Lenalidomide Grindeks 2,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg kemény kapszula

Lenalidomide Grindeks 5 mg kemény kapszula

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg kemény kapszula

Lenalidomide Grindeks 10 mg kemény kapszula

Lenalidomide Grindeks 15 mg kemény kapszula

Lenalidomide Grindeks 20 mg kemény kapszula

Lenalidomide Grindeks 25 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg kemény kapszula

2,5 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

20 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

Lenalidomide Grindeks 5 mg kemény kapszula

5 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

39 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg kemény kapszula

7,5 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

59 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

Lenalidomide Grindeks 10 mg kemény kapszula

10 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

79 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

Lenalidomide Grindeks 15 mg kemény kapszula

15 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

118 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

Lenalidomide Grindeks 20 mg kemény kapszula

20 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

157 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

Lenalidomide Grindeks 25 mg kemény kapszula

25 mg lenalidomidnak megfelelő lenalidomid‑ammónium‑kloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

197 mg laktózt tartalmaz (laktóz‑monohidrát formájában) kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, világoszöld és fehér színű, 4-es méretű (14,3 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L2.5” jelöléssel ellátva.

Lenalidomide Grindeks 5 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, fehér színű, 4-es méretű (14,3 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L5” jelöléssel ellátva.

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, halványsárga és fehér színű, 3-as méretű (15,9 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L7.5” jelöléssel ellátva.

Lenalidomide Grindeks 10 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, világoszöld és halványsárga színű, 2-es méretű (18,0 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L10” jelöléssel ellátva.

Lenalidomide Grindeks 15 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, kék és fehér színű, 1-es méretű (19,4 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L15” jelöléssel ellátva.

Lenalidomide Grindeks 20 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, világoszöld és kék színű, 0-ás méretű (21,7 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L20” jelöléssel ellátva.

Lenalidomide Grindeks 25 mg kemény kapszula

Fehér vagy csaknem fehér port tartalmazó, fehér színű, 0-ás méretű (21,7 mm hosszúságú) kemény kapszula, „L25” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Myeloma multiplex

A Lenalidomide Grindeks monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (MM) szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akik autológ őssejt-transzplantáción estek át.

A Lenalidomide Grindeks kombinációs kezelés részeként dexametazonnal, illetve bortezomibbal és dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal (lásd 4.2 pont), korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.

A Lenalidomide Grindeks dexametazonnal kombinálva olyan, myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek.

Follicularis lymphoma

A Lenalidomide Grindeks rituximabbal (CD20-ellenes antitest) kombinációban javallott korábban már kezelt (1–3a súlyossági fokú) follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Lenalidomide Grindeks-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie.

Az alábbiakban szereplő valamennyi javallatra vonatkozóan:

A dózist a klinikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján kell módosítani (lásd 4.4 pont).

A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítás ajánlott a 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás kezeléséhez.

Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során.

Ha kevesebb, mint 12 óra telt el egy adag kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt az adagot. Ha több mint 12 óra telt el azóta, hogy a beteg az előírt időben kihagyott egy adagot, akkor ezt a beteg már nem veheti be, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie az esedékes adagot.

Adagolás

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma)

Lenalidomid és dexametazon kombináció alkalmazása a betegség progressziójáig a transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Nem szabad a lenalidomid‑kezelést elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrophilszám (ANC/Absolute Neutrophil Count) 1,0 × 109/l alatti és/vagy a thrombocytaszám 50 × 109/l alatti értéket mutat.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer per os alkalmazott 25 mg, az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján.

A dexametazon javasolt adagja naponta egyszer 40 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon‑terápiát.

A dóziscsökkentés lépései

ª A dóziscsökkentés a két készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető.

Thrombocytopenia

ª Amennyiben a ciklus 15. napja után dóziskorlátozó toxicitás (DLT/dose limiting toxicity) jelentkezik, a lenalidomid adagolását meg kell szakítani legalább az aktuális 28 napos ciklus fennmaradó részére.

Abszolút neutrophilszám (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid adagja akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő dózisig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ≥ 1,5 × 109/l, emellett a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l az új ciklus kezdetén).

A lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban

Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az ANC 1,0 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 50 × 109/l alatt van.

A lenalidomid javasolt kezdő adagja naponta egyszer per os alkalmazott 25 mg minden 21 napos ciklus 1-14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3 mg/testfelület m2) hetente kétszer, minden 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek dózisára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírások 5.1 pontjában.

Legfeljebb nyolc 21 napos kezelési ciklus (24 hetes kezdő kezelés) ajánlott.

Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig

Folytatni kell a naponta egyszer 25 mg lenalidomid per os alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

A dóziscsökkentés lépései

ª A dóziscsökkentés minden készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd az ezt követő lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Nem szabad a lenalidomid‑kezelést elkezdeni, amennyiben az ANC 1,5 × 109/l alatt, és/vagy a thrombocytaszám 75 × 109/l alatt van.

Javasolt dózis

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 10 mg per os lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, legfeljebb 9 cikluson át; 0,18 mg/ttkg melfalán per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑4. napján; 2 mg/ttkg prednizon per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9 ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, a betegség progressziójáig.

A dóziscsökkentés lépései

ª Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (ASCT/autologous stem cell transplantation) átesett betegeknél

ASCT-t követően a lenalidomid fenntartó kezelést a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Nem szabad a lenalidomid‑kezelést elkezdeni, amennyiben az ANC 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocytaszám 75 × 109/l alatti értéket mutat.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 10 mg per os, folyamatosan adagolva (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–21. napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után a dózis naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja.

A dóziscsökkentés lépései

a A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után az adag naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a kezelőorvos belátása szerint, a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid‑kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ANC alacsonyabb, mint 1,0 × 109/l és/vagy a vérlemezkeszám alacsonyabb, mint 75 × 109/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma alacsonyabb mint 30 × 109/l.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer per os alkalmazott 25 mg, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1.‑21. napján. A dexametazon javasolt dózisa naponta egyszer per os alkalmazott 40 mg, a ciklus 1.–4., 9.–12., és 17.–20. napján a kezelés első négy 28 napos ciklusa alatt, majd ezt követően a 28 napos ciklusok során naponta egyszer 40 mg, a ciklus 1.–4. napján.

A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembevételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist.

A dóziscsökkentés lépései

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Follicularis lymphoma (FL)

Amennyiben az ANC 1 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 50 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.

Javasolt adag

A lenalidomid javasolt kezdő adagja az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1–21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 20 mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő adagja az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2. ciklustól az 5. ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375 mg/m2.

A dóziscsökkentés lépései

A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF).

Follicularis lymphoma (FL)

Tumorlízis szindróma (TLS)

Az első ciklus első hetében – vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt – minden betegnek TLS-profilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni.

Laboratóriumi TLS vagy 1. fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség. A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye.

2–4. fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0. fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4 pont).

Tumorfellángolási reakció

A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2. súlyossági fokú tumorfellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4 pont).

Az összes javallat esetében

A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított további, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést és – az orvos döntésétől függően – eggyel alacsonyabb dózisszinten kell újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2-es súlyossági fokúra rendeződött.

2-es vagy 3-as fokozatú bőrkiütés esetén mérlegelni kell a lenalidomid‑kezelés megszakítását vagy leállítását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid‑kezelést angioödéma, anaphylaxiás reakció, 4-es fokozatú bőrkiütés, exfoliatív vagy hólyagos kiütés, illetve Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és ezen reakciók elmúlása után sem szabad azt újrakezdeni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Lenalidomide Grindeks gyermekeknél és serdülőknél – születéstől 18 éves korig – nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1 pont).

Idősek

A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok ismertetése az 5.2 pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során legfeljebb 91 éves korú myeloma multiplexes betegek kezelésére alkalmazták (lásd 5.1 pont).

Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, a dózist körültekintően kell kiválasztani, és javasolt a vesefunkció ellenőrzése.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A 75 éves és annál idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4 pont).

Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetén a dexametazon kezdő dózisa naponta egyszer 20 mg a 28 napos kezelési ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján.

A melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetén dózismódosítás nem javasolt.

Azoknál a 75 éves és annál idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.

A 75 évesnél idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb betegcsoportok. Ezek a betegek a 75 évesnél fiatalabb betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3-as vagy 4‑es fokozatú mellékhatások és súlyos mellékhatások) miatt.

Myeloma multiplex: már legalább egy korábbi terápián átesett betegek

A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a 65 éves és annál idősebb myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, bár az idős betegek nagyobb mértékű prediszpozíciója nem zárható ki.

Follicularis lymphoma

Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek esetében a 65 éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a 65 évesnél fiatalabbaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban.

Vesekárosodás

A lenalidomid elsősorban a vesén keresztül választódik ki; súlyosabb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4 pont). Körültekintően kell eljárni az adag kiválasztásánál, és javasolt a vesefunkció ellenőrzése.

Enyhe vesekárosodásban, myeloma multiplexben és follicularis lymphomában szenvedő betegnél nincs szükség az adag módosítására.

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén az alábbi dózismódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel kapcsolatosan (ESRD/End Stage Renal Disease) (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl), dialízist igénylő állapot) nincs 3. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.

Myeloma multiplex

1 Két ciklus után a dózis napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.

2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.

Follicularis lymphoma

1 Két ciklus után a dózis napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést.

2 10 mg-os kezdő dózissal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor a dózis nem csökkenthető másnaponta alkalmazott 5 mg vagy napi egyszeri 2,5 mg alá.

3 A súlyos fokú vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a lenalidomid‑kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, a fent leírtak szerint kell végezni.

Májkárosodás

A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisajánlások.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Lenalidomide Grindeks kapszulákat a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni, szájon át. A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni vagy megrágni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étellel együtt vagy anélkül.

A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

4.3 Ellenjavallatok

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Terhes nők.

- Fogamzóképes nők, kivéve, ha betartják a terhességmegelőző program összes feltételét (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt tanulmányozni kell az adott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Figyelmeztetések terhesség esetén

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, annak teratogén hatása embernél is várható.

A terhességmegelőző program feltételeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

A fogamzóképtelenség feltételei nőknél

Egy nőbeteg vagy egy férfi beteg nő partnere fogamzóképesnek tekintendő, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy:

50 éves vagy annál idősebb életkor, és a természetes amenorrhea legalább 1 éve tart (daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).

nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.

előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.

XY genotípus, Turner‑szindróma, uterus agenesia.

Tanácsadás

A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, hacsak a nő nem felel meg az alábbi követelmények mindegyikének:

A beteg megérti a születendő magzatot érintő várható teratogén kockázatot.

A beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, amit legalább 4 héttel a kezelést megelőzően kell elkezdeni, majd folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további legalább 4 héten át.

A fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van.

A betegnek képesnek kell lenie arra, hogy betartsa a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat.

A beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia, ha fennáll a terhesség lehetősége.

A beteg megérti, hogy a lenalidomid‑kezelést a gyógyszer kiadása után azonnal el kell kezdeni, a negatív terhességi teszteredményt követően.

A beteg megérti és elfogadja annak szükségességét, hogy legalább 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.

A beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid alkalmazásával kapcsolatos kockázatokat és a szükséges elővigyázatossági intézkedéseket.

Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyították, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a hatóanyag alkalmazásának abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek meg kell felelnie az alábbi követelményeknek:

Megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba.

Megérti az óvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő legalább 7 napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).

Megérti, hogy amennyiben női partnere teherbe esik, mialatt a férfi Lenalidomide Grindeks-et szed, vagy röviddel azután, hogy abbahagyta a Lenalidomide Grindeks szedését, azonnal tájékoztatnia kell erről a kezelőorvosát, és hogy javasolt a női partnert vizsgálat és tanácsadás céljából, a teratológiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell az alábbiakat:

A beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.

