrizni kell. Az összes beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzés első tüneteinek (például köhögés, láz stb.) észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz, lehetővé téve ezzel a kezelés korai megkezdését a súlyosság mérséklése érdekében.

Vírus reaktiváció

Lenalidomiddal kezelt betegeknél ritka esetekben vírusreaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster vagy hepatitis B-vírus- (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről.

A vírus reaktiváció néhány esetben végzetes kimenetelű volt.

A herpes zoster-reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert, herpes zoster meningitist, illetve ophtalmicus herpes zostert eredményezett, ami a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását, illetve megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé.

Ritka esetekben a hepatitis B-reaktiválódásáról számoltak be lenalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B-vírussal fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a lenalidomid alkalmazásának abbahagyását, és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B-vírus státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a lenalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés okozta panaszok és tünetek előfordulását.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia

A lenalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A lenalidomid-kezelés kezdetét követő több hónaptól több évig terjedő időszakban számoltak be PML előfordulásáról. Általában olyan betegekről tettek jelentést, akik egyidejűleg dexametazont vagy előzetesen más immunszupresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.

A PML értékelésnek a következő vizsgálatokon kell alapulnia: neurológiai konzultáció, az agy MR-vizsgálata, valamint az agy-gerincvelői folyadék DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírusra (JCV) vagy agybiopsia JCV kimutatás céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.

Ha PML-re van gyanú, a további dózisokat fel kell függeszteni addig, amíg a PML-t ki nem zárják. Ha a PML-t megerősítik, a lenalidomid adását végleg abba kell hagyni.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegek

Magasabb volt az intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események, a kezelés abbahagyása) előfordulási gyakorisága a 75 év feletti, III-as ISS stádiumú, 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámú, illetve 60 ml/perc alatti CrCl-szel rendelkező betegeknél, amikor a lenalidomidot kombinációban adták. A betegeknél gondosan – életkorukat, a III-as ISS stádiumot, a 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámot, illetve a 60 ml/perc alatti CrCl-t figyelembe véve – mérlegelni kell, hogy képesek-e tolerálni a lenalidomid kombinációs kezelést (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Cataracta

Nagyobb gyakorisággal számoltak be cataracta előfordulásáról a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél, különösen hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. A látásélesség rendszeres ellenőrzése javasolt.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Erythropoetikus vagy egyéb olyan szereket, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) óvatosan kell alkalmazni lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Orális fogamzásgátlók

Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A lenalidomid nem enziminduktor. Egy humán hepatocitákkal végzett in vitro vizsgálatban a lenalidomid a különböző tesztelt koncentrációknál nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 enzimeket. Így a monoterápiában alkalmazott lenalidomid mellett nem várható a gyógyszerek – a hormonális fogamzásgátlókat is ideértve – hatásosságának csökkenését eredményező indukció. A dexametazon azonban a CYP3A4 enzim ismert enyhe-, közepes fokú induktora, és valószínűleg egyéb enzimekre és szállítófehérjékre is hatással van. Nem zárható ki, hogy a kezelés során csökkenhet az orális fogamzásgátlók hatásossága. Hatékony terhességmegelőző intézkedéseket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Warfarin

A lenalidomid 10 mg-os ismételt dózisainak együttes alkalmazása nem volt hatással az egyszeri adagolású R- és S-warfarin farmakokinetikájára. Egyszeri adagolású 25 mg warfarin együttes alkalmazása nem volt hatással a lenalidomid farmakokinetikájára. Nem ismert azonban, hogy a dexametazonnal történő együttes klinikai alkalmazás során fellép-e kölcsönhatás. A dexametazon enyhe-, közepes fokú enziminduktor, és a warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt warfarin-koncentráció szoros ellenőrzése ajánlott.

Digoxin

Naponta egyszer 10 mg lenalidomiddal történő együttes alkalmazás 14%-kal megnöveli a plazma digoxin expozícióját (0,5 mg, egyszeri dózis) 90%-os CI (konfidencia intervallum) mellett [0,52%‑28,2%]. Azonban nem ismert, hogy a hatás ettől eltér-e klinikai alkalmazás során (nagyobb lenalidomid dózis és egyidejű dexametazon-kezelés esetén). Ezért a lenalidomid-kezelés alatt ajánlott a digoxin koncentrációjának követése.

Sztatinok

Sztatinok lenalidomiddal történő alkalmazása esetén magasabb a rhabdomyolysis kockázata, ami egyszerű additív hatás lehet. Fokozottabb klinikai és laboratóriumi ellenőrzésre van szükség, különösen a kezelés első heteiben.

Dexametazon

A dexametazon egyszeri vagy ismételt dózisainak (40 mg naponta egyszer) együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú (25 mg naponta egyszer) lenalidomid farmakokinetikájára.

Kölcsönhatások P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorokkal

A lenalidomid in vitro a P-gp szubsztrátja, de nem P-gp-inhibitor. Az erős P-gp-inhibitor kinidin (napi kétszer 600 mg) vagy a közepesen erős P-gp-inhibitor/-szubsztrát temszirolimusz (25 mg) ismételt dózisainak együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú lenalidomid (napi 25 mg) farmakokinetikájára. Az egyidejűleg adott lenalidomid nem változtatja meg a temszirolimusz farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A lenalidomidot teratogén hatása miatt egy terhességmegelőző program keretében kell felírni (lásd 4.4 pont), hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

Fogamzóképes korban lévő nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha lenalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést meg kell szakítani, és a betegeket vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakemberhez kell utalni. Ha egy lenalidomidot szedő férfi beteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiából szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

A lenalidomid a kezelés során rendkívül alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a kezelés abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek gumióvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 1 hétig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz fogamzásgátlást.

Terhesség

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz.

A lenalidomid által kiváltott malformációk majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonlóak voltak (lásd 5.3 pont). Ezért várhatóan a lenalidomid teratogén hatású és a lenalidomid alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenalidomid kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért a lenalidomid-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A lenalidomiddal patkányoknál, legfeljebb 500 mg/kg-os dózisokkal (a testfelületre számított 25 mg-os humán dózisnak körülbelül 200-szorosa és a 10 mg-os humán dózisnak pedig körülbelül 500-szorosa) végzett termékenységi vizsgálat során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt káros hatásokat vagy a szülőállatokra kifejtett toxikus hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lenalidomid kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lenalidomid-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről, álmosságról, vertigóról és homályos látásról számoltak be. Ezért fokozott óvatosság javasolt gépjárművezetés vagy gépek üzemeltetése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban bekövetkezett mellékhatások meghatározására konzervatív megközelítést alkalmaztak. Az 1. táblázatban ismertetett mellékhatások között voltak HDM/ASCT utáni események és a fenntartó kezelés időszakában fellépő események is. Egy újabb, a fenntartó kezelés kezdete utáni mellékhatásokat azonosító elemzés eredményei arra utalnak, hogy az 1. táblázatban ismertetett gyakoriságok nagyobbak lehetnek, mint amekkorák a fenntartó kezelés során ténylegesen megfigyelt gyakoriságok. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban (≥5%) megfigyelt súlyos mellékhatások az alábbiak voltak:

Pneumonia (10,6%; gyűjtőkifejezés) az IFM 2005-02 vizsgálat alapján,

Tüdőfertőzés [9,4% (9,4% a fenntartó kezelés kezdete után)] CALGB 100104 vizsgálat alapján.

Az IFM 2005-02 vizsgálat során a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (60,8%), bronchitis (47,4%), hasmenés (38,9%), nasopharyngitis (34,8%), izomgörcsök (33,4%), leukopenia (31,7%), gyengeség (29,7%), köhögés (27,3%), thrombocytopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) és láz (20,5%).

A CALGB 100104 vizsgálatban a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia [79,0% (71,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], thrombocytopenia [72,3% (61,6% a fenntartó kezelés kezdete után)], hasmenés [54,5% (46,4% a fenntartó kezelés kezdete után)], bőrkiütés [31,7% (25,0% a fenntartó kezelés kezdete után)], felső légúti fertőzés [26,8% (26,8% a fenntartó kezelés kezdete után)], fáradékonyság [22,8% (17,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], leukopenia [22,8% (18,8% a fenntartó kezelés kezdete után)] és anaemia [21,0% (13,8% a fenntartó kezelés kezdete után)].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest az intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

Hypotonia (6,5%), tüdőfertőzés (5,7%), dehydratio (5,0%).

A dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (73,7%), perifériás neuropathia (71,8%), thrombocytopenia (57,6%), obstipatio (56,1%), hypocalcaemia (50,0%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid (Rd és Rd18) alkalmazása mellett a melfalán, prednizon és talidomid (MPT) kombinációhoz képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

Pneumonia (9,8%);

Veseelégtelenség (az akut eseteket is beleszámítva) (6,3%).

Az Rd- vagy Rd18-karon az MPT-karhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés (45,5%), fáradékonyság (32,8%), hátfájás (32,0%), gyengeség (28,2%), insomnia (27,6%), bőrkiütés (24,3%), étvágycsökkenés (23,1%), köhögés (22,7%), láz (21,4%) és izomspazmus (20,5%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomid fenntartó terápiával (MPR+R), illetve melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval (MPR+p) kezelt betegeknél a melfalán, prednizon és placebo kombinációval, majd placebóval (MPp+p) kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

Lázas neutropenia (6,0%);

Anaemia (5,3%).

Az MPR+R- vagy MPR+p-karon az MPp+p-karhoz képest nagyobb gyakorisággal megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (83,3%), anaemia (70,7%), thrombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), obstipatio (34,0%), hasmenés (33.3%), bőrkiütés (28,9%), láz (27,0%), perifériás ödéma (25,0%), köhögés (24,0%), étvágycsökkenés (23,7%) és gyengeség (22,0%).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

Két, III. fázisú, placebo kontrollos vizsgálatban 353, myeloma multiplexes beteget kezeltek lenalidomid/dexametazon és 351 beteget placebo/dexametazon kombinációval.

A lenalidomid/dexametazon-kombináció mellett a placebo/dexametazon-kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt, legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:

Vénás tromboembólia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont);

4. súlyossági fokú neutropenia (lásd 4.4 pont).

Myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok (MM-009 és MM-010) összevont adatai alapján a lenalidomid és dexametazon alkalmazásakor a placebo és dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban fellépő megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (43,9%), neutropenia (42,2%), obstipatio (40,5%), hasmenés (38,5%), izomgörcs (33,4%), anaemia (31,4%), thrombocytopenia (21,5%) és bőrkiütés (21,2%).

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomid myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegekre vonatkozó általános biztonságossági profilja összesen 286 beteg adatain alapul, akik egy II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). A II. fázisú vizsgálatban mind a 148 beteg lenalidomid-kezelésben részesült. A III. fázisú vizsgálatban a vizsgálat kettős vak fázisában 69 beteg kapott 5 mg lenalidomidot, 69 beteg 10 mg lenalidomidot, 67 beteg pedig placebót.

A legtöbb mellékhatás inkább a lenalidomid-kezelés első 16 hetében fordult elő.

A súlyos mellékhatások közé a következők tartoznak:

vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont),

3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia, lázas neutropenia és 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll-karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid csoportokban, a következők voltak: neutropenia (76,8%), thrombocytopenia (46,4%), hasmenés (34,8%), obstipatio (19,6%), hányinger (19,6%), viszketés (25,4%), bőrkiütés (18,1%), kimerültség (18,1%) és izomgörcsök (16,7%).

Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja az MCL‑002 számú, II. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban részt vevő 254 betegtől származó adatokon alapul (lásd 5.1 pont). Ezenkívül az MCL‑001 számú alátámasztó vizsgálatból származó gyógyszermellékhatások a 3. táblázatban szerepelnek.

Az MCL‑002 számú vizsgálatban a lenalidomid-karon a kontroll-karhoz képest gyakrabban (legalább 2 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

neutropenia (3,6%),

tüdőembólia (3,6%),

hasmenés (3,6%).

Az MCL‑002 számú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll-karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-karon, a következők voltak: neutropenia (50,9%), anaemia (28,7%), hasmenés (22,8%), kimerültség (21,0%), székrekedés (17,4%), láz (16,8%) és bőrkiütés (köztük allergiás dermatitis) (16,2%).

Az MCL‑002 számú vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai elhalálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. Az 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (39,5%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont).

Az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid‑karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a mellékhatások fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő.

A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5 cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥ 3 cm‑es elváltozást jelentett.

Folliculáris lymphoma

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid általános biztonságossági profilja korábban már kezelt indolens non-Hodgkin (többek között folliculáris) lymphomában szenvedő betegeknél a III. fázisú, kontrollos NHL-007 vizsgálat 294 betegének adatain alapul. Emellett a kiegészítő NHL-008 vizsgálatban észlelt mellékhatásokat az 5. táblázat tartalmazza.

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab-karon a leggyakrabban (legalább 1 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások – a placebo/rituximab-karral összehasonlítva – az alábbiak voltak:

Lázas neutropenia (2,7%)

Tüdőembolia (2,7%)

Pneumonia (2,7%)

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab-karon gyakrabban megfigyelt mellékhatások a placebo/rituximab-karral összehasonlítva (legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal a két kar között) a neutropenia (58,2%), a hasmenés (30,8%), a leukopenia (28,8%), az obstipatio (21,9%), a köhögés (21,9%) és a fáradékonyság (21,9%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A myeloma multiplex miatt kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások besorolása a megfelelő kategóriákba azon a legnagyobb előfordulási gyakoriságon alapul, amelyet a főbb klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyeltek

A MM-ben alkalmazott monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, ASCT-n átesett betegek bevonásával végzett NDMM vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátor-karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont).

táblázat: Lenalidomid fenntartó terápiában részesülő myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban jelentett gyógyszermellékhatások

◊ Az ASCT-n átesett, NDMM-ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások.

* Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik.

^ Lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások leírása.

a A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „pneumonia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bronchopneumonia, lobaris pneumonia, pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumonia, klebsiella pneumonia, legionella pneumonia, mycoplasma pneumonia, pneumococcus pneumonia, streptococcus pneumonia, víruspneumonia, tüdőbetegség, pneumonitis.

b A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „sepsis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bakteriális sepsis, pneumococcus sepsis, sepsis, septicus sokk, staphylococcus sepsis.

c A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „perifériás neuropathia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, polyneuropathia.

d A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „mélyvénás trombózis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mélyvénás trombózis, trombózis, vénás trombózis.

A MM-ben alkalmazott kombinációs terápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátor-karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont).

táblázat. Klinikai vizsgálatok során bortezomibbal és dexametazonnal, dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

◊◊ Klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, NDMM-ben szenvedő betegeknél

^ Lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások leírása.

◊ Lenalidomid+dexametazon kombinációval vagy lenalidomid+melfalán+prednizon kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások.

+ Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik.

*A bőr laphámsejtes karcinómájáról korábban kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze.

** A bőr laphámsejtes karcinómájáról újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze.

A monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatok a myelodysplasiás szindrómában és köpenysejtes lymphomában szenvedő, monoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett fő klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készültek.

3. táblázat. Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások#

^ Lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások leírása.

◊ A myelodysplasiás szindrómák tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események.

~ A hangulatváltozást gyakori súlyos nemkívánatos eseményként jelentették a myelodysplasiás szindrómák tárgyában végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos eseményként viszont nem jelentették.

Az alkalmazási előírásban történő feltüntetéshez alkalmazott algoritmus: A III. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített valamennyi gyógyszermellékhatás feltüntetésre került az EU alkalmazási előírásban. Ezekre a gyógyszermellékhatásokra vonatkozóan elvégezték a II. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített gyógyszermellékhatások gyakoriságainak további ellenőrzését, és amennyiben a gyógyszermellékhatás nagyobb gyakorisággal fordult elő a II. fázisú vizsgálat során, mint a III. fázisú vizsgálat során, az eseményt a II. fázisú vizsgálat során tapasztalt gyakorisággal tüntették fel az EU alkalmazási előírásban.

# Myelodysplasiás szindróma esetén alkalmazott algoritmus:

• Myelodysplasiás szindróma III. fázisú vizsgálata (kettős vak biztonságossági populáció, a lenalidomid 5/10 mg és placebo közötti különbség az eredeti adagolási rend szerint legalább 2 vizsgálati személy esetében)

o A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel;

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbség lépett fel;

o A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel.

• Myelodysplasiás szindrómák II. fázisú vizsgálata:

o A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek legalább 5%-ánál fordult elő.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1%-ánál fordult elő.

o A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1%-ánál fordult elő.

4. táblázat. Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^ Lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások leírása.

◊ A köpenysejtes lymphoma tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események. Köpenysejtes lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

• Köpenysejtes lymphoma II. fázisú, kontrollos vizsgálata

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel.

o A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.

• Köpenysejtes lymphoma egykarú, II. fázisú vizsgálata

o A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál lépett fel.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be.

o A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be.

FL kombinációs terápiájának táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázat a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomidot folliculáris lymphomában szenvedő betegek körében értékelő fő vizsgálatok (NHL-007 és NHL-008) során gyűjtött adatok alapján készült.

5. táblázat: Klinikai vizsgálatok során rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, iNHL1 lymphomában (többek között folliculáris lymphomában) szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^ Lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások leírása.

Folliculáris lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

Kontrollált, III. fázisú vizsgálat:

NHL-007 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció)

NHL-007 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel – (biztonságossági populáció)

NHL-007 súlyos gyógyszermellékhatások – kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció)

FL egykaros, III. fázisú vizsgálat:

NHL-008 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál fellépett

NHL-008 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett

NHL-008 súlyos gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett

◊ Folliculáris lymphoma klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett nemkívánatos események.

+ Csak súlyos nemkívánatos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik.

* A kiütés magában foglalja a kiütést és a maculo-papulosus kiütést.

** A leukopenia magában foglalja leukopeniát és a csökkent fehérvérsejtszámot.

*** A lymphopenia magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent lymphocyta-számot.

A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások táblázatos összefoglalása

A pivotális klinikai vizsgálatokban azonosított fenti mellékhatások mellett az alábbi táblázat a forgalomba hozatal utáni adatokból összegyűjtött adatok alapján készült.

6. táblázat. A forgalomba hozatal után lenalidomiddal kezelt betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^ Lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások leírása.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Teratogenitás

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

Neutropenia és thrombocytopenia

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

Az ASCT-t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs.1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú lázas neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs.0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban].

Az ASCT-t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs.4,1% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátor-karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd-karon, mint az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%).

Nagyobb mértékben figyeltek meg 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátor-karon (17,2% vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása dexametazonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,5% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 15%-kal). 4. súlyossági fokú neutropeniát ritkán figyeltek meg (0,6% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 0,7%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása dexametazonnal a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,1% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 11,1%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása melfalánnal és prednizonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával járt együtt (34,1% az MPR+R/MPR+p-karon, szemben az MPp+p-karon észlelt 7,8%-kal). A 4. súlyossági fokú lázas neutropenia nagyobb gyakoriságát figyelték meg (1,7% MPR+R/MPR+p-karon, szemben a MPp+p-karon észlelt 0,0%-kal).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb gyakoriságával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, szemben a MPp+p-vel kezelt betegeknél észlelt 13,7%-kal).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4-es súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén). Esetenként 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén).

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (sorrendben 9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén).

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 74,6% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 14,9%‑os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 2,2%‑ánál figyeltek meg, a placebóval kezelt betegek 0,0%‑os értékéhez képest. A lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 37% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 1,5%‑os értékéhez képest).

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a II. fázisú vizsgálat során 43,7% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a kontroll-kar betegeinek 33,7%‑os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 6,0%‑ánál figyeltek meg, a kontroll-kar betegeinek 2,4%‑os értékéhez képest.

Folliculáris lymphomában szenvedő betegek

A lenalidomid és rituximab kombinációja folliculáris lymphomában szenvedő populációban a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb gyakoriságával van összefüggésben (50,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 12,2%-kal). Az adagolás megszakításakor, dóziscsökkentéskor és/vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelésre minden 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia reverzibilis volt. Ezen kívül esetenként lázas neutropéniát figyeltek meg (2,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0,7%-kal).

A lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniával is összefüggésben van (1,4% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0%-kal).

Vénás tromboembólia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia fokozott kockázatával jár, illetve kisebb mértékben a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban vagy lenalidomid monoterápiával kezelt, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél is fokozott a kockázat (lásd 4.5 pont).

Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő mélyvénás thrombosis is növelheti a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél.

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek.

Vérzéses zavarok

A vérzéses zavarok többféle szervrendszer alatt vannak felsorolva: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek; idegrendszeri betegségek és tünetek (intracranialis vérzés), légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (epistaxis), emésztőrendszeri betegségek és tünetek (fogínyvérzés, aranyeres vérzés, rectalis vérzés); vese- és húgyúti betegségek és tünetek (haematuria); sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (contusio) és érbetegségek és tünetek (ecchymosis).

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS). A szakirodalomban a lenalidomid és a talidomid közötti lehetséges keresztreakcióról számoltak be. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak lenalidomidot (lásd 4.4 pont).

Második primer tumorok

Klinikai vizsgálatokban korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegekben a kontrollcsoporthoz viszonyítva, mely főként basalsejtes vagy laphámsejtes bőrrákos betegekből állt.

Akut myeloid leukemia

Myeloma multiplex

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok során AML eseteit figyelték meg a lenalidomidot melfalánnal kombinációban szedő betegeknél, illetve közvetlenül HDM/ASCT alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Ezt a növekedést dexametazonnal kombinációban lenalidomidot szedő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomid-kezeléshez képest.

Myelodysplasiás szindrómák

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek és a TP53‑mutáció AML‑lé történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek (lásd 4.4 pont). Az AML‑lé történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegeknél 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%‑os, valamint a komplex karyotípus rendellenességgel rendelkezők 38,6%‑os gyakoriságával.

A lenalidomiddal egy myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat post-hoc elemzése során az AML‑lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC‑p53 pozitív, és 3,6% az IHC‑p53 negatív betegeknél (p = 0,0038). Az IHC‑p53 pozitív betegeknél az AML‑lé történő progresszió alacsonyabb gyakoriságát figyelték meg azok között a betegek között, akiknél terápiás válaszként sikerült transzfúzió-independenciát elérni (11,1%), mint azoknál, akik nem mutattak ilyen választ (34,8%).

Májbetegségek

A forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokról számoltak be (a gyakoriság ismeretlen): akut májelégtelenség és cholestasis (mindkettő potenciálisan fatalis), toxicus hepatitis, cytolyticus hepatitis és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysis ritka eseteit figyelték meg, köztük néhányat a lenalidomid egy sztatinnal együtt történő alkalmazása mellett.

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont: Pajzsmirigybetegségek).

Tumorfellángolási-reakció és tumorlízis-szindróma

Az MCL-002 vizsgálatban a lenalidomiddal kezelt betegek körülbelül 10%-a tapasztalt TFR-t a kontroll-karon észlelt 0%-kal szemben. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel, valamennyit a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték, és a jelentett események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a MIPI, vagy a kezelés megkezdésekor nagy méretű (legalább egy elváltozás leghosszabb átmérője ≥ 7 cm) a daganatos elváltozás. Az MCL-002 vizsgálatan mindkét kezelési karon egy beteg esetében számoltak be TLS-ról. Az MCL-001 számú alátámasztó vizsgálatban a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-a tapasztalt TFR-t, az összes jelentett esemény 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és az összes eseményt a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel. Az MCL-001 vizsgálatban nem számoltak be TLS-ról (lásd 4.4 pont).

Az NHL-007 vizsgálatban 19/146 (13,0%) betegnél számoltak be TFR előfordulásáról a lenalidomid/rituximab-karon, szemben a placebo/rituximab-karon észlelt 1/148 (0,7%) aránnyal. A lenalidomid/rituximab-karon jelentett TFR-ek nagy része (19-ből 18) a kezelés első két ciklusa alatt fordult elő. A lenalidomid/rituximab-karon egy, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő 3. súlyossági fokú TFR-esemény, míg a placebo/rituximab-karon nem fordult elő hasonló eset. Az NHL-008 vizsgálatban 7/177 (4,0%) FL-ban szenvedő betegnél számoltak be TFR előfordulásáról (3 eset volt 1. súlyossági fokú és 4 eset volt 2. súlyossági fokú), míg 1 esetet minősítettek súlyosnak. Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab-karon 2, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (1,4%), a placebo/rituximab-karon egyetlen eset sem fordul elő a FL-ban szenvedő betegeknél, és egyik betegnél sem volt 3. vagy 4. súlyossági fokú a mellékhatás. Az NHL-008 vizsgálatban 1, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (0,6%). Ezt az egyetlen esetet súlyos, 3. fokú mellékhatásként azonosították. Az NHL-007 vizsgálatban egy betegnek sem kellett TFR vagy TLS miatt megszakítania a lenalidomid/rituximab kezelést.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A lenalidomiddal végzett kezelés alatt gastrointestinalis perforatiókról számoltak be. A gastrointestinalis perforatio septicus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetellel járhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lenalidomid-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre adat, habár néhány beteg az adagbeállítási vizsgálatok során maximum 150 mg-os adagot is kapott, illetve egyszeri dózissal végzett vizsgálatok során néhány beteg akár 400 mg-os adagot is kapott. A dóziskorlátozó toxicitás ezekben a vizsgálatokban alapvetően hematológiai jellegű volt. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX04

Hatásmechanizmus

A lenalidomid közvetlenül a cereblonhoz, az E3 ubiquitin ligáz-enzim komplexum cullin-gyűrűjéhez kötődik, amely dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDBI), cullin 4-et (CUL4) és cullin 1-regulátorokat (Roc 1) tartalmaz. Haematopoetikus sejtekben a cereblonhoz kötődő lenalidomid a lymphoid transzkripciós faktor az Aiolos és Ikaros szubsztrát proteineket toborozza, ami ubiquitinálódásukhoz és ezt követő lebomlásukhoz vezet, közvetlen citotoxikus és immunmoduláló hatásokat eredményezve.

A lenalidomid bizonyos haematopoetikus tumorsejtek (többek között a plazma MM tumorsejtek, a folliculáris lymphoma tumorsejtek és az 5-ös kromoszóma deléciójával járó tumorsejtek) proliferációját gátolja, továbbá serkenti a T-sejtes és a természetes ölősejtek által közvetített sejtes immunitás kialakulását, illetve növeli természetes ölősejtek, a T-sejtek és természetes ölő T-sejtek számát. Del (5q) myelodysplasiás szindrómákban kimutatták, hogy a Del (5q) sejtek apoptózisának fokozásával a lenalidomid szelektíven gátolja a kóros klónt.

