1. A GYÓGYSZER NEVE
Lentulil 4 mg kemény kapszula
Lentulil 10 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Lentulil 4 mg kemény kapszula
4 mg lenvatinibnek megfelelő lenvatinib-bezilátot tartalmaz kemény kapszulánként.
Lentulil 10 mg kemény kapszula
10 mg lenvatinibnek megfelelő lenvatinib-bezilátot tartalmaz kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Lentulil 4 mg kemény kapszula
A kemény kapszula 4-es méretű (körülbelül 14,3 mm hosszúságú). Átlátszatlan, karamell színű alsó és felső részből áll, „4” és afelett „L7VB” jelöléssel.
Lentulil 10 mg kemény kapszula
A kemény kapszula 4-es méretű (körülbelül 14,3 mm hosszúságú). Átlátszatlan, sárga színű alsó részből és átlátszatlan, karamell színű felső részből áll, „10” és afelett „L7VB” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)
A Lentulil monoterápiában radioaktív jódra refrakter (refractory to radioactive iodine, RAI), progresszív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált (papillaris/follicularis/Hürthle-sejtes) pajzsmirigy-carcinoma (differentiated thyroid carcinoma, DTC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.
Hepatocellularis carcinoma (HCC)
A Lentulil monoterápiában előrehaladott vagy nem reszekálható hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott korábbi szisztémás kezelést nem kapott felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
Endometrium-carcinoma (EC)
A Lentulil pembrolizumabbal együtt adva előrehaladott vagy kiújuló endometrium-carcinoma (EC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, bármilyen protokoll szerint adott platinatartalmú terápia alatt vagy után a betegség progressziója lépett fel, és nem alkalmasok kuratív műtétre vagy sugárkezelésre.
Vesesejtes carcinoma (RCC)
A Lentulil előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelésére javallott felnőtteknél:
pembrolizumabbal kombinációban, első vonalbeli kezelésként (lásd az 5.1 pontot).
everolimusszal kombinációban, egy korábbi, vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) támadáspontú terápia után (lásd az 5.1 pontot).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Lentulil-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie.
Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib adagolásának megszakítása vagy csökkentése előtt optimális orvosi kezelést kell megkezdeni. A gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell, a beszűkült veseműködés, illetve veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Ha a beteg kihagy egy lenvatinib adagot, és nem tudja 12 órán belül bevenni, akkor az adott adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos időben kell bevenni.
A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny áll fenn, illetve amíg tolerálhatatlan toxicitás nem lép fel.
Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)
A lenvatinib ajánlott napi dózisa 24 mg naponta egyszer (azaz két 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula). A napi dózist a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.
Dózismódosítás és az adagolás leállítása DTC esetén
A mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását (lásd 4.4 pont). Az enyhe-közepesen súlyos (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) mellékhatások általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére sem tolerálhatóak a beteg számára. A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tolerálhatatlan mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának megszakítását teszik szükségessé, a reakció 0–1. súlyossági fokúra vagy a kiindulási állapotra történő enyhüléséig.
Lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 5. táblázat) a mellékhatás 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést az 1. táblázatban javasolt, csökkentett lenvatinib-dózissal kell folytatni.
A kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4. súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélhető laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókként kell kezelni.
Hepatocellularis carcinoma
60 kg alatti testtömegű betegek számára a lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula); ≥ 60 kg testtömegű betegek számára naponta egyszer 12 mg (három 4 mg-os kapszula). A dózismódosítások kizárólag a megfigyelt toxicitásokon, nem pedig a kezelés alatti testtömegváltozásokon alapulnak. A napi dózist szükség szerint az adagolás/toxicitáskezelési tervnek megfelelően kell módosítani.
Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása HCC esetén
Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását. Az enyhe-közepesen súlyos (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) mellékhatások általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére sem tolerálhatóak a beteg számára. A lenvatinib okozta toxicitásokat lásd az 5. táblázatban. A monitorozás, a dózis módosításának és leállításának részleteit a 2. táblázat tartalmazza.
A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak.
Endometrium carcinoma (EC)
A Lentulil ajánlott dózisa naponta egyszer 20 mg, szájon át; kombinációban 3 hetente 200 mg vagy 6 hetente 400 mg dózisú pembrolizumabbal, melyet intravénás infúzióban adnak be, 30 perc alatt. A kombinált kezelést tolerálhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig kell folytatni (lásd 5.1 pont).
Az adagolás további részleteiről olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.
Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása EC esetén
A lenvatinib adagolásával összefüggő toxicitásokat lásd az 5. táblázatban. A Lentulil pembrolizumabbal történő együttes adásakor szükség esetén a Lentulil-kezelés megszakítható, a dózis módosítható vagy a Lentulil-kezelés leállítható (lásd 3. táblázat).
A pembrolizumab-kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában található utasításoknak megfelelően kell végezni. A pembrolizumab dóziscsökkentése nem javasolt.
Vesesejtes carcinoma (RCC)
Lentulil pembrolizumabbal kombinációban első vonalbeli kezelésként
A lenvatinib ajánlott dózisa 20 mg (két darab 10 mg-os kapszula) szájon át, naponta egyszer, kombinációban 3 hetente 200 mg vagy 6 hetente 400 mg dózisú pembrolizumabbal, melyet 30 percen át tartó intravénás infúzió formájában adnak be. A lenvatinib napi dózisa szükség szerint módosítandó a dózis/toxicitás kezelési terv alapján. A lenvatinib-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. A pembrolizumabot a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig vagy a terápia maximális időtartamáig (a pembrolizumab esetében meghatározottak szerint) kell adni.