A beteg elfogadja a fenti feltételeket.

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át, a kezelés alatt, és a lenalidomid‑kezelés befejezését követően legalább 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg elkezdhesse a fogamzásgátlást.

Megfelelő fogamzásgátlásnak tekinthetők például az alábbi módszerek:

implantátum,

levonorgesztrel-felszabadító, méhen belüli rendszer (IUS/intrauterine system),

medroxiprogeszteron-acetát depo,

tubasterilizáció,

szexuális kapcsolat kizárólag vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív spermavizsgálattal kell igazolni,

csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).

A vénás thromboembolia kockázata miatt, amely magasabb a lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő, myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékű a myeloma multiplexben, szenvedő, lenalidomid‑monoterápiában részesülő betegeknél, a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása nem javasolt (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia kockázata a kombinált orális fogamzásgátló elhagyását követő 4-6 héten keresztül még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).

Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító, méhen belüli rendszerek az eszköz felhelyezésével járó fertőzések kialakulásának, valamint a szabálytalan hüvelyi vérzés emelkedett kockázatával járhatnak. A profilaktikus antibiotikumok alkalmazását meg kell fontolni, különösen neutropeniás betegek esetén.

A réz-felszabadító méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz felhelyezésével járó lehetséges fertőzésveszély, valamint a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.

Terhességi teszt

Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni az alábbiakban ismertetettek szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes mértékű és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a gyógyszer felírásának és kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot a fogamzóképes nők számára a gyógyszer felírásától számított 7 napon belül ki kell adni.

A kezelés megkezdése előtt

Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg előzőleg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid‑kezelést.

A beteg utánkövetése és a kezelés befejezése

Legalább négyhetente, orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4. hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszer felírásának napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni.

További óvintézkedések

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezt a gyógyszert soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.

A lenalidomid‑kezelés alatt és annak befejezését követően legalább 7 napig a betegek nem adhatnak vért.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).

Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása

Annak érdekében, hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot biztosít egészségügyi szakemberek számára, hogy megerősítse a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsokat nyújtson, és útmutatóval szolgáljon a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy az adott országban bevezetett betegkártya rendszernek megfelelő, ezekkel egyenértékű anyagokkal. Az egyes illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve országosan irányított forgalmazási rendszer került bevezetésre. Az irányított forgalmazási rendszer magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy -kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó részletes adatok gyűjtését az indikáción túli gyógyszeralkalmazás adott ország területén történő szoros ellenőrzése érdekében. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a gyógyszer felírásának és kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. A lenalidomid fogamzóképes nők számára legfeljebb 4 heti kezelésre elegendő dózisban és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), minden más beteg számára pedig legfeljebb 12 heti kezelésre elegendő dózisban írható fel.

Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot alkalmazó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeztek, az esemény az első 12 hónapon belül következett be, és a lenalidomidot dexametazonnal együtt alkalmazták. Azokat a betegeket, akiknél ismert kockázati tényezők – beleértve a korábbi thrombosist is – vannak jelen, gondosan monitorozni kell, és meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) megfelelő intézkedésekkel a minimálisra csökkenteni.

Vénás és artériás thromboemboliás események

Myeloma multiplexes betegeknél a dexametazonnal kombinált lenalidomid‑kezelés a vénás thromboembolia (elsősorban a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia) fokozott kockázatával jár. A vénás thromboembolia kockázatát kisebb mértékben észlelték a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán.

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid‑monoterápia esetén alacsonyabb a vénás thromboembolia (elsősorban mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kockázata, mint a kombinációban adott lenalidomiddal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegek esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A myeloma multiplexes betegeknél a dexametazonnal kombinált lenalidomid‑kezelés az artériás thromboembolia (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis történés) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az ATE kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél.

Ennek megfelelően gondosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél a thromboembolia ismert kockázati tényezői állnak fenn, beleértve a korábbi thrombosist is. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimálisra csökkentését. Ezeknél a betegeknél az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát. Ezért az eritropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak körültekintően alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt, myeloma multiplexes betegeknél. 12 g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az eritropoetikus szerek alkalmazását.

A betegeknek és a kezelőorvosnak figyelniük kell a thromboembolia jeleit és tüneteit. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben olyan tüneteik jelentkeznek, mint a légszomj, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzanat. Profilaktikus antitrombotikus gyógyszerek alkalmazása javasolt, különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. A beteg meglévő kockázati tényezőinek gondos értékelése után, egyedileg kell dönteni az antitrombotikus profilaktikus kezelésről.

Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns terápiát, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid‑kezelés az előny/kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid‑kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Pulmonalis hypertonia

Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.

Neutropenia és thrombocytopenia

A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai többek között a neutropenia és a thrombocytopenia. A cytopeniák kialakulásának monitorozása céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid‑kezelés első 8 hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, amelybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám-, a hemoglobin- és a hematokrit meghatározása. Follicularis lymphomában szenvedő betegeknél az 1. ciklus (28 nap) első 3 hetében hetente kell ellenőrzést végezni, a 2–4. ciklusban kéthetente, az ezt követő ciklusokban pedig a ciklus kezdetekor. Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról.

A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg vérzékenységre hajlamosító gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).

Lenalidomid és egyéb mieloszuppresszív szerek együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melfalán- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események is. Egy második elemzésben a fenntartó kezelés megkezdése után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt mellékhatásokat tanulmányozták.

A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő két vizsgálatban 4-es fokozatú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban).

A kezelésből eredő mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid‑kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4-es fokozatú lázas neutropeniát mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal jelentettek a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg vérzékenységre hajlamosító gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek

A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4-es súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd komparátorkaron (2,7% vs. 5,9%). 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

3-as vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd‑karon, mint az Rd komparátorkaron (17,2 % vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A dexametazonnal kombinált lenalidomid‑karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4-es fokozatú neutropeniát, mint a komparátor‑karon (8,5% az Rd- [folyamatos kezelés] és Rd18- [18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés] karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid‑karon tapasztalt 15%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont). A 4-es fokozatú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátor‑karon megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18‑karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid‑karon tapasztalt 0,7%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont).

3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18‑karon, mint a komparátor‑karon (8,1% a lenalidomid- vs. 11% a komparátor‑kar).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4-es fokozatú neutropenia magasabb incidenciájával jár (34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél [MPR+R], valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél [MPR+p], szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont). 4-es fokozatú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p-val kezelt betegeknél 1,7%-os, ezzel szemben az MPp+p-val kezelteknél 0,0%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4-es fokozatú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p-val kezelt betegeknél; lásd 4.8 pont).

Myeloma multiplex: legalább már egy korábbi kezelésben részesült betegek

A legalább egy korábbi terápiával már kezelt, myeloma multiplexes betegek esetén a dexametazonnal kombinált lenalidomid‑kezelés a 4-es fokozatú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek és 0,6% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont). 4-es fokozatú lázas neutropeniás epizódot ritkán figyeltek meg (0,6% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).

Myeloma multiplexes betegeknél a dexametazonnal kombinált lenalidomid‑kezelés a 3-as és 4‑es fokozatú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).

Follicularis lymphoma

Follicularis lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab karon (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A pajzsmirigyműködést a kezelés megkezdésekor és a későbbiekben is javasolt ellenőrizni.

Perifériás neuropathia

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, amelyről ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid‑monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid‑terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia gyakoriságának növekedését.

A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8 pontot és a bortezomib Alkalmazási előírását.

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis szindróma

Mivel a lenalidomid antineoplasztikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis-szindróma (TLS/ tumour lysis syndrome) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve letális kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). A TLS és a TFR kockázata a kezelést megelőzően nagy tumormérettel rendelkező betegeket érinti. Ilyen betegeknél körültekintően kell eljárni a lenalidomid‑kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Follicularis lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumorfellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig, hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS-profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS) is (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatnuk kell a betegeket azokról a jelekről és tünetekről, amelyeket ezek a bőrreakciók okoznak, és el kell mondaniuk, hogy ha ilyen jelentkezik náluk, hadéktalanul forduljanak orvoshoz. A lenalidomid‑kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, hámló vagy hólyagos kiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanújának fennállása esetén abba kell hagyni, és ha a terápia felfüggesztésének ez volt az oka, a kezelést nem is szabad újrakezdeni. Egyéb bőrreakciók esetén – azok súlyosságától függően – mérlegelni kell a lenalidomid‑kezelés felfüggesztését, illetve abbahagyását. Azokat a betegeket, akiknél a korábbi talidomid‑kezelés allergiás reakciót váltott ki, szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert az irodalmi adatok szerint a lenalidomid és a talidomid között fennállhat keresztallergia. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid‑kezeléssel összefüggő súlyos bőrkiütés szerepel, nem részesülhetnek lenalidomid‑kezelésben.

Második primer maligmitások

Klinikai vizsgálatokban a második primer malignitások (SPM/second primary malignancies) gyakoriságának növekedését figyelték meg a korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegeknél (3,98/100 személyév), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (1,38/100 személyév). A nem invazív SPM esetek bazálsejtes és laphámsejtes bőrrákos betegek voltak. Az invazív SPM esetek főként szolid tumoroknak bizonyultak.

Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes, transzplantációra nem alkalmas betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a progresszióig melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelésben részesülő betegeknél 4,9-szeres növekedést figyeltek meg hematológiai SPM-k (akut myeloid leukemia [AML] és myelodysplasiás szindróma [MDS] esetei) incidenciájában (1,75/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,36/100 személyév).

A szolid tumor SPM-k incidenciájában 2,12-szeres növekedést figyeltek meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelésben (9 ciklus) részesülő betegeknél (1,57/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,74/100 személyév).

A progresszióig vagy 18 hónapon át dexametazonnal kombinált lenalidomid‑kezelésben részesülő betegeknél nem volt magasabb a hematológiai SPM-k incidenciája (0,16/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (0,79/100 személyév).

A progresszióig vagy 18 hónapon át dexametazonnal kombinált lenalidomid‑kezelésben részesülő betegeknél 1,3-szoros növekedést figyeltek meg a szolid tumor SPM-k incidenciájában (1,58/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (1,19/100 személyév).

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelésben részesülő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a hematológiai SPM-k incidenciája 0,00‑0,16/100 személyév, míg a solid tumorok incidenciája 0,21‑1,04/100 személyév volt.

A lenalidomiddal összefüggő második primer tumorok fokozott kockázata az őssejt-transplantáció utáni NDMM esetében is jelen van. Noha ezt a kockázatot még nem írták le teljes mértékben, ilyen körülmények fennállása esetén a lenalidomid‑kezelés mérlegelése és alkalmazása során ezt figyelembe kell venni.

A hematológiai malignitások, leginkább az AML, az MDS és a B‑sejtes malignitások (beleértve a Hodgkin-lymphomát is) incidencia-aránya a lenalidomid‑karokon 100 személyévenként 1,31, a placebokarokon pedig 100 személyévenként 0,58 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetén 100 személévenként 1,02 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetén 100 személyévenként 0,60). A szolid tumor SPM-k incidencia-aránya a lenalidomid‑karokon 100 személyévenként 1,36, a placebokarokon pedig 100 személyévenként 1,05 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetén 100 személyévenként 1,26 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetén 100 személyévenként 0,60).

A második primer hematológiai tumorok kockázatát mind a melfalánnal kombinációban, mind a nagy dózisú melfalán-kezelést vagy ASCT-t követően közvetlenül alkalmazott lenalidomid‑kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni. A kezelőorvosnak a második primer tumorok diagnosztizálására, a standard rákszűrési módszereket alkalmazva, gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben és a szükség szerinti kezelést kell megkezdenie.