A lenalidomid és a rituximab kombinációja a folliculáris lymphoma sejtekben fokozza az ADCC-t és a közvetlen tumor apoptózist.

A lenalidomid hatásmechanizmusa ezenkívül további aktivitásokat is magában foglal, mint például angiogenezist gátló és erythropoesist serkentő tulajdonságokat. A lenalidomid gátolja az angiogenezist az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának, valamint a mikroerek kialakulásának gátlásával, növeli a CD34+ haematopoetikus őssejtek magzati hemoglobin termelését, és gátolja a monocyták proinflamatorikus citokin- (pl. TNF-alfa- és IL-6-) termelését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A lenalidomidot hat, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, két, kiújult refrakter myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, egy myelodysplasiás szindrómákban végzett III. fázisú és egy II. fázisú vizsgálat, egy köpenysejtes lymphomában végzett II. fázisú vizsgálat, valamint iNHL-ben végzett egy III. fázisú és egy III.b fázisú vizsgálat során értékelték az alábbiakban leírtak szerint.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

Lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés ASCT-n átesett betegeknél

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 2 karú, párhuzamos csoportos, placebo kontrollos vizsgálatban, a CALGB 100104 és az IFM 2005-02 vizsgálatban értékelték:

CALGB 100104

A vizsgálatba való bevonásra azok a 18 és 70 év közötti életkorú, kezelést igénylő, aktív MM-ben szenvedő betegek voltak alkalmasak, akiknél a kezdeti kezelés után a betegség nem mutatott progressziót.

A betegeket az ASCT-t követő 90–100 napon belül 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal, vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A fenntartó dózis naponta egyszer 10 mg volt az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–28. napján (amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg-ig emeltek), és a kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 460 beteget randomizáltak: 231 beteg lenalidomidot és 229 beteg placebót kapott. A demográfiai és a betegséggel kapcsolatos adatok hasonlóak voltak a vizsgálat két karjában.

A PFS előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei a betegség progressziója előtt áttérhettek a lenalidomidra.

A PFS-eredmények a vak kezelés megszüntetésekor, egy előre tervezett időközi elemzés után, 2009. december 17-ig (15,5 hónap követés után) a betegség progressziója vagy a halál kockázatának 62%-os csökkenését mutatták a lenalidomid esetén (HR = 0,38; 95%-os CI 0,27; 0,54; p < 0,001). A medián összesített PFS 33,9 hónap volt (95%-os CI NE, NE) a lenalidomid-karon, míg 19,0 hónap (95%-os CI 16,2, 26,5) a placebokaron.

A PFS kedvezőbb alakulása megfigyelhető volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában és a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában is.

A vizsgálat eredményeit 2016. február 1-ig tartó adatbázis lezárási dátummal a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival);

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b A mediánra vonatkozó 95%-os CI.

c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul.

e Feltáró végpont (PFS2). A placebokaron a vak kezelés megszüntetése után, a betegség progressziója előtt lenalidomiddal kezelt betegek kezelését nem tekintették második vonalbeli terápiának.

f ASCT után az összes túlélő vizsgálati alanynál végzett követés medián időtartama.

Az adatbázis lezárása: 2009. december 17. és 2016. február 1.

IFM 2005-02

A vizsgálatba való bevonásra a diagnózis felállításának időpontjában 65 évesnél fiatalabb, ASCT-n átesett, és a haematológiai értékek rendeződésének időpontjára legalább stabil betegséget jelentő terápiás választ elérő betegek voltak alkalmasak. A betegeket 2 ciklusnyi lenalidomid konszolidációs kezelés (25 mg/nap a 28 napos ciklus 1‑21. napján) után 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre (naponta egyszer 10 mg az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑28. napján, amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg-ig emeltek). A kezelést a betegség progressziójáig folytatták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 614 beteget randomizáltak: 307 beteg lenalidomidot és 307 beteg placebót kapott.

A PFS előre tervezett, időközi értékelése küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei nem tértek át a lenalidomid-kezelésre a betegség progressziója előtt. Biztonsági intézkedésként a lenalidomid-kart megszüntették, miután különbséget találtak a második primer tumorok tekintetében (lásd 4.4 pont).

A PFS eredményei az előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után a vak kezelés megszüntetésekor, 2010. július 7-ig (31,4 hónap követés után), azt mutatták, hogy a betegség progressziója vagy a halál kockázata a lenalidomid-kezelés estén 48%-kal kisebb volt (HR = 0,52; 95%-os CI 0,41; 0,66; p < 0,001). A medián összesített PFS 40,1 hónap volt (95%-os CI 35,7; 42,4) a lenalidomid-karon, illetve 22,8 hónap (95%-os CI 20,7; 27,4) a placebokaron.

A PFS kedvezőbb alakulása kisebb mértékű volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában, mint a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában.

A PFS frissített értéke a 2016. február 1-ig tartó adatgyűjtés alapján (96,7 hónapos követés) továbbra is kedvezőbb PFS-t mutat: HR = 0,57 (95%-os CI 0,47; 0,68; p < 0,001). A medián összesített PFS 44,4 hónap volt (95%-os CI 39,6, 52,0) a lenalidomid-karban, illetve 23,8 hónap (95%-os CI 21,2, 27,3) a placebokaron. A PFS2 esetén a megfigyelt HR 0,80 (95%-os CI 0,66; 0,98; p = 0,026) volt a lenalidomid-csoportban a placebóhoz képest. A medián összesített PFS2 69,9 hónap volt (95%-os CI 58,1, 80,0) volt a lenalidomid-csoportban, a placebocsoportban pedig 58,4 hónap (95%-os CI 51,1, 65,0). A teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,90 (95%-os CI 0,72; 1,13; p = 0,355) a lenalidomid-csoportban a placebóhoz képest. A teljes túlélés medián időtartama 105,9 hónap volt (95%-os CI 88,8, NE) a lenalidomid-karon, illetve 88,1 hónap (95%-os CI 80,7, 108,4) a placebokaron.

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegek, akik nem alkalmasak az őssejt-transzplantációra

A SWOG S0777 vizsgálatban a kezdő kezelésként alkalmazott lenalidomid-dexametazon alapkezelés bortezomibbal történő kiegészítését értékelték, amely után folyamatos Rd-kezelést alkalmaztak a betegség progressziójáig olyan, korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akik vagy nem alkalmasak a transzplantációra, vagy akik alkalmasak ugyan a transzplantációra, de nem tervezik náluk azonnali őssejt-transzplantáció elvégzését.

A lenalidomid, bortezomib és dexametazon- (RVd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 21 napos ciklusok 1‑14. napján, 1,3 mg/m2 intravénás bortezomibot a ciklusok 1.,4., 8. és 11. napján és napi 20 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, legfeljebb nyolc 21 napos ciklusban (24 hét). A lenalidomid és dexametazon- (Rd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, és napi 40 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján, legfeljebb hat 28 napos ciklusban (24 hét). A betegek mindkét karon folyamatosan alkalmazták az Rd-kezelést: napi 25 mg, szájon át adott lenalidomid az ismétlődő ciklusok 1‑21. napján, és napi 40 mg dexametazon a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt. Összesen 523 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 263 beteget randomizáltak az RVd-karra és 260 beteget az Rd-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak az egyes karokon.

Az elsődleges elemzés elvégzésének időpontjában a 2015. november 05-i záró dátummal rendelkezésre álló adatok alapján (50,6 hónapos utánkövetés) az IRAC által meghatározott PFS eredmények a progresszió, illetve a halálozás 24%-os csökkenését mutatták az RVd javára (HR = 0,76; 95%-os CI: 0,61; 0,94; p = 0,010). A medián összesített PFS 42,5 hónap (95%-os CI: 34,0; 54,8) volt az RVd-karon, ezzel szemben 29,9 hónap (95%-os CI: 25,6; 38,2) az Rd-karon. Ezt az előnyt az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

A 8. táblázat mutatja be a vizsgálat 2016. december 01-jei záró dátummal rendelkezésre álló eredményeit. ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati alany esetében 69,0 hónap volt. Az RVd előnyét az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

8. táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b Kétoldalú 95%-os CI a medián idő körül.

c A kezelési karokra (RVd:Rd) vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték nem rétegzett lograng-próbán alapul.

e A medián utánkövetést a randomizáció dátumától számították.

Az adatbázis lezárásának dátuma = 2016. december 01.

A 2018. május 1-jei záró dátummal frissített OS eredmények (84,2 hónapos medián utánkövetés a túlélő vizsgálati alanyoknál) továbbra is előnyt igazolnak az OS tekintetében az RVd javára: HR = 0,73 (95%-os CI: 0,57; 0,94; p = 0,014). A 7 év elteltével életben lévő vizsgálati alanyok aránya 54,7% volt az RVd-karon, ezzel szemben 44,7% az Rd-karon.

A lenalidomid dexametazonnal kombinációban őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű három karos vizsgálatban (MM-020) értékelték 65 éves vagy idősebb betegeknél, illetve olyan 65 évesnél fiatalabb betegeknél, akik nem voltak alkalmasak őssejt-transzplantációra, mivel nem egyeztek bele az őssejt-transzplantációba, vagy az őssejt- a költségek miatt vagy egyéb okokból transzplantáció nem volt elérhető számukra. A vizsgálat során (MM-020) a két különböző ideig [vagyis a betegség progressziójáig (Rd-kar), vagy legfeljebb tizennyolc 28 napos cikluson át (72 hét, Rd18-kar)] alkalmazott lenalidomid és dexametazon kombinációt (Rd) hasonlították össze a legfeljebb tizenkét 42 napos cikluson át (72 hét) adott melfalán, prednizon és talidomid kombinációval (MPT). A vizsgálatra alkalmas betegeket a 3 kezelési kar egyikére randomizálták (1:1:1 arányban). A betegeket a randomizáció során rétegezték az életkoruk (≤ 75 év vs. > 75 év), a stádium (I-es és II-es ISS stádium, vs. III. stádium), valamint az ország szerint.

Az Rd és a Rd18-karon a betegek naponta egyszer 25 mg lenalidomidot szedtek a 28 napos ciklusok 1–21. napján, a protokoll szerint. 40 mg dexametazont adagoltak naponta egyszer, mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Az Rd és az Rd18-karon az életkor és a veseműködés szerint módosították a kezdő dózist és a kezelési rendet (lásd 4.2 pont). A 75 év feletti betegek 20 mg-os dexametazon dózist kaptak naponta egyszer mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A vizsgálat során valamennyi beteg profilaktikus antikoagulációs kezelésben részesült (alacsony molekulasúlyú heparin, warfarin, heparin, kis dózisú acetilszalicilsav).

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. Összesen 1623 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 535 beteget randomizáltak az Rd-karra, 541 beteget az Rd18-karra és 547 beteget az MPT-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői mindhárom karon kiegyensúlyozottak voltak. A vizsgálati alanyoknál általában előrehaladott stádiumú betegség állt fenn: a teljes vizsgálati populáció 41%-ának volt az ISS szerinti III. stádiumú betegsége, és 9%-ánál állt fenn súlyos veseelégtelenség [kreatinin-clearance (CrCl) < 30 ml/perc]. A medián életkor a 3 karon 73 év volt.

A PFS, PFS2 és OS 2014. március 3-i adatbázis lezárási dátummal elvégzett frissített elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő valamennyi túlélő vizsgálati személy esetében 45,5 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 9. táblázat mutatja be:

9. táblázat. Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

AMT = myeloma elleni terápia; CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); CR = teljes válasz (complete response); d = kis dózisú dexametazon; HR = hazard arány (hazard ratio); IMWG = Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group); IRAC = Független Válasz Elbíráló Bizottság (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nem határozható meg (not estimable); OS = összesített túlélés (overall survival); P = prednizon; PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); R = lenalidomid; Rd = a progresszió dokumentálásáig adott Rd; Rd18 = ≤ 18 cikluson át adott Rd; SE = standard hiba (standard error); T = talidomid; VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response); vs = versus.

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b A medián 95%-os CI-a.

c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat-függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul.

e Feltáró végpont (PFS2).

f A medián egyváltozós statisztikai adat az adatok kizárására végzett korrekció nélkül.

g A vizsgálat kezelési fázisa során a legkedvezőbbnek ítélt válasz (az egyes válaszkategóriák meghatározásait illetően. Adatbázis lezárásának dátuma = 2013. május 24.

h Az adatbázis lezárása: 2013. május 24.

A transzplantációra nem alkalmas betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid, majd fenntartó terápia

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 3-karú vizsgálatban (MM-015) értékelték, amelyet 65 éves vagy idősebb betegekkel végeztek, akiknek a szérum kreatininszintje 2,5 mg/dl alatt volt. A vizsgálatban a melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid- (MPR) kezelést – a betegség progressziójáig alkalmazott fenntartó lenalidomid-terápiával vagy anélkül - hasonlították össze melfalán-prednizon-kezeléssel legfeljebb 9 cikluson át. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 kezelési kar egyikére. A betegeket a randomizálás során életkor (≤ 75 vs. > 75 év) és stádium (ISS; I. és II. vs. III. stádium) szerint rétegezték.

