Lenalidomide Sandoz 25 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Lenalidomide Sandoz 10 mg kemény kapszula

Lenalidomide Sandoz 15 mg kemény kapszula

Lenalidomide Sandoz 25 mg kemény kapszula

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lenalidomide Sandoz 10 mg kemény kapszula 10 mg lenalidomidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

132,9 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lenalidomide Sandoz 15 mg kemény kapszula 15 mg lenalidomidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

199,3 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

Lenalidomide Sandoz 25 mg kemény kapszula 25 mg lenalidomidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

332,2 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Lenalidomide Sandoz 10 mg kemény kapszula

A kapszula teste átlátszatlan sárga színű, kupakja átlátszatlan zöld/világoszöld színű, hosszúsága körülbelül 21,7 mm, „ L9NL” és „ 10” felirattal ellátva.

Lenalidomide Sandoz 15 mg kemény kapszula

A kapszula teste átlátszatlan fehér színű, kupakja átlátszatlan kék/világoskék színű, hosszúsága körülbelül 21,7 mm, „ L9NL” és „15” felirattal ellátva.

Lenalidomide Sandoz 25 mg kemény kapszula

A kapszula teste és kupakja átlátszatlan fehér színű, hosszúsága körülbelül 21,7 mm, „ L9NL” és „25” felirattal ellátva.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

Myeloma multiplex

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula monoterápiában olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akik autológ őssejt-transzplantáción estek át.

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula kombinációs kezelés részeként dexametazonnal, illetve bortezomibbal és dexametazonnal, vagy melfalánnal és prednizonnal (lásd 4.2 pont) korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula dexametazonnal történő együttes alkalmazása olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javasolt, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek.

Myelodysplasiás szindrómák

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula monoterápiában izolált 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta, transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amikor az egyéb terápiás lehetőségek elégtelenek vagy nem megfelelőek.

Köpenysejtes lymphoma

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula monoterápiában relapszáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Folliculáris lymphoma

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula rituximabbal (CD20 ellenes antitest) kombinációban javallott korábban már kezelt (1-3a  súlyossági fokú) folliculáris lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

Adagolás és alkalmazás

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie.

Az alábbiakban szereplő valamennyi javallat esetében:

A dózist a klinikai és laboratóriumi leletek alapján módosítani kell (lásd 4.4 pont).

A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítások ajánlottak a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezeléséhez.

Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során.

Ha kevesebb, mint 12 óra telt el egy adag kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt. Ha több mint 12 óra telt el egy adag szokott időben történő bevételének kihagyása óta, akkor a beteg már nem veheti be azt, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie a következőt adagot.

Adagolás

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (newly diagnosed multiple myeloma; NDMM)

Lenalidomid alkalmazása dexametazonnal kombinációban, a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van.

Javasolt adag

A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, a ciklus 1-21. napján. A dexametazon javasolt adagja naponta egyszer 40 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát.

Az adagcsökkentés lépései

ª A dóziscsökkentés a két készítmény esetében külön-kölön végezhető.

Thrombocytopenia

ª Amennyiben dóziskorlátozó toxicitás (dose limiting toxicity; DLT) jelentkezik a ciklus 15. napja után, meg kell szakítani a lenalidomid adagolását legalább az aktuális 28 napos ciklus fennmaradó részére.

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid adagja akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő adagig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ≥ 1,5 × 109/l, emellett a thrombocyta szám ≥ 100 × 109/l az új ciklus kezdetén).

Lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban

Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az abszolút neutrophil szám (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1,0 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van.

A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 25 mg szájon át mindegyik 21 napos ciklus

1-14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3 mg/testfelület m2) hetente kétszer, mindegyik 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek adagjára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírások 5.1 pontjában.

Legfeljebb nyolc 21 napos kezelési ciklus (24 hetes kezdő kezelés) ajánlott.

Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig

Folytatni kell a naponta egyszer 25 mg lenalidomid szájon át történő alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

Dóziscsökkentési lépések

ª A dóziscsökkentés az összes készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell

egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,5 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta szám 75 × 109/l alatt van.

Javasolt adag

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 10 mg per os lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, legfeljebb 9 cikluson át, 0,18 mg/kg melfalán per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján; 2 mg/kg prednizon per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9 ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid-monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10 mg per os az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, a betegség progressziójáig adva.

Az adagcsökkentés lépései

ª Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (autologous stem cell transplantation, ASCT) átesett betegeknél

A lenalidomid fenntartó kezelést ASCT-t követően a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni, azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,0 × 109/l alatt van, és/vagy a thrombocyta szám 75 × 109/l alatt van.

Javasolt adag

A lenalidomid javasolt kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, folyamatosan adagolva (az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–28. napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető az adag, amennyiben a beteg tolerálja.

Az adagcsökkentés lépései

a A lenalidomid fenntartó kezelés 3. ciklusa után naponta egyszer per os 15 mg-ra emelhető az adag, amennyiben a beteg tolerálja.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid-kezelést tilos elkezdeni, ha az ANC kevesebb, mint 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkék száma kevesebb, mint 75 × 109/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma kevesebb mint 30 × 109/l.

Javasolt adag

A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, a ciklus 1.-21. napján. A dexametazon javasolt adagja az első négy, 28 napos ciklus alatt naponta egyszer, per os alkalmazott 40 mg, a ciklus 1.-4., 9.-12., és 17.-20. napján, majd az azt követő 28 napos ciklusok során naponta egyszer 40 mg, a ciklus első 4 napján.

A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembevételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist.

Az adagcsökkentés lépései

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Myelodysplasiás szindrómák (MDS)

Amennyiben az ANC 0,5 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 25 × 109/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni.

Ajánlott adag

A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 10 mg per os, az ismétlődő 28 napos ciklusok

1-21. napján.

Az adagcsökkentés lépései

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

A lenalidomid abbahagyása

Abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől számított 4 hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50%-os csökkenése, vagy – amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban – a hemoglobinszint 1 g/dl-es emelkedése jelez.

Köpenysejtes lymphoma (MCL)

Javasolt adag

A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer,

per os alkalmazott 25 mg.

Az adagcsökkentés lépései

1 – Azokban az országokban, ahol a 2,5 mg-os kapszula kapható.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

Folliculáris lymphoma (FL)

Amennyiben az ANC 1 × 109/l alatt van és/vagy a thrombocyta szám 50 × 109/l alatt van, alenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő adagja az ismétlődő, 28 napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per os alkalmazott 20 mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő adagja az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2 ciklustól az 5.  ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375 mg/m2.

Az adagcsökkentés lépései

A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Thrombocytopenia

Abszolút neutrophil szám (ANC) – neutropenia

ª A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell

egészíteni granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF)

Köpenysejtes lymphoma (MCL) vagy folliculáris lymphoma (FL)

Tumorlízis szindróma (TLS)

Az első ciklus első hetében – vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt – minden betegnek TLS- profilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni.

Laboratóriumi TLS vagy 1. fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség.

A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye.

2–4  fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást.

A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0.  fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4 pont).

Tumor fellángolási reakció

A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2.  súlyossági fokú tumor fellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4 pont).

Minden javallatra vonatkozóan

A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést, és – az orvos döntésétől függően – eggyel alacsonyabb dózisszinten kell azt újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2. súlyossági fokúra rendeződött.

2. vagy 3. súlyossági fokú bőrkiütés esetén fontolóra kell venni a lenalidomid-kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. súlyossági fokú kiütés, exfoliatív vagy hólyagos kiütés, illetve Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és nem szabad azt újrakezdeni ezen reakciók elmúlása után sem.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula gyermekek és serdülők esetében – születéstől 18 éves korig – nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1 pont).

Idősek

A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2 pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során 91 éves korig alkalmazták myeloma multiplexes betegek, 95 éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek, illetve 88 éves korig alkalmazták köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1 pont).

Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, óvatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas betegek

A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4 pont).

Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon kezdő adagja napi 20 mg mindegyik 28 napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.

Nem javasolt dózismódosítás a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75 évesnél idősebb betegek esetében.

Azoknál, a 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.

A 75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb populáció. Ezek a betegek a 75 év alatti betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események) miatt.

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a 65 éves és idősebb, myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, habár nem zárható ki nagyobb predispozíció az idős betegeknél.

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 év feletti, illetve a fiatalabb betegek között.

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között.

Folliculáris lymphoma

Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében a 65 éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a 65 év alattiaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A lenalidomid kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik; nagyobb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenhet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4 pont). Óvatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Enyhe vesekárosodásban és myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, köpenysejtes lymphomában vagy folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén az alábbi adagmódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel (End Stage Renal Disease – ESRD) (30 ml/perc alatti, dialízist igénylő CrCl) nincs III. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.

Myeloma multiplex

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.

2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.

Myelodysplasiás szindrómák

*Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásával összefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében, a fentiekben leírtak szerint.

Köpenysejtes lymphoma

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.

2 Azokban az országokban, ahol a 7,5 mg-os kapszula kapható.

Folliculáris lymphoma

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést.

2 10 mg-os kezdő adaggal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor az adag nem csökkenthető másnaponta 5 mg vagy napi egyszer 2,5 mg alá.

Károsodott veseműködésű betegek esetében a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, az alább leírtak szerint kell végezni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisjavallatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszulákat szájon át a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni. A kapszulákat tilos felnyitni, összetörni vagy megrágni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étellel együtt vagy étkezéstől függetlenül.

A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhes nők.

Fogamzóképes nők, kivéve, ha betartják a terhességmegelőző program minden követelményét (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése

előtt tanulmányozni kell az adott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Figyelmeztetések terhesség esetén

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a terhesség alatt alkalmazzák a lenalidomidot, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

A terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

A fogamzóképtelenség feltételei nőknél

Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképesnek tekinthető, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy:

50 éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhea legalább 1 éve tart (a daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).

nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.

előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.

XY genotípus, Turner-szindróma, uterusagenesia.

Tanácsadás

A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, kivéve, ha a következő követelmények mindegyikének megfelelnek:

a beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt, várható teratogén kockázatot.

a beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, a kezelés kezdetét megelőzően legalább 4 héten át, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követően további legalább 4 hétig.

a fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van.

a betegnek képesnek kell lennie arra, hogy betartsa a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat.

a beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia.

a beteg megérti annak szükségességét, hogy a lenalidomid felírása után, negatív terhességi teszt esetén, a kezelést azonnal el kell kezdeni.

a beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy legalább 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.

a beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid használatával kapcsolatos veszélyeket és a megelőző intézkedések szükségességét.

Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a szer alkalmazásának abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek a következő feltételeket kell betartania:

megértik a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba.

megértik a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követően legalább 7 napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).

megértik, hogy amennyiben nőnemű partnerük teherbe esik, mialatt ők a Lenalidomide Sandoz kemény kapszulát szedik, vagy röviddel azután, hogy abbahagyták a Lenalidomide Sandoz kemény kapszula szedését, azonnal tájékoztatniuk kell erről a kezelőorvosukat, és hogy javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez kell utalni.

A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell, hogy:

a beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.

a beteg elfogadja a fenti követelményeket.

Fogamzásgátlás

A fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át, a kezelés alatt, és a lenalidomid-kezelés befejezését követő legalább 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve ha a beteg elkötelezi magát a teljes és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz elfogadott, hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg védekezni kezdhessen a teherbeesés ellen.

Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel:

implantátum,

levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer (IUS),

medroxiprogeszteron-acetát depo,

tubasterilizáció,

szexuális kapcsolat vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni,

csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).

A lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékben a myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő, lenalidomid-monoterápiában részesülő betegeknél a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4-6 héten még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).

Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszerek növelik az eszköz behelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén.

A réz méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz behelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.

Terhességi teszt

Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni a lent leírtak szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomid kiadása fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül kell, hogy megtörténjen.

A kezelés megkezdése előtt

Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést.

A beteg folyamatos ellenőrzése a kezelés alatt és után

Legalább négyhetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4 hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszerfelírás napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni.

További óvintézkedések

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.

A lenalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakításának időszakait is beleértve) és annak befejezését követően még legalább 7 napig a betegek nem adhatnak vért, ondót vagy spermát.

.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).

Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása

Annak érdekében, hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a férfi- és nőbetegeket a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy az adott országban bevezetett betegkártya rendszernek megfelelő, ezzel egyenértékű eszközzel. Az illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve nemzeti szinten irányított forgalmazási rendszer került bevezetésre. Az irányított forgalmazási rendszer magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó részletes adatok gyűjtését, hogy az adott országban szorosan ellenőrizni lehessen az indikáción kívüli alkalmazást. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszt eredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni.