A pembrolizumab adagolási információiért lásd a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.
Lentulil everolimusszal kombinálva másodvonalbeli kezelésként
A lenvatinib ajánlott napi dózisa 18 mg (egy darab 10 mg-os kapszula és két darab 4 mg-os kapszula) szájon át adagolva, naponta egyszer, naponta egyszeri 5 mg everolimusszal kombinálva. A lenvatinib, valamint – szükség esetén – az everolimusz napi dózisát a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.
Az everolimusz adagolási információiért lásd az everolimusz-készítmény alkalmazási előírását.
A lenvatinib dózisának módosítása és az adagolás leállítása pembrolizumabbal vagy everolimusszal való kombinációs adagolás esetén
A mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását (lásd 4.4 pont). Az enyhe–közepesen súlyos mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére sem tolerálhatóak a beteg számára. A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tolerálhatatlan mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának megszakítását teszik szükségessé a reakció 0–1. súlyossági fokúra vagy a kiindulási állapotra történő enyhüléséig.
Lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 5. táblázat) a mellékhatás 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést az 4. táblázatban javasolt csökkentett lenvatinib-dózissal kell folytatni.
Amennyiben pembrolizumabbal kombinálva alkalmazzák, szükség szerint az egyik vagy mindkét gyógyszer szedését meg kell szakítani. Szükség esetén a lenvatinib-kezelést fel kell függeszteni, csökkenteni kell a dózisát vagy le kell állítani. A pembrolizumab-kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában lévő útmutatás alapján kell végezni. A pembrolizumab esetén nem javasolt a dóziscsökkentés.
Az everolimusszal vélhetően összefüggésben álló toxicitások esetén a kezelést fel kell függeszteni, azt másnaponkénti adagolásúra kell csökkenteni, vagy le kell állítani (adott mellékhatások esetén a dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatokat lásd az everolimusz készítmény alkalmazási előírásában).
A vélhetően mind a lenvatinibbel, mind az everolimusszal összefüggésben álló toxicitások esetén a lenvatinib-dózist kell csökkenteni (lásd: 4. táblázat) az everolimusz dózisának csökkentése előtt.
Minden kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4. súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélt laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakcióként kell kezelni.
A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak.
Különleges betegcsoportok
DTC
75 éves és idősebb, ázsiai rasszba tartozó, társbetegségekben (például hypertoniában máj- vagy vesekárosodásban) szenvedő, illetve 60 kg alatti testtömegű betegek kevésbé tolerálják a lenvatinibet (lásd 4.8 pont). A súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél az ajánlott 24 mg-os dózissal kell megkezdeni a kezelést, a továbbiakban pedig az egyéni tolerancia alapján kell módosítani a dózist.
HCC
Úgy tűnik, hogy a 75 éves és idősebb, fehér bőrű rasszba tartozó vagy a nőnemű betegek, vagy akiknél súlyosabb a kiindulási májkárosodás (6-os Child–Pugh A pontszám, az 5-öshöz képest), kevésbé tolerálják a lenvatinibet.
Azoknál a HCC-s betegeknél, akik nem szenvednek közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban vagy súlyos fokú vesekárosodásban, <60 kg testtömeg esetén a kezelést a javasolt 8 mg-os kezdő dózissal (két 4 mg-os kapszula), ≥ 60 kg testtömeg esetén pedig 12 mg-os kezdő dózissal (három 4 mg-os kapszula) kell megkezdeni. Ezt követően az egyéni tolerálhatóság alapján kell a dózist módosítani.
RCC
A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával történő kezeléssel kapcsolatos klinikai tapasztalatokról szóló információkat lásd a 4.8 pontban.
A 65 éves vagy annál idősebb, magasvérnyomás-betegségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegek úgy tűnik, kevésbé tolerálják a lenvatinibet (lásd 4.8 pont).
A különleges betegcsoportok többségére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a lenvatinib és everolimusz kombinációjára vonatkozó adatok. A következő információk DTC-ben szenvedő betegeknél, önmagában alkalmazott lenvatinibbel kapcsolatos klinikai tapasztalatokból származnak.
A súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél a kezelést pembrolizumabbal kombinációban a lenvatinib napi 20 mg-os dózisával ajánlott megkezdeni. Naponta egyszer 5 mg everolimusszal kombinációban a lenvatinib 18 mg-os dózisával ajánlott kezdeni a kezelést. A dózist a továbbiakban az egyéni tolerancia alapján kell módosítani.
Hypertoniás betegek
A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
DTC
Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14 mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Lásd még 4.8 pont.
HCC
A HCC-vizsgálatba bevont betegpopulációkban nem volt szükség a májfunkció miatti dózismódosításra enyhe fokú (Child–Pugh A) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló, igen korlátozott mennyiségű adat nem elegendő ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). A lenvatinibet nem vizsgálták súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért náluk nem ajánlott az alkalmazása.
EC
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának alkalmazásáról csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kombináció kezdő dózisának módosítása. Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa 10 mg, naponta egyszer. A májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé.
RCC
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának alkalmazásával kapcsolatosan. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kombináció kezdő dózisának módosítása a májfunkció alapján. Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 10 mg. Kérjük olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását a májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a kockázatot (lásd a 4.8 pontot).