Ebben a vizsgálatban az MPR kombinációs terápia (melfalán 0,18 mg/kg szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑4. napján; prednizon 2 mg/kg szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑4. napján; és lenalidomid 10 mg/nap szájon át, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján) indukciós kezelésként, legfeljebb 9 cikluson át alkalmazva. Azok a betegek, akik befejezték a 9 ciklust, illetve akik intolerancia miatt nem tudták befejezni a 9 ciklust, fenntartó terápiával folytatták a kezelést, amelyet 10 mg szájon át adott lenalidomiddal kezdtek az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, és a betegség progressziójáig folytattak.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. Összesen 459 beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 152 beteget randomizáltak az MPR+R-karra, 153 beteget az MPR+p-karra és 154 beteget az MPp+p-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak mindhárom karon; konkrétan az egyes karokra bevont betegek körülbelül 50%-ánál álltak fenn a következő jellemzők: ISS szerinti III. stádium és 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance. A medián életkor 71 év volt az MPR+P és MPR+p karon, míg 72 év az MPp+p karon.

A PFS, PFS2 és OS 2013. áprilisában lezárt adatbázissal végzett elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati személy esetében 62,4 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 10. táblázat mutatja be:

10. táblázat. Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes válasz; HR = hazard arány; M = melfalán; NE = nem határozható meg; OS = összesített túlélés; p = placebo; P = prednizon; PD = progresszív betegség; PR = részleges válasz; R = lenalidomid; SD = stabil betegség; VGPR = nagyon jó részleges válasz.

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

¤ A PFS2 (feltáró végpont) meghatározása minden beteg (ITT) esetében: a randomizálástól a harmadik vonalbeli myeloma elleni terápia (antimyeloma therapy – AMT) megkezdéséig vagy a beteg haláláig eltelt idő valamennyi randomizált beteg esetében.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett alátámasztó vizsgálatok

Egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, 445 újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő beteg bevonásával végzett fázis III vizsgálatban (ECOG E4A03) 222 beteget randomizáltak a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra, és 223 beteget a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karra. A lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28 napos ciklus 1–21. napján, valamint napi 40 mg dexametazont mindegyik 28 napos ciklus 1–4., 9–12. és 17–20. napján, az első négy ciklus során. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28 napos ciklus 1–21. napján, valamint kis dózisú, napi 40 mg dexametazont mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon-csoportban 20 beteg (9,1%) esetében került sor legalább egyszer az adagolás megszakítására, míg a lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karon 65 betegnél (29,3%) kellett megszakítani az adagolást.

Egy post hoc elemzés szerint az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegpopuláció átlagosan 72,3 hetes követési időszaka során a lenalidomid/kis dózisú dexametazon-karon kisebb volt a mortalitás, 6,8% (15/220), mint a lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karon, ahol ez az érték 19,3% (43/223) volt.

Hosszabb követés esetén azonban az összesített túlélés lenalidomid/kis dózisú dexametazon javára mutatott különbsége csökken.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, kontrollos, lenalidomid/dexametazon-kezelést csak dexametazon-kezeléssel összehasonlító vizsgálatban (MM-009 és MM-010) mérték fel, korábban már kezelt myeloma multiplexes betegeknél. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban a 353, lenalidomid/dexametazon-kezelésben részesülő beteg 45,6%-a volt 65 éves vagy annál idősebb. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban összesen részt vett 704 beteg 44,6%-a volt 65 éves vagy annál idősebb.

Mindkét vizsgálat során a lenalidomid/dexametazon (len/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1.‑21. napján naponta egyszer 25 mg lenalidomidot, a ciklus 22.‑28. napján pedig naponta egyszer, azonos küllemű placebo kapszulát szedtek szájon át. A placebo/dexametazon (placebo/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1.‑28. napján ugyanúgy naponta 1 placebo kapszulát szedtek. A betegek mindkét kezelési csoportban a terápia első négy 28 napos ciklusa során, a ciklus 1.‑4., 9.‑12. és 17.‑20. napján naponta egyszer 40 mg dexametazont szedtek szájon át. A terápia első négy ciklusa után a dexametazon dózisát a 28 napos ciklus 1.-4. napján alkalmazott naponta egyszeri 40 mg-ra csökkentették. Mindkét vizsgálatban a kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Mindkét vizsgálatban a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján a dózis módosítása megengedett volt.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő volt (TTP, time to progression). Összesen 353 beteg adatait értékelték ki az MM-009 vizsgálatban; 177-ét a len/dex-csoportban és 176-ét a placebo/dex-csoportban. Összesen 351 beteg adatait értékelték ki a MM-010 vizsgálatban; 176-ét a len/dex-csoportban és 175-ét a placebo/dex-csoportban.

A kiindulási demográfiai és a betegséggel kapcsolatos jellemzők mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak a len/dex- és a placebo/dex-csoportok között. Mindkét betegpopuláció medián életkora 63 év volt, valamint a férfiak és nők aránya hasonló volt. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skála szerinti státusz hasonló volt a két csoport között, csakúgy, mint a korábbi kezelések száma és típusa.

Mindkét vizsgálat előre tervezett, interim analízisei szerint a len/dex-kezelés a kizárólagos dexametazon-kezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan (p < 0,00001) hatékonyabb volt az elsődleges hatásossági végpontot (TTP) illetően (a követés medián időtartama 98,0 hét volt). Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb volt a teljes válasz és az összes válasz aránya a len/dex-csoportban a placebo/dex-csoporthoz képest. Ezen analízisek eredményei alapján ezután feloldották mindkét vizsgálat vak elrendezését, hogy a placebo/dex-csoportba tartozó betegek is len/dex kombinációs kezelésben részesülhessenek.

Hatásossági elemzést végeztek egy meghosszabbított követési időszak adatai alapján, melynek medián időtartama 130,7 hét volt. A 11. táblázat foglalja össze a követési időszak hatásossági elemzésének eredményeit és az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményeit.

A meghosszabbított követési időszak ezen összesített analízise alapján a medián TTP a len/dex kombinációval kezelt betegeknél (N = 353) 60,1 hét volt (95% CI: 44,3; 73,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél (N = 351) mért 20,1 héttel (95% CI: 17,7; 20,3). A progressziómentes túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt betegeknél 48,1 hét volt (95% CI: 36,4; 62,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél mért 20,0 héttel (95% CI: 16,1; 20,1). A kezelés medián időtartama 44,0 hét volt (min: 0,1; max: 254,9) a len/dex kombinációval kezelt betegeknél, illetve 23,1 hét (min: 0,3; max: 238,1) a placebo/dex kombinációval kezelt betegek esetében. Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb maradt a teljes válasz (complete response, CR), a részleges válasz (partial response, PR) és az összes válasz (overall response, CR+PR) aránya a len/dex-csoportban, a placebo/dex-csoporthoz képest. A vizsgálatok meghosszabbított követésből származó, összesített adatain elvégzett hatásossági elemzés alapján az összesített túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt csoportban 164,3 hét (95% CI: 145,1; 192, 6) a placebo/dex-csoportban pedig 136,4 hét (95% CI: 113,1; 161,7) volt. Annak ellenére, hogy a 351, placebo/dex-csoportba randomizált beteg közül 170 kapott lenalidomid-kezelést a betegség progressziója vagy a vak elrendezés feloldása után, az összesített teljes túlélési analízis statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt mutatott a len/dex-kezelés esetén a placebo/dex-kezeléshez képest [HR = 0,833, 95% CI = (0,687, 1,009), p = 0,045].

11. táblázat. A meghosszabbított követési időszak záró dátumáig keletkezett adatokon végzett hatásossági analízisek eredményeinek összegzése — az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményei (záró dátumok: 2008. július 23. és 2008. március 2.)

a Kétoldalú lograng próba a kezelési csoportok túlélési görbéinek összehasonlítására.

b Kétoldalú khi-négyzet próba Yates-féle korrekcióval.

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két fő vizsgálat során, 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással és esetlegesen egyéb citogenetikai elváltozásokkal járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő betegek esetében értékelték. Az egyik egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 3 karú vizsgálat volt, melynek során per os alkalmazott lenalidomid kétféle dózisát (10 mg és 5 mg) értékelték placebóhoz viszonyítva (MDS-004), a másik pedig egy II. fázisú, multicentrikus, egykarú, nyílt elrendezésű, lenalidomiddal (10 mg) végzett vizsgálat volt (MDS-003).

Az alábbiakban az MDS-003 és MDS-004 vizsgálatokban értékelt kezelésbe bevont populáció eredményei kerülnek bemutatásra, valamint külön feltüntetésre kerülnek az izolált Del (5q) alpopuláció eredményei.

Az MDS-004 vizsgálat során – amelyben 205 beteget randomizáltak egyenlő arányban 10 mg lenalidomid, 5 mg lenalidomid vagy placebo alkalmazására – az elsődleges hatásossági analízis keretében a placebo-karhoz viszonyítva összehasonlították a transzfúzió-independenciában megnyilvánuló válaszarányt a 10 mg és 5 mg lenalidomid-karokon (kettős-vak fázis a 16.-tól az 52. hétig és nyílt-elrendezés összesen 156 hétig). Azoknál a betegeknél, akiknél 16 hét után nem volt igazolható legalább minor erythroid válasz, le kellett állítani a kezelést. Azok a betegek pedig, akiknél legalább minor erythroid válasz igazolható volt, erythroid relapsus, a betegség progressziója, illetve nem várt toxicitás bekövetkeztéig folytathatták a kezelést. Azok a betegek, akik kezdetben placebót vagy 5 mg lenalidomidot kaptak, és nem jelentkezett legalább minor erythroid válasz 16 hetes kezelés után, áttérhettek a placebóról 5 mg lenalidomidra vagy magasabb dózissal (5 -10 mg) folytathatták a lenalidomid-kezelést.

Az MDS-003 vizsgálat során – amelyben 148 beteg kapott lenalidomidot 10 mg-os dózisban – az elsődleges hatásossági analízis keretében értékelték a lenalidomid-kezelések vérképzőrendszeri javulás elérése tekintetében mutatott hatásosságát alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban szenvedő vizsgálati személyek esetében.

12. táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása – MDS-004 (kettős-vak fázis) és MDS-003

vizsgálatok, kezelésbe bevont populáció

† 28 napos ciklusok 21 napján 10 mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek.

†† 28 napos ciklusok 28 napján 5 mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek.

* A placebót kapó betegek többsége 16 hetes kezelés után, a nyílt elrendezésű fázisba való belépés előtt abbahagyta a kettős-vak kezelést hatástalanság miatt.

#A Hgb-érték 1 g/dl-t meghaladó emelkedése.

∞ Nem került elérésére (vagyis a medián értéket nem sikerült elérni).

Az MDS-004 vizsgálatban a myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a transzfúzió-independencia elsődleges végpontot (> 182 nap) 10 mg lenalidomid, mint a placebo mellett (55,1% vs. 6,0%). Az izolált Del (5q) citogenetikai rendellenességgel rendelkező és 10 mg lenalidomiddal kezelt 47 beteg közül 27 betegnél (57,4%) sikerült elérni vörösvértest transzfúzió-independenciát.

A 10 mg lenalidomid-karon a transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,6 hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánját egyik kezelési karon sem sikerült elérni, de a lenalidomiddal kezelt személyek esetében ennek meg kell haladnia a 2 évet. A hemoglobinszintben (Hgb) a kiinduláshoz képest bekövetkezett emelkedés mediánja a 10 mg-os karon 6,4 g/dl volt.

A vizsgálat további végpontjai közé tartozott a citogenetikai válasz (a 10 mg-os karon a vizsgálati személyek 30,0%-ánál figyeltek meg major, és 24,0%-ánál minor citogenetikai választ), az egészséggel összefüggő életminőség (Health Related Quality of Life, HRQoL) és az akut myeloid leukaemiává történt progresszió értékelése. A citogenetikai válasz és a HRQoL eredményei összhangban voltak az elsődleges végpont eredményeivel, és a lenalidomid-kezelés placebóhoz viszonyított előnyét igazolta.

Az MDS-003 vizsgálatban a 10 mg lenalidomidot kapó, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek nagy részénél (58,1%) sikerült transzfúzió-independenciát elérni (> 182 nap). A transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,1 hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánja 114,4 hét volt. A hemoglobinszintben (Hgb) bekövetkezett emelkedés mediánja 5,6 g/dl volt. A vizsgálati személyek 40,9%-ánál figyeltek meg major, 30,7%-ánál pedig minor citogenetikai választ.

Az MDS-003 vizsgálatba (72,9%) és az MDS-004 vizsgálatba (52,7%) bevont vizsgálati alanyok nagy része kapott előzetesen erythropoesist stimuláló szereket.

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében egy II. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során, a vizsgálóorvos által választott monoterápiával összehasonlítva értékelték olyan betegeknél, akik refrakterek voltak az utolsó terápiára vagy egy-három alkalommal relapszus lépett fel náluk (MCL-002 vizsgálat).

Olyan, legalább 18 éves betegeket vontak be, akiknél szövettani vizsgálattal igazolt köpenysejtes lymphoma és CT-vizsgálattal mérhető betegség állt fenn. Feltétel volt, hogy a beteg előzőleg megfelelő kezelésben részesült legalább egy korábbi, kombinációs kemoterápiás protokollal. Feltétel volt továbbá, hogy a beteg ne legyen alkalmas intenzív kemoterápiára és/vagy transzplantációra a vizsgálatba való bevonáskor. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a lenalidomid- illetve a kontroll-karra. A vizsgálóorvos által választott kezelést a randomizáció előtt jelölték ki, és klorambucilból, citarabinból, rituximabból, fludarabinból vagy gemcitabinnal végzett monoterápiából állt.