Fogamzóképes nőknek a gyógyszer felírása legfeljebb 4 hetes kezelési időtartamra, és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint lehetséges (lásd 4.2 pont), más betegeknek maximálisan 12 hetes kezelési időtartamra lehetséges.

Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint az első 12 hónapon belül, dexametazonnal történő együttes alkalmazása esetén. Azokat a betegeket, akiknek ismert kockázati tényezőik vannak – például korábbi thrombosis – gondosan ellenőrizni kell, és megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia).

Vénás és artériás thromboemboliás események

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a vénás thromboembolia (elsősorban a mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) fokozott kockázatával jár. A vénás thromboembolia kockázatát kisebb mértékben észlelték a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán.

Myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid-monoterápia a vénás thromboembolia (elsősorban mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) alacsonyabb kockázatával járt, mint a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt betegek esetében (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés az artériás thromboembolia (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis események) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az artériás thromboembolia kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél.

Ezért azokat a betegeket, akiknél a thrombosis ismert kockázati tényezői állnak fenn – például korábbi thrombosis – gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia). Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak óvatosan alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél. 12 g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az erythropoetikus szerek alkalmazását.

A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén orvoshoz kell fordulniuk. Profilaktikus antithrombotikus gyógyszereket kell elrendelni különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők állnak fenn, gondos mérlegelés után egyénileg kell az antithrombotikus profilaktikus kezelésről dönteni.

Ha a beteg valamilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns kezelést, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny és a kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns kezelést.

Pulmonalis hypertonia

Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.

Neutropenia és thrombocytopenia

A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai a neutropenia és a thrombocytopenia. A cytopeniák kialakulásának ellenőrzése céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8 hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, melybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám, a hemoglobin és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4. ciklusban 2 hetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél az 1. ciklus (28 nap) első 3 hetében hetente kell ellenőrzést végezni, a 2-4. ciklusban kéthetente, az ezt követő ciklusokban pedig a ciklus kezdetekor. Szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy az adag csökkentésére (lásd 4.2 pont).

Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását. A beteget utasítani kell arra, hogy a lázas epizódokról azonnal számoljon be.

A betegeknek és az orvosoknak azt kell tanácsolni, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására hajlamos gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).

A lenalidomid egyéb myelosuppressiv szerekkel való együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melphalan- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események. Egy további elemzésben a fenntartó kezelés kezdete után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő 2 vizsgálatban 4. súlyossági fokú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve sorrendben 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú lázas neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására képes gyógyszereket kapnak (lásd 4.8 pont, Vérzéses zavarok).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 pont).

vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd-karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A dexametazonnal kombinált lenalidomid-karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát, mint a komparátor-karon (8,5% az Rd- [folyamatos kezelés] és Rd18- [18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés] karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 15%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont). A 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátor-karon megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18-karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 0,7%-os gyakorisággal, lásd 4.8 pont).

3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18-karon, mint a komparátor-karon (8,1% a lenalidomid vs. 11% a komparátor-karon).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél [MPR+R], valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél [MPR+p], szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont). 4. súlyossági fokú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p-val kezelt betegeknél 1,7%-os, ezzel szemben az MPp+p-val kezelteknél 0,0%-os gyakorisággal; lásd 4.8 pont).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p-val kezelt betegeknél; lásd 4.8 pont).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont). Esetenként 4. súlyosságú fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).

Myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazon- kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd 4.8 pont).

Myelodysplasiás szindrómák

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (lásd 4.8 pont).

Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár a kontroll-kar betegeihez képest (lásd 4.8 pont).

Folliculáris lymphoma

Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab karon (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.

Perifériás neuropathia

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, mely utóbbiról ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz. Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid-terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia fokozott előfordulását.

A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8 pontot és a bortezomib alkalmazási előírását.

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma

Mivel a lenalidomid antineoplasztikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis- szindróma (TLS) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket fenyegeti a TLS és a TFR, akiknél a kezelést megelőzően nagy méretű a daganatos elváltozás. Ilyen betegeknél óvatosan kell eljárni a lenalidomid-kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Köpenysejtes lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ≥ 7 cm). A tumorfellángolási reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL 002 és MCL 001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1., illetve

2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, (NSAID)-okkal és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Folliculáris lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumor fellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS-profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Tumorméret

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomid nem javasolt nagy tumormérettel rendelkező betegeknél, amennyiben más kezelési lehetőségek rendelkezésre állnak.

Korai halálozás

Az MCL-002. vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai halálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (40%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont).

Nemkívánatos események

Az MCL-002 vizsgálatban az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a nemkívánatos események fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő.

A nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ezért szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások esetleges kialakulását (lásd 4.8 pont), beleértve a tumor-fellángolási reakció (TFR) jeleit. A TFR esetén szükséges dózismódosításokat illetően lásd a 4.2 pontot. A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5 cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥ 3 cm-es elváltozást jelentett.

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS) (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatnuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokról és tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A lenalidomid kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, hámló vagy hólyagos börkiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanújának fennállása esetén abba kell hagyni, és ezen reakciók okán történt felfüggesztés esetén nem is szabad újrakezdeni. Egyéb bőrreakciók esetén – azok súlyosságától függően – meg kell fontolni a lenalidomid kezelés felfüggesztését, illetve abbahagyását. Azokat a betegeket akiknél a korábbi talidomid kezelés allergiás reakciót váltott ki, szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert az irodalmi adatok szerint a lenalidomid és a talidomid között fennállhat keresztallergia. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid- kezeléssel összefüggő súlyos fokú bőrkiütés szerepel, nem részesülhetnek lenalidomid-kezelésben.

Második primer maligmitások

Klinikai vizsgálatokban megfigyelték a második primer tumorok (second primary malignancy, SPM) gyakoriságának emelkedését korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegekben (3,98/ 100 személyév), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (1,38/ 100 személyév). A nem invazív SPM esetek basalsejtes és laphámsejtes bőrrákos megbetegedések voltak. Az invazív SPM esetek főként szolid tumorok voltak.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes, transzplantációra nem alkalmas betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a progresszióig melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 4,9-szeres emelkedést figyeltek meg hematológiai SPM-ek (AML és MDS esetei) incidenciájában (1,75/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,36/100 személyév).

A szolid tumor SPM-ek incidenciájában 2,12-szeres emelkedést figyeltek meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben (9 ciklus) részesülő betegeknél (1,57/100 személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,74/100 személyév).

A progresszióig vagy 18 hónapon át lenalidomidot dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél nem volt emelkedett a hematológiai SPM-ek incidenciája (0,16/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (0,79/100 személyév).

A progresszióig vagy 18 hónapon át dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 1,3-szoros emelkedést figyeltek meg a szolid tumor SPM-ek incidenciájában (1,58/100 személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (1,19/100 személyév).

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a hematológiai SPM-ek incidenciája 0,00-0,16/100 személyév, míg a solid tumorok incidenciája 0,21-1,04/100 személyév volt.

A lenalidomiddal összefüggő második primer tumorok fokozott kockázata az őssejt-transplantáció utáni NDMM esetében is számottevő. Noha ezt a kockázatot még nem határozták meg teljes mértékben, de gondolni kell rá a Lenalidomide Sandoz kemény kapszula-kezelés mérlegelése és alkalmazása esetén.

A hematológiai malignitások, leginkább az AML, az MDS és a B-sejtes malignitások (többek között a Hodgkin-lymphoma) incidencia-aránya a lenalidomid-karokon 100 betegévenként 1,31, a placebokarokon pedig 100 betegévenként 0,58 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetében 100 betegévenként 1,02 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetében 100 betegévenként 0,60). A szolid tumorok incidencia aránya a lenalidomid-karokban 100 betegévenként 1,36, a placebo karokban pedig 100 betegévenként 1,05 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetében 100 betegévenként 1,26 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetében 100 betegévenként 0,60).

A második primer hematológiai tumorok rosszindulatú daganat kockázatát az akár melfalánnal kombinációban, akár közvetlenül nagy dózisú melfalán-kezelést vagy ASCT-t követően alkalmazott lenalidomid-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni. A kezelőorvosnak gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben a standard rákszűrési módszereket alkalmazva a második primer tumorok diagnosztizálására és a javallat szerint meg kell kezdenie a kezelést.

Akut myeloid leukemiává történő progresszió alacsony, illetve közepes-1. kockázatú MDS-ben

Kariotípus

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek AML-lé történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek. A lenalidomiddal alacsony, illetve közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett két klinikai vizsgálat összevont elemzése során a komplex citogenetikai rendellenességekkel rendelkező vizsgálati alanyok esetében volt a legmagasabb az AML-lé történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata (38,6%). Az AML-lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegek esetében 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%-os gyakoriságával.

Következésképp a lenalidomid előny/kockázat aránya Del (5q) mutációval és komplex citogenetikai rendellenességekkel járó MDS esetén nem ismert.

TP53-státusz

TP53-mutáció a Del 5q típusú mutációval rendelkező, alacsonyabb kockázatú MDS-ben szenvedő betegek 20-25%-ánál található meg, és az akut myeloid leukemiává (AML) történő progresszió fokozott kockázatával jár. A lenalidomiddal alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat (MDS-004) post-hoc elemzése során az AML-lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC-p53 pozitív (a TP53-mutációs státusz helyettesítő paramétereként a p53-protein immunhisztokémiai meghatározásával az erős nuclearis festődés 1%-os határértéke) és 3,6% az IHC-p53 negatív betegeknél (p = 0,0038) (lásd 4.8 pont).

Más malignus betegség kialakulásával járó progresszió köpenysejtes lymphomában

Köpenysejtes lymphomában az AML, a B-sejtes malignus betegségek, valamint a nem melanoma típusú bőrrák (non-melanoma skin cancer, NMSC) kialakulásának felismert kockázata.

Második primer malignitás folliculáris lymphomában

Folliculáris lymphomában szenvedő betegek részvételével végzett relapszáló/refrakter iNHL klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető a második primer malignitások (SPM) fokozott kockázata a lenalidomid/rituximab karon a placebo/rituximab karral összehasonlítva. AML-ben a hematológiai SPM gyakorisága a lenalidomid/rituximab karon 0,29/100 személyév volt, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 0,29/100 személyévvel. A hematológiai és szolid tumor SPM-ek gyakorisága (a nem-melanoma bőrrákok kivételével) 0,87/100 személyév volt a lenalidomid/rituximab karon, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 1,17/100 személyévvel, a 30,59 hónapos (tartomány: 0,6-50,9 hónap) medián utánkövetési időtartam mellett.

A nem melanoma típusú bőrrákok (laphámsejtes vagy basalsejtes bőrrákok) felismert kockázatot jelentenek.

A kezelőorvosoknak monitorozniuk kell a betegeknél az SPM-ek kialakulását. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a lenalidomid potenciális előnyét és az SPM kialakulásának kockázatát.

Májbetegségek

Kombinációs terápiában adott lenalidomiddal kezelt betegeknél májelégtelenséggel járó, köztük halálos kimenetelű esetekről számoltak be: akut májelégtelenségről, toxicus hepatitisről, cytolyticus hepatitisről, cholestaticus hepatitisről és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitisről. A gyógyszerek által okozott súlyos hepatotoxicitás mechanizmusa továbbra is ismeretlen, bár néhány esetben a már fennálló vírusos májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek és az esetleges antibiotikumos kezelés kockázati tényezőként szerepelhet.

Gyakran számoltak be kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről, amelyek általában nem jártak tünetekkel, és az adagolás megszakításakor rendeződtek. Amint a paraméterek visszatértek a kiindulási értékre, fontolóra vehető az alacsonyabb adaggal történő kezelés.

A lenalidomid a veséken keresztül választódik ki. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gyakoribb hematológiai mellékhatások, illetve a hepatotoxicitás kockázatát fokozó plazmaszintek elkerülése érdekében fontos a dózist korrigálni. A májműködés ellenőrzése javasolt, különösen akkor, ha a máj korábbi, vagy egyidejű virusfertőzése áll fenn, vagy ha a lenalidomidot olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk a máj működészavarával jár.