Második primer malignitás follicularis lymphomában

Follicularis lymphomában szenvedő betegek részvételével végzett relapszáló/refrakter iNHL klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető a második primer malignitások (SPM) fokozott kockázata a lenalidomid/rituximab karon a placebo/rituximab karral összehasonlítva. AML-ben a hematológiai SPM gyakorisága a lenalidomid/rituximab karon 0,29/100 személyév volt, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 0,29/100 személyévvel. A hematológiai és szolid tumor SPM-ek gyakorisága (a nem-melanoma bőrrákok kivételével) 0,87/100 személyév volt a lenalidomid/rituximab karon, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 1,17/100 személyévvel, a 30,59 hónapos (tartomány: 0,6–50,9 hónap) medián utánkövetési időtartam mellett.

A nem melanoma típusú bőrrákok (laphámsejtes vagy bazálsejtes bőrrákok) felismert kockázatot jelentenek.

A kezelőorvosoknak monitorozniuk kell a betegeknél az SPM-ek kialakulását. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a lenalidomid potenciális előnyét és az SPM kialakulásának kockázatát.

Májbetegségek

Kombinációs terápiában adott lenalidomiddal kezelt betegeknél májelégtelenségről, többek között halálos kimenetelű esetekről számoltak be: akut májelégtelenségről, toxicus hepatitisről, cytolyticus hepatitisről, cholestaticus hepatitisről és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitisről. A gyógyszerek által okozott súlyos hepatotoxicitás mechanizmusa továbbra is ismeretlen, bár néhány esetben a már fennálló vírusos májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek és az esetleges antibiotikumos kezelés kockázati tényezőként szerepelhet.

Gyakran számoltak be kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről, amelyek általában nem jártak tünetekkel, és az adagolás megszakításakor rendeződtek. Amint a paraméterek visszatértek a kiindulási értékre, az alacsonyabb dózissal történő kezelés mérlegelhető.

A lenalidomid a vesén keresztül választódik ki. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai mellékhatások és a hepatotoxicitás kockázatát fokozó plazmaszintek elkerülése érdekében fontos a dózismódosítás. Javasolt a májműködés ellenőrzése, különösen akkor, ha korábban fennállt vagy egyidejűleg fennáll a máj vírusfertőzése, vagy ha a lenalidomidot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk a máj működészavarával jár.

Fertőzés neutropeniával vagy anélkül

A myeloma multiplexes betegek hajlamosak a fertőzésekre, köztük a pneumoniára. A fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazásakor, mint az NDMM-ben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek melfalán/prednizon/talidomid‑kezelése esetén, valamint a lenalidomid fenntartó kezelés során a placebóhoz képest az NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegek esetén. Neutropeniával összefüggésben kialakult, legalább 3-as fokozatú fertőzések a betegek kevesebb, mint harmadánál jelentkeztek. Azokat a betegeket, akiknél a fertőzések kockázati tényezői ismerten fennállnak, szorosan monitorozni kell. Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzés első jeleinek (például köhögés, láz stb.) észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz, lehetővé téve ezzel a kezelés korai megkezdését a súlyosság mérséklése érdekében.

Vírus reaktiváció

Lenalidomiddal kezelt betegeknél vírus reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster vagy hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről.

A vírus reaktiváció néhány esetben halálos kimenetelű volt.

A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert, herpes zoster meningitist, illetve ophtalmicus herpes zostert eredményezett, ami a lenalidomid‑kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását, illetve megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé.

Ritka esetekben hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be lenalidomid‑kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a lenalidomid alkalmazásának abbahagyását, és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. A lenalidomid‑kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B vírus státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a lenalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeket a betegeket a terápia során mindvégig szoros monitorozás alatt kell tartani az aktív HBV-fertőzés okozta jelek és tünetek tekintetében.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia

A lenalidomid alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A lenalidomid‑kezelés kezdetét követően több hónaptól több évig terjedő időszakban számoltak be PML előfordulásáról. Általában olyan betegekről számoltak be, akik egyidejűleg dexametazont vagy előzetesen más immunszupresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az újjonnan kialakuló vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.

A PML értékelésnek a következő vizsgálatokon kell alapulnia: neurológiai konzultáció, az agy MR‑vizsgálata, valamint az cerebrospinalis folyadék DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírusra (JCV) vagy agybiopsia JCV kimutatás céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.

Ha PML gyanúja áll fenn, a további adagolást fel kell függeszteni addig, amíg a PML-t ki nem zárják. Ha a PML-t megerősítik, a lenalidomid alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegek

Magasabb volt az intolerancia (3-as vagy 4-es fokozatú mellékhatások, súlyos mellékhatások, a kezelés abbahagyása) előfordulási gyakorisága a 75 évesnél idősebb, III-as ISS stádiumú, 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámú, illetve 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél, amikor a lenalidomidot kombinációban adták. A betegeknél gondosan mérlegelni kell, hogy képesek-e tolerálni a lenalidomid kombinációs kezelést, figyelembe véve az életkorukat, a III-as ISS stádiumot, a 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámot, illetve a 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Cataracta

Nagyobb gyakorisággal számoltak be cataracta előfordulásáról a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelésben részesülő betegeknél, különösen hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. A látásélesség rendszeres ellenőrzése javasolt.

Laktóz-intolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Eritropoetikus vagy egyéb olyan gyógyszereket, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) körültekintéssel kell alkalmazni a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Orális fogamzásgátlók

Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A lenalidomid nem enziminduktor. Egy humán hepatocitákkal végzett in vitro vizsgálatban a lenalidomid a különböző vizsgált koncentrációknál nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 enzimeket. A monoterápiában alkalmazott lenalidomid mellett ezért nem várható a gyógyszerek – a hormonális fogamzásgátlókat is ideértve – hatásosságának csökkenését eredményező indukció. A dexametazon azonban a CYP3A4 enzim ismert enyhe-, közepes fokú induktora, és valószínűleg egyéb enzimekre és szállítófehérjékre is hatással van. Nem zárható ki, hogy a kezelés során csökkenhet az orális fogamzásgátlók hatásossága. Hatékony terhességmegelőző intézkedések alkalmazása szükséges (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Warfarin

A lenalidomid 10 mg-os ismételt dózisainak együttes alkalmazása nem volt hatással az egyszeri adagolású R- és S-warfarin farmakokinetikájára. Egyszeri adagolású 25 mg warfarin együttes alkalmazása nem volt hatással a lenalidomid farmakokinetikájára. Nem ismert azonban, hogy a dexametazonnal történő együttadás esetén a klinikai alkalmazás során fellép-e kölcsönhatás. A dexametazon enyhe-közepes fokú enziminduktor, és a warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt a warfarin-koncentráció szoros monitorozása javasolt.

Digoxin

Naponta egyszer 10 mg lenalidomiddal történő együttes alkalmazás 14%-kal növeli a plazma digoxin-expozícióját (0,5 mg, egyszeri adag) 90%-os CI (konfidencia intervallum) mellett [0,52%‑28,2%]. Nem ismert azonban, hogy a hatás ettől eltér-e klinikai alkalmazás során (nagyobb lenalidomid dózis és egyidejű dexametazon‑kezelés esetén). Ezért a lenalidomid‑kezelés alatt javasolt a digoxin koncentrációjának monitorozása.

Sztatinok

Sztatinok lenalidomiddal történő alkalmazása esetén magasabb a rhabdomyolysis kockázata, ami egyszerű additív hatás lehet. Fokozottabb klinikai és laboratóriumi ellenőrzésre van szükség, különösen a kezelés első heteiben.

Dexametazon

Dexametazon egyszeri vagy ismételt dózisainak (40 mg naponta egyszer) együttadása nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az ismételt dózisú (25 mg naponta egyszer) lenalidomid farmakokinetikájára.

Kölcsönhatások P‑glikoprotein (P‑gp) inhibitorokkal

A lenalidomid in vitro a P‑gp szubsztrátja, de nem P‑gp-inhibitor. Az erős P‑gp-inhibitor kinidin (napi kétszer 600 mg) vagy a közepesen erős P‑gp-inhibitor/-szubsztrát temszirolimusz (25 mg) ismételt dózisainak együttadása nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az ismételt dózisú lenalidomid (napi 25 mg) farmakokinetikájára. Az egyidejűleg adott lenalidomid nem változtatja meg a temszirolimusz farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A lenalidomidot teratogén hatása miatt egy terhességmegelőző program keretében kell felírni (lásd 4.4 pont), hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha egy lenalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést le kell állítani, és a betegeket vizsgálat és tanácsadás céljából egy a teratológiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakorvoshoz kell utalni. Ha egy lenalidomidot szedő férfi beteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálat és tanácsadás céljából egy a teratológiából szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakorvoshoz utalni.

A lenalidomid a kezelés során rendkívül alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a kezelés abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, akiknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek óvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 1 hétig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes és nem alkalmaz fogamzásgátlást.

Terhesség

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz.

A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 5.3 pont). A lenalidomid ezért várhatóan teratogén hatással rendelkezik és alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenalidomid kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a lenalidomid‑kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A lenalidomiddal patkányoknál, legfeljebb 500 mg/ttkg-os dózisokkal (a testfelületre számított 25 mg‑os humán dózisnak körülbelül 200-szorosa és a 10 mg-os humán dózisnak pedig körölbelül 500-szorosa) végzett termékenységi vizsgálat során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt káros hatásokat vagy a szülőállatokra kifejtett toxikus hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lenalidomid kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lenalidomid alkalmazása során fáradtságról, szédülésről, álmosságról, vertigóról és homályos látásról számoltak be, ezért gépjárművezetés vagy gépek kezelése során óvatosság javasolt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban bekövetkezett mellékhatások meghatározására konzervatív megközelítést alkalmaztak. Az 1. táblázatban ismertetett mellékhatások között voltak HDM/ASCT utáni események és a fenntartó kezelés időszakában fellépő események is. Egy újabb, a fenntartó kezelés kezdete utáni mellékhatásokat azonosító elemzés eredményei arra utalnak, hogy a mellékhatások 1. táblázatban ismertetett gyakorisága nagyobb lehet, mint a fenntartó kezelés során ténylegesen megfigyelt gyakoriságok. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások az alábbiak voltak:

pneumonia (10,6%; gyűjtőkifejezés) az IFM 2005-02 vizsgálat alapján,

tüdőfertőzés (9,4% [9,4% a fenntartó kezelés kezdete után]) CALGB 100104 vizsgálat alapján.

Az IFM 2005-02 vizsgálat során a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (60,8%), bronchitis (47,4%), hasmenés (38,9%), nasopharyngitis (34,8%), izomgörcsök (33,4%), leukopenia (31,7%), gyengeség (29,7%), köhögés (27,3%), thrombocytopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) és láz (20,5%).

A CALGB 100104 vizsgálatban a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia [79,0% (71,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], thrombocytopenia [72,3% (61,6% a fenntartó kezelés kezdete után)], hasmenés [54,5% (46,4% a fenntartó kezelés kezdete után)], bőrkiütés [31,7% (25,0% a fenntartó kezelés kezdete után)], felső légúti fertőzés [26,8% (26,8% a fenntartó kezelés kezdete után)], fáradékonyság [22,8% (17,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], leukopenia [22,8% (18,8% a fenntartó kezelés kezdete után)] és anaemia [21,0% (13,8% a fenntartó kezelés kezdete után)].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezeléshez képest az intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelés mellett gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

hypotonia (6,5%), tüdőfertőzés (5,7%), dehydratio (5,0%).

A dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezeléshez képest a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelés mellett gyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (73,7%), perifériás neuropathia (71,8%), thrombocytopenia (57,6%), obstipatio (56,1%), hypocalcaemia (50,0%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid (Rd és Rd18) alkalmazása mellett a melfalán, prednizon és talidomid (MPT) kombinációhoz képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

pneumonia (9,8%);

veseelégtelenség (az akut eseteket is beleszámítva) (6,3%).