A lenalidomidot orálisan, naponta egyszer 25 mg-os adagban alkalmazták az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján (D1-D21), amíg progresszió vagy tűrhetetlen toxicitás nem lépett fel. A közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknek alacsonyabb kezdő adagot, napi 10 mg lenalidomidot kellett kapniuk változatlan adagolási rend mellett.

A kiindulási demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a lenalidomid-kar és a kontroll-kar között. Mindkét betegpopulációban 68,5 év volt a medián életkor, és hasonló volt a férfi-nő arány. Az ECOG teljesítmény státusz, valamint a korábbi terápiák száma hasonló volt a két csoportban.

Az MCL-002 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt.

A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban a Független Értékelő Bizottság (Independent Review Committee, IRC) értékelte a hatásossági eredményeket, amelyeket az alábbi táblázat mutat be.

13. táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása–MCL-002 vizsgálat, kezelésbe bevont (ITT) populáció

CI = konfidencia-intervallum; CRR = teljes válaszarány; CR = teljes válasz; CRu = nem megerősített teljes válasz (complete response, unconfirmed); DMC = Adatfigyelő Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazard arány (hazárd ratio); KM = Kaplan-Meier MIPI = köpenysejtes lymphoma nemzetközi prognosztikai index (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nem vonatkozik (not applicable); ORR = összesített válaszarány (overall response rate); PD = progresszív betegség (progressive disease); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); SCT = őssejttranszplantáció (stem cell transplantation); SD: stabil betegség (stable disease); SE = standard hiba (standard error).

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b A tartomány kiszámítása a median túlélési idő 95%-os konfidencia-intervalluma alapján történt.

c Az átlag és a medián a kizárt adatokra történt korrekció nélküli egyváltozós statisztikai jellemzők.

d A rétegzéshez alkalmazott változók közé tartozott a diagnózistól az első adag alkalmazásáig eltelt idő (< 3 év vagy ≥ 3 év), a korábbi utolsó, lymphoma elleni szisztémás terápia óta az első adag alkalmazásáig eltelt idő (< 6 hónap vagy ≥ 6 hónap), korábbi SCT (igen vagy nem) és kiindulási MIP (alacsony, közepes vagy kockázat).

e A szekvenciális próba olyan lograng-próbával kapott statisztikai adatok súlyozott átlagán alapul, amelyhez a mintaméret növekedése tekintetében végzett nem rétegzett lograng-próbát, valamint az elsődleges elemzés nem rétegzett lograng-próbáját használták fel. A súlyozott adatok a harmadik DMC ülés megtartásának időpontjában megfigyelt eseményeken és az elsődleges elemzés időpontjában a megfigyelt és a várt események közötti különbségeken alapulnak. A társuló szekvenciális HR és a vonatkozó 95%-os CI került bemutatásra.

Az MCL-002. vizsgálatban az ITT-populációban a 20 héten belül bekövetkező halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták a lenalidomid-karon, ahol az előfordulás 22/170 (13%) volt, a kontroll-karral szemben, ahol az előfordulás 6/84 (7%) volt. Nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 16/81 (20%) és 2/28 (7%) lásd 4.4 pont).

Folliculáris lymphoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát rituximab plusz placebóval összehasonlítva relapszáló/refrakter iNHL-ben (többek között FL-ben) szenvedő betegeknél egy III. fázis, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatban [CC-5013-NHL-007 (AUGMENT)] értékelték.

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt MZL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú FL-ban (flow citometriával vagy hisztokémiailag CD20+) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 358-at randomizáltak 1:1 arányban. A vizsgálati alanyokat korábban legalább egy szisztémás kemoterápiával, immunoterápiával vagy kemoimmunoterápiával kezelték.

Az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján napi egyszer 20 mg lenalidomidot alkalmaztak per os 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A rituximab dózisa az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és a 2. ciklustól az 5. ciklusig minden 28 napos ciklus 1. napján 375 mg/m2 volt. A rituximab összes dóziskalkulációja a betegek testfelülete (body surface area, BSA) alapján, tényleges testtömegük figyelembevételével került kiszámításra.

A demográfiai és betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása volt rituximab plusz placebo kezeléssel relapszáló/refrakter FL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú MZL-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A hatásosság megállapításának alapja az elsődleges végpontként szolgáló PFS volt az IRC értékelése szerint a 2007-es Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumainak felhasználásával, de pozitronemissziós tomográfia (PET) nélkül.

A vizsgálat másodlagos célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid biztonságosságának összehasonlítása volt a rituximab plusz placebo kezeléssel. További másodlagos célkitűzés volt a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása a rituximab plusz placebo kezeléssel az alábbi hatásossági paraméterek alapján: összesített válaszarány (ORR), CR arány és a válasz időtartama (DoR) az IWG 2007 alapján PET és OS nélkül.

A teljes populációból – az FL és MZL populációt is beleértve – származó eredmények azt mutatták, hogy 28,3 hónapos utánkövetési idő elteltével teljesült a vizsgálat elsődleges végpontja a PFS tekintetében: a hazárd arány [95%-os konfidencia-intervallum (CI)] 0,45 (0,33; 0,61) volt, a p-érték < 0,0001. A folliculáris lymphoma populációból származó hatásossági eredményeket a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat: A folliculáris lymphoma javallatban kapott hatásossági adatok összefoglalása – CC-5013-NHL-007 vizsgálat

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul

b A hazárd arány és annak konfidenciaintervalluma a nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján került felbecslésre.

c Lograng-próbával meghatározott p-érték.

d A másodlagos és a feltáró végpontok nem α-kontrolláltak

e 28,6 hónapos medián utánkövetési idő elteltével 11 haláleset fordult elő az R2-karon és 24 haláleset a kontroll-karon

f A binomiális eloszlás pontos konfidencia-intervalluma

Folliculáris lymphoma rituximabra refrakter betegeknél

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt FL-ben (1., 2., 3a fokú vagy MZL) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 232-t választottak be a kezdeti kezelési időszakba (12 lenalidomid plusz rituximab ciklus). Az indukciós kezelési időszak végére CR-t/CRu-t, PR-t vagy SD-t elérő betegeket a fenntartó kezelési időszakba való belépéshez randomizálták. Valamennyi vizsgálatba bevont betegnek korábban részesülnie kellett legalább egy szisztémás lymphoma ellenes kezelésben. Az NHL-007 vizsgálattal szemben az NHL-008 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rituximabra refrakterek voltak (nem volt válaszreakció vagy a rituximab-kezelés után 6 hónapon belül relapszus következett be) vagy akik rituximabra és kemoterápiára is refrakterek voltak.

Az indukciós kezelési szakasz alatt az ismételt 28 napos ciklusok 1-21. napjain 20 mg lenalidomidot alkalmaztak legfeljebb 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a beleegyezés visszavonásáig vagy a betegség progressziójáig. A rituximab dózisa az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és minden második 28 napos ciklus 1. napján (3., 5., 7., 9. és 11. ciklus) 375 mg/m2 volt legfeljebb 12 cikluson keresztül. A rituximab összes számított dózisa a beteg testfelületén (body surface area, BSA) és tényleges testtömegén alapul.

A közzétett adatok az egykaros indukciós kezelési szakasz időközi elemzésén alapulnak. A hatásossági megállapítások alapja az elsődleges végpontként alkalmazott, legjobb válasz alapján meghatározott ORR volt, az 1999-es Nemzetközi Munkacsoport módosított válaszkritériumainak (IWGRC) felhasználásával. A másodlagos célkitűzés az egyéb hatásossági paraméterek, mint a DoR értékelése volt.

15. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása (indukciós kezelési szakasz) – CC-5013-NHL-008 vizsgálat

CI = konfidenciaintervallum; DOR = válasz időtartama; FL = folliculáris lymphoma

a Ebben a vizsgálatban az elsődleges elemzési populáció az értékelhető indukciós hatásossági populáció (induction efficacy evaluable, IEE)

b A válasz időtartamának meghatározása: a kezdeti választól (legalább PR) a betegségprogresszióig vagy a halál bekövetkeztéig eltelt idő (hónapok), amelyik hamarabb bekövetkezik.

c Kaplan–Meier módszerrel kapott statisztikai adatok. A 95%-os CI a Greenwood-féle képleten alapul.

Megjegyzés: Az elemzést csak azoknál az alanyoknál végezték el, akik PR-t vagy ennél jobb választ értek el az indukciós kezelés első dózisa után és a fenntartó időszakban kapott kezelés, illetve az indukciós időszakban kapott bármilyen további lymphoma ellenes kezelés előtt. A százalékos érték a reszponderek teljes számán alapul.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál termékspecifikus mentesítést ad a lenalidomid részére az érett B-sejtes neoplazmák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont “Gyermekek és serdülők”).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenalidomid egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, ezért optikailag aktív S(-) és R(+) formákban fordul elő. A lenalidomidot racém keverék formájában állítják elő. A lenalidomid általában jobban oldódik szerves oldószerekben, de legjobban 0,1 N-os HCl pufferben oldódik.

Felszívódás

A lenalidomid éhgyomri állapotban az egészséges önkéntesekben orális alkalmazás után gyorsan felszívódott, a maximális plazmakoncentrációt az adagolás után 0,5 és 2 óra között érte el. A maximális koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózis növelésével betegeknél és egészséges önkénteseknél egyaránt arányosan nő. Többszörös dózis alkalmazása nem vezet a gyógyszer akkumulációjához. A plazmában a lenalidomid S, illetve R enantiomerjének egymáshoz viszonyított expozíciója hozzávetőlegesen 56%, illetve 44%.

Egészséges önkénteseknél magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva csökkenti a felszívódás mértékét, a koncentráció-idő görbe alatti területben (AUC) körülbelül 20%-os csökkenést, a plazma Cmax-ban pedig 50%-os csökkenést eredményezve. Ugyanakkor a myeloma multiplex főbb regisztrációs vizsgálatokban, melyek során a lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát igazolták, a táplálékbeviteltől függetlenül adták a gyógyszert. Ezért a lenalidomid bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a lenalidomid orális felszívódási sebessége a hematológiai malignitás típusától függetlenül hasonló.

Eloszlás

In vitro körülmények között a (14C)-lenalidomid kis hányadban kötődött plazmafehérjékhez, melynek középértéke 23% volt myeloma multiplexes betegeknél és 29% egészséges önkénteseknél.

Napi 25 mg alkalmazását követően a lenalidomid megjelenik a humán spermában (kevesebb, mint a dózis 0,01%-a), és egészséges alanyoknál a gyógyszer abbahagyása után 3 nappal már nem mutatható ki (lásd 4.4 pont).

Biotranszformáció és elimináció

A humán in vitro anyagcsere-vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lenalidomid metabolizmusa nem citokróm P450 enzimeken keresztül történik, ami arra utal, hogy a lenalidomid alkalmazása citokróm P450 enzimgátló gyógyszerekkel embernél valószínűleg nem vezet gyógyszerkölcsönhatás kialakulásához. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A- vagy UGT1A1-enzimekre nincs gátló hatással. Ezért nem valószínű, hogy a lenalidomid klinikailag lényeges gyógyszerkölcsönhatást okozna, amennyiben ezen enzimek szubsztrátjaival együtt alkalmazzák.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid nem szubsztrátja a humán emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP), az MRP1, MRP2, illetve MRP3 multidrug-rezisztencia protein (MRP) transzportereknek, az OAT1 és OAT3 organikus anion transzportereknek (OAT), az 1B1 organikus anion transzporter polipeptidnek (OATP1B1), az OCT1 és OCT2 organikus kation transzportereknek (OCT), a MATE1 multidrug és toxin kilökő proteinnek (multidrug and toxin extrusion protein – MATE), valamint az OCTN1 és OCTN2 újfajta organikus kation transzporternek (organic cation transporters novel – OCTN).

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomidnak nincs gátló hatása a humán epesó export pumpára (bile salt export pump ‑ BSEP), a BCRP-re, az MRP2-re, az OAT1-re, az OAT3-ra, az OATP1B1-re, az OATP1B3-ra, illetve az OCT2-re.

A lenalidomid túlnyomó részben a vizelettel ürül ki. Egészséges egyénekben a vesén keresztüli kiürülés mértéke a teljes clearence 90%-a volt és a lenalidomid 4%-a ürült a széklettel.

A lenalidomid rosszul metabolizálódik, mivel a dózis 82%-a változatlan formában választódik ki a vizeletben. A kiválasztott dózisnak a hidroxi-lenalidomid 4,59%-át, az N-acetil-lenalidomid pedig 1,83%-át teszi ki. A lenalidomid renalis clearance-e meghaladja a glomerulus filtrációs rátát, ezért aktív szekrécióval is ürül, legalábbis bizonyos mértékben.

Egészséges önkénteseknél 5‑25 mg/nap dózisok mellett a felezési idő a plazmában körülbelül 3 óra, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél pedig 3 és 5 óra között változott.