Fertőzés neutropeniával vagy anélkül

A myeloma multiplexes betegek hajlamosak a fertőzésekre, köztük pneumoniára. A fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazásakor, mint az NDMM-ben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek kezelése esetében, valamint a lenalidomid fenntartó kezeléssel a placebóhoz képest az NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegek MPT-kezelése esetében. Neutropeniával összefüggésben kialakult, legalább 3. súlyossági fokú fertőzések a betegek kevesebb, mint harmadánál jelentkeztek. Azokat a betegeket, akiknél ismerten fertőzések kockázati tényezői állnak fenn, szorosan ellenőrizni kell. Az összes beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzés első tüneteinek (például köhögés, láz stb.) észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz, lehetővé téve ezzel a kezelés korai megkezdését a súlyosság mérséklése érdekében.

Vírus reaktiváció

Lenalidomiddal kezelt betegeknél ritka esetekben vírus reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster vagy hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről.

A vírus reaktiváció néhány esetben végzetes kimenetelű volt.

A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert, herpes zoster meningitist, illetve ophtalmicus herpes zostert eredményezett, ami a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását, illetve megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé.

Ritka esetekben a hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be lenalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B vírussal fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a lenalidomid alkalmazásának abbahagyását, és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B vírus státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni.

Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a lenalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés okozta panaszok és tünetek előfordulását.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia

A lenalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A lenalidomid-kezelés kezdetét követő több hónaptól több évig terjedő időszakban számoltak be PML előfordulásáról. Általában olyan betegekről tettek jelentést, akik egyidejűleg dexametazont vagy előzetesen más immunszupresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.

A PML értékelésnek a következő vizsgálatokon kell alapulnia: neurológiai konzultáció, az agy MR- vizsgálata, valamint az agy-gerincvelői folyadék DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírusra (JCV) vagy agybiopsia JCV kimutatás céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.

Ha PML-re van gyanú, a további adagokat fel kell függeszteni addig, amíg a PML-t ki nem zárják. Ha a PML-t megerősítik, a lenalidomid adását végleg abba kell hagyni.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegek

Magasabb volt az intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatások, súlyos mellékhatások, a kezelés abbahagyása) előfordulási gyakorisága a 75 év feletti, III-as ISS stádiumú, 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámú, illetve 60 ml/perc alatti CrCl-rel rendelkező betegeknél, amikor a lenalidomidot kombinációban adták. A betegeknél gondosan – életkorukat, a III-as ISS stádiumot, a 2-es vagymagasabb ECOG PS pontszámot, illetve a 60 ml/perc alatti CrCl-t figyelembe véve – mérlegelni kell, hogy képesek-e tolerálni a lenalidomid kombinációs kezelést (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Cataracta

Nagyobb gyakorisággal számoltak be cataracta előfordulásáról a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél, különösen hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. A látásélesség rendszeres ellenőrzése javasolt.

A Lenalidomide Sandoz kemény kapszula laktózt és nátriumot tartalmaz

Ritkán előforduló örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Erythropoetikus vagy egyéb olyan szereket, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) óvatosan kell alkalmazni lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Orális fogamzásgátlók

Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A lenalidomid nem enziminduktor. Egy humán hepatocitákkal végzett in vitro vizsgálatban a lenalidomid a különböző tesztelt koncentrációknál nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 enzimeket. Így a monoterápiában alkalmazott lenalidomid mellett nem várható a gyógyszerek – a hormonális fogamzásgátlókat is ideértve – hatásosságának csökkenését eredményező indukció. A dexametazon azonban a CYP3A4 enzim ismert enyhe-, közepes fokú induktora, és valószínűleg egyéb enzimekre és szállítófehérjékre is hatással van. Nem zárható ki, hogy a kezelés során csökkenhet az orális fogamzásgátlók hatásossága. Hatékony terhességmegelőző intézkedéseket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Warfarin

A lenalidomid 10 mg-os ismételt adagjainak együttes alkalmazása nem volt hatással az egyszeri adagolású R- és S-warfarin farmakokinetikájára. Egyszeri adagolású 25 mg warfarin együttes alkalmazása nem volt hatással a lenalidomid farmakokinetikájára. Nem ismert azonban, hogy a dexametazonnal történő együttes klinikai alkalmazás során fellép-e kölcsönhatás. A dexametazon enyhe-, közepesen erős enziminduktor, és a warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt warfarin-koncentráció szoros ellenőrzése ajánlott.

Digoxin

Naponta egyszer 10 mg lenalidomiddal történő együttes alkalmazás 14%-kal megnöveli a plazma digoxin expozícióját (0,5 mg, egyszeri adag) 90%-os CI (konfidencia intervallum) mellett [0,52%-28,2%]. Azonban nem ismert, hogy a hatás ettől eltér-e klinikai alkalmazás során (nagyobb lenalidomid adag és egyidejű dexametazon-kezelés esetén). Ezért a lenalidomid-kezelés alatt ajánlott a digoxin koncentrációjának követése.

Sztatinok

Sztatinok lenalidomiddal történő alkalmazása esetén magasabb a rhabdomyolysis kockázata, ami egyszerű additív hatás lehet. Fokozottabb klinikai és laboratóriumi ellenőrzésre van szükség, különösen a kezelés első heteiben.

Dexametazon

A dexametazon egyszeri vagy ismételt dózisainak (40 mg naponta egyszer) együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú (25 mg naponta egyszer) lenalidomid farmakokinetikájára.

Kölcsönhatások P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal

A lenalidomid in vitro a P-gp szubsztrátja, de nem P-gp-inhibitor. Az erős P-gp-inhibitor kinidin (napi kétszer 600 mg) vagy a közepesen erős P-gp-inhibitor/-szubsztrát temszirolimusz (25 mg) ismételt dózisainak együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú lenalidomid (napi 25 mg) farmakokinetikájára. A lenalidomid nem változtatja meg a a temszirolimusz farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A lenalidomidot teratogén hatása miatt egy terhességmegelőző program keretében kell felírni (lásd 4.4 pont), hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

Fogamzóképes korban lévő nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha lenalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést meg kell szakítani, és a betegeket vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakemberhez kell utalni. Ha egy lenalidomidot szedő férfibeteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiából szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

A lenalidomid a kezelés során rendkívül alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a kezelés abbahagyása után 3 nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2 pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek gumióvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 1 hétig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz fogamzásgátlást.

Terhesség

A lenalidomid szerkezetileg a talidomidhoz hasonló. A talidomid ismert teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz.

A lenalidomid által kiváltott malformációk majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonlóak voltak (lásd 5.3 pont). Ezért várhatóan a lenalidomid teratogén hatású és a lenalidomid alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenalidomid kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért a lenalidomid-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A lenalidomiddal patkányoknál, legfeljebb 500 mg/kg-os adagokkal (a testfelületre számított 25 mg‑os humán adagnak körülbelül 200-szorosa és a 10 mg-os humán adagnak pedig körölbelül 500-szorosa) végzett termékenységi vizsgálat során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt káros hatásokat vagy a szülőállatokra kifejtett toxikus hatást.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lenalidomid kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lenalidomid-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről, álmosságról, vertigóról és homályos látásról számoltak be. Ezért fokozott óvatosság javasolt gépjárművezetés vagy gépek üzemeltetése során.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban bekövetkezett mellékhatások meghatározására konzervatív megközelítést alkalmaztak. Az 1. táblázatban ismertetett mellékhatások között voltak HDM/ASCT utáni események és a fenntartó kezelés időszakában fellépő események is. Egy újabb, a fenntartó kezelés kezdete utáni mellékhatásokat azonosító elemzés eredményei arra utalnak, hogy az 1. táblázatban ismertetett gyakoriságok nagyobbak lehetnek, mint amekkorák a fenntartó kezelés során ténylegesen megfigyelt gyakoriságok. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások az alábbiak voltak:

Pneumonia (10,6%; gyűjtőkifejezés) az IFM 2005-02 vizsgálat alapján

Tüdőfertőzés [9,4% (9,4% a fenntartó kezelés kezdete után)] CALGB 100104 vizsgálat alapján

Az IFM 2005-02 vizsgálat során a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (60,8%), bronchitis (47,4%), diarrhoea (38,9%), nasopharyngitis (34,8%), izomgörcsök (33,4%), leukopenia (31,7%), gyengeség (29,7%), köhögés (27,3%), thrombocytopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) és láz (20,5%).

A CALGB 100104 vizsgálatban a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia [79,0% (71,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], thrombocytopenia [72,3% (61,6% a fenntartó kezelés kezdete után)], diarrhoea [54,5% (46,4% a fenntartó kezelés kezdete után)], bőrkiütés [31,7% (25,0% a fenntartó kezelés kezdete után)], felső légúti fertőzés [26,8% (26,8% a fenntartó kezelés kezdete után)], fáradékonyság [22,8% (17,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], leukopenia [22,8% (18,8% a fenntartó kezelés kezdete után)] és anaemia [21,0% (13,8% a fenntartó kezelés kezdete után)].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek,

akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest az intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

Hypotonia (6,5%), tüdőfertőzés (5,7%), dehydratio (5,0%)

A dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (73,7%), perifériás neuropathia (71,8%), thrombocytopenia (57,6%), obstipatio (56,1%), hypocalcaemia (50,0%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid (Rd és Rd18) alkalmazása mellett a melfalán, prednizon és talidomid (MPT) kombinációhoz képest gyakrabban (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

Pneumonia (9,8%);

Veseelégtelenség (az akut eseteket is beleszámítva) (6,3%).

Az Rd- vagy Rd18-karon az MPT-karhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés (45,5%), fáradékonyság (32,8%), hátfájás (32,0%), gyengeség (28,2%), insomnia (27,6%), bőrkiütés (24,3%), étvágycsökkenés (23,1%), köhögés (22,7%), láz (21,4%) és izomspazmus (20,5%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomid fenntartó terápiával (MPR+R), illetve melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval (MPR+p) kezelt betegeknél a melfalán, prednizon és placebo kombinációval, majd placebóval (MPp+p) kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal (≥ 5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

Lázas neutropenia (6,0%);

Anaemia (5,3%).

Az MPR+R- vagy MPR+p-karon az MPp+p-karhoz képest nagyobb gyakorisággal megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (83,3%), anaemia (70,7%), thrombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), obstipatio (34,0%), hasmenés (33,3%), bőrkiütés (28,9%), láz (27,0%), perifériás oedema (25,0%), köhögés (24,0%), étvágycsökkenés (23,7%) és gyengeség (22,0%).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

Két, III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban 353 myeloma multiplexes beteget kezeltek lenalidomid/dexametazon és 351 beteget placebo/dexametazon kombinációval.

A lenalidomid/dexametazon-kombináció mellett a placebo/dexametazon-kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt, legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:

Vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont),

4. súlyossági fokú neutropenia (lásd 4.4 pont).

Myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok (MM-009 és MM-010) összevont adatai alapján a lenalidomid és dexametazon alkalmazásakor a placebo és dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban fellépő megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (43,9%), neutropenia (42,2%), constipatio (40,5%), diarrhoea (38,5%), izomgörcs (33,4%), anaemia (31,4%), thrombocytopenia (21,5%) és kiütés (21,2%).

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomid myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegekre vonatkozó általános biztonságossági profilja összesen 286 beteg adatain alapul, akik egy II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). A II. fázisú vizsgálatban mind a 148 beteg lenalidomid-kezelésben részesült. A III. fázisú vizsgálatban a vizsgálat kettős-vak fázisában 69 beteg kapott 5 mg lenalidomidot, 69 beteg 10 mg lenalidomidot, 67 beteg pedig placebót.

A legtöbb mellékhatás inkább a lenalidomid-kezelés első 16 hetében fordult elő.

A súlyos mellékhatások közé a következők tartoznak:

Vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4 pont),

3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia, lázas neutropenia és 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-csoportokban, a következők voltak: neutropenia (76,8%), thrombocytopenia (46,4%), hasmenés (34,8%), obstipatio (19,6%), hányinger (19,6%), pruritus (25,4%), bőrkiütés (18,1%), kimerültség (18,1%) és izomgörcsök (16,7%).

Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja az MCL-002 számú II. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban részt vevő 254 betegtől származó adatokon alapul (lásd 5.1 pont).

Ezenkívül az MCL-001 számú alátámasztó vizsgálatból származó gyógyszermellékhatások a

táblázatban szerepelnek.

Az MCL-002 számú vizsgálatban a lenalidomid-karon a kontroll karhoz képest gyakrabban (legalább 2 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

Neutropenia (3,6%)

Tüdőembólia (3,6%)

Hasmenés (3,6%)

Az MCL-002 számú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-karon, a következők voltak: neutropenia (50,9%), anaemia (28,7%), hasmenés (22,8%), kimerültség (21,0%), székrekedés (17,4%), láz (16,8%) és bőrkiütés (köztük allergiás dermatitis) (16,2%).