Az Rd- vagy Rd18-karon az MPT-karhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés (45,5%), fáradtság (32,8%), hátfájás (32,0%), gyengeség (28,2%), insomnia (27,6%), bőrkiütés (24,3%), csökkent étvágy (23,1%), köhögés (22,7%), láz (21,4%) és izomgörcsök (20,5%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomid fenntartó terápiával (MPR+R), illetve melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval (MPR+p) kezelt betegeknél a melfalán, prednizon és placebo kombinációval, majd placebóval (MPp+p) kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

lázas neutropenia (6,0%);

anaemia (5,3%).

Az MPR+R- vagy MPR+p-karon az MPp+p-karhoz képest nagyobb gyakorisággal megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (83,3%), anaemia (70,7%), thrombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), székrekedés (34,0%), hasmenés (33.3%), bőrkiütés (28,9%), láz (27,0%), perifériás oedema (25,0%), köhögés (24,0%), csökkent étvágy (23,7%) és gyengeség (22,0%).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

Két, 3. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban 353 myeloma multiplexes beteget kezeltek lenalidomid/dexametazon és 351 beteget placebo/dexametazon kombinációval.

A lenalidomid/dexametazon kombináció mellett a placebo/dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt, legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:

vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont),

4-es fokozatú neutropenia (lásd 4.4 pont).

A myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok (MM-009 és MM-010) összevont adatai alapján a lenalidomid és dexametazon alkalmazásakor a placebo és dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (43,9%), neutropenia (42,2%), székrekedés (40,5%), hasmenés (38,5%), izomgörcsök (33,4%), anaemia (31,4%), thrombocytopenia (21,5%) és bőrkiütés (21,2%).

Myelodysplasiás szindrómák

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja összesen 286 beteg adatain alapul, akik egy I2. fázisú és egy 3. fázisú vizsgálatban vettek részt. A 2. fázisú vizsgálatban mind a 148 beteg lenalidomid‑kezelésben részesült. A 3. fázisú vizsgálatban a vizsgálat kettős vak fázisában 69 beteg kapott 5 mg lenalidomidot, 69 beteg 10 mg lenalidomidot, 67 beteg pedig placebót.

A legtöbb mellékhatás inkább a lenalidomid‑kezelés első 16 hetében fordult elő.

A súlyos mellékhatások közé a következők tartoznak:

vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont),

3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia és 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia (lásd 4.4 pont).

A 3. fázisú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontrollkarhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid csoportokban, a következők voltak: neutropenia (76,8%), thrombocytopenia (46,4%), hasmenés (34,8%), székrekedés (19,6%), hányinger (19,6%), pruritus (25,4%), bőrkiütés (18,1%), fáradtság (18,1%) és izomgörcsök (16,7%).

Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja az MCL-002 számú, 2. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban részt vevő 254 betegtől származó adatokon alapul. Ezen kívül, az MCL-001 számú kiegészítő vizsgálatból származó gyógyszermellékhatások a 4. táblázatban szerepelnek.

Az MCL-002 számú vizsgálatban a lenalidomid‑karon a kontrollkarhoz képest gyakrabban (legalább 2 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

neutropenia (3,6%),

tüdőembólia (3,6%),

hasmenés (3,6%).

Az MCL-002 számú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontrollkarhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid‑karon, a következők voltak: neutropenia (50,9%), anaemia (28,7%), hasmenés (22,8%), fáradtság (21,0%), székrekedés (17,4%), láz (16,8%) és bőrkiütés (köztük allergiás dermatitis) (16,2%).

Az MCL-002 számú vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai elhalálozás kockázata, a lenalidomid‑karon 16/81 (20%), a kontrollkaron pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. Az 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (39,5%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont).

Az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid‑karon, míg a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid‑karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a mellékhatások fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő.

A nagy tumorméret a meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5  cm átmérőjű elváltozást vagy három, ≥ 3  cm-es elváltozást jelentett.

Follicularis lymphoma

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid általános biztonságossági profilja korábban már kezelt indolens non-Hodgkin (többek között follicularis) lymphomában szenvedő betegeknél a 3. fázisú, kontrollos NHL-007 vizsgálat 294 betegének adatain alapul. Emellett a kiegészítő NHL‑008 vizsgálatban észlelt mellékhatásokat az 5. táblázat tartalmazza.

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon a leggyakrabban (legalább 1 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások – a placebo/rituximab karral összehasonlítva – az alábbiak voltak:

lázas neutropenia (2,7%),

tüdőembolia (2,7%),

pneumonia (2,7%).

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon gyakrabban megfigyelt mellékhatások a placebo/rituximab karral összehasonlítva (legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal a két kar között) a neutropenia (58,2%), a hasmenés (30,8%), a leukopenia (28,8%), az obstipatio (21,9%), a köhögés (21,9%) és a fáradékonyság (21,9%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lenalidomiddal kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatásoknak a megfelelő kategóriákba történő besorolása azon legnagyobb előfordulási gyakoriságon alapul, amelyet a főbb klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyeltek.

A MM-ben alkalmazott monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, ASCT-n átesett betegek bevonásával végzett NDMM vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a placebokarhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont).

1. táblázat: Lenalidomid fenntartó terápiában részesülő myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

◊ Az ASCT-n átesett, NDMM-ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások.

* Csak a súlyos mellékhatásokra vonatkozik.

^ Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

a A „pneumonia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bronchopneumonia, lobaris pneumonia, pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumonia, klebsiella pneumonia, legionella pneumonia, mycoplasma pneumonia, pneumococcus pneumonia, streptococcus pneumonia, víruspneumonia, tüdőbetegség, pneumonitis.

b A „sepsis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bakteriális sepsis, pneumococcus sepsis, septicus sokk, staphylococcus sepsis.

c A „perifériás neuropathia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, polyneuropathia.

d A „mélyvénás thrombosis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mélyvénás thrombosis, thrombosis, vénás thrombosis.

A MM-ben alkalmazott kombinációs terápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatokból származik. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátorkarhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont).

2. táblázat. A klinikai vizsgálatok során bortezomibbal és dexametazonnal, dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél jelentett mellékhatások

◊◊eKlinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, NDMM-ben szenvedő betegeknél.

^ Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

◊ Lenalidomid+dexametazon kombinációval vagy lenalidomid+melfalán+prednizon kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások.

+ Csak a súlyos mellékhatásokra vonatkozik.

*A bőr laphámsejtes karcinómájáról korábban már kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze.

** A bőr laphámsejtes karcinómájáról újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze.

A monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatok a myelodysplasiás szindrómában és köpenysejtes lymphomában szenvedő, monoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett fő klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatokból származnak.

3. táblázat. A klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetén jelentett mellékhatások#

^Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

◊A myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett mellékhatások.

~A hangulatváltozást gyakori, súlyos nemkívánatos eseményként jelentették a myelodysplasiás szindrómákban végzett 3. fázisú klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos eseményként viszont nem jelentették.

Az alkalmazási előírásban történő feltüntetéshez alkalmazott algoritmus: A 3. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített valamennyi mellékhatás feltüntetésre került az EU-ban engedélyezett alkalmazási előírásban. Ezekre a mellékhatásokra vonatkozóan elvégezték a 2. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített mellékhatások gyakoriságainak további ellenőrzését, és amennyiben a mellékhatás nagyobb gyakorisággal fordult elő a 2. fázisú vizsgálat során, mint a 3. fázisú vizsgálat során, az eseményt a 2. fázisú vizsgálat során tapasztalt gyakorisággal tüntették fel az EU-ban jóváhagyott alkalmazási előírásban.

# Myelodysplasiás szindróma esetén alkalmazott algoritmus:

• Myelodysplasiás szindróma 3. fázisú vizsgálata (kettős vak biztonságossági populáció, a lenalidomid 5/10 mg és placebo közötti különbség az eredeti adagolási rend szerint legalább 2 vizsgálati alany esetében)

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomid‑karon a vizsgálati alanyok legalább 5%‑ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel;

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomid‑karon a vizsgálati alanyok 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel;

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomid‑karon a vizsgálati alanyok 1%‑ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel.

• Myelodysplasiás szindrómák 2. fázisú vizsgálata:

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati alanyok legalább 5%-ánál fordult elő.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati alanyok 1%-ánál fordult elő.

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati alanyok 1%‑ánál fordult elő.

4. táblázat. A klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek eseten jelentett mellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

◊A köpenysejtes lymphomában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események

Köpenysejtes lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

• Köpenysejtes lymphoma 2. fázisú, kontrollos vizsgálata

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomid‑karon a vizsgálati alanyok legalább 5%‑ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomid‑karon a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomid‑karon a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.

• Köpenysejtes lymphoma egykarú, 2. fázisú vizsgálata

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a vizsgálati alanyok legalább 5%-ánál lépett fel.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú mellékhatás, amelyről 2 vagy több vizsgálati alanynál számoltak be.

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amelyről 2 vagy több vizsgálati alanynál számoltak be.

FL kombinációs terápiájának táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázat a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomidot follicularis lymphomában szenvedő betegek körében értékelő fő vizsgálatok (NHL-007 és NHL-008) során gyűjtött adatok alapján készült.

5. táblázat: Klinikai vizsgálatok során rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, iNHL1 lymphomában (többek között follicularis lymphomában) szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

Follicularis lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

Kontrollált, 3. fázisú vizsgálat:

NHL-007 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció);

NHL-007 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel – (biztonságossági populáció);

NHL-007 súlyos gyógyszermellékhatások – kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció).

FL egykaros, 3. fázisú vizsgálat:

NHL-008 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál fellépett;

NHL-008 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett;

NHL-008 súlyos gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett.

◊Follicularis lymphoma klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett nemkívánatos események.

+ Csak súlyos nemkívánatos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik.

*A kiütés magában foglalja a kiütést és a maculo-papulosus kiütést.

**A leukopenia magában foglalja leukopeniát és a csökkent fehérvérsejtszámot.

***A lymphopenia magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent lymphocytaszámot.

A forgalomba hozatalt köveően jelentett mellékhatások táblázatos összefoglalása

A pivotális klinikai vizsgálatok során azonosított fenti mellékhatások mellett az alábbi táblázat a forgalomba hozatalt követően jelentett adatokból származik.

6. táblázat. A forgalomba hozatalt követően a lenalidomiddal kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Teratogenitás

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

Neutropenia és thrombocytopenia

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

Az ASCT-t követően alkalmazott lenalidomid fenntartó kezelés a 4-es fokozatú neutropenia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs.1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A kezelés okozta mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid‑kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4-es fokozatú lázas neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs.0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban).

Az ASCT-t követően alkalmazott lenalidomid fenntartó kezelés a 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs.4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005 02 vizsgálatban).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban kisebb mértékben figyeltek meg 4-es súlyossági fokú neutropeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátorkaron (2,7% vs. 5,9%). 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd-karon, mint az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%).

Nagyobb mértékben figyeltek meg 3-as vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: a transzplantációra nem alkalmas, dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinációja dexametazonnal a 4-es fokozatú neutropenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,5% az Rd- és Rd18‑karon, szemben az MPT-karon észlelt 15%-kal). 4-es fokozatú lázas neutropeniát ritkán figyeltek meg (0,6% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 0,7%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinációja dexametazonnal a 3-as, iletve 4-es fokozatú thrombocytopenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,1% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 11,1%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinációja melfalánnal és prednizonnal a 4-es fokozatú neutropenia nagyobb gyakoriságával járt együtt (34,1% az MPR+R/MPR+p-karon, szemben az MPp+p-karon észlelt 7,8%-kal). A 4-es fokozatú lázas neutropenia nagyobb gyakoriságát figyelték meg (1,7% MPR+R/MPR+p-karon, szemben a MPp+p‑karon észlelt 0,0%-kal).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinációja újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb gyakoriságával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, szemben a MPp+p-vel kezelt betegeknél észlelt 13,7%-kal).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon‑kezelés a 4-es súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek és 0,6% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén). Ritkán 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén).