Idősek

Kifejezetten a lenalidomid farmakokinetikájának idős betegeknél történő értékelésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Harminckilenc és 85 éves kor közötti betegeket vontak be a populációs farmakokinetikai elemzésekbe, amelyek azt jelzik, hogy az életkor nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, ezért óvatosan kell eljárni a dózis kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Vesekárosodás

A lenalidomid farmakokinetikáját nem malignus állapotok miatt kialakult vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében is vizsgálták. Ebben a vizsgálatban két módszert alkalmaztak a vesefunkció osztályozására: a 24 óra alatt mért vizelet kreatinin-clearance-et és a Cockcroft-Gault-képlet szerint becsült kreatinin-clearance-et. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a veseműködés csökkenésével (< 50 ml/perc) a teljes lenalidomid-clearance arányosan csökken, ami a görbe alatti terület (AUC) arányos növekedését eredményezi. Az AUC hozzávetőleg 2,5-szeresére növekedett közepesen súlyos vesekárosodásban, 4-szeresére súlyos vesekárosodásban, illetve 5-szörösére végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő alanyok esetében a normál veseműködésű alanyok, valamint az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő alanyok összevont csoportjához viszonyítva. Azoknál a betegeknél, akinél a kreatinin-clearance > 50 ml/perc volt, lenalidomid féléletideje kb. 3,5 óráról több mint 9 órára nőtt a csökkent veseműködésű (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) egyénekkel szemben. A vesekárosodás azonban nem befolyásolta a lenalidomid orális felszívódását. Egészséges egyéneknél és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax-értéke hasonló volt. A gyógyszer körülbelül 30%-a kiürült egy egyszeri 4 órás dialízis-kezelés során. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt dózismódosítás a 4.2 pontban található.

Májkárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzésekbe bevontak enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket (N = 16, összbilirubinszint a normálérték felső határának > 1 ‑ ≤ 1,5-szerese, illetve GOT/ASAT > a normálérték felső határa), és az elemzések azt jelzik, hogy az enyhe májkárosodás nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Közepesen súlyos – súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok.

Egyéb intrinszik tényezők

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a testtömeg (33‑135 kg), a nem, a rassz, valamint a hematológiai malignitás típusa nem gyakorol klinikailag lényeges hatást a lenalidomid clearance-ére felnőtt betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Embriofoetális fejlődési vizsgálatot végeztek majmokon napi 0,5 mg/kg-tól legfeljebb 4 mg/kg-ig terjedő dózistartományba eső lenalidomid adagolásával. E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a hatóanyagot vemhesség alatt kapó nőstény majmok utódaiban a lenalidomid külső malformációkat okozott, köztük anus imperforatust, valamint a felső és alsó végtagok fejlődési rendellenességeit (a végtagok görbülete, megrövidülése, alaki rendellenessége, malrotatiója és/vagy hiányzó végtagrészek, oligo- és/vagy polydactylia).

Különböző visceralis hatásokat (elszíneződés, vörös gócok különböző szervekben, kis színtelen terimék az atrioventricularis billentyű felett, kisméretű epehólyag, diaphragma malformatio) szintén megfigyeltek egyes foetusokban.

A lenalidomid akut toxicitási potenciállal rendelkezik. Rágcsálókban az orális alkalmazást követő minimális letális dózis > 2000 mg/kg/nap. Patkányoknál 75, 150 és 300 mg/kg/nap dózis 26 héten keresztüli ismételt orális alkalmazása mind a három dózisban a kezeléssel kapcsolatos vesemedence-mineralizáció reverzíbilis növekedését okozta, főként nőstény állatoknál. Az a szint, ahol nem figyelhető meg mellékhatás (no observed adverse effect level, NOAEL) kevesebb, mint napi 75 mg/kg-nak felelt meg, ami hozzávetőleg 25-ször nagyobb, mint az AUC alapján számított humán napi expozíció. 4 és 6 mg/kg/nap dózis legfeljebb 20 héten keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmokban mortalitást és jelentős toxicitást okozott (jelentős súlyvesztést, a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék számának csökkenését, több szervben vérzést, emésztőrendszeri gyulladást, nyirokcsomó- és csontvelő-atrófiát). 1 és 2 mg/kg/nap dózis legfeljebb 1 éven keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmokban a csontvelő sejtes állományának reverzíbilis változását, a myeloid/erythroid sejtek arányának enyhe csökkenését és thymus-atrofiát okozott. A fehérvérsejtek számának enyhe szuppresszióját mutatták ki 1 mg/kg/nap dózis alkalmazása esetén, ami az AUC-értékek összehasonlítása alapján hozzávetőleg ugyanekkora humán dózisnak felel meg.

In vitro (bakteriális mutáció, humán lymphocyta, egér lymphoma, aranyhörcsög embriósejt transzformáció) és in vivo (patkány micronucleus) mutagenitás vizsgálatok nem mutattak ki sem gén sem kromoszómális szinten a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos hatásokat. A lenalidomiddal karcinogenetikai vizsgálatokat nem végeztek.

Korábban nyulakon végeztek fejlődési toxicitás vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban nyulaknál 3, 10 és 20 mg/kg/nap lenalidomidot alkalmaztak orálisan. 10 és 20 mg/kg/nap dózis mellett, dózisfüggő mértékben, a tüdő középső lebenyének hiányát, 20 mg/kg/nap dózis mellett a vesék rendellenes helyzetét figyelték meg. Habár ezeket a jelenségeket az anyára toxikus szintek mellett figyelték meg, lehetséges, hogy a hatás közvetlen. Napi 10 és 20 mg/kg-os dózisnál a magzat lágyrész és vázrendszeri elváltozásait is megfigyelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

laktóz

mikrokristályos cellulóz (E 460 (i))

kroszkarmellóz-nátrium (E 468)

magnézium-sztearát (E 470b)

Kapszulahéj

zselatin

titán-dioxid (E 171)

A 10 mg és 15 mg kapszula: indigókármin (E 132)

Csak a 10 mg kapszula: sárga vas-oxid (E 172)

Jelölőfesték

Sellak (E 904)

propilénglikol (E 1520)

fekete vas-oxid (E 172)

kálium-hidroxid (E 525)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

7, 14, 21, 28 és 42 db kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy porrá törni. Ha a lenalidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Amennyiben a lenalidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4 pontot).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt jelzés)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.,

1037 Budapest,

Bécsi út 77-79.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Lenalidomid Onkogen 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23903/01 21x

Lenalidomid Onkogen 15 mg kemény kapszula

OGYI-T-23903/02 21x

Lenalidomid Onkogen 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-23903/03 21x

Mindegyik OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban van.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2022.február 1.

	Lenalidomida	Dexametazona
Kezdő dózis	25 mg	40 mg
-1. dózisszint	20 mg	20 mg
-2. dózisszint	15 mg	12 mg
-3. dózisszint	10 mg	8 mg
-4. dózisszint	5 mg	4 mg
-5. dózisszint	2,5 mg	nem alkalmazható

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
25 × 109/l alá esik	A ciklus fennmaradó részére állítsa le a lenalidomid-kezeléstª
Visszatér ≥ 50 × 109/l értékre	A következő ciklusban az adagolás újrakezdésekor csökkentse a dózist egy dózisszinttel.

Ha az ANC	Javasolt kezelésa
Először esik 0,5 × 109/l alá	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 1 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás	Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózissal, napi egyszeri adagolással.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg	Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

	Lenalidomida
Kezdő dózis	25 mg
-1. dózisszint	20 mg
-2. dózisszint	15 mg
-3. dózisszint	10 mg
-4. dózisszint	5 mg
-5. dózisszint	2,5 mg

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
30 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 50 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 50 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

Ha az ANC	Javasolt kezelésa
Első alkalommal 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 1 × 109/l értékre, és a neutropenia az egyetlen észlelt toxicitás	Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózis napi egyszeri adagolásával.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és dózisfüggő hematológiai toxicitások figyelhetők meg a neutropenián kívül	Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

	Lenalidomid	Melfalán	Prednizon
Kezdő dózis	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
-1. dózisszint	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
-2. dózisszint	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
-3. dózisszint	2,5 mg	nem alkalmazható	0,25 mg/kg

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
Először esik 25 × 109/l alá	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 25 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid és a melfalán alkalmazását a -1. dózisszinten.
Minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 30 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -3. dózisszint), napi egyszeri adagolással.

Ha az ANC	Javasolt kezelésa
Először esik 0,5 × 109/l alá	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás	Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő adaggal, napi egyszeri adagolással.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg	Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

	Kezdő dózis (10 mg)	Dózisemelés esetén (15 mg)a
-1. dózisszint	5 mg	10 mg
-2. dózisszint	5 mg (a 28 napos ciklusok 1–21. napján)	5 mg
-3. dózisszint	Nem alkalmazható	5 mg (a 28 napos ciklusok 1–21. napján)
	Ne csökkentse a dózist 5 mg alá (a 28 napos ciklusok 1–21. napján)

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
30 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 30 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a 1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 30 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

Ha az ANC	Javasolt kezelésa
0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést az -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

Kezdő adag	25 mg
-1. dózisszint	15 mg
-2. dózisszint	10 mg
-3. dózisszint	5 mg

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
Először esik 30 × 109/l alá	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér a ≥ 30 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést az -1. dózisszinttel
Minden további alkalommal, ha 30 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér a ≥ 30 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg alatti napi dózist.

Ha az ANC	Javasolt kezelésa
Először esik 0,5 × 109/l alá	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér a ≥ 0,5 × 109/l értékre, és neutropenia az egyetlen megfigyelt toxicitás	Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő dózissal, napi egyszeri adagolással.
Visszatér a ≥ 0,5 × 109/l értékre, és a neutropenián kívüli, egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető meg	Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.
Minden további alkalommal, ha 0,5 ×109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Visszatér ≥ 0,5 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1., -2. vagy -3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5 mg alatti napi dózist.

Kezdő dózis	10 mg naponta egyszer az 1–21. napon,
	28 naponta
-1. dózisszint	5 mg naponta egyszer az 1–28. napon,
	28 naponta
-2. dózisszint	2,5 mg naponta egyszer az 1–28. napon,
	28 naponta
-3. dózisszint	2,5 mg naponta egyszer az 1–28. napon,
	28 naponta

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
Először esik 25 × 109/l alá	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
Legalább 7 nap során legalább 2 alkalommal ≥ 25 × 109/l - < 50 x 109/l-re rendeződik vagy a thrombocyta szám bármikor ≥ 50 × 109/l értékre rendeződik	Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten (-1., -2. vagy -3. dózisszint)

Ha az ANC	Javasolt kezelés
0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
≥ 0,5 × 109/l-re rendeződik	Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyelalacsonyabb dózisszinten (-1., -2. vagy -3. dózisszint)

Kezdő dózis	25 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-1. dózisszint	20 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-2. dózisszint	15 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-3. dózisszint	10 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-4. dózisszint	5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként
-5. dózisszint	2,5 mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28 naponként1 5 mg másnaponta az 1-21. napon, 28 naponként

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
50 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, éslegalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ≥ 60 × 109 /l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha 50 × 109 /l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet
Visszatér ≥ 60 × 109 /l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy - 5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a - 5. dózisszint alá.

Ha az ANC	Javasolt kezelés
Legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ≥ 1 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést.
≥ 1 × 109/l-re rendeződik	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy - 5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a - 5. dózisszint alá.

Kezdő dózis	20 mg naponta egyszer az 1–21. napon,
	28 naponta
-1. dózisszint	15 mg naponta egyszer az 1–21. napon,
	28 naponta
-2. dózisszint	10 mg naponta egyszer az 1–21. napon,
	28 naponta
-3. dózisszint	5 mg naponta egyszer az 1–21. napon,
	28 naponta

Ha a thrombocyta-szám	Javasolt kezelés
50 x 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ≥ 50 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (–1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha 50 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ≥ 50 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (–2., –3. dózisszint). Ne csökkentse a dózist a –3. dózisszint alá.

Ha az ANC	Javasolt kezelésª
Legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5 °C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér a ≥ 1,0 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (–1. dóziszint).
Minden további alkalommal, ha legalább 7 napon át 1 × 109/l alá esik vagy 1 × 109/l alá esik és lázzal jár (≥ 38,5 °C-os testhőmérséklet) vagy 0,5 × 109/l alá esik	Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7 naponta ellenőrizze a vérképet.
Visszatér ≥ 1 × 109/l értékre	Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (–2., –3. dózisszint). Ne csökkentse a dózist a –3. dózisszint alá.

Veseműködés (kreatinin-clearance, CrCl)	Dózismódosítás
Közepes fokú vesekárosodás(30 ≤ CrCl < 50 ml/perc)	Naponta egyszer 10 mg1
Súlyos fokú vesekárosodás(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)	Naponta egyszer 7,5 mg2Minden másnap 15 mg
Végstádiumú veseelégtelenség (ESRD)(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)	Naponta egyszer 5 mg. Az adagot dialízis-napokon, a dialízis után kell alkalmazni.

Veseműködés (kreatinin-clearance, CrCl)	Dózismódosítás
Közepes fokú vesekárosodás(30 ≤ CrCl < 50 ml/perc)	Naponta egyszer 10 mg1
Súlyos fokú vesekárosodás(CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)	Naponta egyszer 7,5 mg2Minden másnap 15 mg
Végstádiumú veseelégtelenség (ESRD)(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)	Naponta egyszer 5 mg. Az adagot dialízis-napokon, a dialízis után kell alkalmazni.