Az MCL-002 számú vizsgálatban összességében a korai (20 héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai elhalálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52 hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (39,5%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1 pont).

Az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a nemkívánatos események fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő. A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥ 5 cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥ 3 cm-es elváltozást jelentett.

Folliculáris lymphoma

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid általános biztonságossági profilja korábban már kezelt folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a III. fázisú, kontrollos NHL-007 vizsgálat 294 betegének adatain alapul. Emellett a kiegészítő NHL-008 vizsgálatban észlelt mellékhatásokat az 5. táblázat tartalmazza.

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon a leggyakrabban (legalább 1 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások – a placebo/rituximab karral összehasonlítva – az alábbiak voltak:

Lázas neutropenia (2,7%)

Tüdőembolia (2,7%)

Pneumonia (2,7%)

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon gyakrabban megfigyelt mellékhatások a placebo/rituximab karral összehasonlítva (legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal a két kar között) a neutropenia (58,2%), a hasmenés (30,8%), a leukopenia (28,8%), az obstipatio (21,9%), a köhögés (21,9%) és a fáradékonyság (21,9%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A myeloma multiplex miatt kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások besorolása a megfelelő kategóriákba azon a legnagyobb előfordulási gyakoriságon alapul, amelyet a főbb klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyeltek.

Az MM-ben alkalmazott monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, ASCT-n átesett betegek bevonásával végzett NDMM vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátor karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont).

táblázat: Lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban jelentett gyógyszermellékhatások

◊Az ASCT-n átesett, NDMM-ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások

*Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik

^ Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése

aA nemkívánatos eseményekre vonatkozó „pneumonia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bronchopneumonia, lobaris pneumonia, pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumonia, klebsiella pneumonia, legionella pneumonia, mycoplasma pneumonia, pneumococcus pneumonia, streptococcus pneumonia, víruspneumonia, tüdőbetegség, pneumonitis

b A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „sepsis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bakteriális sepsis,

pneumococcus sepsis, septicus sokk, staphylococcus sepsis

c A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „perifériás neuropathia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, polyneuropathia.

d A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „mélyvénás thrombosis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mélyvénás thrombosis, thrombosis, vénás thrombosis

Az MM-ben alkalmazott kombinációs terápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátor-karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1 pont).

táblázat. Klinikai vizsgálatok során bortezomibbal és dexametazonnal, dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^ Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése

Lenalidomid+dexametazon kombinációval vagy lenalidomid+melfalán+prednizon kombinációval kezel myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások

◊◊Klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, NDMM-ben szenvedő betegeknél

+ Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik

*A bőr laphámcarcinomájáról korábban kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze

** A bőr laphámsejtes carcinomájáról újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze

A monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatok a myelodysplasiás szindrómában és köpenysejtes lymphomában szenvedő, monoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett fő klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készültek.

táblázat. Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások#

^Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése

◊A myelodysplasiás szindrómák tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események.

~A hangulatváltozást gyakori súlyos nemkívánatos eseményként jelentették a myelodysplasiás szindrómák tárgyában végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos eseményként viszont nem jelentették.

Az alkalmazási előírásban történő feltüntetéshez alkalmazott algoritmus: A III. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített valamennyi gyógyszermellékhatás feltüntetésre került az EU alkalmazási előírásban. Ezekre a gyógyszermellékhatásokra vonatkozóan elvégezték a II. fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített gyógyszermellékhatások gyakoriságainak további ellenőrzését, és amennyiben a gyógyszermellékhatás nagyobb gyakorisággal fordult elő a II. fázisú vizsgálat során, mint a III. fázisú vizsgálat során, az eseményt a II. fázisú vizsgálat során tapasztalt gyakorisággal tüntették fel az EU alkalmazási előírásban.

# Myelodysplasiás szindróma esetén alkalmazott algoritmus:

Myelodysplasiás szindróma III. fázisú vizsgálata (kettős-vak biztonságossági populáció, a lenalidomid 5/10 mg és placebo közötti különbség az eredeti adagolási rend szerint legalább 2 vizsgálati személy esetében)

A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel;

A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbség lépett fel;

A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel.

Myelodysplasiás szindrómák II. fázisú vizsgálata

A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek legalább 5%-ánál fordult elő.

A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1%-ánál fordult elő.

A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1%-ánál fordult elő.

táblázat. Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése

◊A köpenysejtes lymphoma tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események. Köpenysejtes lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

Köpenysejtes lymphoma II. fázisú kontrollos vizsgálata

A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel;

A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel;

A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.

Köpenysejtes lymphoma egykarú, II. fázisú vizsgálata

A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál lépett fel;

A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be;

A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be.

FL kombinációs terápiájának táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázat a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomidot folliculáris lymphomában szenvedő betegek körében értékelő fő vizsgálatok (NHL-007 és NHL-008) során gyűjtött adatok alapján készült.

táblázat: Klinikai vizsgálatok során rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, folliculáris lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése Folliculáris lymphoma esetén alkalmazott algoritmus: Kontrollált, III. fázisú vizsgálat:

NHL-007 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció)

NHL-007 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel – (biztonságossági populáció)

NHL-007 súlyos gyógyszermellékhatások – kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció)

FL egykaros, III. fázisú vizsgálat:

NHL-008 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál fellépett

NHL-008 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett

NHL-008 súlyos gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett

◊Folliculáris lymphoma klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett nemkívánatos események

+ Csak súlyos nemkívánatos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik

*A kiütés magában foglalja a kiütést és a maculo-papulosus kiütést

**A leukopenia magában foglalja leukopeniát és a csökkent fehérvérsejt számot

***A lymphopenia magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent lymphocytaszámot

A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások táblázatos összefoglalása

A pivotális klinikai vizsgálatokban azonosított fenti mellékhatások mellett az alábbi táblázat a forgalomba hozatal utáni adatokból összegyűjtött adatok alapján készült.

táblázat. A forgalomba hozatal után lenalidomiddal kezelt betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Teratogenitás

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. Majmoknál a lenalidomid a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

Neutropenia és thrombocytopenia

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

Az ASCT-t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs.1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú lázas neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs.0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban].

Az ASCT-t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs.4,1% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005 02 vizsgálatban].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek

A SWOG S0777 vizsgálatban kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd-karon, mint az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%).

Nagyobb mértékben figyeltek meg 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: dexametazonnal kombinációban adott

lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása dexametazonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,5% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 15%-kal). 4. súlyossági fokú neutropeniát ritkán figyeltek meg (0,6% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 0,7%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása dexametazonnal a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,1% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 11,1%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása melfalánnal és prednizonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával járt együtt (34,1% az MPR+R/MPR+p-karon, szemben az MPp+p-karon észlelt 7,8%-kal). A 4. súlyossági fokú lázas neutropenia nagyobb gyakoriságát figyelték meg (1,7% MPR+R/MPR+p-karon, szemben az MPp+p-karon észlelt 0,0%-kal).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb gyakoriságával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, szemben a MPp+p-vel kezelt betegeknél észlelt 13,7%-kal).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4-es súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén). Esetenként 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén).

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (sorrendben 9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén).

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 74,6% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 14,9%-os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 2,2%-ánál figyeltek meg, a placebóval kezelt betegek 0,0%-os értékéhez képest. A lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 37% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 1,5%-os értékéhez képest).

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a II. fázisú vizsgálat során 43,7% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a kontroll-kar betegeinek 33,7%-os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 6,0%-ánál figyeltek meg, a kontroll-kar betegeinek 2,4%-os értékéhez képest.

Folliculáris lymphomában szenvedő betegek

A lenalidomid és rituximab kombinációja folliculáris lymphomában szenvedő populációban a 3. és

4. súlyossági fokú neutropenia magasabb gyakoriságával van összefüggésben (50,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 12,2%-kal). Az adagolás megszakításakor, dóziscsökkentéskor és/vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelésre minden 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia reverzibilis volt. Ezen kívül esetenként lázas neutropéniát figyeltek meg (2,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0,7%-kal).

A lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniával is összefüggésben van (1,4% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0%-kal).

Vénás thromboembolia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia fokozott kockázatával jár, illetve kisebb mértékben a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban vagy a lenalidomid-monoterápiával kezelt, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél is fokozott a kockázat (lásd 4.5 pont).

Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő mélyvénás thrombosis is növelheti a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél.

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek.

Vérzéses zavarok

A vérzéses zavarok többféle szervrendszer alatt vannak felsorolva: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek; idegrendszeri betegségek és tünetek (intracranialis vérzés), légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (epistaxis), emésztőrendszeri betegségek és tünetek (fogínyvérzés, aranyeres vérzés, rectalis vérzés); vese- és húgyúti betegségek és tünetek (haematuria); sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (contusio) és érbetegségek és tünetek (ecchymosis).

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedémát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS). A szakirodalomban a lenalidomid és a talidomid közötti lehetséges keresztreakcióról számoltak be.

Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő, súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak lenalidomidot (lásd 4.4 pont).

Második primer tumorok

Klinikai vizsgálatokban korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegekben a kontrollcsoporthoz viszonyítva, mely főként basalsejtes és laphámsejtes bőrrákos betegekből állt.

Akut myeloid leukemia

Myeloma multiplex

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok során AML eseteit figyelték meg a lenalidomidot melfalánnal kombinációban szedő betegeknél, illetve közvetlenül HDM/ASCT alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Ezt a növekedést dexametazonnal kombinációban lenalidomidot szedő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomid-kezeléshez képest.

Myelodysplasiás szindrómák

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek és a TP53-mutáció AML-lé történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek (lásd 4.4 pont). Az AML-lé történő progresszió becsült 2 éves kumulatív kockázata izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegeknél 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%-os, valamint a komplex karyotípus rendellenességgel rendelkezők 38,6%-os gyakoriságával.

A lenalidomiddal egy myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat post-hoc elemzése során az AML-lé történő progresszió becsült 2 éves gyakorisága 27,5% volt az IHC-p53 pozitív, és 3,6% az IHC-p53 negatív betegeknél (p = 0,0038) (lásd 4.8 pont). Az IHC-p53 pozitív betegeknél az AML-lé történő progresszió alacsonyabb gyakoriságát figyelték meg azok között a betegek között, akiknél terápiás válaszként sikerült transzfúzió-independenciát elérni (11,1%), mint azoknál, akik nem mutattak ilyen választ (34,8%).

Májbetegségek

A forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokról számoltak be (a gyakoriság ismeretlen): akut májelégtelenség és cholestasis (mindkettő potenciálisan fatalis), toxicus hepatitis, cytolyticus hepatitis és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysis ritka eseteit figyelték meg, köztük néhányat a lenalidomid egy sztatinnal együtt történő alkalmazása mellett.

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont: Pajzsmirigy betegségek).

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma

Az MCL-002 vizsgálatban a lenalidomiddal kezelt betegek körülbelül 10%-a tapasztalt TFR-t a kontroll-karon észlelt 0%-kal szemben. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel, valamennyit a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték, és a jelentett események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a MIPI, vagy a kezelés megkezdésekor nagy méretű (legalább egy elváltozás leghosszabb átmérője ≥ 7 cm) a daganatos elváltozás. Az MCL-002 vizsgálatan mindkét kezelési karon egy beteg esetében számoltak be TLS-ról. Az MCL-001 számú alátámasztó vizsgálatban a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-a tapasztalt TFR-t, az összes jelentett esemény 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és az összes eseményt a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel. Az MCL-001 vizsgálatban nem számoltak be TLS-ról (lásd 4.4 pont).

Az NHL-007 vizsgálatban 19/146 (13,0%) betegnél számoltak be TFR előfordulásáról a lenalidomid/rituximab karon, szemben a placebo/rituximab karon észlelt 1/148 (0,7%) aránnyal. A lenalidomid/rituximab karon jelentett TFR-ek nagy része (19-ből 18) a kezelés első két ciklusa alatt fordult elő. A lenalidomid/rituximab karon egy, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő 3. súlyossági fokú TFR-esemény, míg a placebo/rituximab karon nem fordult elő hasonló eset. Az NHL-008 vizsgálatban 7/177 (4,0%) FL-ban szenvedő betegnél számoltak be TFR előfordulásáról (3 eset volt 1. súlyossági fokú és 4 eset volt 2. súlyossági fokú), míg 1 esetet minősítettek súlyosnak. Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon 2, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (1,4%), a placebo/rituximab karon egyetlen eset sem fordul elő a FL-ban szenvedő betegeknél, és egyik betegnél sem volt 3. vagy 4. súlyossági fokú a mellékhatás. Az NHL-008 vizsgálatban 1, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (0,6%). Ezt az egyetlen esetet súlyos, 3. fokú mellékhatásként azonosították. Az NHL-007 vizsgálatban egy betegnek sem kellett TFR vagy TLS miatt megszakítania a lenalidomid/rituximab kezelést.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A lenalidomiddal végzett kezelés alatt gastrointestinalis perforatiókról számoltak be. A gastrointestinalis perforatio septicus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetellel járhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lenalidomid-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre adat, habár néhány beteg az adagbeállítási vizsgálatok során maximum 150 mg-os adagot is kapott, illetve egyszeri dózissal végzett vizsgálatok során néhány beteg akár 400 mg-os adagot is kapott. A dóziskorlátozó toxicitás ezekben a vizsgálatokban alapvetően hematológiai jellegű volt. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunszuppresszánsok. ATC kód: L04AX04.