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek adatok a lenvatinib és everolimusz kombinációjának alkalmazásával kapcsolatosan. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa 10 mg, amelyet az everolimusz-készítmény alkalmazási előírásában szereplő, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára ajánlott everolimusz-dózissal együtt, naponta egyszer kell bevenni. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a kockázatot (lásd a 4.8 pontot).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
DTC
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14 mg, naponta egyszer. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.8 pont).
HCC
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem kell módosítani a dózist a vesefunkció miatt. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára.
EC
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 10 mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve. Kérjük olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását a vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott.
RCC
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 10 mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve. Kérjük olvassa el a pembrolizumab- vagy az everolimusz-készítmény alkalmazási előírását, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.8 pontot).
Idősek
Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 75 éves és idősebb betegek esetében a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2 éves és <18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pontok ismertetik, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
A lenvatinib nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt (lásd 5.3 pont).
Etnikai hovatartozás
A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre olyan betegek esetében, akik nem a fehér bőrű vagy az ázsiai rasszba tartoznak (lásd 4.8 pont).
60 kg alatti testtömeg
RCC
A testtömeg alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. 60 kg alatti testtömegű, RCC-ben szenvedő betegek lenvatinib és everolimusz kombinációjával történő kezelésére vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd: 4.8 pont).
Teljesítmény státusz
RCC
A 2-es vagy magasabb ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz-pontszámmal rendelkező betegeket kizárták a 205-ös számú RCC-vizsgálatból (lásd: 5.1 pont). A 70‑nél alacsonyabb KPS (Karnofsky Performance Status) értékkel rendelkező betegeket kizárták a 307-es számú vizsgálatból (CLEAR). Az előny/kockázat-profilt ezeknél a betegeknél nem értékelték.
Az alkalmazás módja
A lenvatinib per os alkalmazandó. A kapszulákat minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben, vagy anélkül (lásd 5.2 pont). A kapszula tartalmával való ismételt érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát.
A lenvatinib kapszulát egészben, vízzel kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypertonia
A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertoniáról számoltak be, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib-kezelés megkezdése előtt legalább 1 héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Nem megfelelően kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aorta dissectióról számoltak be. Fontos a hypertonia korai felismerése és hatásos kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának megszakítása és csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás megállapításakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1 hetes lenvatinib-kezelés után, majd az első 2 hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre tekintettel kell kiválasztani, és a szokásos orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél, emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdeni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával.
Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertoniát a 6. táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni.
Aneurysmák és arteriadissectiók
A VEGF-jelút gátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Proteinuria
Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A vizelet proteinkoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet-gyorsteszttel legalább 2+ mértékű proteinuria észlelhető, az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Lenvatinibbel kezelt betegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.
Hepatotoxicitás
DTC esetében a lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, hepaticus mellékhatások közé tartozott az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT), glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT) és bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt DTC-s betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív metasztatikus májbetegség állt fenn.
A REFLECT vizsgálatban lenvatinibbel kezelt HCC-s betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be a májjal kapcsolatos mellékhatásokról, például hepaticus encephalopathiáról és májelégtelenségről (beleértve a végzetes kimenetelű reakciókat is) (lásd 4.8 pont), mint a szorafenibbel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor súlyosabb volt a májkárosodás és/vagy nagyobb volt a májdaganat tömege, magasabb volt a hepaticus encephalopathia és a májelégtelenség kialakulásának kockázata. A hepaticus encephalopathia gyakrabban fordult elő 75 éves és idősebb betegeknél is. Körülbelül a májelégtelenség események felét, valamint a hepaticus encephalopathiás esetek egyharmadát olyan betegeknél jelentették, akiknek a betegsége progrediált.
A közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek adatainak mennyisége igen korlátozott, és jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegektől. Mivel a lenvatinib elsősorban a hepaticus metabolizmussal eliminálódik, közepestől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció emelkedésére lehet számítani.
EC esetében a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT). Lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt EC-s betegeknél májelégtelenségről és hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont).
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt az első 2 hónapban 2 hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. A HCC-s betegeknél monitorozni kell a májfunkció rosszabbodását, beleértve a hepaticus encephalopathiát is. Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).
RCC esetében a lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint és glutamát-oxálacetát-transzaminázszint és bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív metasztatikus májbetegség állt fenn. A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt az első 2 hónapban 2 hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).
Amennyiben a betegnél súlyos májkárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Veseelégtelenség és vesekárosodás
Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont). A megállapított elsődleges kockázati tényezők a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia voltak. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulási kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szereket kapó betegeknél körültekintően kell eljárni, mivel náluk potenciálisan nagyobb a veseelégtelenség kockázata kombinált kezelés esetén. Szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).
Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Hasmenés
Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A kiszáradás megelőzése érdekében a hasmenés azonnali gyógyszeres kezelését kell megkezdeni. Gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4. súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.
Szívműködési zavar
A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknél ellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció okozta panaszok és tünetek fennállását, mivel az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)
A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES-ról, más néven RPLS-ról számoltak be (<1%; lásd 4.8 pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenességek tüneteivel jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertonia állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4 pont, Hypertonia). PRES okozta panaszokat vagy tüneteket mutató betegeknél az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
Artériás thromboembolia
A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak és myocardialis infarctus) (lásd 4.8 pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az előző 6 hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél óvatosan alkalmazandó. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és egy hónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6 pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát.