A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon‑kezelés 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén).

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetén a lenalidomid‑kezelés a 3-as, illetve 4-es fokozatú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a 3. fázisú vizsgálat során 74,6% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 14,9%-ához képest). 3-as, illetve 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 2,2%-ánál figyeltek meg, a placebóval kezelt betegek 0,0%-ához képest. A lenalidomid‑kezelés a 3-as, illetve 4-es fokozatú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (a 3. fázisú vizsgálat során 37% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 1,5%-ához képest).

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetén a lenalidomid‑kezelés a 3-as, illetve 4-es fokozatú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a 2. fázisú vizsgálat során 43,7% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a kontroll-kar betegeinek 33,7%-ához képest). 3-as, illetve 4-es fokozatú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 6,0%-ánál figyeltek meg, a kontrollkar betegeinek 2,4%-ához képest.

Follicularis lymphomában szenvedő betegek

A lenalidomid és rituximab kombinációja follicularis lymphomában szenvedő populációban a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb gyakoriságával van összefüggésben (50,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 12,2%-kal). Az adagolás megszakításakor, dóziscsökkentéskor és/vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelésre minden 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia reverzibilis volt. Ezen kívül esetenként lázas neutropéniát figyeltek meg (2,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0,7%-kal).

A lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniával is összefüggésben van (1,4% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0%-kal).

Vénás thromboembolia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia fokozott kockázatával jár, illetve kisebb mértékben a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban vagy a lenalidomid-monoterápiával kezelt, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

Ezeknél a betegeknél az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő mélyvénás thrombosis is növelheti a thrombosis kockázatát.

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek.

Vérzéses zavarok

A vérzéses zavarok több szervrendszernél felsorolásra kerülnek: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek; idegrendszeri betegségek és tünetek (intracranialis vérzés), légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (epistaxis), emésztőrendszeri betegségek és tünetek (fogínyvérzés, aranyeres vérzés, rectalis vérzés); vese- és húgyúti betegségek és tünetek (haematuria); sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (contusio) és érbetegségek és tünetek (ecchymosis).

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS).A szakirodalomban a lenalidomid és a talidomid közötti lehetséges keresztreakcióról számoltak be. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid‑kezeléssel összefüggő, súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak lenalidomidot (lásd 4.4 pont).

Második primer tumorok

A klinikai vizsgálatokban a második primer malignitások (SPM) gyakoriságának növekedését figyelték meg a korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva, amely főként bazálsejtes vagy laphámsejtes bőrrákos betegekből állt.

Akut myeloid leukemia

Myeloma multiplex

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok során akut myeloid leukemia eseteit figyelték meg a lenalidomidot melfalánnal kombinációban szedő betegeknél, illetve közvetlenül HDM/ASCT alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Ezt a növekedést dexametazonnal kombinációban lenalidomidot szedő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomid‑kezeléshez képest.

Myelodysplasiás szindrómák

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek és a TP53-mutáció akut myeloid leukemiába történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió‑dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek (lásd 4.4 pont). Az akut myeloid leukemiába történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegeknél 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%-os, valamint a komplex karyotípus rendellenességgel rendelkezők 38,6%‑os gyakoriságával.

A lenalidomiddal egy myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat post-hoc elemzése során az akut myeloid leukemiába történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC‑p53 pozitív, és 3,6% az IHC‑p53 negatív betegeknél (p = 0,0038). Az IHC‑p53 pozitív betegeknél az akut myeloid leukemiába történő progresszió kisebb gyakoriságát figyelték meg azok között a betegek között, akiknél terápiás válaszként sikerült transzfúzió-independenciát elérni (11,1%), mint azoknál, akik nem mutattak ilyen választ (34,8%).

Májbetegségek

A forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokról számoltak be (a gyakoriság nem ismert): akut májelégtelenség és cholestasis (mindkettő potenciálisan halálos), toxicus hepatitis, cytolyticus hepatitis és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysis ritka eseteit figyelték meg, köztük néhányat a lenalidomid egy sztatinnal együtt történő alkalmazása mellett.

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont: Pajzsmirigybetegségek).

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma

Az MCL-002 vizsgálatban a lenalidomiddal kezelt betegek körülbelül 10%-a tapasztalt tumorfellángolási reakciót a kontrollkaron észlelt 0%-kal szemben. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel, valamennyit a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték, és a jelentett események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. A tumorfellángolási reakciók kockázatának azok a betegek lehetnek kitéve, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (MIPI/Mantle cell lymphoma International Prognostic Index), vagy a kezelés megkezdésekor nagy méretű (legalább egy elváltozás leghosszabb átmérője ≥ 7 cm) a daganatos elváltozás. Az MCL-002 vizsgálatban mindkét kezelési karon egy beteg esetében számoltak be tumorlízis-szindrómáról. Az MCL-001 számú kiegészítő vizsgálatban a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-a tapasztalt tumorfellángolási reakciót, az összes jelentett esemény 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és az összes eseményt a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel. Az MCL-001 vizsgálatban nem számoltak be tumorlízis-szindrómáról (lásd 4.4 pont).

Az NHL-007 vizsgálatban 19/146 (13,0%) betegnél számoltak be TFR előfordulásáról a lenalidomid/rituximab karon, szemben a placebo/rituximab karon észlelt 1/148 (0,7%) aránnyal. A lenalidomid/rituximab karon jelentett TFR-ek nagy része (19-ből 18) a kezelés első két ciklusa alatt fordult elő. A lenalidomid/rituximab karon egy, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő 3. súlyossági fokú TFR-esemény, míg a placebo/rituximab karon nem fordult elő hasonló eset. Az NHL-008 vizsgálatban 7/177 (4,0%) FL-ban szenvedő betegnél számoltak be TFR előfordulásáról (3 eset volt 1. súlyossági fokú és 4 eset volt 2. súlyossági fokú), míg 1 esetet minősítettek súlyosnak. Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon 2 FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (1,4%), a placebo/rituximab karon egyetlen eset sem fordul elő a FL-ban szenvedő betegeknél, és egyik betegnél sem volt 3. vagy 4. súlyossági fokú a mellékhatás. Az NHL-008 vizsgálatban 1 FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (0,6%). Ezt az egyetlen esetet súlyos, 3. fokú mellékhatásként azonosították. Az NHL-007 vizsgálatban egy betegnek sem kellett TFR vagy TLS miatt megszakítania a lenalidomid/rituximab kezelést.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A lenalidomid‑kezelés során gastrointestinalis perforatiókról számoltak be. A gastrointestinalis perforatio septicus szövődményekhez vezethet, és halálos kimenetellel járhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lenalidomid-túladagolás kezeléséről nincs tapasztalat, habár néhány beteg a dózisbeállítási vizsgálatok során legfeljebb 150 mg-os dózist is kapott, illetve egyszeri dózissal végzett vizsgálatok során néhány beteg akár 400 mg-os dózist is kapott. A dóziskorlátozó toxicitás ezekben a vizsgálatokban alapvetően hematológiai jellegű volt. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunszuppresszánsok. ATC kód: L04AX04.

Hatásmechanizmus

A lenalidomid közvetlenül a cereblonhoz, az E3 ubiquitin ligáz-enzim komplexum cullin-gyűrűjéhez kötődik, amely dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDBI), cullin 4-et (CUL4) és cullin 1-regulátorokat (Roc 1) tartalmaz. Haematopoetikus sejtekben a cereblonhoz kötődő lenalidomid a lymphoid transzkripciós faktor az Aiolos és Ikaros szubsztrát proteineket toborozza, ami ubiquitinálódásukhoz és ezt követő lebomlásukhoz vezet, közvetlen citotoxikus és immunmoduláló hatásokat eredményezve.

A lenalidomid bizonyos haematopoetikus tumorsejtek (többek között a plazma MM tumorsejtek, a follicularis lymphoma tumorsejtek és az 5-ös kromoszóma deléciójával járó tumorsejtek) proliferációját gátolja, továbbá serkenti a T-sejtes és a természetes ölősejtek által közvetített sejtes immunitás kialakulását, illetve növeli természetes ölősejtek, a T-sejtek és természetes ölő T-sejtek számát.

A lenalidomid és a rituximab kombinációja a follicularis lymphoma sejtekben fokozza az ADCC-t és a közvetlen tumor apoptózist.

A lenalidomid hatásmechanizmusa ezen kívül további aktivitásokat is magában foglal, mint például angiogenezist gátló és erythropoesist serkentő tulajdonságokat. A lenalidomid gátolja az angiogenezist az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának, valamint a mikroerek kialakulásának gátlásával, növeli a CD34+ haematopoetikus őssejtek magzati hemoglobin termelését, és gátolja monociták proinflamatorikus citokintermelését (pl. TNF-alfa és IL-6).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A lenalidomidot hat, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, két, kiújult refrakter myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, valamint iNHL-ben végzett egy III. fázisú és egy III.b fázisú vizsgálat során értékelték az alábbiakban leírtak szerint.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

Lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés ASCT-n átesett betegeknél

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát két 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 2 karú, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálatban, a CALGB 100104 és az IFM 2005-02 vizsgálatban értékelték.

CALGB 100104

A vizsgálatba való bevonásra azok a 18‑70 éves, kezelést igénylő, aktív MM-ben szenvedő betegek voltak alkalmasak, akiknél a kezdeti kezelés után a betegség nem mutatott progressziót.

A betegeket az ASCT-t követő 90–100 napon belül 1:1 arányban randomizálták lenalidomiddal, vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A fenntartó adag naponta egyszer 10 mg volt az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–28. napján (amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg-ig emeltek), és a kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 460 beteget randomizáltak: 231 beteg lenalidomidot, 229 beteg pedig placebót kapott. A demográfiai és a betegséggel kapcsolatos adatok hasonlóak voltak a vizsgálat két karjánál.

A PFS előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei a betegség progressziója előtt áttérhettek a lenalidomidra.

A PFS-eredmények a vak kezelés megszüntetésekor, egy előre tervezett időközi elemzés után, 2009. december 17-ig (15,5 hónap követés után) a betegség progressziója vagy a halál kockázatának 62%-os csökkenését mutatták a lenalidomid esetén (HR = 0,38; 95%-os CI 0,27; 0,54; p < 0,001). A medián összesített PFS 33,9 hónap volt (95%-os CI NE, NE) a lenalidomid‑karon, míg 19,0 hónap (95%-os CI 16,2, 26,5) a placebokaron.

A PFS kedvezőbb alakulása megfigyelhető volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában és a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában is.

A vizsgálat eredményeit 2016. február 1-i adatbázis lezárási dátummal a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival);

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b A mediánra vonatkozó 95%-os CI.

c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p‑érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul.

e Feltáró végpont (PFS2). A placebokaron a vak kezelés megszüntetése után, a betegség progressziója előtt lenalidomidra áttérő betegek kezelését nem tekintették második vonalbeli terápiának.

f ASCT után az összes túlélő vizsgálati alanynál végzett utánkövetés medián időtartama.

Az adatbázis lezárása: 2009. december 17. és 2016. február 1.