Hatásmechanizmus

A lenalidomid közvetlenül a cereblonhoz, az E3 ubiquitin ligáz-enzim komplexum cullin-gyűrűjéhez kötődik, amely dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDBI), cullin 4-et (CUL4) és cullin 1-regulátorokat (Roc 1) tartalmaz. Haematopoetikus sejtekben a cereblonhoz kötődő lenalidomid a lymphoid transzkripciós faktor az Aiolos és Ikaros szubsztrát proteineket toborozza, ami ubiquitinálódásukhoz és ezt követő lebomlásukhoz vezet, közvetlen citotoxikus és immunmoduláló hatásokat eredményezve.

A lenalidomid bizonyos haematopoetikus tumorsejtek (többek között a plazma MM tumorsejtek, a folliculáris lymphoma tumorsejtek és az 5-ös kromoszóma deléciójával járó tumorsejtek) proliferációját gátolja, továbbá serkenti a T-sejtes és a természetes ölősejtek által közvetített sejtes immunitás kialakulását, illetve növeli természetes ölősejtek, a T-sejtek és természetes ölő T-sejtek számát. Del (5q) myelodysplasiás szindrómákban kimutatták, hogy a Del (5q) sejtek apoptózisának fokozásával a lenalidomid szelektíven gátolja a kóros klónt.

A lenalidomid és a rituximab kombinációja a folliculáris lymphoma sejtekben fokozza az ADCC-t és a közvetlen tumor apoptózist.

A lenalidomid hatásmechanizmusa ezenkívül további aktivitásokat is magában foglal, mint például angiogenezist gátló és erythropoesist serkentő tulajdonságokat. A lenalidomid gátolja az angiogenezist az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának, valamint a mikroerek kialakulásának gátlásával, növeli a CD34+ haematopoetikus őssejtek magzati hemoglobin termelését, és gátolja a monocyták proinflamatorikus citokin- (pl. TNF-α- és IL-6-) termelését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát hat, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, két, kiújult refrakter myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, egy myelodysplasiás szindrómákban végzett III. fázisú és egy II. fázisú vizsgálat, egy köpenysejtes lymphomában végzett II. fázisú vizsgálat, valamint iNHL-ben végzett egy III. fázisú és egy III.b fázisú vizsgálat során értékelték az alábbiakban leírtak szerint.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

Lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés ASCT-n átesett betegeknél

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 2 karú, párhuzamos csoportos, placebo kontrollos vizsgálatban, a CALGB 100104 és az IFM 2005-02 vizsgálatban értékelték:

CALGB 100104

A vizsgálatba való bevonásra azok a 18 és 70 év közötti életkorú, kezelést igénylő, aktív MM‑ben szenvedő betegek voltak alkalmasak, akiknél a kezdeti kezelés után a betegség nem mutatott progressziót.

A betegeket az ASCT-t követő 90–100 napon belül 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal, vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A fenntartó adag naponta egyszer 10 mg volt az ismétlődő 28 napos ciklusok 1–28. napján (amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg-ig emeltek), és a kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 460 beteget randomizáltak: 231 beteg lenalidomidot és 229 beteg placebót kapott. A demográfiai és a betegséggel kapcsolatos adatok hasonlóak voltak a vizsgálat két karjában.

A PFS előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei a betegség progressziója előtt áttérhettek a lenalidomidra.

A PFS-eredmények a vak kezelés megszüntetésekor, egy előre tervezett időközi elemzés után, 2009. december 17-ig (15,5 hónap követés után) a betegség progressziója vagy a halál kockázatának 62%-os csökkenését mutatták a lenalidomid esetén (HR = 0,38; 95%-os CI 0,27; 0,54; p < 0,001). A medián összesített PFS 33,9 hónap volt (95%-os CI NE, NE) a lenalidomid-karon, míg 19,0 hónap (95%-os CI 16,2, 25,6) a placebo karon.

A PFS kedvezőbb alakulása megfigyelhető volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában és a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában is.

A vizsgálat eredményeit 2016. február 1-ig tartó adatbázis lezárási dátummal a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival);

aA medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

bA mediánra vonatkozó 95%-os CI.

cA jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

dA p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul.

eA feltáró végpont (PFS2). A placebokaron a vak kezelés megszüntetése után, a betegség progressziója előtt lenalidomiddal kezelt betegek kezelését nem tekintették második vonalbeli terápiának.

fASCT után az összes túlélő vizsgálati alanynál végzett követés medián időtartama.

Az adatbázis lezárása: 2009. december 17. és 2016. február 1.

IFM 2005-02

A vizsgálatba való bevonásra a diagnózis felállításának időpontjában 65 évesnél fiatalabb, ASCT-n átesett, és a haematológiai értékek rendeződésének időpontjára legalább stabil betegséget jelentő terápiás választ elérő betegek voltak alkalmasak. A betegeket 2 ciklusnyi lenalidomid konszolidációs kezelés (25 mg/nap a 28 napos ciklus 1-21. napján) után 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre (naponta egyszer 10 mg az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-28. napján, amit 3 hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15 mg-ig emeltek). A kezelést a betegség progressziójáig folytatták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 614 beteget randomizáltak: 307 beteg lenalidomidot és 307 beteg placebót kapott.

A PFS előre tervezett, időközi értékelése küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei nem tértek át a lenalidomid-kezelésre a betegség progressziója előtt. Biztonsági intézkedésként a lenalidomid-kart megszüntették, miután különbséget találtak a második primer tumorok tekintetében (lásd 4.4 pont).

A PFS eredményei az előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után a vak kezelés megszüntetésekor, 2010. július 7-ig (31,4 hónap követés után), azt mutatták, hogy a betegség progressziója vagy a halál kockázata a lenalidomid-kezelés esetén 48%-kal kisebb volt (HR = 0,52; 95%-os CI 0,41; 0,66; p < 0,001). A medián összesített PFS 40,1 hónap volt (95%-os CI 35,7; 42,4) a lenalidomid-karon, illetve 22,8 hónap (95%-os CI 20,7; 27,4) a placebo-karon.

A PFS kedvezőbb alakulása kisebb mértékű volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában, mint a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában.

A PFS frissített értéke a 2016. február 1-ig tartó adatgyűjtés alapján (96,7 hónapos követés) továbbra is kedvezőbb PFS-t mutat: HR = 0,57 (95%-os CI 0,47; 0,68; p < 0,001). A medián összesített PFS 44,4 hónap volt (CI 39,6, 52,0) a lenalidomid-karban, illetve 23,8 hónap (95%-os CI 21,2, 27,3) a placebokaron. A PFS2 esetén a megfigyelt HR 0,80 (95%-os CI 0,66; 0,98; p = 0,026) volt a lenalidomid-csoportban a placebóhoz képest. A medián összesített PFS2 69,9 hónap volt (95%-os CI 58,1, 80,0) volt a lenalidomid-csoportban, a placebocsoportban pedig 58,4 hónap (95%-os CI 51,1, 65,0). A teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,90 (95%-os CI 0,72; 1,13; p = 0,355) a lenalidomid-csoportban a placebóhoz képest. A teljes túlélés medián időtartama 105,9 hónap volt (95%-os CI 88,8, NE) a lenalidomid-karon, illetve 88,1 hónap (95%-os CI 80,7, 108,4) a placebokaron.

A lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A SWOG S0777 vizsgálatban a kezdő kezelésként alkalmazott lenalidomid-dexametazon alapkezelés bortezomibbal történő kiegészítését értékelték, amely után folyamatos Rd-kezelést alkalmaztak a betegség progressziójáig olyan, korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akik vagy nem alkalmasak a transzplantációra, vagy akik alkalmasak ugyan a transzplantációra, de nem tervezik náluk azonnali őssejt-transzplantáció elvégzését.

A lenalidomid, bortezomib és dexametazon (RVd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 21 napos ciklusok 1-14. napján, 1,3 mg/m2 intravénás bortezomibot a ciklusok 1.,4., 8. és 11. napján és napi 20 mg dexametazont szájon át az ismétlődő 21 napos ciklusok 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, legfeljebb nyolc 21 napos ciklusban (24 hét). A lenalidomid és dexametazon (Rd) karon a betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak szájon át, a ciklusok 1-21. napján, és napi 40 mg dexametazont szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján, legfeljebb hat 21 napos ciklusban (24 hét). A betegek mindkét karon folyamatosan alkalmazták az Rd-kezelést: napi 25 mg, szájon át adott lenalidomid az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, és napi 40 mg dexametazon a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt. Összesen 523 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 263 beteget randomizáltak az RVd-karra és 260 beteget az Rd-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak az egyes karokon.

Az elsődleges elemzés elvégzésének időpontjában a 2015. november 05-i záró dátummal rendelkezésre álló adatok alapján (50,6 hónapos utánkövetés) az IRAC által meghatározott PFS eredmények a progresszió, illetve a halálozás 24%-os csökkenését mutatták az RVd javára (HR = 0,76; 95%-os CI: 0,61; 0,94; p = 0,010). A medián összesített PFS 42,5 hónap (95%-os CI: 34,0; 54,8) volt az RVd-karon, ezzel szemben 29,9 hónap (95%-os CI: 25,6; 38,2) az Rd-karon. Ezt az előnyt az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

A 8. táblázat mutatja be a vizsgálat 2016. december 01-jei záró dátummal rendelkezésre álló eredményeit. ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati alany esetében 69,0 hónap volt. Az RVd előnyét az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

8.táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása

CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival).

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

bKétoldalú 95%-os CI a medián idő körül.

c A kezelési karokra (RVd:Rd) vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték nem rétegzett lograng-próbán alapul.

eA medián utánkövetést a randomizáció dátumától számították

Az adatbázis lezárásának dátuma = 2016. december 01.

A 2018. május 1-i záró dátummal frissített OS eredmények (84,2 hónapos medián utánkövetés a túlélő vizsgálati alanyoknál) továbbra is előnyt igazolnak az OS tekintetében az RVd javára: HR = 0,73 (95%-os CI: 0,57; 0,94; p = 0,014). A 7 év elteltével életben lévő vizsgálati alanyok aránya 54,7% volt az RVd-karon, ezzel szemben 44,7% az Rd-karon.

A lenalidomid dexametazonnal kombinációban őssejt-transzplantációra nem alkalmas

betegeknél

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű három karos vizsgálatban (MM-020) értékelték 65 éves vagy idősebb betegeknél, illetve olyan 65 évesnél fiatalabb betegeknél, akik nem voltak alkalmasak őssejt-transzplantációra, mivel nem egyeztek bele az őssejt-transzplantációba, vagy az őssejt-transzplantáció a költségek miatt vagy egyéb okokból nem volt elérhető számukra. A vizsgálat során (MM-020) a két különböző ideig (vagyis a betegség progressziójáig [Rd-kar], vagy legfeljebb tizennyolc 28 napos cikluson át [72 hét, Rd18-kar]) alkalmazott lenalidomid és dexametazon kombinációt (Rd) hasonlították össze a legfeljebb tizenkét 42 napos cikluson át (72 hét) adott melfalán, prednizon és talidomid kombinációval (MPT). A vizsgálatra alkalmas betegeket a 3 kezelési kar egyikére randomizálták (1:1:1 arányban). A betegeket a randomizáció során rétegezték az életkoruk (≤ 75 év vs. > 75 év), a stádium (I-es és II-es ISS stádium, vs. III. stádium), valamint az ország szerint.