Vérzés
Tumor okozta súlyos vérzésekről, köztük végzetes kimenetelű vérzések fellépéséről számoltak be klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során súlyos és végzetes kimenetelű arteria carotis vérzéseket gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC-ban vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét a tumor lenvatinib-terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt figyelembe kell venni. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistula-képződés, például tracheo-oesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Végzetes kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél, köztük olyan betegeknél, akiknek agyi metasztázisaik voltak, és olyanoknál is, akiknek nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációkban is beszámoltak vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés). Egy esetben számoltak be végzetes májtumorvérzésről egy HCC-s betegnél.
A májcirrhosisos betegeknél szűrést kell végezni az oesophagealis varixok megállapítására, majd ezeket a szokásos standardok szerint kezelni kell a lenvatinib-kezelés megindítása előtt.
Vérzés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont, 5. táblázat).
Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés
Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés. Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont).
Nem gastrointestinalis típusú fistula
Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződés, illetve fistula-megnagyobbodás eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (például trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, cutan és a női genitalis tractust érintő fistulák). Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak, egyértelmű bronchopleuralis fistula nélkül és azzal együtt is. Egyes esetekben összefüggést mutattak ki a fistula és a pneumothorax jelentkezése és a tumor zsugorodása, illetve nekrózisa között. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázisok szintén fokozhatják a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib-kezelés a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséggel járó fistula, illetve bármilyen, 4. súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre egyéb eseményeknek az adagolás megszakításával vagy csökkentésével végzett kezeléséről, ugyanakkor néhány esetben súlyosbodást figyeltek meg, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást.
A QT-intervallum megnyúlása
A QT/QTc-intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az elektrokardiogramot a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként minden betegnél ellenőrizni kell, kiemelt figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III. csoportba tartozó antiarritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását 500 ms-nál nagyobb QT-intervallum megnyúlás esetén el kell halasztani. A lenvatinib adását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, miután a megnyúlt QTc-intervallum < 480 ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött.
Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell az elektrolitszinteket (magnézium, kálium és kalcium). A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni kell, és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib-kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint meg kell szakítani, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, EKG-elváltozások jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően.
A thyroidea stimuláló hormon szuppressziójának csökkenése/a pajzsmirigyműködés zavara
Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt mindvégig időnként ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist az euthyreoid állapot fenntartása érdekében a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelni kell.
A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy szuppressziót (lásd 4.8 pont). A thyroidea stimuláló hormon- (TSH-) szinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigy-hormon alkalmazását a megfelelő TSH-szintek elérése érdekében módosítani kell a beteg terápiás célértékének megfelelően.
Sebgyógyulási szövődmények
Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib átmeneti szüneteltetését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a lenvatinib folytatására irányuló döntést a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésére kell alapozni.
Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ)
Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz gátlókat, mTOR gátlókat) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű, vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni.
Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib-kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).
Tumorlízis-szindróma (TLS)
A lenvatinib TLS-t okozhat, amely halálos kimenetelű lehet. A TLS kockázati tényezői közé tartozik többek között a nagy tumorterhelés, a már fennálló vesekárosodás és a dehidratáció. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai előírásoknak megfelelően kell kezelni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus hidratálást.
Különleges betegcsoportok
A nem fehér bőrű vagy ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75 éves vagy idősebb betegek vonatkozásában kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib óvatosan alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idősebb betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent. (lásd 4.8 pont).
A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb antineopláziás kezelések után történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potencális kockázata, ha nem telik el elegendő kiürülési idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kiürülési idő 4 hét volt.
Az ECOG PS ≥ 2 értékkel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (kivéve pajzsmirigyrák esetén).
Nátrium
A Lentulil nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre
Kemoterápiás szerek
Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három anyag egyikének esetében sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára. Ezenkívül RCC-ben szenvedő betegeknél a lenvatinib farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott everolimusz-kezelés sem befolyásolta jelentősen.
A lenvatinib hatása más gyógyszerekre
CYP3A4-szubsztrátok
Egy gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4- és Pgp-szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezenkívül RCC-ben szenvedő betegeknél az everolimusz farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott lenvatinib-kezelés nem befolyásolta jelentősen. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4-/Pgp-szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható.
Oralis fogamzásgátlók
Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az orális, hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell (lásd 4.6 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél
Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezését követően. Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az oralis hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
Terhesség
A lenvatinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Patkányoknál és nyulaknál alkalmazva a lenvatinib embriotoxikus és teratogén hatású volt (lásd 5.3 pont).
A lenvatinib terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges, az anya igényeinek és a magzatra nézve fennálló kockázatnak a gondos mérlegelése után.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lenvatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a lenvatinib alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Emberben a termékenységre kifejtett hatás nem ismert. Ugyanakkor patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a herére és a petefészekre gyakorolt toxikus hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például fáradékonyság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
DTC
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (68,6%), hasmenés (62,8%), csökkent étvágy (51,5%), csökkent testtömeg (49,1%), fáradékonyság (45,8%), hányinger (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatitis (35,8%), hányás (34,5%), dysphonia (34,1%), fejfájás (34,1%) és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (32,7%). A hypertonia és a proteinuria inkább a lenvatinib-kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-4. súlyossági fokú mellékhatások többsége a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, kivéve a hasmenést, ami a kezelés teljes időtartama alatt előfordult, valamint a testtömegcsökkenést, ami inkább kumulatív volt az idő múlásával.