Veseműködés (kreatinin-clearance)	Az adag módosítása
Közepes fokú vesekárosodás(30 ≤ CrCl < 50 ml/perc)	Kezdő dózis	5 mg naponta egyszer(az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
	-1. dózisszint*	2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
	-2. dózisszint*	másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc, és nem szükséges dialízis)	Kezdő dózis	2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
	-1. dózisszint*	másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
	-2. dózisszint*	hetente kétszer 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
Végstádiumú vesebetegség(End Stage Renal Disease (ESRD) (CrCl < 30 ml/perc, és dialízis szükséges)Azokon a napokon, amikor dialízist végeznek, a dózist a dialízis elvégzése után kell alkalmazni.	Kezdő dózis	2,5 mg naponta egyszer (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján)
	-1. dózisszint*	másnaponta 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)
	-2. dózisszint*	hetente kétszer 2,5 mg (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján)

Veseműködés (kreatinin-clearance, CrCl)	Adagmódosítás (ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján)
Közepes fokú vesekárosodás(30 ≤ CrCl < 50 ml/perc)	10 mg naponta egyszer1
Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc, és nem szükséges dialízis)	7,5 mg naponta egyszer2 másnaponta 15 mg
Végstádiumú vesebetegség(End Stage Renal Disease (ESRD) (CrCl < 30 ml/perc, és dialízis szükséges)	5 mg naponta egyszer. Az adagot dialízis-napokon a dialízis után kell alkalmazni.

Veseműködés (CrCl)	Dózismódosítás
	(az ismétlődő, 28 napos ciklusok
	1–21. napján)
Közepesen súlyos fokú vesekárosodás	10 mg naponta egyszer1,2
(30 ≤ CrCl < 60 ml/perc)
Súlyos fokú vesekárosodás	Nem áll rendelkezésre adat3
CrCl < 30 ml/perc és nem szükséges dialízis)
Végstádiumú veseelégtelenség (ESRD)	Nem áll rendelkezésre adat3
(CrCl < 30 ml/perc és dialízis szükséges)

Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszermellékhatás / gyakoriság	3−4-es súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakoriPneumonia◊,a, felső légúti fertőzés, neutropeniát kísérő fertőzés, bronchitis◊, influenza◊, gastroenteritis◊, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitisGyakoriFertőzés◊, húgyúti fertőzés◊,*, alsó légúti fertőzés, tüdőfertőzés◊	Nagyon gyakoriPneumoniák◊, a, neutropeniát kísérő fertőzésGyakoriSepsis◊, b, bacteraemia, tüdőfertőzés◊, bakteriális alsó légúti fertőzés, bronchitis◊, influenza◊, gastroenteritis◊, herpes zoster◊, fertőzés◊
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	GyakoriMyelodysplasiás szindróma◊,*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriNeutropenia^,◊, lázas neutropenia^,◊, thrombocytopenia^,◊, anaemia, leukopenia◊, lymphopenia	Nagyon gyakoriNeutropenia^,◊, lázas neutropenia^,◊, thrombocytopenia^,◊, anaemia, leukopenia◊, lymphopeniaGyakoriPancytopenia◊
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHypokalaemia	GyakoriHypokalaemia, kiszáradás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriParaesthesiaGyakoriPerifériás neuropathiac	GyakoriFejfájás
Érbetegségek és tünetek	GyakoriTüdőembólia◊,*	GyakoriMélyvénás trombózis^,◊,d
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriKöhögésGyakoriDyspnoe◊, orrfolyás	GyakoriDyspnoe◊
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHasmenés, obstipatio, hasi fájdalom, hányingerGyakoriHányás, gyomortáji fájdalom	GyakoriHasmenés, hányás, hányinger
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakoriKóros májfunkciós vizsgálati eredmények	GyakoriKóros májfunkciós vizsgálati eredmények
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriBőrkiütések, száraz bőr	GyakoriBőrkiütések, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriIzomgörcsök GyakoriMyalgia, musculoskeletalis fájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakoriFáradékonyság, gyengeség, láz	GyakoriFáradékonyság, gyengeség

Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszermellékhatás / gyakoriság	3−4-es súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakoriPneumonia◊,◊◊, felső légúti fertőzés◊, bakteriális, vírus- és gombafertőzések (köztük opportunista fertőzések)◊, nasopharyngitis, pharyngitis, bronchitis◊, rhinitisGyakoriSepsis◊,◊◊, tüdőfertőzés◊◊, húgyúti fertőzés◊◊, sinusitis◊	GyakoriPneumonia◊,◊◊, bakteriális-, vírus- és gombafertőzések (például opportunista fertőzések)◊, cellulitis◊, sepsis◊,◊◊, tüdőfertőzés◊◊, bronchitis◊, légúti fertőzés◊◊, húgyúti fertőzés◊◊, fertőző enterocolitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakoriBazálsejtes karcinóma^,◊, laphámsejtes bőrrák^,◊,*	GyakoriAkut myeloid leukaemia◊, myelodysplasiás szindróma◊, a bőr laphámsejtes karcinómája^,◊,**Nem gyakori T-sejtes típusú akut leukaemia◊, bazálsejtes karcinóma^,◊, tumorlízis-szindróma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriNeutropenia^,◊,◊◊, thrombocytopenia^,◊,◊◊, anaemia◊, vérzési zavar^, leukopénia, lymphopeniaGyakoriLázas neutropenia^,◊, pancytopenia◊Nem gyakoriHaemolysis, autoimmun haemolyticus anaemia, haemolyticus anaemia	Nagyon gyakoriNeutropenia^,◊,◊◊, thrombocytopenia^,◊,◊◊, anaemia◊, leukopénia, lymphopeniaGyakoriLázas neutropenia^,◊, pancytopenia◊, haemolyticus anaemiaNem gyakoriHypercoagulatio, coagulopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakoriTúlérzékenység^
Endokrin betegségek és tünetek	GyakoriHypothyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHypokalaemia◊,◊◊, hyperglykaemia, hypoglykaemia, hypocalcaemia◊, hyponatraemia◊, dehydratio◊◊, étvágycsökkenés◊◊, testsúlycsökkenésGyakoriHypomagnesaemia, hyperuricaemia, hypercalcaemia+	GyakoriHypokalaemia◊,◊◊, hyperglykaemia, hypocalcaemia◊, diabetes mellitus◊, hypophosphataemia, hyponatraemia◊, hyperuricaemia, köszvény, dehydratio◊◊, étvágycsökkenés◊◊, testsúlycsökkenés
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakoriDepresszió, insomniaNem gyakoriLibido elvesztése	GyakoriDepresszió, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriPerifériás neuropathia◊◊, paraesthesia, szédülés◊◊, tremor, dysgeusia, fejfájásGyakoriAtaxia, egyensúlyzavar, ájulás◊◊, neuralgia, dysaesthesia	Nagyon gyakoriPerifériás neuropathiák◊◊GyakoriCerebrovascularis esemény◊, szédülés◊◊, ájulás◊◊, neuralgiaNem gyakoriIntracranialis vérzés^, transiens ischaemiás attack, cerebralis ischaemia
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nagyon gyakoriCataracta, homályos látásGyakoriCsökkent látásélesség	GyakoriCataractaNem gyakoriVakság
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	GyakoriSüketség (beleértve a hypacusist is), tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	GyakoriPitvarfibrilláció◊,◊◊, bradycardiaNem gyakoriArrhythmia, QT-szakasz megnyúlása, pitvarremegés, ventricularis extrasystolék	GyakoriMyocardialis infarctus (az akut eseteket is beleértve)^ ,◊, pitvarfibrilláció◊,◊◊, pangásos szívelégtelenség◊, tachycardia, szívelégtelenség◊,◊◊, myocardialis ischaemia◊
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakoriVénás tromboembóliás események^, főleg mélyvénás trombózis és tüdőembólia^,◊,◊◊, hypotonia◊◊GyakoriHypertonia, ecchymosis^	Nagyon gyakoriVénás tromboembóliás események^, főleg mélyvénás trombózis és tüdőembólia^,◊,◊◊GyakoriVasculitis, hypotonia◊◊, hypertoniaNem gyakoriIschemia, perifériás ischaemia, intracranialis vénás sinus thrombosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriDyspnoe◊, epistaxis^, köhögésGyakoriDysphonia	GyakoriRespiratorikus distress◊, dyspnoe◊,◊◊, pleuritises fájdalom◊◊, hypoxia◊◊
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHasmenés◊,◊◊, obstipatio◊, hasi fájdalom◊◊, hányinger, hányás◊◊, dyspepsia, szájszárazság, stomatitis,GyakoriGastrointestinalis vérzés (például rectalis vérzés, aranyeres vérzés, pepticus fekély vérzése és gingiva vérzés)^,◊◊, dysphagiaNem gyakoriColitis, typhlitis	GyakoriGastrointestinalis vérzés^,◊,◊◊, vékonybél-elzáródás◊◊, hasmenés◊◊, obstipatio◊, hasi fájdalom◊◊, hányinger, hányás◊◊
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakoriEmelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szintGyakoriHepatocellularis károsodás◊◊, kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények◊, hyperbilirubinaemiaNem gyakoriMájelégtelenség^	GyakoriCholestasis◊, hepatotoxicitás, hepatocellularis károsodás◊◊, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények◊Nem gyakoriMájelégtelenség^
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriBőrkiütések◊◊, viszketésGyakoriUrticaria, hyperhidrosis, száraz bőr, hyperpigmentatio cutis, ekcéma, erythemaNem gyakoriEosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés◊◊, a bőr elszíneződése, fényérzékenységi reakció	GyakoriBőrkiütések◊◊Nem gyakoriEosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés◊◊
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriIzomgyengeség◊◊, izomgörcsök, csontfájdalom◊, musculoskeletalis, valamint kötőszöveti fájdalom és diszkomfort (ideértve a hátfájást is ◊,◊◊), végtagfájdalom, myalgia arthralgia◊GyakoriÍzületi duzzanat	GyakoriIzomgyengeség◊◊, csontfájdalom◊, musculoskeletalis, valamint kötőszöveti fájdalom és diszkomfort (ideértve a hátfájást is◊,◊◊)Nem gyakoriÍzületi duzzanat
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriVeseelégtelenség (az akut eseteket is beleértve)◊,◊◊GyakoriHaematuria^, vizeletretenció, vizelet-inkontinenciaNem gyakoriSzerzett Fanconi-szindróma	Nem gyakoriRenalis tubularis necrosis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	GyakoriErectilis dysfunctio
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakoriFáradékonyság◊,◊◊, ödéma (például perifériás ödéma), láz◊,◊◊, gyengeség, influenzaszerű tünetegyüttes (amelybe beletartozik a láz, köhögés, myalgia, mozgásszervi fájdalom, fejfájás és rigor)GyakoriMellkasi fájdalom◊,◊◊, letargia	GyakoriFáradékonyság◊,◊◊ GyakoriPerifériás ödéma, láz◊,◊◊, gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakoriA vér emelkedett alkalikus foszfatáz-szintjeGyakoriEmelkedett C-reaktív protein szint
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	GyakoriElesések, contusio^

Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszermellékhatás / gyakoriság	3−4-es súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakoriBakteriális, vírus- és gombafertőzések (köztük opportunista fertőzések)◊	Nagyon gyakoriPneumonia◊GyakoriBakteriális-, vírus- és gombafertőzések (köztük opportunista fertőzések)◊,bronchitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Thrombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia	Nagyon gyakori Thrombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopeniaGyakori Lázas neutropenia^,◊
Endokrin betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHypothyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriÉtvágycsökkenésGyakoriVas-túlterhelés, testtömegcsökkenés	GyakoriHyperglykaemia◊, étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek		GyakoriMegváltozott hangulat◊,~
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriSzédülés, fejfájásGyakoriParaesthesia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		GyakoriAkut myocardialis infarctus^,◊, pitvarfibrilláció◊, szívelégtelenség◊
Érbetegségek és tünetek	GyakoriHypertonia, haematoma	GyakoriVénás tromboembóliás események, főleg mélyvénás trombózis és tüdőembólia^,◊
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriEpistaxis^
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHasmenés◊, hasi fájdalom (a has felső részén is), hányinger, hányás, obstipatioGyakoriSzájszárazság, dyspepsia	GyakoriHasmenés◊, hányinger, fogfájás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	GyakoriKóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények	GyakoriKóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriBőrkiütések, száraz bőr, viszketés	GyakoriBőrkiütések, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriIzomgörcsök, csont- és izomrendszeri fájdalom (ideértve a hátfájást◊ és a végtagfájdalmat), arthralgia, myalgia	GyakoriHátfájás◊
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		GyakoriVeseelégtelenség◊
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakoriFáradékonyság, perifériás ödéma, influenzaszerű tünetegyüttes (amelybe beletartozik a láz, köhögés, pharyngitis, myalgia, csont- és izomrendszeri fájdalom, fejfájás)	GyakoriLáz
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		GyakoriElesések