Az Rd- és a Rd18-karon a betegek naponta egyszer 25 mg lenalidomidot szedtek a 28 napos ciklusok 1-21. napján, a protokoll szerint. 40 mg dexametazont adagoltak naponta egyszer, mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Az Rd- és az Rd18-karon az életkor és a veseműködés szerint módosították a kezdő dózist és a kezelési rendet (lásd 4.2 pont). A 75 év feletti betegek 20 mg-os dexametazon adagot kaptak naponta egyszer mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A vizsgálat során valamennyi beteg profilaktikus antikoagulációs kezelésben részesült (alacsony molekulasúlyú heparin, warfarin, heparin, kis dózisú aszpirin).

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. Összesen 1623 beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 535 beteget randomizáltak az Rd-karra, 541 beteget az Rd18-karra és 547 beteget az MPT-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői mindhárom karon kiegyensúlyozottak voltak. A vizsgálati alanyoknál általában előrehaladott stádiumú betegség állt fenn: a teljes vizsgálati populáció 41%-ának volt az ISS szerinti III. stádiumú betegsége, és 9%-ánál állt fenn súlyos veseelégtelenség (kreatinine-clearance [CrCl] < 30 ml/perc). A medián életkor a 3 karon 73 év volt.

A PFS, PFS2 és OS 2014. március 3-i adatbázis lezárási dátummal elvégzett frissített elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő valamennyi túlélő vizsgálati személy esetében 45,5 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 9. táblázat mutatja be:

9. táblázat. Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

AMT = myeloma elleni terápia; CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); CR = teljes válasz (complete response); d = kis dózisú dexametazon; HR = hazard arány (hazard ratio); IMWG = Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group); IRAC = Független Válasz Elbíráló Bizottság (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán;

max = maximum; min = minimum; NE = nem határozható meg (not estimable); OS = összesített túlélés (overall survival); P = prednizon; PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); R = lenalidomid; Rd = a progresszió dokumentálásáig adott Rd; Rd18 = ≤ 18 cikluson át adott Rd; SE = standard hiba (standard error); T = talidomid; VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response); vs = versus.

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul

b A medián 95%-os CI-a.

c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat-függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

d A p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng-próbáján alapul.

e Feltáró végpont (PFS2)

f A medián egyváltozós statisztikai adat az adatok kizárására végzett korrekció nélkül.

g A vizsgálat kezelési fázisa során a legkedvezőbbnek ítélt válasz (az egyes válaszkategóriák meghatározásait illetően Adatbázis lezárásának

dátuma = 2013. május 24.

h Az adatbázis lezárása: 2013. május 24.

A transzplantációra nem alkalmas betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid, majd ezt követően fenntartó terápia

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 3-karú vizsgálatban (MM-015) értékelték, amelyet 65 éves vagy idősebb betegekkel végeztek, akiknek a szérum kreatininszintje 2,5 mg/dl alatt volt. A vizsgálatban a melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid- (MPR) kezelést – a betegség progressziójáig alkalmazott fenntartó lenalidomid-terápiával vagy anélkül - hasonlították össze melfalán-prednizon-kezeléssel legfeljebb 9 cikluson át. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 kezelési kar egyikére. A betegeket a randomizálás során életkor (≤ 75 vs. > 75 év) és stádium (ISS; I. és II. vs. III. stádium) szerint rétegezték.

Ebben a vizsgálatban az MPR kombinációs terápia (melfalán 0,18 mg/kg szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján; prednizon 2 mg/kg szájon át az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-4. napján; és lenalidomid 10 mg/nap szájon át, az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján) indukciós kezelésként, legfeljebb 9 cikluson át alkalmazva. Azok a betegek, akik befejezték a 9 ciklust, illetve akik intolerancia miatt nem tudták befejezni a 9 ciklust, fenntartó terápiával folytatták a kezelést, amelyet 10 mg szájon át adott lenalidomiddal kezdtek az ismétlődő 28 napos ciklusok 1-21. napján, és a betegség progressziójáig folytattak.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. Összesen 459 beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 152 beteget randomizáltak az MPR+R-karra, 153 beteget az MPR+p-karra és 154 beteget az MPp+p-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak mindhárom karon; konkrétan az egyes karokra bevont betegek körülbelül 50%-ánál álltak fenn a következő jellemzők: ISS szerinti III. stádium és 60 ml/perc alatti kreatinin-clearance. A medián életkor 71 év volt az MPR+P és MPR+p karon, míg 72 év az MPp+p karon.

A PFS, PFS2 és OS 2013. áprilisában lezárt adatbázissal végzett elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati személy esetében 62,4 hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 10. táblázat mutatja be:

10. táblázat. Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes válasz; HR = hazard arány; M = melfalán; NE = nem határozható meg; OS = összesített túlélés; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresszív betegség; PR = részleges válasz; R = lenalidomid; SD = stabil betegség; VGPR = nagyon jó részleges válasz.

aA medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul

¤A PFS2 (feltáró végpont) meghatározása minden beteg (ITT) esetében: a randomizálástól a harmadik vonalbeli myeloma elleni terápia (antimyeloma therapy – AMT) megkezdéséig vagy a beteg haláláig eltelt idő valamennyi randomizált beteg esetében.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett alátámasztó vizsgálatok

Egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, 445 újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő beteg bevonásával végzett fázis III vizsgálatban (ECOG E4A03) 222 beteget randomizáltak a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra, és 223 beteget a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karra. A lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28 napos ciklus 1–21. napján, valamint napi 40 mg dexametazont mindegyik 28 napos ciklus 1–4., 9–12. és 17–20. napján, az első négy ciklus során. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra randomizált betegek napi 25 mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28 napos ciklus 1–21. napján, valamint kis dózisú, napi 40 mg dexametazont mindegyik 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon-csoportban 20 beteg (9,1%) esetében került sor legalább egyszer az adagolás megszakítására, míg a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karon 65 betegnél (29,3%) kellett megszakítani az adagolást.

Egy post hoc elemzés szerint az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegpopuláció átlagosan 72,3 hetes követési időszaka során a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karon kisebb volt a mortalitás, 6,8% (15/220), mint a lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karon, ahol ez az érték 19,3% (43/223) volt.

Hosszabb követés esetén azonban az összesített túlélés lenalidomid/kis dózisú dexametazon javára mutatott különbsége csökken.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, kontrollos, lenalidomid/dexametazon-kezelést csak dexametazon-kezeléssel összehasonlító vizsgálatban (MM-009 és MM-010) mérték fel, korábban már kezelt myeloma multiplexes betegeknél. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban a 353, lenalidomid/dexametazon-kezelésben részesülő beteg 45,6%-a volt 65 éves vagy annál idősebb. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban összesen részt vett 704 beteg 44,6%-a volt 65 éves vagy annál idősebb.

Mindkét vizsgálat során a lenalidomid/dexametazon (len/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1.-21. napján naponta egyszer 25 mg lenalidomidot, a ciklus 22.-28. napján pedig naponta egyszer, azonos küllemű placebo kapszulát szedtek szájon át. A placebo/dexametazon (placebo/dex) csoportba tartozó betegek minden 28 napos ciklus során, a ciklus 1.-28. napján ugyanúgy naponta 1 placebo kapszulát szedtek. A betegek mindkét kezelési csoportban a terápia első négy 28 napos ciklusa során, a ciklus 1.-4., 9.-12. és 17.-20. napján naponta egyszer 40 mg dexametazont szedtek szájon át. A terápia első négy ciklusa után a dexametazon adagját a 28 napos ciklus 1.-4. napján alkalmazott naponta egyszeri 40 mg-ra csökkentették. Mindkét vizsgálatban a kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Mindkét vizsgálatban a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján az adag módosítása megengedett volt.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő volt (TTP, time to progression). Összesen 353 beteg adatait értékelték ki az MM-009 vizsgálatban; 177-ét a len/dex-csoportban és 176-ét a placebo/dex-csoportban. Összesen 351 beteg adatait értékelték ki a MM-010 vizsgálatban; 176-ét a len/dex-csoportban és 175-ét a placebo/dex-csoportban.

A kiindulási demográfiai és a betegséggel kapcsolatos jellemzők mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak a len/dex- és a placebo/dex-csoportok között. Mindkét betegpopuláció medián életkora 63 év volt, valamint a férfiak és nők aránya hasonló volt. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skála szerinti státusz hasonló volt a két csoport között, csakúgy mint a korábbi kezelések száma és típusa.

Mindkét vizsgálat előre tervezett, interim analízisei szerint a len/dex-kezelés a kizárólagos dexametazon-kezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan (p < 0,00001) hatékonyabb volt az elsődleges hatásossági végpontot (TTP) illetően (a követés medián időtartama 98,0 hét volt). Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb volt a teljes válasz és az összes válasz aránya a len/dex-csoportban a placebo/dex-csoporthoz képest. Ezen analízisek eredményei alapján ezután feloldották mindkét vizsgálat vak elrendezését, hogy a placebo/dex-csoportba tartozó betegek is len/dex kombinációs kezelésben részesülhessenek.

Hatásossági elemzést végeztek egy meghosszabbított követési időszak adatai alapján, melynek medián időtartama 130,7 hét volt. A 11. táblázat foglalja össze a követési időszak hatásossági elemzésének eredményeit és az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményeit.

A meghosszabbított követési időszak ezen összesített analízise alapján a medián TTP a len/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 353) 60,1 hét volt (95% CI: 44,3; 73,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 351) mért 20,1 héttel (95% CI: 17,7; 20,3). A progressziómentes túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt betegeknél 48,1 hét volt (95% CI: 36,4; 62,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél mért 20,0 héttel (95% CI: 16,1; 20,1). A kezelés medián időtartama 44,0 hét volt (min: 0,1; max: 254,9) a len/dex kombinációval kezelt betegeknél, illetve 23,1 hét (min: 0,3; max: 238,1) a placebo/dex kombinációval kezelt betegek esetében. Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb maradt a teljes válasz (complete response, CR), a részleges válasz (partial response, PR) és az összes válasz (overall response, CR+PR) aránya a len/dex-csoportban, a placebo/dex-csoporthoz képest. A vizsgálatok meghosszabbított követésből származó, összesített adatain elvégzett hatásossági elemzés alapján az összesített túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt csoportban 164,3 hét (95% CI: 145,1; 192, 6) a placebo/dex-csoportban pedig 136,4 hét (95% CI: 113,1; 161,7) volt. Annak ellenére, hogy a 351, placebo/dex-csoportba randomizált beteg közül 170 kapott lenalidomid-kezelést a betegség progressziója vagy a vak elrendezés feloldása után, az összesített teljes túlélési analízis statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt mutatott a len/dex-kezelés esetén a placebo/dex-kezeléshez képest (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

11.táblázat. A meghosszabbított követési időszak záró dátumáig keletkezett adatokon végzett hatásossági analízisek eredményeinek összegzése — az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményei (záró dátumok: 2008. július 23. és 2008. március 2.)

a Kétoldalú lograng próba a kezelési csoportok túlélési görbéinek összehasonltására.

b Kétoldalú khi-négyzet próba Yates-féle korrekcióval.

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két fő vizsgálat során, 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással és esetlegesen egyéb citogenetikai elváltozásokkal járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő betegek esetében értékelték. Az egyik egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak,

placebo-kontrollos, 3 karú vizsgálat volt, melynek során per os alkalmazott lenalidomid kétféle dózisát (10 mg és 5 mg) értékelték placebóhoz viszonyítva (MDS-004), a másik pedig egy II. fázisú, multicentrikus, egykarú, nyílt elrendezésű, lenalidomiddal (10 mg) végzett vizsgálat volt (MDS-003).

Az alábbiakban az MDS-003 és MDS-004 vizsgálatokban értékelt kezelésbe bevont populáció eredményei kerülnek bemutatásra, valamint külön feltüntetésre kerülnek az izolált Del (5q) alpopuláció eredményei.

Az MDS-004 vizsgálat során – amelyben 205 beteget randomizáltak egyenlő arányban 10 mg lenalidomid, 5 mg lenalidomid vagy placebo alkalmazására – az elsődleges hatásossági analízis keretében a placebo-karhoz viszonyítva összehasonlították a transzfúzió-independenciában megnyilvánuló válaszarányt a 10 mg és 5 mg lenalidomid-karokon (kettős-vak fázis a 16.-tól az

52. hétig és nyílt-elrendezés összesen 156 hétig). Azoknál a betegeknél, akiknél 16 hét után nem volt igazolható legalább minor erythroid válasz, le kellett állítani a kezelést. Azok a betegek pedig, akiknél legalább minor erythroid válasz igazolható volt, erythroid relapsus, a betegség progressziója, illetve nem várt toxicitás bekövetkeztéig folytathatták a kezelést. Azok a betegek, akik kezdetben placebót vagy 5 mg lenalidomidot kaptak, és nem jelentkezett legalább minor erythroid válasz 16 hetes kezelés után, áttérhettek a placebóról 5 mg lenalidomidra vagy magasabb dózissal (5 -10 mg) folytathatták a lenalidomid-kezelést.