IFM 2005-02

A vizsgálatba való bevonásra a diagnózis felállításának időpontjában 65 évesnél fiatalabb, ASCT-n átesett, és a haematológiai értékek rendeződésének időpontjára legalább stabil terápiás választ elérő betegek voltak alkalmasak. A betegeket 2 ciklusnyi lenalidomid konszolidációs kezelés (25 mg/nap a 28 napos ciklus 1-21. napján) után 1:1 arányban randomizálták lenalidomiddal vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre (naponta egyszer 10 mg az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján, amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg-ig emeltek). A kezelést a betegség progressziójáig folytatták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 614 beteget randomizáltak: 307 beteg lenalidomidot, 307 beteg pedig placebót kapott.

A PFS előre tervezett, időközi értékelése küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei nem tértek át a lenalidomid‑kezelésre a betegség progressziója előtt. Biztonsági intézkedésként a lenalidomid‑kart megszüntették, miután különbséget találtak a második primer tumorok tekintetében (lásd 4.4 pont).

A PFS eredményei az előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után a vak kezelés megszüntetésekor, 2010. július 7-ig (31,4 hónap követés után), azt mutatták, hogy a betegség progressziója vagy a halál kockázata a lenalidomid‑kezelés estén 48%-kal alacsonyabb volt (HR = 0,52; 95%-os CI 0,41; 0,66; p < 0,001). A medián összesített PFS 40,1 hónap volt (95%-os CI 35,7; 42,4) a lenalidomid‑karon, illetve 22,8 hónap (95%-os CI 20,7; 27,4) a placebokaron.

A PFS kedvezőbb alakulása kisebb mértékű volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában, mint a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában.

A PFS frissített értéke a 2016. február 1-ig tartó adatgyűjtés alapján (96,7 hónapos követés) továbbra is kedvezőbb PFS-t mutat: HR = 0,57 (95%-os CI 0,47; 0,68; p < 0,001). A medián összesített PFS 44,4 hónap volt (95%-os CI 39,6, 52,0) a lenalidomid‑karon, illetve 23,8 hónap (95%-os CI 21,2, 27,3) a placebokaron. A PFS2 esetén a megfigyelt HR 0,80 (95%-os CI 0,66; 0,98; p = 0,026) volt a lenalidomid‑csoportban a placebóhoz képest. A medián összesített PFS2 69,9 hónap volt (95%-os CI 58,1, 80,0) volt a lenalidomid‑csoportban, a placebocsoportban pedig 58,4 hónap (95%-os CI 51,1, 65,0). A teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,90 (95%-os CI 0,72; 1,13; p = 0,355) a lenalidomid‑csoportban a placebóhoz képest. A teljes túlélés medián időtartama 105,9 hónap volt (95%-os CI 88,8, NE) a lenalidomid‑karon, illetve 88,1 hónap (95%-os CI 80,7, 108,4) a placebokaron.

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid‑kezelésben részesülő betegek, akik nem alkalmasak az őssejt-transzplantációra

A SWOG S0777 vizsgálatban a kezdetben alkalmazott lenalidomid-dexametazon alapkezelés bortezomibbal történő kiegészítését értékelték, amely után folyamatos Rd-kezelést alkalmaztak a betegség progressziójáig olyan, korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akik vagy nem alkalmasak a transzplantációra, vagy akik alkalmasak ugyan a transzplantációra, de nem tervezik náluk azonnali őssejt-transzplantáció elvégzését.

A lenalidomid, bortezomib és dexametazon (RVd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 21 napos ciklusok 1-14. napján, 1,3 mg/m2 intravénás bortezomibot a ciklusok 1.,4., 8. és 11. napján és napi 20 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, legfeljebb nyolc 21 napos ciklusban (24 hét). A lenalidomid és dexametazon (Rd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, és napi 40 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján, legfeljebb hat 28 napos ciklusban (24 hét). A betegek mindkét karon folyamatosan kapták az Rd-kezelést: napi 25 mg szájon át adott lenalidomid az ismétlődő ciklusok 1-21. napján, és napi 40 mg dexametazon a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt. Összesen 523 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 263 beteget randomizáltak az RVd-karra és 260 beteget az Rd-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak az egyes karokon.

Az elsődleges elemzés elvégzésének időpontjában, a 2015. november 5-i záró dátummal rendelkezésre álló adatok alapján (50,6 hónapos utánkövetés) az IRAC által meghatározott PFS eredmények a progresszió, illetve a halálozás 24%-os csökkenését mutatták az RVd javára (HR = 0,76; 95%-os CI: 0,61, 0,94; p = 0,010). A medián összesített PFS 42,5 hónap (95%-os CI: 34,0, 54,8) volt az RVd‑karon, ezzel szemben 29,9 hónap (95%-os CI: 25,6, 38,2) az Rd-karon. Ezt az előnyt az őssejt‑transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

A 8. táblázat mutatja be a vizsgálat 2016. december 1-jei záró dátummal rendelkezésre álló eredményeit, ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati alany esetében 69,0 hónap volt. Az RVd előnyét az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

8. táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása

CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival).

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b Kétoldalú 95%-os CI a medián idő körül.

c A kezelési karokra (RVd:Rd) vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték nem rétegzett lograng-próbán alapul.

e A medián utánkövetést a randomizáció dátumától számították.

Az adatbázis lezárásának dátuma = 2016. december 1.

A 2018. május 1-i záró dátummal frissített OS eredmények (84,2 hónapos medián utánkövetés a túlélő vizsgálati alanyoknál) továbbra is előnyt igazolnak az OS tekintetében az RVd javára: HR = 0,73 (95%-os CI: 0,57; 0,94; p = 0,014). A 7 év elteltével életben lévő vizsgálati alanyok aránya 54,7% volt az RVd-karon, ezzel szemben 44,7% az Rd-karon.

A lenalidomid dexametazonnal kombinációban őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, három karos vizsgálatban (MM-020) értékelték 65 éves vagy annál idősebb betegeknél, illetve olyan 65 évesnél fiatalabb betegeknél, akik nem voltak alkalmasak őssejt-transzplantációra, mivel nem egyeztek bele az őssejt-transzplantációba, vagy a költségek miatt vagy egyéb okokból az őssejt-transzplantáció nem volt elérhető számukra. A vizsgálat során (MM-020) a két különböző ideig (vagyis a betegség progressziójáig [Rd-kar], vagy legfeljebb tizennyolc 28 napos cikluson át [72 hét, Rd18-kar]) alkalmazott lenalidomid és dexametazon kombinációt (Rd) hasonlították össze a legfeljebb tizenkét 42 napos cikluson át (72 hét) adott melfalán, prednizon és talidomid kombinációval (MPT). A vizsgálatra alkalmas betegeket a 3 kezelési kar egyikére randomizálták (1:1:1 arányban). A betegeket a randomizáció során rétegezték az életkoruk (≤ 75 év vs. > 75 év), a stádium (I-es és II-es ISS stádium, vs. III. stádium), valamint az ország szerint.

Az Rd- és a Rd18-karon a betegek naponta egyszer 25 mg lenalidomidot szedtek a 28 napos ciklusok 1-21. napján, a protokoll szerint. 40 mg dexametazont adagoltak naponta egyszer, mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Az Rd- és az Rd18-karon az életkor és a veseműködés szerint módosították a kezdő dózist és a kezelési rendet (lásd 4.2 pont). A 75 évesnél idősebb betegek 20 mg‑os dexametazon dózist kaptak naponta egyszer mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A vizsgálat során valamennyi beteg profilaktikus antikoagulációs kezelésben részesült (alacsony molekulasúlyú heparin, warfarin, heparin, kis dózisú acetilszalicilsav).

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Összesen 1623 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 535 beteget randomizáltak az Rd-karra, 541 beteget az Rd18-karra és 547 beteget az MPT-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői mindhárom karon hasonlóak voltak. A vizsgálati alanyoknál általában előrehaladott stádiumú betegség állt fenn: a teljes vizsgálati populáció 41%-ának volt az ISS szerinti III. stádiumú betegsége, és 9%-ánál állt fenn súlyos vesekárosodás (kreatinine-clearance [CrClr] < 30 ml/perc). A medián életkor a 3 karon 73 év volt.

A PFS, PFS2 és OS 2014. március 3-i adatbázis lezárási dátummal elvégzett frissített elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő valamennyi túlélő vizsgálati személy esetében 45,5 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 9. táblázat mutatja be:

9. táblázat. Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

AMT = myeloma elleni terápia; CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); CR = teljes válasz (complete response); d = kis dózisú dexametazon;HR = relatív hazárd (hazard ratio); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nem határozható meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); P = prednizon; PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); R = lenalidomid; Rd = a progresszió dokumentálásáig adott Rd; Rd18 ≤ 18 cikluson át adott Rd; SE = standard hiba (standard error); T = talidomid; VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response); vs = versus.

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b A medián 95%-os CI-a.

c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat-függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul.

e Feltáró végpont (PFS2).

f A medián egyváltozós statisztikai adat az adatok kizárására végzett korrekció nélkül.

g A vizsgálat kezelési fázisa során a legkedvezőbbnek ítélt válasz (az egyes válaszkategóriák meghatározásait illetően az adatbázis lezárásának dátuma = 2013. május 24.)

h Az adatbázis lezárása: 2013. május 24.

A transzplantációra nem alkalmas betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid, majd fenntartó terápia

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 3 karú vizsgálatban (MM-015) értékelték, amelyet 65 éves vagy annál idősebb betegekkel végeztek, akiknek a szérum kreatininszintje 2,5 mg/dl alatt volt. A vizsgálatban a melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid‑kezelést (MPR) – a betegség progressziójáig alkalmazott fenntartó lenalidomid‑terápiával vagy anélkül – hasonlították össze melfalán-prednizon-kezeléssel legfeljebb 9 cikluson át. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 kezelési kar egyikére. A betegeket a randomizálás során életkor (≤ 75 vs. > 75 év) és stádium (ISS; I. és II. vs. III. stádium) szerint rétegezték.

Ebben a vizsgálatban az MPR kombinációs terápiát (melfalán 0,18 mg/ttkg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján; prednizon 2 mg/ttkg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján; és lenalidomid 10 mg/nap per os, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján) indukciós kezelésként tanulmányozták, legfeljebb 9 cikluson át alkalmazva. Azok a betegek, akik befejezték a 9 ciklust, illetve akik intolerancia miatt nem tudták befejezni a 9 ciklust, fenntartó terápiával folytatták a kezelést, amelyet 10 mg per os adott lenalidomiddal kezdtek az ismétlődő 28 napos ciklusok 1‑21. napján, és a betegség progressziójáig folytattak.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Összesen 459 beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 152 beteget randomizáltak az MPR+R-karra, 153 beteget az MPR+p-karra és 154 beteget az MPp+p-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzői hasonlóak voltak mindhárom karon; konkrétan az egyes karokra bevont betegek körülbelül 50%-ánál álltak fenn a következő jellemzők: ISS szerinti III. stádium és 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance. A medián életkor 71 év volt az MPR+P- és MPR+p-karon, míg 72 év az MPp+p-karon.

A PFS, PFS2 és OS 2013 áprilisában lezárt adatbázissal végzett elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati alany esetén 62,4 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 10. táblázat mutatja be:

10. táblázat. Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes válasz; HR = relatív hazárd; M = melfalán; NE = nem határozható meg; OS = teljes túlélés; p = placebo; P = prednizon; PD = progresszív betegség; PR = részleges válasz; R = lenalidomid; SD = stabil betegség; VGPR = nagyon jó részleges válasz.