A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: veseelégtelenség és vesekárosodás (2,4%), artériás thromboembolia (3,9%), szívelégtelenség (0,7%), intracranialis tumorvérzés (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), májelégtelenség (0,2%), artériás thromboemboliák (cerebrovascularis történés (1,1%), tranziens ischaemiás roham (0,7%) és myocardialis infarctus (0,9%).
452, RAI-refrakter DTC-ben szenvedő betegnél fellépő mellékhatás miatt az alábbi intézkedések történtek: a betegek 63,1%-ánál csökkentették a dózist, míg 19,5%-ánál leállították a kezelést. A dóziscsökkentéshez leggyakrabban vezető mellékhatások (a betegek ≥5%-ánál) a következők voltak: hypertonia, proteinuria, hasmenés, fáradékonyság, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, csökkent testtömeg és csökkent étvágy. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatások a következők voltak: proteinuria, gyengeség, hypertonia, cerebrovascularis történés, hasmenés és pulmonalis embolia.
HCC
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%-ánál léptek fel) a hypertonia (44,0%), hasmenés (38,1%), étvágycsökkenés (34,9%), fáradtság (30,6%) és a csökkent testtömeg (30,4%) voltak.
A legfontosabb súlyos mellékhatások a májelégtelenség (2,8%), hepaticus encephalopathia (4,6%), oesophagus varixok vérzése (1,4%), cerebralis vérzés (0,6%), artériás thromboemboliás események (2,0%) beleértve myocardialis infarctust (0,8%), cerebralis infarctust (0,4%) és cerebrovascularis történést is (0,4%), valamint veseelégtelenség/-károsodás események (1,4%). A csökkent neutrofilszám incidenciája nagyobb volt HCC-s betegeknél (8,7% lenvatinib mellett, míg más nem HCC daganattípusoknál 1,4%), amely nem járt infekcióval, szepszissel vagy bacterialis peritonitisszel.
496, HCC-s beteg közül, mellékhatás jelentkezése esetén a betegek 62,3%-ánál módosították a dózist (megszakították vagy csökkentették), 20,2%-ánál pedig abbahagyták a kezelést. A dózismódosításhoz leggyakrabban (a betegek ≥ 5%-ánál) vezető mellékhatások az étvágycsökkenés, hasmenés, proteinuria, hypertonia, fáradtság, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma és csökkent vérlemezkeszám voltak. A a lenvatinib abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatások a hepaticus encephalopathia, fáradtság, emelkedett bilirubinszint a vérben, proteinuria és májelégtelenség voltak.
EC
A pembrolizumabbal együttesen adagolt lenvatinib biztonságosságát vizsgálták 530, előrehaladott ECs betegnél, akik naponta egyszer kaptak 20 mg lenvatinibet és 3 hetente 200 mg pembrolizumabot. A leggyakrabban (a betegek ≥20%-ánál) előforduló mellékhatások a hypertonia (63%), hasmenés (57%), hypothyreosis (56%), hányinger (51%), csökkent étvágy (47%), hányás (39%), fáradékonyság (38%), csökkent testtömeg (35%), arthralgia (33%), proteinuria (29%), székrekedés (27%), fejfájás (27%), húgyúti fertőzés (27%), dysphonia (25%), hasi fájdalom (23%), gyengeség (23%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (23%), stomatitis (23%), anaemia (22%) és hypomagnesaemia (20%) voltak.
A leggyakrabban (a betegek ≥5%-ánál) előforduló súlyos (≥3. súlyossági fokú) mellékhatások a hypertonia (37,2%), csökkent testtömeg (9,1%), hasmenés (8,1%), megnövekedett lipázszint (7,7%), csökkent étvágy (6,4%), gyengeség (6%), fáradékonyság (6%), hypokalaemia (5,7%), anaemia (5,3%) és proteinuria (5,1%) voltak.
A lenvatinib-kezelés leállítása a betegek 30,6%-ánál fordult elő, és a betegek 15,3%-ánál kellett a lenvatinib és a pembrolizumab adagolását egyaránt leállítani mellékhatások miatt. A lenvatinib-kezelés leállításához leggyakrabban vezető, (a betegek ≥1%-ánál előforduló) mellékhatások a hypertonia (1,9%), hasmenés (1,3%), gyengeség (1,3%), csökkent étvágy (1,3%), proteinuria (1,3%) és csökkent testtömeg (1,1%) voltak.
A lenvatinib adagolását a betegek 63,2%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib és a pembrolizumab adagolását a betegek 34,3%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib adagolásának megszakításához leggyakrabban vezető, (a betegek ≥5%-ánál előforduló) mellékhatások a hypertonia (12,6%), hasmenés (11,5%), proteinuria (7,2%), hányás (7%), fáradékonyság (5,7%) és csökkent étvágy (5,7%) voltak.
A lenvatinib dózisát a betegek 67,0%-ánál kellett csökkenteni mellékhatás miatt. A lenvatinib dózisának csökkentéséhez leggyakrabban vezető, (a betegek ≥5%-ánál előforduló) mellékhatások a hypertonia (16,2%), hasmenés (12,5%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,1%), fáradékonyság (8,7%), proteinuria (7,7%), csökkent étvágy (6,6%), hányinger (5,5%), gyengeség (5,1%) és csökkent testtömeg (5,1%) voltak.
Lenvatinib és pembrolizumab kombinációja RCC kezelésében
A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilját 497, RCC-ben szenvedő beteg adatai alapján határozták meg. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a következők voltak: hasmenés (61,8%), hypertonia (51,5%), fáradékonyság (47,1%), hypothyreosis (45,1%), étvágycsökkenés (42,1%), hányinger (39,6%), stomatitis (36,6%), proteinuria (33,0%), dysphonia (32,8%) és arthralgia (32,4%).