Az MDS-003 vizsgálat során – amelyben 148 beteg kapott lenalidomidot 10 mg-os dózisban – az elsődleges hatásossági analízis keretében értékelték a lenalidomid-kezelések vérképzőrendszeri javulás elérése tekintetében mutatott hatásosságát alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban szenvedő vizsgálati személyek esetében.

táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása – MDS-004 (kettős-vak fázis) és MDS-003 vizsgálatok, kezelésbe bevont populáció

† 28 napos ciklusok 21 napján 10 mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek.

†† 28 napos ciklusok 28 napján 5 mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek.

*A placebót kapó betegek többsége 16 hetes kezelés után, a nyílt elrendezésű fázisba való belépés előtt abbahagyta a kettős-vak kezelést hatástalanság miatt.

# A Hgb-érték 1 g/dl-t meghaladó emelkedése.

∞ Nem került elérésére (vagyis a medián értéket nem sikerült elérni).

Az MDS-004 vizsgálatban a myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a transzfúzió-independencia elsődleges végpontot (> 182 nap) 10 mg lenalidomid, mint a placebo mellett (55,1% vs. 6,0%). Az izolált Del (5q) citogenetikai rendellenességgel rendelkező és 10 mg lenalidomiddal kezelt 47 beteg közül 27 betegnél (57,4%) sikerült elérni vörösvértest transzfúzió-independenciát.

A 10 mg lenalidomid-karon a transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,6 hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánját egyik kezelési karon sem sikerült elérni, de a lenalidomiddal kezelt személyek esetében ennek meg kell haladnia a 2 évet. A hemoglobinszintben (Hgb) a kiinduláshoz képest bekövetkezett emelkedés mediánja a 10 mg-os karon 6,4 g/dl volt.

A vizsgálat további végpontjai közé tartozott a citogenetikai válasz (a 10 mg-os karon a vizsgálati személyek 30,0%-ánál figyeltek meg major, és 24,0%-ánál minor citogenetikai választ), az egészséggel összefüggő életminőség (Health Related Quality of Life, HRQoL) és az akut myeloid leukaemiává történt progresszió értékelése. A citogenetikai válasz és a HRQoL eredményei összhangban voltak az elsődleges végpont eredményeivel, és a lenalidomid-kezelés placebóhoz viszonyított előnyét igazolta.

Az MDS-003 vizsgálatban a 10 mg lenalidomidot kapó, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek nagy részénél (58,1%) sikerült transzfúzió-independenciát elérni (> 182 nap). A transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,1 hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánja 114,4 hét volt. A hemoglobinszintben (Hgb) bekövetkezett emelkedés mediánja 5,6 g/dl volt. A vizsgálati személyek 40,9%-ánál figyeltek meg major, 30,7%-ánál pedig minor citogenetikai választ.

Az MDS-003 vizsgálatba (72,9%) és az MDS-004 vizsgálatba (52,7%) bevont vizsgálati alanyok nagy

része kapott előzetesen erythropoesist stimuláló szereket.

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében egy II. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során, a vizsgálóorvos által választott monoterápiával összehasonlítva értékelték olyan betegeknél, akik refrakterek voltak az utolsó terápiára vagy egy-három alkalommal relapszus lépett fel náluk (MCL-002 vizsgálat).

Olyan, legalább 18 éves betegeket vontak be, akiknél szövettani vizsgálattal igazolt köpenysejtes lymphoma és CT-vizsgálattal mérhető betegség állt fenn. Feltétel volt, hogy a beteg előzőleg megfelelő kezelésben részesült legalább egy korábbi, kombinációs kemoterápiás protokollal. Feltétel volt továbbá, hogy a beteg ne legyen alkalmas intenzív kemoterápiára és/vagy transzplantációra a vizsgálatba való bevonáskor. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a lenalidomid- illetve a kontroll-karra. A vizsgálóorvos által választott kezelést a randomizáció előtt jelölték ki, és klorambucilból, citarabinból, rituximabból, fludarabinból vagy gemcitabinnal végzett monoterápiából állt.

A lenalidomidot orálisan, naponta egyszer 25 mg-os adagban alkalmazták az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján (D1-D21), amíg progresszió vagy tűrhetetlen toxicitás nem lépett fel. A közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknek alacsonyabb kezdő adagot, napi 10 mg lenalidomidot kellett kapniuk változatlan adagolási rend mellett.

A kiindulási demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a lenalidomid-kar és a kontroll-kar között. Mindkét betegpopulációban 68,5 év volt a medián életkor, és hasonló volt a férfi-nő arány. Az ECOG teljesítmény státusz, valamint a korábbi terápiák száma hasonló volt a két csoportban.

Az MCL-002 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés

(progression-free survival, PFS) volt.

A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban a Független Értékelő Bizottság (Independent

Review Committee, IRC) értékelte a hatásossági eredményeket, amelyeket az alábbi, 13. táblázat mutat be.

táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása–MCL-002 vizsgálat, kezelésbe bevont (ITT) populáció

CI = konfidencia-intervallum; CRR = teljes válaszarány; CR = teljes válasz; CRu = nem megerősített teljes válasz (complete response, unconfirmed); DMC = Adatfigyelő Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazard arány (hazárd ratio); KM = Kaplan-Meier MIPI = köpenysejtes lymphoma nemzetközi prognosztikai index (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nem vonatkozik (not applicable); ORR = összesített válaszarány (overall response rate); PD = progresszív betegség (progressive disease); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); SCT = őssejt- transzplantáció (stem cell transplantation); SD: stabil betegség (stable disease); SE = standard hiba (standard error).

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul.

b A tartomány kiszámítása a median túlélési idő 95%-os konfidencia-intervalluma alapján történt.

c Az átlag és a medián a kizárt adatokra történt korrekció nélküli egyváltozós statisztikai jellemzők.

d A rétegzéshez alkalmazott változók közé tartozott a diagnózistól az első adag alkalmazásáig eltelt idő (< 3 év vagy ≥ 3 év), a korábbi utolsó, lymphoma elleni szisztémás terápia óta az első adag alkalmazásáig eltelt idő (< 6 hónap vagy ≥ 6 hónap), korábbi SCT (igen vagy nem) és kiindulási MIP (alacsony, közepes vagy kockázat).

e A szekvenciális próba olyan lograng-próbával kapott statisztikai adatok súlyozott átlagán alapul, amelyhez a mintaméret növekedése tekintetében végzett nem rétegzett lograng-próbát, valamint az elsődleges elemzés nem rétegzett lograng-próbáját használták fel. A súlyozott adatok a harmadik DMC ülés megtartásának időpontjában megfigyelt eseményeken és az elsődleges elemzés időpontjában a megfigyelt és a várt események közötti különbségeken alapulnak. A társuló szekvenciális HR és a vonatkozó 95%-os CI került bemutatásra.

Az MCL-002. vizsgálatban az ITT-populációban a 20 héten belül bekövetkező halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták a lenalidomid-karon, ahol az előfordulás 22/170 (13%) volt, a kontroll-karral szemben, ahol az előfordulás 6/84 (7%) volt. Nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 16/81 (20%) és 2/28 (7%) lásd 4.4 pont).

Folliculáris lymphoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát rituximab plusz placebóval összehasonlítva relapszáló/refrakter iNHL-ben (többek között FL-ben) szenvedő betegeknél egy III. fázis, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatban (CC-5013- NHL-007 [AUGMENT]) értékelték.

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt MZL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú FL-ban (flow citometriával vagy hisztokémiailag CD20+) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 358-at randomizáltak 1:1 arányban. A vizsgálati alanyokat korábban legalább egy szisztémás kemoterápiával, immunoterápiával vagy kemoimmunoterápiával kezelték.

Az ismétlődő 28 napos ciklusok első 21 napján napi egyszer 20  mg lenalidomidot alkalmaztak per os 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és a 2. ciklustól az 5. ciklusig minden 28 napos ciklus 1. napján 375 mg/m2 volt. A rituximab összes dóziskalkulációja a betegek testfelülete (body surface area, BSA) alapján, tényleges testtömegük figyelembe vételével került kiszámításra.

A demográfiai és betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban hasonlóak

voltak.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása volt rituximab plusz placebo kezeléssel relapszáló/refrakter FL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú MZL-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A hatásosság megállapításának alapja az elsődleges végpontként szolgáló PFS volt az IRC értékelése szerint a 2007-es Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumainak felhasználásával, de pozitronemissziós tomográfia (PET) nélkül.

A vizsgálat másodlagos célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid biztonságosságának összehasonlítása volt a rituximab plusz placebo kezeléssel. További másodlagos célkitűzés volt a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása a rituximab plusz placebo kezeléssel az alábbi hatásossági paraméterek alapján: összesített válaszarány (ORR), CR arány és a válasz időtartama (DoR) az IWG 2007 alapján PET és OS nélkül.

A teljes populációból – az FL és MZL populációt is beleértve – származó eredmények azt mutatták, hogy 28,3 hónapos utánkövetési idő elteltével teljesült a vizsgálat elsődleges végpontja a PFS tekintetében: a hazárd arány (95%-os konfidencia-intervallum [CI]) 0,45 (0,33; 0,61) volt, a p-érték < 0,0001. A folliculáris lymphoma populációból származó hatásossági eredményeket a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat: A folliculáris lymphoma javallatban kapott hatásossági adatok összefoglalása – CC- 5013-NHL-007 vizsgálat

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul

b A hazárd arány és annak konfidenciaintervalluma a nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján került felbecslésre.

c Lograng-próbával meghatározott p-érték.

d A másodlagos és a feltáró végpontok nem α-kontrolláltak

e 66,14 hónapos medián utánkövetési idő elteltével 19 haláleset fordult elő az R2-karon és 38 haláleset a kontroll-karon

f A binomiális eloszlás pontos konfidencia-intervalluma

Folliculáris lymphoma rituximabra refrakter betegeknél

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt FL-ben (1., 2., 3a fokú vagy MZL) szenvedő, legalább 18 éves betegek közül összesen 232-t választottak be a kezdeti kezelési időszakba (12 lenalidomid plusz rituximab ciklus). Az indukciós kezelési időszak végére CR-t/CRu-t, PR-t vagy SD-t elérő betegeket a fenntartó kezelési időszakba való belépéshez randomizálták. Valamennyi vizsgálatba bevont betegnek korábban részesülnie kellett legalább egy szisztémás lymphoma ellenes kezelésben. Az NHL-007 vizsgálattal szemben az NHL-008 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rituximabra refrakterek voltak (nem volt válaszreakció vagy a rituximab-kezelés után 6 hónapon belül relapszus következett be vagy akik rituximabra és kemoterápiára is refrakterek voltak).

Az indukciós kezelési szakasz alatt az ismételt 28 napos ciklusok 1-21. napjain 20 mg lenalidomidot alkalmaztak legfeljebb 12 cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a beleegyezés visszavonásáig vagy a betegség progressziójáig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és minden második 28 napos ciklus 1. napján (3., 5., 7., 9. és 11. ciklus) 375 mg/m2 volt legfeljebb 12 cikluson keresztül. A rituximab összes számított dózisa a beteg testfelületén (body surface area, BSA) és tényleges testtömegén alapul.

A közzétett adatok az egykaros indukciós kezelési szakasz időközi elemzésén alapulnak.

A hatásossági megállapítások alapja az elsődleges végpontként alkalmazott, legjobb válasz alapján meghatározott ORR volt, az 1999-es Nemzetközi Munkacsoport módosított válaszkritériumainak (IWGRC) felhasználásával. A másodlagos célkitűzés az egyéb hatásossági paraméterek, mint a DoR értékelése volt.

15.  táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása (indukciós kezelési szakasz)

– CC-5013-NHL-008 vizsgálat

CI = konfidenciaintervallum; DOR = válasz időtartama; FL = folliculáris lymphoma

a Ebben a vizsgálatban az elsődleges elemzési populáció az értékelhető indukciós hatásossági populáció (induction efficacy evaluable, IEE)

b A válasz időtartamának meghatározása: a kezdeti választól (legalább PR) a betegségprogresszióig vagy a halál bekövetkeztéig eltelt idő (hónapok), amelyik hamarabb bekövetkezik.

C Kaplan–Meier módszerrel kapott statisztikai adatok. A 95%-os CI a Greenwood-féle képleten alapul.