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

¤A PFS2 (feltáró végpont) meghatározása minden beteg (ITT) esetén: a randomizálástól a harmadik vonalbeli myeloma elleni terápia (antimyeloma therapy – AMT) megkezdéséig vagy a beteg haláláig eltelt idő valamennyi randomizált beteg esetén.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett alátámasztó vizsgálatok

Egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, 445, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő beteg bevonásával végzett 3. fázisú vizsgálatban (ECOG E4A03) 222 beteget randomizáltak a lenalidomid/kis dózisú dexametazon‑karra, és 223 beteget a lenalidomid/standard dózisú dexametazon‑karra. A lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak minden 28 napos ciklus 1–21. napján, valamint napi 40 mg dexametazont minden 28 napos ciklus 1–4., 9–12. és 17–20. napján, az első négy ciklus során. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon‑karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak minden 28 napos ciklus 1–21. napján, valamint kis dózisú, napi 40 mg dexametazont minden 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon-csoportban 20 beteg (9,1%) esetén került sor legalább egyszer az adagolás megszakítására, míg a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karon 65 betegnél (29,3%) kellett megszakítani az adagolást.

Egy post hoc elemzés szerint az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegpopuláció átlagosan 72,3 hetes utánkövetési időszaka során a lenalidomid/kis dózisú dexametazon‑karon alacsonyabb volt a mortalitás, 6,8% (15/220), mint a lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karon, ahol ez az érték 19,3% (43/223) volt.

Hosszabb utánkövetés esetén azonban a teljes túlélés lenalidomid/kis dózisú dexametazon javára mutatott különbsége csökken.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két, 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, kontrollos, a lenalidomid/dexametazon‑kezelést az önmagában alkalmazott dexametazon‑kezeléssel összehasonlító vizsgálatban (MM-009 és MM-010) mérték fel, korábban már kezelt myeloma multiplexes betegeknél. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban a 353, lenalidomid/dexametazon‑kezelésben részesülő beteg 45,6%-a volt 65 éves vagy annál idősebb. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban összesen részt vett 704 beteg 44,6%-a volt 65 éves vagy annál idősebb.

Mindkét vizsgálat során a lenalidomid/dexametazon (len/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1.–21. napján naponta egyszer 25 mg lenalidomidot, a ciklus 22.‑28. napján pedig naponta egyszer, azonos küllemű placebo kapszulát szedtek szájon át. A placebo/dexametazon (placebo/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1.–28. napján ugyanúgy naponta 1 placebo kapszulát szedtek. A betegek mindkét kezelési csoportban a terápia első négy 28 napos ciklusa során, a ciklus 1.–4., 9.–12. és 17.–20. napján naponta egyszer 40 mg dexametazont szedtek szájon át. A terápia első négy ciklusa után a dexametazon adagját a 28 napos ciklus 1.–4. napján alkalmazott naponta egyszeri 40 mg-ra csökkentették. Mindkét vizsgálatban a kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Mindkét vizsgálatban a klinikai és a laboratóriumi eredmények alapján a dózis módosítása megengedett volt.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő volt (TTP/ time to progression). Összesen 353 beteg adatait értékelték ki az MM-009 vizsgálatban; 177 betegét a len/dex‑csoportban és 176 betegét a placebo/dex-csoportban. Összesen 351 beteg adatait értékelték ki a MM-010 vizsgálatban; 176 betegét a len/dex-csoportban és 175 betegét a placebo/dex-csoportban.

A kiindulási demográfiai és a betegséggel kapcsolatos jellemzők mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak a len/dex- és a placebo/dex-csoportok között. Mindkét betegpopuláció medián életkora 63 év volt, valamint a férfiak és nők aránya hasonló volt. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skála szerinti státusz hasonló volt a két csoport között, csakúgy, mint a korábbi kezelések száma és típusa.

Mindkét vizsgálat előre tervezett, időközi analízisei szerint a len/dex‑kezelés az önmagában alkalmazott dexametazon‑kezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan (p < 0,00001) hatékonyabb volt az elsődleges hatásossági végpontot (TTP) illetően (az utánkövetés medián időtartama 98,0 hét volt). Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb volt a teljes válasz és az összes válasz aránya a len/dex-csoportban a placebo/dex-csoporthoz képest. Ezen analízisek eredményei alapján ezután feloldották mindkét vizsgálat vak elrendezését, hogy a placebo/dex‑csoportba tartozó betegek is len/dex kombinációs kezelésben részesülhessenek.

Egy meghosszabbított utánkövetési időszak adatai alapján (amelynek medián időtartama 130,7 hét volt) hatásossági elemzést végeztek. Az utánkövetési időszak hatásossági elemzésének eredményeit – az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményeit – a 11. táblázat foglalja össze.

A meghosszabbított követési időszak ezen összesített analízise alapján a medián TTP a len/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 353) 60,1 hét volt (95% CI: 44,3; 73,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 351) mért 20,1 héttel (95% CI: 17,7; 20,3). A progressziómentes túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt betegeknél 48,1 hét volt (95% CI: 36,4; 62,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél mért 20,0 héttel (95% CI: 16,1; 20,1). A kezelés medián időtartama 44,0 hét volt (min: 0,1; max: 254,9) a len/dex kombinációval kezelt betegeknél, illetve 23,1 hét (min: 0,3; max: 238,1) a placebo/dex kombinációval kezelt betegek esetében. Mindkét vizsgálat esetén szignifikánsan magasabb maradt a teljes válasz (complete response, CR), a részleges válasz (partial response, PR) és az összes válasz (overall response, CR+PR) aránya a len/dex-csoportban, a placebo/dex-csoporthoz képest. A vizsgálatok meghosszabbított utánkövetésből származó, összesített adatain elvégzett hatásossági elemzés alapján az összesített túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt csoportban 164,3 hét (95% CI: 145,1; 192, 6) a placebo/dex-csoportban pedig 136,4 hét (95% CI: 113,1; 161,7) volt. Annak ellenére, hogy a 351, placebo/dex-csoportba randomizált beteg közül 170 kapott lenalidomid-kezelést a betegség progressziója vagy a vak elrendezés feloldása után, az összesített teljes túlélési analízis statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt mutatott a len/dex-kezelés esetén a placebo/dex-kezeléshez képest (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

11. táblázat. A meghosszabbított követési időszak záró dátumáig keletekezett adatokon végzett hatásossági analízisek eredményeinek összegzése — az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményei (záró dátumok: 2008. július 23. és 2008. március 2.)

a: Kétoldalú lograng próba a kezelési csoportok túlélési görbéinek összehasonltására.

b: Kétoldalú khi-négyzet próba Yates-féle korrekcióval.

Follicularis lymphoma

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát rituximab plusz placebóval összehasonlítva relapszáló/refrakter iNHL-ben (többek között FL-ben) szenvedő betegeknél egy 3. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatban (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]) értékelték.

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt marginalis zona lymphomaban (MZL) vagy 1., 2. vagy 3a fokú FL-ban (flow citometriával vagy hisztokémiailag CD20+) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 358-at randomizáltak 1:1 arányban. A vizsgálati alanyokat korábban legalább egy szisztémás kemoterápiával, immunoterápiával vagy kemoimmunoterápiával kezelték.

Az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján napi egyszer 20 mg lenalidomidot alkalmaztak per os 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és a 2. ciklustól az 5. ciklusig minden 28 napos ciklus 1. napján 375 mg/m2 volt. A rituximab összes dóziskalkulációja a betegek testfelülete (body surface area, BSA) alapján, tényleges testtömegük figyelmbe vételével került kiszámításra.

A demográfiai és a betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása volt rituximab plusz placebo kezeléssel relapszáló/refrakter FL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú MZL-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A hatásosság megállapításának alapja az elsődleges végpontként szolgáló PFS volt az IRC értékelése szerint a 2007-es Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) kritériumainak felhasználásával, de pozitronemissziós tomográfia (PET) nélkül.

A vizsgálat másodlagos célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid biztonságosságának összehasonlítása volt a rituximab plusz placebo kezeléssel. További másodlagos célkitűzés volt a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása a rituximab plusz placebo kezeléssel az alábbi hatásossági paraméterek alapján: összesített válaszarány (ORR), CR-arány és a válasz időtartama (DoR) az IWG 2007 alapján PET és OS nélkül.

A teljes populációból – az FL- és MZL-populációt is beleértve – származó eredmények azt mutatták, hogy 28,3 hónapos utánkövetési idő elteltével teljesült a vizsgálat elsődleges végpontja a PFS tekintetében: a hazárd arány (95%-os konfidenciaintervallum [CI]) 0,45 (0,33; 0,61) volt, a p-érték < 0,0001. A follicularis lymphoma-populációból származó hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.

12. táblázat: A follicularis lymphoma javallatban kapott hatásossági adatok összefoglalása – CC-5013‑NHL-007 vizsgálat

a A medián meghatározása a Kaplan–Meier-módszeren alapul.

b A hazárd-arány és annak konfidenciaintervalluma a nem rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodell alapján került felbecslésre.

c Lograng-próbával meghatározott p-érték.

d A másodlagos és a feltáró végpontok nem α-kontrolláltak.

e 28,6 hónapos medián utánkövetési idő elteltével 11 haláleset fordult elő az R2-karon és 24 haláleset a kontrollkaron.

f A binomiális eloszlás pontos konfidencia intervalluma.

Follicularis lymphoma rituximabra refrakter betegeknél

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt FL-ben (1., 2., 3a fokú vagy MZL) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 232-t választottak be a kezdeti kezelési időszakba (12 lenalidomid plusz rituximab ciklus). Az indukciós kezelési időszak végére CR‑t/CRu-t, PR-t vagy SD-t elérő betegeket a fenntartó kezelési időszakba való belépéshez randomizálták. Valamennyi vizsgálatba bevont betegnek korábban részesülnie kellett legalább egy szisztémás lymphoma-ellenes kezelésben. Az NHL-007 vizsgálattal szemben az NHL-008 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rituximabra refrakterek voltak (nem volt válaszreakció vagy a rituximab-kezelés után 6 hónapon belül relapszus következett be), vagy akik rituximabra és kemoterápiára is refrakterek voltak.

Az indukciós kezelési szakasz alatt az ismételt 28 napos ciklusok 1–21. napjain 20 mg lenalidomidot alkalmaztak legfeljebb 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a beleegyezés visszavonásáig vagy a betegség progressziójáig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és minden második 28 napos ciklus 1. napján (3., 5., 7., 9. és 11. ciklus) 375 mg/m2 volt legfeljebb 12 cikluson keresztül. A rituximab összes számított dózisa a beteg testfelületén (body surface area, BSA) és tényleges testtömegén alapult.

A közzétett adatok az egykaros indukciós kezelési szakasz időközi elemzésén alapulnak. A hatásossági megállapítások alapja az elsődleges végpontként alkalmazott, legjobb válasz alapján meghatározott ORR volt, az 1999-es Nemzetközi Munkacsoport módosított válaszkritériumainak (International Working Group Response Criteria, IWGRC) felhasználásával. A másodlagos célkitűzés az egyéb hatásossági paraméterek, mint a DoR értékelése volt.

13. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása (indukciós kezelési szakasz) – CC‑5013-NHL-008 vizsgálat

CI = konfidenciaintervallum; DoR = válasz időtartama; FL = follicularis lymphoma

a Ebben a vizsgálatban az elsődleges elemzési populáció az értékelhető indukciós hatásossági populáció (induction efficacy evaluable, IEE).

b A válasz időtartamának meghatározása: a kezdeti választól (legalább PR) a betegségprogresszióig vagy a halál bekövetkeztéig eltelt idő (hónap), amelyik hamarabb bekövetkezik.

c Kaplan–Meier-módszerrel kapott statisztikai adatok. A 95%-os CI a Greenwood-féle képleten alapul.