A leggyakoribb súlyos (súlyossági fok ≥3) mellékhatás (≥5%) a hypertonia (26,2%), a megemelkedett lipázszint (12,9%), a hasmenés (9,5%), a proteinuria (8,0%), a megnövekedett amilázszint (7,6%), a testtömegcsökkenés (7,2%) és a fáradékonyság (5,2%) volt.
A mellékhatás miatt a lenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő leállítására a betegek 33,4%-ánál került sor, 23,7% esetén a lenvatinib-kezelést, 12,9%-nál mindkét gyógyszer alkalmazását le kellett állítani. A lenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a következők voltak: myocardialis infarctus (2,4%), hasmenés (2,0%), proteinuria (1,8%) és bőrkiütés (1,4%). A lenvatinib-kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a következők voltak: myocardialis infarctus (2,2%), proteinuria (1,8%) és hasmenés (1,0%).
A mellékhatás miatt a lenvatinib, pembrolizumab, vagy mindkettő esetén a kezelés felfüggesztésére a betegek 80,1%-ánál került sor; a lenvatinib-kezelést a betegek 75,3%-ánál, mindkét gyógyszer alkalmazását a betegek 38,6%-ánál függesztették fel. A lenvatinib dózisát a betegek 68,4%-ánál csökkentették. A lenvatinib esetén a dóziscsökkentést vagy a kezelés felfüggesztését eredményező mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hasmenés (25,6%), hypertonia (16,1%), proteinuria (13,7%), fáradékonyság (13,1%), étvágycsökkenés (10,9%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (10,7%), hányinger (9,7%), asthenia (6,6%), stomatitis (6,2%), emelkedett lipázszint (5,6%) és hányás (5,6%).
Lenvatinib és everolimusz kombinációja RCC kezelésében
Az everolimusszal kombinált lenvatinib biztonságossági profilja 623 beteg adatain alapul.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥30%-ánál fordultak elő) a hasmenés (69,0%), fáradtság (41,9%), hypertonia (41,7%), csökkent étvágy (41,6%), stomatitis (40,6%), hányinger (38,8%), proteinuria (34,2%), hányás (32,7%) és testtömegcsökkenés (31,3%) voltak.
A leggyakoribb súlyos (≥3-as súlyossági fokú) mellékhatások (≥5%) a hypertonia (19,3%), hasmenés (13,8%), proteinuria (8,8%), fáradtság (7,1%), csökkent étvágy (6,3%) és testtömegcsökkenés (5,8%) voltak.
A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő alkalmazásának mellékhatás miatti abbahagyása a betegek 27,0%-ánál fordult elő; 21,7%-ban a lenvatinib, 18,7%-ban pedig mindkét gyógyszer esetében. A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a proteinuria (2,7%), a hasmenés (1,0%) és a csökkent étvágy (1,0%) voltak. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás (≥1%) a proteinuria (2,1%) volt.
A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő adagolásának megszakítása mellékhatás miatt a betegek 82,2%-ánál fordult elő; azoknál a betegeknél, akiknél az egyes gyógyszerek módosítására vonatkozó adatokat gyűjtöttek, a lenvatinib adagolását a betegek 74,3%-ánál, mindkét gyógyszer adagolását pedig a betegek 71,9%-ánál szakították meg. A lenvatinib dózisának csökkentését vagy az adagolásának megszakítását eredményező leggyakoribb mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hasmenés (30,4%), fáradtság (15,3%), proteinuria (14,7%), étvágycsökkenés (13,4%), stomatitis (13,2%), hányinger (10,9%), hányás (10,2%), hypertonia (9,2%), gyengeség (7,9%), csökkent thrombocytaszám (5,7%) és testtömegcsökkenés (5,1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 7. táblázat mutatja be a monoterápiaként alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilját, amely 452, DTC-ban és 496, HCC-ban szenvedő beteg adatain alapul. Ez csupán a gyakori gyógyszermellékhatások jellemzését teszi lehetővé a DTC-s és HCC-s betegeknél. Az ebben a pontban bemutatott mellékhatások a DTC-s és a HCC-s betegek biztonságossági adatain alapulnak (lásd 5.1 pont).
A kombinált terápiában alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 530 EC-ban szenvedő beteg adatain alapul, akik a lenvatinib-kezelést pembrolizumabbal kombinálva kapták (lásd 5.1 pont).
A 7. táblázat a DTC-ben, HCC-ben és EC-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakorisági kategóriája a gyakoriság legkonzervatívabb becslését mutatja az egyedi populáció alapján. A lenvatinibbel vagy a kombinációs terápia részét képező egyes készítményekkel kapcsolatban ismert mellékhatások a készítmények kombináltan történő alkalmazása során is előfordulhatnak, még ha ezeket a mellékhatásokat nem is jelentették a kombinációs terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban.
A lenvatinib kombinációs terápiában történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági információkért olvassa el a kombinációs terápiában alkalmazott készítmény (pembrolizumab) alkalmazási előírását.
A gyakoriságok meghatározása a következő:
Nagyon gyakori (≥1/10)
Gyakori (≥1/100 – <1/10)
Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)
Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)
Nagyon ritka (< 1/10 000)
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
§: A 7. táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának, hanem az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszerek hatásai is hozzájárulhatnak.
*: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8 Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot.