Megjegyzés: Az elemzést csak azoknál az alanyoknál végezték el, akik PR-t vagy ennél jobb választ értek el az indukciós kezelés első dózisa után és a fenntartó időszakban kapott kezelés, illetve az indukciós időszakban kapott bármilyen további lymphoma ellenes kezelés előtt. A százalékos érték a reszponderek teljes számán alapul.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) a gyermekek esetén minden korosztálynál termékspecifikus mentesítést ad a lenalidomid-tartalmú referenciatermék részére az érett B-sejtes neoplazmák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenalidomid egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, ezért optikailag aktív S(-) és R(+) formákban fordul elő. A lenalidomidot racém keverék formájában állítják elő. A lenalidomid általában jobban oldódik szerves oldószerekben, de legjobban 0,1 N-os HCl pufferben oldódik.

Felszívódás

A lenalidomid éhgyomri állapotban az egészséges önkéntesekben orális alkalmazás után gyorsan felszívódott, a maximális plazmakoncentrációt az adagolás után 0,5 és 2 óra között érte el. A maximális koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az adag növelésével betegeknél és egészséges önkénteseknél egyaránt arányosan nő. Többszörös adag alkalmazása nem vezet a gyógyszer akkumulációjához. A plazmában a lenalidomid S, illetve R enantiomerjének egymáshoz viszonyított expozíciója hozzávetőlegesen 56%, illetve 44%.

Egészséges önkénteseknél magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva csökkenti a felszívódás mértékét, a koncentráció-idő görbe alatti területben (AUC) körülbelül 20%-os csökkenést, a plazma Cmax-ban pedig 50%-os csökkenést eredményezve. Ugyanakkor a myeloma multiplex és myelodysplasiás szindrómák főbb regisztrációs vizsgálataiban, melyek során a lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát igazolták, a táplálékbeviteltől függetlenül adták a gyógyszert. Ezért a lenalidomid bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a lenalidomid orális felszívódási sebessége az MM-ben, MDS-ben és MCL-ban szenvedő betegek esetében hasonló.

Eloszlás

In vitro körülmények között a (14C)-lenalidomid kis hányadban kötődött plazmafehérjékhez, melynek középértéke 23% volt myeloma multiplexes betegeknél és 29% egészséges önkénteseknél.

Napi 25 mg alkalmazását követően a lenalidomid megjelenik a humán spermában (kevesebb mint az adag 0,01%-a), és egészséges alanyokban a gyógyszer abbahagyása után 3 nappal már nem mutatható ki (lásd 4.4 pont).

Biotranszformáció és elimináció

A humán in vitro anyagcsere-vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lenalidomid metabolizmusa nem citokróm P450 enzimeken keresztül történik, ami arra utal, hogy a lenalidomid alkalmazása citokróm P450 enzimgátló gyógyszerekkel embernél valószínűleg nem vezet gyógyszerkölcsönhatás kialakulásához. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A- vagy UGT1A1-enzimekre nincs gátló hatással. Ezért nem valószínű, hogy a lenalidomid klinikailag lényeges gyógyszerkölcsönhatást okozna, amennyiben ezen enzimek szubsztrátjaival együtt alkalmazzák.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid nem szubsztrátja a humán emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP), az MRP1, MRP2, illetve MRP3 multidrug-rezisztencia protein (MRP) transzportereknek, az OAT1 és OAT3 organikus anion transzportereknek (OAT), az 1B1 organikus anion transzporter polipeptidnek (OATP1B1), az OCT1 és OCT2 organikus kation transzportereknek (OCT), a MATE1 multidrug és toxin kilökő proteinnek (multidrug and toxin extrusion protein – MATE), valamint az OCTN1 és OCTN2 újfajta organikus kation transzporternek (organic cation transporters novel – OCTN).

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomidnak nincs gátló hatása a humán epesó export pumpára (bile salt export pump - BSEP), a BCRP-re, az MRP2-re, az OAT1-re, az OAT3-ra, az OATP1B1-re, az OATP1B3-ra, illetve az OCT2-re.

A lenalidomid túlnyomó részben a vizelettel ürül ki. Egészséges egyénekben a vesén keresztüli kiürülés mértéke a teljes clearence 90%-a volt és a lenalidomid 4%-a ürült a széklettel.

A lenalidomid rosszul metabolizálódik, mivel az adag 82%-a változatlan formában választódik ki a vizeletben. A kiválasztott dózisnak a hidroxi-lenalidomid 4,59%-át, az N-acetil-lenalidomid pedig 1,83%-át teszi ki. A lenalidomid renalis clearance-e meghaladja a glomerularis filtrációs rátát, ezért aktív szekrécióval is ürül, legalábbis bizonyos mértékben.

Egészséges önkénteseknél 5-25 mg/nap dózisok mellett a felezési idő a plazmában körülbelül 3 óra, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, illetve köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél pedig 3 és 5 óra között változott.

Idősek

Kifejezetten a lenalidomid farmakokinetikájának idős betegeknél történő értékelésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Harminckilenc és 85 éves kor közötti betegeket vontak be a populációs farmakokinetikai elemzésekbe, amelyek azt jelzik, hogy az életkor nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, ezért óvatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Vesekárosodás

A lenalidomid farmakokinetikáját nem malignus állapotok miatt kialakult vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében is vizsgálták. Ebben a vizsgálatban két módszert alkalmaztak a vesefunkció osztályozására: a 24 óra alatt mért vizelet kreatinin-clearance-et és a Cockcroft-Gault-képlet szerint becsült kreatinin-clearance-et. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a veseműködés csökkenésével (< 50 ml/perc) a teljes lenalidomid-clearance arányosan csökken, ami a görbe alatti terület (AUC) arányos növekedését eredményezi. Az AUC hozzávetőleg 2,5-szeresére növekedett közepesen súlyos vesekárosodásban, 4-szeresére súlyos vesekárosodásban, illetve 5-szörösére végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyok esetében a normál veseműködésű alanyok, valamint az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyok összevont csoportjához viszonyítva. Azoknál a betegeknél, akinél a kreatinin-clearance > 50 ml/perc volt, lenalidomid féléletideje kb. 3,5 óráról több mint 9 órára nőtt a csökkent veseműködésű (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) egyénekkel szemben. A vesekárosodás azonban nem befolyásolta a lenalidomid orális felszívódását. Egészséges egyéneknél és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax-értéke hasonló volt. A gyógyszer körülbelül 30%-a kiürült egy egyszeri 4 órás dialízis-kezelés során. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt adagmódosítás a 4.2 pontban található.

Májkárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzésekbe bevontak enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket (N = 16, összbilirubinszint a normálérték felső határának > 1-≤ 1,5-szerese, illetve AST > a normálérték felső határa), és az elemzések azt jelzik, hogy az enyhe májkárosodás nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Közepesen súlyos - súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok.

Egyéb intrinszik tényezők

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a testtömeg (33-135 kg), a nem, a rassz, valamint a hematológiai malignitás típusa (MM, MDS vagy MCL) nem gyakorol klinikailag lényeges hatást a lenalidomid clearance-ére felnőtt betegeknél.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Embriofoetális fejlődési vizsgálatot végeztek majmokon napi 0,5 mg/kg-tól legfeljebb 4 mg/kg-ig terjedő dózistartományba eső lenalidomid adagolásával. E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a hatóanyagot vemhesség alatt kapó nőstény majmok utódaiban a lenalidomid külső malformációkat okozott, köztük anus imperforatust, valamint a felső és alsó végtagok fejlődési rendellenességeit (a végtagok görbülete, megrövidülése, alaki rendellenessége, malrotatiója és/vagy hiányzó végtagrészek, oligo- és/vagy polydactylia).

Különböző visceralis hatásokat (elszíneződés, vörös gócok különböző szervekben, kis színtelen terimék az atrioventricularis billentyű felett, kisméretű epehólyag, diaphragma malformatio) szintén megfigyeltek egyes foetusokban.

A lenalidomid akut toxicitási potenciállal rendelkezik. Rágcsálókban az orális alkalmazást követő minimális letális adag > 2000 mg/kg/nap. Patkányoknál 75, 150 és 300 mg/kg/nap adag 26 héten keresztüli ismételt orális alkalmazása mind a három adagban a kezeléssel kapcsolatos vesemedence-mineralizáció reverzíbilis növekedését okozta, főként nőstény állatoknál. Az a szint, ahol nem figyelhető meg mellékhatás (no observed adverse effect level, NOAEL) kevesebb mint napi 75 mg/kg-nak felelt meg, ami hozzávetőleg 25-ször nagyobb mint az AUC alapján számított humán napi expozíció. 4 és 6 mg/kg/nap adag legfeljebb 20 héten keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmokban mortalitást és jelentős toxicitást okozott (jelentős súlyvesztést, a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék számának csökkenését, több szervben vérzést, emésztőrendszeri gyulladást, nyirokcsomó- és csontvelő-atrófiát). 1 és 2 mg/kg/nap adag legfeljebb 1 éven keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmokban a csontvelő sejtes állományának reverzíbilis változását, a myeloid/erythroid sejtek arányának enyhe csökkenését és thymus-atrofiát okozott. A fehérvérsejtek számának enyhe szuppresszióját mutatták ki 1 mg/kg/nap adag alkalmazása esetén, ami az AUC-értékek összehasonlítása alapján hozzávetőleg ugyanekkora humán adagnak felel meg.

In vitro (bakteriális mutáció, humán lymphocyta, egér lymphoma, aranyhörcsög embriósejt transzformáció) és in vivo (patkány micronucleus) mutagenitás vizsgálatok nem mutattak ki sem gén sem kromoszómális szinten a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos hatásokat. A lenalidomiddal karcinogenetikai vizsgálatokat nem végeztek.

Korábban nyulakon végeztek fejlődési toxicitás vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban nyulaknál 3, 10 és 20 mg/kg/nap lenalidomidot alkalmaztak orálisan. 10 és 20 mg/kg/nap adag mellett, dózisfüggő mértékben, a tüdő középső lebenyének hiányát, 20 mg/kg/nap adag mellett a vesék rendellenes helyzetét figyelték meg. Habár ezeket a jelenségeket az anyára toxikus szintek mellett figyelték meg, lehetséges, hogy a hatás közvetlen. Napi 10 és 20 mg/kg-os adagnál a magzat lágyrész és vázrendszeri elváltozásait is megfigyelték.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma:

Laktóz

Mikrokristályos cellulóz (E 460 (i))

Kroszkarmellóz-nátrium (E 468)

Magnézium-sztearát (E 470b)

Kapszulahéj:

Zselatin

Titán-dioxid (E 171)

Lenalidomide Sandoz 10 mg, 15 mg kemény kapszula: Indigókármin (E 132)

Lenalidomide Sandoz 10 mg kemény kapszula: Sárga vas-oxid (E 172)

Jelölőfesték:

Sellak (E904)

Propilén-glikol (E 1520)

Fekete vas-oxid (E 172)

Kálium-hidroxid (E 525)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Kemény kapszulák OPA/ALU/PVC/ALU buborékcsomagolásban és dobozban.

Kemény kapszulák OPA/ALU/PVC/ALU naptárjelzéses buborékcsomagolásban és dobozban.

Kemény kapszulák OPA/ALU/PVC/ALU adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

Kemény kapszulák OPA/ALU/PVC/ALU adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolásban és dobozban.

Kiszerelések:

Buborékcsomagolás (OPA/ALU/PVC/ALU):

dobozonként 7, 14, 21, 28 és 42 db kemény kapszula.

Naptárjelzéses buborékcsomagolás (OPA/ALU/PVC/ALU):

dobozonként 7, 14, 21, 28 és 42 db kemény kapszula 1, 2, 3, 4 és 6 db, naptárjelzéses buborékcsomagolásonként 7 db kemény kapszulával.

Adagonként perforált buborékcsomagolás (OPA/ALU/PVC/ALU):

dobozonként 7×1, 14×1, 21×1, 28×1 db kemény kapszulával.

Adagonként perforált naptárjelzéses buborékcsomagolás (OPA/ALU/PVC/ALU):

dobozonként 7×1, 14×1, 21×1, 28×1 db kemény kapszulával.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy porrá törni. Ha a lenalidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Amennyiben a lenalidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a

buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor.

Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4 pontot).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt jelzés)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz)

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Lenalidomide Sandoz 10 mg kemény kapszula

OGYI-T-23648/01          21×

Lenalidomide Sandoz 15 mg kemény kapszula

OGYI-T-23648/02          21×

Lenalidomide Sandoz 25 mg kemény kapszula

OGYI-T-23648/03          21×

Mindegyik OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban van.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. március 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 25.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024.06.07.