Megjegyzés: Az elemzést csak azoknál az alanyoknál végezték el, akik PR-t vagy ennél jobb választ értek el az indukciós kezelés első dózisa után, és a fenntartó időszakban kapott kezelés, illetve az indukciós időszakban kapott bármilyen további lymphoma-ellenes kezelés előtt. A százalékos érték a reszponderek teljes számán alapul.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál termékspecifikus mentesítést ad a lenalidomid részére az érett B-sejtes neoplazmák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenalidomid egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, ezért optikailag aktív S(-) és R(+) formákban fordul elő. A lenalidomidot racém keverék formájában állítják elő. A lenalidomid általában jobban oldódik szerves oldószerekben, de legjobban 0,1N-os HCl pufferben oldódik.

Felszívódás

A lenalidomid éhgyomri állapotban az egészséges önkénteseknél orális alkalmazás után gyorsan felszívódott, a maximális plazmakoncentrációt az adagolás után 0,5 és 2 óra között érte el. A maximális koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózis növelésével arányosan nő a betegeknél és az egészséges önkénteseknél egyaránt. Többszörös adag alkalmazása nem vezet a gyógyszer akkumulációjához. A plazmában a lenalidomid S, illetve R enantiomerjének egymáshoz viszonyított expozíciója hozzávetőlegesen 56%, illetve 44%.

Egészséges önkénteseknél magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva csökken a felszívódás mértéke, a koncentráció-idő görbe alatti területben (AUC) körülbelül 20%-os csökkenést, a plazma Cmax-ban pedig 50%-os csökkenést eredményezve. Ugyanakkor, a myeloma multiplex és myelodysplasiás szindrómák főbb regisztrációs vizsgálataiban, amelyek során a lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát igazolták, a táplálékbeviteltől függetlenül adták a gyógyszert. Ezért a lenalidomid bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a lenalidomid orális felszívódási sebessége a MM-ben szenvedő betegek között hasonló.

Eloszlás

In vitro körülmények között a (14C)-lenalidomid kis hányadban kötődött plazmafehérjékhez, melynek középértéke 23% volt myeloma multiplexes betegeknél és 29% egészséges önkénteseknél.

Napi 25 mg alkalmazását követően a lenalidomid megjelenik a humán spermában (kevesebb, mint az adag 0,01%-a), és egészséges alanyoknál a gyógyszer abbahagyása után 3 nappal már nem mutatható ki (lásd 4.4 pont).

Biotranszformáció és elimináció

A humán in vitro anyagcsere-vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lenalidomid metabolizmusa nem citokróm P450 enzimeken keresztül történik, ami arra utal, hogy a lenalidomid alkalmazása citokróm P450 enzimgátló gyógyszerekkel embernél valószínűleg nem vezet gyógyszerkölcsönhatás kialakulásához. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A- vagy UGT1A1-enzimekre nincs gátló hatással. Ezért nem valószínű, hogy a lenalidomid klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást okozna, amennyiben ezen enzimek szubsztrátjaival együtt alkalmazzák.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid nem szubsztrátja a humán emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP), az MRP1, MRP2, illetve MRP3 multidrug-rezisztencia protein (MRP) transzportereknek, az OAT1 és OAT3 organikus anion transzportereknek (OAT), az 1B1 organikus anion transzporter polipeptidnek (OATP1B1), az OCT1 és OCT2 organikus kation transzportereknek (OCT), a MATE1 multidrug és toxin kilökő proteinnek (MATE/multidrug and toxin extrusion protein), valamint az OCTN1 és OCTN2 újfajta organikus kation transzporternek (OCTN/organic cation transporters novel).

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomidnak nincs gátló hatása a humán epesó export pumpára (BSEP/bile salt export pump), a BCRP-re, az MRP2-re, az OAT1-re, az OAT3-ra, az OATP1B1-re, az OATP1B3-ra, illetve az OCT2-re.

A lenalidomid túlnyomó részben a vizelettel ürül ki. Egészséges veseműködésű alanyoknál a lenalidomid vesén keresztüli kiürülésének mértéke a teljes clearence 90%-a volt, és 4%-a ürült a széklettel.

A lenalidomid rosszul metabolizálódik, mivel az adag 82%-a változatlan formában választódik ki a vizeletben. A kiválasztott dózisnak a hidroxi-lenalidomid 4,59%-át, az N-acetil-lenalidomid pedig 1,83%-át teszi ki. A lenalidomid renalis clearance-e meghaladja a glomerularis filtrációs rátát, ezért aktív szekrécióval is ürül, legalábbis bizonyos mértékben.

Egészséges önkénteseknél 5-25 mg/nap dózisok mellett a felezési idő a plazmában körülbelül 3 óra, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél pedig 3 és 5 óra között változik.

Idősek

A lenalidomid farmakokinetikájának kifejezetten idős betegeknél történő értékelésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzésekbe 39‑85 éves betegeket vontak be, ami azt jelzi, hogy az életkor nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, ezért körültekintően kell eljárni a dózis kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Vesekárosodás

A lenalidomid farmakokinetikáját nem malignus állapotok miatt kialakult vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében is vizsgálták. Ebben a vizsgálatban két módszert alkalmaztak a vesefunkció osztályozására: a 24 óra alatt mért vizelet kreatinin-clearance-et és a Cockcroft-Gault-képlet szerint becsült kreatinin-clearance-et. Az eredmények arra utalnak, hogy a veseműködés csökkenésével (< 50 ml/perc) a teljes lenalidomid‑clearance arányosan csökken, ami a görbe alatti terület (AUC) növekedését eredményezi. Az AUC hozzávetőleg 2,5-szeresére növekedett közepesen súlyos vesekárosodásban, 4-szeresére súlyos vesekárosodásban, illetve 5-szörösére végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyok esetében a normál veseműködésű alanyok, valamint az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyok összevont csoportjához viszonyítva. Azoknál a betegeknél, akinél a kreatinin-clearance < 50 ml/perc volt, lenalidomid féléletideje kb. 3,5 óráról több mint 9 órára nőtt a kreatinin-clearance > 50 ml/perc értékkel rendelkező alanyokkal szemben. A vesekárosodás azonban nem befolyásolta a lenalidomid orális felszívódását. Egészséges alanyoknál és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax-értéke hasonló volt. A gyógyszer körülbelül 30%-a kiürült egy egyszeri 4 órás dialízis-kezelés során. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt dózismódosítás a 4.2 pontban került leírásra.

Májkárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzésekbe bevontak enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket is (n = 16, összbilirubinszint a normálérték felső határának > 1‑ ≤ 1,5-szerese, illetve AST > a normálérték felső határa), és az elemzések azt jelzik, hogy az enyhe májkárosodás nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Egyéb intrinszik tényezők

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a testtömeg (33‑135 kg), a nem, a rassz, valamint a hematológiai malignitás típusa (MM) nincs klinikailag jelentős hatással a lenalidomid clearance-ére felnőtt betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy embriofoetális fejlődési vizsgálatot végeztek majmokon napi 0,5 mg/ttkg-tól legfeljebb 4 mg/ttkg‑ig terjedő dózistartományba eső lenalidomid adagolásával. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a hatóanyagot vemhesség alatt kapó nőstény majmok utódainál a lenalidomid külső malformációkat okozott, köztük anus imperforatust, valamint a felső és alsó végtagok fejlődési rendellenességeit (a végtagok görbülete, megrövidülése, alaki rendellenessége, malrotatiója és/vagy hiányzó végtagrészek, oligo- és/vagy polydactylia).

Különböző visceralis hatásokat (elszíneződés, vörös gócok különböző szervekben, kis színtelen terimék az atrioventricularis billentyű felett, kisméretű epehólyag, diaphragma malformatio) szintén megfigyeltek egyes foetusoknál.

A lenalidomid akut toxicitási potenciállal rendelkezik. Rágcsálóknál az orális alkalmazást követő minimális letális adag > 2000 mg/ttkg/nap. Patkányoknál 75, 150 és 300 mg/ttkg/nap dózis 26 héten keresztüli ismételt orális alkalmazása mind a három dózis esetén a kezeléssel kapcsolatos vesemedence-mineralizáció reverzibilis növekedését okozta, főként nőstény állatoknál. Az a szint, ahol nem figyelhető meg mellékhatás (NOAEL/no observed adverse effect level) kevesebb, mint napi 75 mg/ttkg-nak felelt meg, ami hozzávetőleg 25-ször nagyobb, mint az AUC alapján számított humán napi expozíció. 4 és 6 mg/ttkg/nap dózis legfeljebb 20 héten keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmoknál mortalitást és jelentős toxicitást okozott (jelentős súlyvesztést, a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék számának csökkenését, több szervben vérzést, emésztőrendszeri gyulladást, nyirokcsomó- és csontvelő-atrófiát). 1 és 2 mg/ttkg/nap dózis legfeljebb 1 éven keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmoknál a csontvelő sejtes állományának reverzibilis változását, a myeloid/erythroid sejtek arányának enyhe csökkenését és thymus-atrófiát okozott. A fehérvérsejtek számának enyhe szuppresszióját mutatták ki 1 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása esetén, ami az AUC-értékek összehasonlítása alapján hozzávetőleg ugyanekkora humán dózisnak felel meg.

In vitro (bakteriális mutáció, humán lymphocyta, egér lymphoma, aranyhörcsög embriósejt transzformáció) és in vivo (patkány micronucleus) mutagenitás vizsgálatok nem mutattak ki sem gén-, sem kromoszómális szinten a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos hatásokat. A lenalidomiddal karcinogenetikai vizsgálatokat nem végeztek.

Korábban nyulakon végeztek fejlődési toxicitás vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban nyulaknál 3, 10 és 20 mg/ttkg/nap lenalidomidot alkalmaztak orálisan. 10 és 20 mg/ttkg/nap dózis mellett, dózisfüggő mértékben, a tüdő középső lebenyének hiányát, 20 mg/ttkg/nap dózis mellett a vesék rendellenes helyzetét figyelték meg. Habár ezeket a jelenségeket az anyára toxikus szintek mellett figyelték meg, lehetséges, hogy a hatás közvetlen. Napi 10 és 20 mg/ttkg-os dózisnál a magzat lágyrész és vázrendszeri elváltozásait is megfigyelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

laktóz

mikrokristályos cellulóz (E460)

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

magnézium‑sztearát (E470b)

Kapszulahéj

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

Brilliant blue FCF – FD&C Blue 1 (E133)

sárga vas-oxid (E172)

Lenalidomide Grindeks 5 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

sárga vas-oxid (E172)

Lenalidomide Grindeks 10 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

sárga vas-oxid (E172)

Brilliant blue FCF – FD&C Blue 1 (E133)

Lenalidomide Grindeks 15 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

Brilliant blue FCF – FD&C Blue 1 (E133)

Lenalidomide Grindeks 20 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

Brilliant blue FCF – FD&C Blue 1 (E133)

sárga vas-oxid (E172)

Lenalidomide Grindeks 25 mg

titán-dioxid (E171)

zselatin

Jelölőfesték

sellak (E904)

propilén-glikol (E1520)

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid (E525)

tömény ammónia-oldat (E527)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db vagy 21 db kemény kapszula Al/PVC/Aclar/PVC buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni. Ha a lenalidomid por érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Amennyiben a lenalidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyagot megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt jelzés)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53,

Rīga, LV-1057

Lettország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/01 7×

OGYI-T-23591/02 21×

Lenalidomide Grindeks 5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/03 7×

OGYI-T-23591/04  21×

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/05 7×

OGYI-T-23591/06 21×

Lenalidomide Grindeks 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/07 7×

OGYI-T-23591/08 21×

Lenalidomide Grindeks 15 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/09  7×

OGYI-T-23591/10 21×

Lenalidomide Grindeks 20 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/11 7×

OGYI-T-23591/12 21×

Lenalidomide Grindeks 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-23591/13 7×

OGYI-T-23591/14 21×

Mindegyik Al//PVC/Aclar/PVC buborékcsomagolásban van.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022.05.18.