†: Köztük halálos kimenetelű esetek.
‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek.
A következő kifejezéseket összevonták:
a: A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent thrombocytaszám. A neutropeniába beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrophilszám. A leukopeniába beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. A lymphopeniába beletartozik a lymphopenia és a csökkent lymphocytaszám.
b: A hypomagnesaemiába beletartozik a hypomagnesaemia és a vér csökkent magnéziumszintje. A hypercholesterinaemiába beletartozik a hypercholesterinaemia és a vér emelkedett koleszterinszintje.
c: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus.
d: Mindegyik vérzéssel kapcsolatos kifejezés beleértendő.
A legalább 5 DTC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haemoptysis, haematuria, contusio, haematochezia, fogínyvérzés, petechiák, pulmonalis vérzés, végbélvérzés, vér megjelenése a vizeletben, haematoma és hüvelyi vérzés.
A legalább 5 HCC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haematuria, fogínyvérzés, haemoptysis, oesophagus varixok vérzése, aranyeres vérzés, szájüregi vérzés, végbélvérzés és felső gastrointestinalis vérzés.
A legalább 5 EC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: hüvelyi vérzés.
e: A hypertoniába beletartozik: a hypertonia, hypertensiv krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, orthostaticus hypertonia és emelkedett vérnyomás.
f: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom.
g: A szájüregi gyulladásba beletartozik: stomatitis aphtosa, aphthás fekély, fogíny erosio, fogíny ulceratio, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis, glossitis, szájfekélyek és nyálkahártya-gyulladás.
h: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, fogínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, fájdalom és nyelv-diszkomfortérzés.
i: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.
j: Az emelkedett bilirubinszintbe beletartozik: hyperbilirubinaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben, sárgaság, valamint emelkedett konjugált bilirubinszint. A hypoalbuminaemiába beletartozik a hypoalbuminaemia és a vér csökkent albuminszintje.
k: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség.
l: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia.
m: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszer indukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás.
n: A veseelégtelenség esetei közé tartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis.
o: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, úgymint trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, a női genitalis tractus érintő, valamint cutan fistulák.
A 8. táblázat mutatja be a lenvatinib biztonságossági profilját, amely 497, pembrolizumabbal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő beteg (a 307-es vizsgálatot [CLEAR] is beleértve); 623, everolimusszal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő beteg összevont adatain alapul.
A 8. táblázat klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakorisági kategóriája a gyakoriság legkonzervatívabb becslését mutatja az egyedi populáció alapján. A lenvatinibbel vagy a kombinációs terápia részét képező egyes készítményekkel kapcsolatban ismert mellékhatások a készítmények kombináltan történő alkalmazása során is előfordulhatnak, még ha ezeket a mellékhatásokat nem is jelentették a kombinációs terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban.
A lenvatinib kombinációs terápiában történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági információkért olvassa el a kombinációs terápiában alkalmazott készítmény alkalmazási előírását.
A gyakoriságok meghatározása a következő:
Nagyon gyakori (≥1/10)
Gyakori (≥1/100 – <1/10)
Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)
Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)
Nagyon ritka (< 1/10 000)
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
§: A 8. táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának, hanem az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszerek hatásai is hozzájárulhatnak.
*: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8 Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot.
†: Köztük halálos kimenetelű esetek.
‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek.
A következő kifejezéseket összevonták:
a: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus.
b: Tartalmazza az összes vérzéssel kapcsolatos kifejezést: Vérzéssel kapcsolatos kifejezések, amelyek 5 vagy több RCC-s betegnél előfordultak a lenvatinib plusz pembrolizumab-kezelés során: epistaxis, haematuria, véraláfutás, fogínyvérzés, rectalis vérzés, haemoptysis, ecchymosis és haematochezia.
c: A hypertoniába beletartozik: hypertonia, hypertoniás krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, ortosztatikus hypertonia és emelkedett vérnyomás.
d: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom.
e: A szájüregi gyulladásba beletartozik: aphthosus stomatitis, aphthosus fekély, gingiva erosio, gingiva-fekély, szájnyálkahártya-hólyagképződés, stomatitis, glossitis, szájüregi fekélyképződés, valamint nyálkahártyagyulladás.
f: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, ínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom és nyelv diszkomfortérzés.
g: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.
h: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség.
i: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia.
j: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszerindukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás.
k: A veseelégtelenségbe beletartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás, renalis tubularis necrosis.
l: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, mint például trachealis, tracheo oesophagealis, oesophagealis, cutan fistulák és a női nemi szerveket érintő fistulák.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Hypertonia (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 72,8%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 16,0%-ánál jelentettek hypertoniát (beleértve a hypertoniát, a hipertenzív krízist, az emelkedett diasztolés vérnyomást és az emelkedett vérnyomást). A hypertonia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 16 nap volt. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók (köztük egy 4. súlyossági fokú) a lenvatinibbel kezelt betegek 44,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 3,8%-os arányával. A hypertonia az esetek többségében megszűnt vagy rendeződött az adagolás megszakítását (a betegek 13,0%-ánál) vagy a dózis csökkentését (a betegek 13,4%-ánál) követően. A hypertonia a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypertoniáról (beleértve a hypertoniát, emelkedett vérnyomást, emelkedett diasztolés vérnyomást és az orthostaticus hypertoniát is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 44,5%-ánál, valamint 23,5%-uknál fordult elő 3. súlyossági fokú hypertonia. A kialakulásig eltelt idő mediánja 26 nap volt. A hypertonia az esetek többségében megszűnt vagy rendeződött, az adagolás megszakítását (a betegek 3,6%-ánál) vagy a dózis csökkentését (a betegek 3,4%-ánál) követően. Egy vizsgálati alany (0,2%) hypertonia miatt hagyta abba a lenvatinib alkalmazását.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 65%-ánál jelentettek hypertoniát a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 38,4%-ánál fordultak elő a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. A hypertonia fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban 15 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 11,6%-ánál, a dózis csökkentése 17,7%-ánál, és a kezelés leállítása 2,0%-ánál fordult elő.