Szervrendszeri kategória / preferáltterminológia	Összes gyógyszermellékhatás / gyakoriság	3−4-es súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakoriBakteriális, vírus- és gombafertőzések (köztük opportunista fertőzések)◊, nasopharyngitis, pneumonia◊GyakoriSinusitis	GyakoriBakteriális, vírus- és gombafertőzések (köztük opportunista fertőzések)◊, pneumonia◊
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakoriTumorfellángolási-reakció	GyakoriTumorfellángolási-reakció, laphámsejtes bőrrák^,◊, bazálsejtes karcinóma^,◊
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriThrombocytopenia^, neutropenia^,◊, leukopenia◊, anaemia◊GyakoriLázas neutropenia^,◊	Nagyon gyakoriThrombocytopenia^, neutropenia^,◊, anaemia◊GyakoriLázas neutropenia^,◊, leukopenia◊
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriÉtvágycsökkenés, testtömegcsökkenés, hypokalaemiaGyakoriDehydratio◊	GyakoriDehydratio◊, hyponatraemia, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek	GyakoriInsomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	GyakoriDysgeusia, fejfájás, perifériás neuropathia	GyakoriPerifériás szenzoros neuropathia, letargia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	GyakoriVertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		GyakoriMyocardialis infarctus (köztük akut esetek)^ ,◊, szívelégtelenség◊
Érbetegségek és tünetek	GyakoriHypotonia◊	GyakoriMélyvénás trombózis◊, tüdőembólia^,◊, hypotonia◊
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriDyspnoe◊	GyakoriDyspnoe◊
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakoriHasmenés◊, hányinger◊, hányás◊, obstipatioGyakoriHasi fájdalom◊	GyakoriHasmenés◊, hasi fájdalom◊, obstipatio
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriBőrkiütések (köztük allergiás dermatitis), viszketésGyakoriÉjszakai verejtékezés, száraz bőr	GyakoriBőrkiütések
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakoriIzomgörcsök, hátfájásGyakoriArthralgia, végtagfájdalom, izomgyengeség◊	GyakoriHátfájás, izomgyengeség◊, arthralgia, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		GyakoriVeseelégtelenség◊
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakoriFáradékonyság, gyengeség◊, perifériás oedema, influenzaszerű tünetegyüttes (amelybe beletartozik a láz◊, köhögés)GyakoriHidegrázás	GyakoriLáz◊, gyengeség◊, fáradékonyság

Szervrendszeri kategória / preferáltterminológia	Összes gyógyszermellékhatás / gyakoriság	3−4-es súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakoriFelső légúti fertőzésGyakoriPneumonia◊, influenza, bronchitis, sinusitis, húgyúti fertőzés	GyakoriPneumonia◊, sepsis◊, tüdőfertőzés, bronchitis, gastroenteritis, sinusitis, húgyúti fertőzés, cellulitis◊
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nagyon gyakoriTumorfellángolás^GyakoriLaphámsejtes bőrrák◊,^,+	GyakoriBasalsejtes carcinoma^,◊
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Neutropenia^,◊, anaemia◊, thrombocytopenia^, leukopenia lymphopenia*	Nagyon gyakori Neutropenia^,◊GyakoriAnaemia◊, thrombocytopenia^, lázas neutropenia◊, pancytopenia, leukopenia, lymphopenia*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Étvágycsökkenés, hypokalaemiaGyakoriHypophosphataemia, dehydratio	GyakoriDehydratio, hypercalcaemia◊, hypokalaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia
Pszichiátriai kórképek	CommonDepresszió, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Fejfájás, szédülésGyakoriPerifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia	GyakoriSyncope
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakoriArrhythmia◊
Érbetegségek és tünetek	GyakoriHypotonia	GyakoriTüdőembólia^,◊, hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Dyspnoea◊, köhögésGyakoriOropharyngealis fájdalom, dysphonia	GyakoriDyspnoe◊
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori Hasi fájdalom◊, hasmenés, obstipatio, hányinger, hányás,dyspepsiaGyakoriFájdaloma has felső részén, stomatitis, szájszárazság	GyakoriHasi fájdalom ◊, hasmenés, obstipatio, stomatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Bőrkiütések*, viszketésGyakoriSzáraz bőr, éjszakai izzadás, erythema	GyakoriBőrkiütések*, viszketés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori Izomgörcsök, hátfájdalom, arthralgiaGyakoriVégtagfájdalom, izomgyengeség, musculoskeletalis fájdalom, myalgia, nyaki fájdalom	GyakoriIzomgyengeség, nyaki fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		GyakoriAkut vesekárosodás◊
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori Pyrexia, fáradtság, asthenia, perifériás ödémaGyakoriRossz közérzet, hidegrázás	GyakoriFáradékonyság, asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakoriEmelkedett alanin-aminotranszferáz szintGyakoriTesttömegcsökkenés, emelkedett bilirubinszint a vérben

Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszermellékhatás / gyakoriság	3−4-es súlyossági fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem ismertVírusfertőzések, beleértve a herpes zostert és hepatitis B-vírus-reaktivációt is	Nem ismertVírusfertőzések, beleértve a herpes zostert és hepatitis B-vírus-reaktivációt is
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		RitkaTumorlízis-szindróma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismertSzerzett haemophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	RitkaAnaphylaxiás reakció^Nem ismertSzolid szervtranszplantátum kilökődése	RitkaAnaphylaxiás reakció^
Endokrin betegségek és tünetek	GyakoriHyperthyreosis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori Pulmonalis hypertonia	Ritka Pulmonalis hypertonia Nem ismertInterstitialis pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Nem ismertPancreatitis, gastrointestinalis perforatio (beleértve a diverticulumok, a vékonybél és a vastagbél perforatióját is)^
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem ismertAkut májelégtelenség^, toxikus hepatitis^, cytolyticus hepatitis^, cholestaticus hepatitis^, kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis^	Nem ismertAkut májelégtelenség^, toxikus hepatitis^
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Nem gyakori AngiooedemaRitkaStevens–Johnson-szindróma^, toxicus epidermalis necrolysis^Nem ismertLeukocytoclasticus vasculitis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)^

	Lenalidomid(N = 231)	Placebo(N = 229)
PFS a vizsgálatot végző megítélése alapján
Mediána PFS idő, hónap (95%-os CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95%-os CI]c; p-értékd	0,61 (0,48, 0,76); <0,001
PFS2e
PFS2 mediána ideje, hónap (95%-os CI)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95%-os CI]c ; p-értékd	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Teljes túlélés
Mediána OS idő, hónap (95%-os CI)b	111,0 (101,8; NE)	84,2 (71,0; 102,7)
8 éves túlélési arány, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95%-os CI]c ; p-értékd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Követés
Mediánf (min, max), hónap: összes túlélő beteg	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

	Kezdő kezelés
	RVd(3-hetes ciklusok × 8) (N = 263)	Rd(4-hetes ciklusok × 6) (N = 260)
IRAC által meghatározott PFS (hónapok)
Mediána PFS idő, hónap (95%-os CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [95%-os CI]c; p-értékd	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Teljes túlélés (hónapok)
Mediána OS idő, hónap (95%-os CI)b	89,1 (76,1, NE)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95%-os CI]c; p-értékd	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Válasz – n (%)
Összesített válasz: CR, VGPR, vagy PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Utánkövetés (hónap)
Mediáne (min, max): összes beteg	61,6 (0,2; 99,4)	59.4 (0,4; 99,1)

	Rd(N = 535)	Rd18(N = 541)	MPT(N = 547)
PFS a vizsgálatot végző megítélése alapján − (hónap)
Mediána PFS idő, hónap (95%-os CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95%-os CI]c; p-értékd
Rd vs. MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs. Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs. MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e − (hónap)
Mediána PFS2 idő, hónap (95%-os CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95%-os CI]c; p-értékd
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Összesített túlélés (hónap)
Mediána OS idő, hónap (95%-os CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95%-os CI]c; p-értékd
Rd vs. MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs. Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs. MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Utánkövetés (hónap)
Mediánf (min, max.): összes beteg	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Myeloma válaszg n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Összesített válasz: CR, VGPR vagy PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
A válasz időtartama − (hónap)h
Mediána (95%-os CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

	MPR+R(N = 152)	MPR+p(N = 153)	MPp +p(N = 154)
PFS a vizsgálatot végző megítélése alapján − (hónap)
Mediánª PFS idő hónapokban (95%-os CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR (95%-os CI); p-érték
MPR+R vs. MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs. MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs. MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 − (hónap) ¤
Mediána PFS2 idő, hónap (95%-os CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR (95%-os CI); p-érték
MPR+R vs. MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs. MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs. MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Összesített túlélés (hónapok)
OS idő – Medián hónapokbana (95%-os CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR (95%-os CI); p-érték
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Utánkövetés (hónapok)
Medián (min, max): összes beteg	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Myeloma válasz a vizsgálatot végző megítélése alapján n (%)
Teljes válasz (CR)	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
Részleges válasz (PR)	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabil betegség (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
A válasz nem értékelhető (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
A myeloma válasz időtartama (CR+PR) a vizsgálatot végző megítélése alapján − (hónapok)
Mediána (95%-os CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

Végpont	len/dex(N = 353)	placebo/dex (N = 351)
Az esemény bekövetkeztéig eltelt idő			HR [95%-os CI], p-értéka
Progresszióig eltelt medián idő [95%-os CI], hét	60,1 (44,3; 73,1)	20,1 (17,7; 20,3)	0,350 (0,287; 0,426), p < 0,001
Progressziómentes túlélésmedián időtartama [95%-os CI], hét	48,1(36,4, 62,1)	20,0 (16,1, 20,1)	0,393 (0,326; 0,473), p < 0,001
Teljes túlélés medián időtartama [95%-os CI], hét1 éves összesített túlélés arány	164,3 (145,1; 192,6)82%	136,4 (113,1; 161,7) 75%	0,833 (0,687; 1,009), p = 0,045
Válaszarány			Esélyhányados [95%-os CI], p-értékb
összes válasz [N, %]teljes válasz [N, %]	212 (60,1)58 (16,4)	75 (21,4)11 (3,1)	5,53 (3,97; 7,71), p < 0,0016,08 (3,13; 11,80), p < 0,001

Végpont	MDS-004 N = 205	MDS-003N = 148
	10 mg†N = 69	5 mg††N = 69	Placebo* N = 67	10 mgN = 148
Transzfúzió-independencia (≥ 182 nap) #	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
Transzfúzió-independencia (≥ 56 nap) #	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
Transzfúzió-independencia kialakulásáig eltelt idő mediánja (hét)	4,6	4,1	0,3	4,1
Transzfúzió-independencia kialakulásáig eltelt idő mediánja (hét)	nem kerültelérésre∞	nem kerültelérésre	nem kerültelérésre	114,4
A Hgb-érték emelkedésénekmediánja, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

	Lenalidomide-karN = 170	Control-karN = 84
PFSPFS, mediána [95% CI]b (hét) SzekvenciálisHR [95% CI]e Szekvenciális log-rank-próba, p-értéke	37,6 [24,0; 52,6]	22.7 [15,9; 30,1]
	0,61 [0,44; 0,84]0,004
Válasza, n (%)Teljes válasz (CR)	8 (4,7)	0 (0,0)
Részleges válasz (PR)	60 (35,3)	9 (10,7)
Stabil betegség (SD)b	50 (29,4)	44 (52,4)
Progresszív betegség (PD)	34 (20,0)	26 (31,0)
Nem került elvégzésre/hiányzik	18 (10,6)	5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]cp-értéke	68 (40,0) [32,58; 47,78]	9 (10,7)d [5,02; 19,37]
	< 0.001
CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]cp-értéke	8 (4,7) [2,05; 9,06]	0 (0,0) [95,70; 100,00]
	0,043
A válasz időtartama, mediána [95% CI] (hét)	69,6 [41,1; 86,7]	45,1 [36,3; 80,9]
Összesített túlélés	0,89 [0,62; 1,28]
HR [95% CI]c
Log-rank-próba, p-érték	0,520

	FL(N = 295)
	Lenalidomid és rituximab(N = 147)	Placebo és rituximab(N = 148)
Progressziómentes túlélés (PFS) (EMA adatkizárási szabályok)
Medián PFSa (95%-os CI) (hónap)	39,4(25,1; NE)	13,8 (11,2; 16,0)
HR [95%-os CI]	0,40 (0,29; 0,55)b
p-érték	< 0,0001c
Objektív válaszd (CR +PR), n (%)(IRC, 2007 IWGRC)95%-os CIf	118 (80,3)(72,9; 86,4)	82 (55,4)(47,0; 63,6)
Teljes válaszd, n (%)(IRC, 2007 IWGRC)95%-os CIf	51 (34,7) (27,0; 43,0)	29 (19,6)(13,5; 26,9)
Válasz időtartamad (medián) (hónap)95%-os CIa	36,6 (24,9; NE)	15,5 (11,2; 25,0)
Teljes túlélésd, e (OS)
OS arány a 2. évben %	139 (94,8) (89,5; 97,5)	127 (85,8) (78,5; 90,7)
HR [95%-os CI]	0,45 (0,22; 0,92)b
Utánkövetés
Az utánkövetés medián időtartama(min., max.) (hónap)	29,2 (0,5; 50,9)	27,9 (0,6; 50,9)

	Összes alany	FL alanyok
	ÖsszesítettN = 187a	Rituximabra refrakter: igenN = 77	Rituximabra refrakter: nem N = 110	ÖsszesítettN = 148	Rituximabra refrakter: igenN = 60	Rituximabra refrakter: nem N = 88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
CRR, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Reszponderek száma	N = 127	N = 45	N = 82	N = 104	N = 35	N = 69
≥ 6 hónap DoR-relb rendelkező alanyok %-os aránya (95%-os CI)c	93,0 (85,1; 96.8)	90,4 (73,0; 96,8)	94,5 (83,9; 98,2)	94,3 (85,5; 97,9)	96,0 (74,8; 99,4)	93,5 (81,0; 97,9)
≥ 12 hónap DoR-rel rendelkező alanyok %-os aránya (95%-os CI)c	79,1 (67,4; 87,0)	73,3 (51,2; 86,6)	82,4 (67,5; 90,9)	79,5 (65,5; 88,3)	73,9 (43,0; 89,8)	81,7 (64,8; 91,0)

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.