RCC
A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypertoniát jelentettek a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoportba tartozó betegek 56,3%-ánál és a szunitinibbel kezelt csoportba tartozó betegek 42,6%-ánál. A hypertonia expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoport esetén betegévenként 0,65 epizód volt, a szunitinibbel kezelt csoport esetén pedig betegévenként 0,73 epizód. A kialakulásáig eltelt idő medián értéke a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoportba tartozó betegeknél 0,7 hónap volt. 3-as vagy annál súlyosabb fokozatú reakciók a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoport 28,7%-ánál, míg a szunitinibbel kezelt csoport 19,4%-ánál fordultak elő. A magas vérnyomásban szenvedő betegek 16,8%-ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (9,1%-nál a kezelés felfüggesztésére és 11,9%-nál a dózis csökkentésére). A betegek 0,9%-ánál a hypertonia a lenvatinib-kezelés végleges abbahagyásához vezetett.
A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő, összevont RCC-populációban a betegek 42,5%-ánál jelentettek hypertoniát (a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia előfordulása 19,7% volt). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypertoniás betegek 9,8%-ánál a lenvatinib dózisát módosították (5,3%-nál a dózis csökkentése és 6,2%-nál az adagolás megszakítása), és ez a betegek 0,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypertoniás események megjelenéséig eltelt idő mediánja 0,5 hónap volt.
Proteinuria (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 33,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 3,1%-ánál jelentettek proteinuriát. A proteinuria fellépéséig eltelt idő mediánja 6,7 hét volt. 3. súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 10,7%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A proteinuria az esetek többségében megszűnt vagy rendeződött az adagolás megszakítását (a betegek 16,9%-ánál) vagy a dózis csökkentését (a betegek 10,7%-ánál) követően. A proteinuria a betegek 0,8%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) proteinuriáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 26,3%-ánál, valamint 5,9%-uknál fordultak elő 3. súlyossági fokú reakciók. A kialakulásig eltelt idő mediánja 6,1 hét volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítás vagy a dózis csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 6,9%-ánál, illetve 2,5%-ánál fordultak elő. A proteinuria a betegek
0,6%-ánál vezetett a kezelés tartós abbahagyásához.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 29,6%-ánál jelentettek proteinuriát, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 5,4%-ánál fordultak elő. A proteinuria fellépéséig eltelt idő medián értéke 34,5 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 6,2%-ánál, a dózis csökkentése 7,9%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-
ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 34,8%‑ánál jelentettek proteinuriát (9,0% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a proteinuriás betegek 15,1%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (9,6%-nál dóziscsökkentés és 9,8%-nál kezelés-megszakítás), és a proteinuria a betegek 2,1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a proteinuria megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,4 hónap volt.
Veseelégtelenség és vesekárosodás (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 5,0%-ánál alakult ki veseelégtelenség és 1,9%-ánál vesekárosodás (a betegek 3,1%-ának volt ≥ 3. súlyossági fokú veseelégtelensége vagy vesekárosodása). A placebocsoportban a betegek 0,8%-ánál alakult ki veseelégtelenség vagy vesekárosodás (0,8% volt ≥ 3. súlyossági fokú).
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 7,1%-ánál alakult ki veseelégtelenség vagy vesekárosodás. A lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál fordultak elő 3. fokú vagy súlyosabb reakciók.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 18,2%-ánál alakult ki veseelégtelenséggel/vesekárosodással összefüggő esemény. 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 4,2%-ánál fordultak elő. Az esemény fellépéséig eltelt idő medián értéke 86,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 3,0%-ánál, a dózis csökkentése 1,7%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kombinációval kezelt összevont RCC-populációban a betegek 1,3%-ánál alakult ki veseelégtelenség (0,6%-uknál ≥3-as súlyossági fokú) és 5,3%-uknál akut vesekárosodás (2,7%-uknál ≥3-as súlyossági fokú). A betegek 17,2%-ánál jelentettek vesével kapcsolatos eseményt (4,3% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a vesével kapcsolatos eseményt elszenvedő betegek 5,5%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (2,3%-nál dóziscsökkentés és 4,0%-nál kezelés-megszakítás), és a vesével kapcsolatos események a betegek 1,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezettek. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a vesével kapcsolatos események megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,5 hónap volt.
Szívműködési zavar (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt csoport betegeinek 6,5%-ánál számoltak be csökkent ejekciós frakcióról/szívelégtelenségről (1,5% volt ≥ 3. súlyossági fokú), és a betegek 2,3%-ánál a placebocsoportban (egyik sem volt ≥ 3. súlyossági fokú).
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) szívműködési zavarokról (beleértve a pangásos szívelégtelenséget, cardiogen shockot és a cardiopulmonalis elégtelenséget is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (0,4% volt ≥ 3. fokú).
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál jelentettek szívműködési zavart, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. A szívműködési zavar fellépéséig eltelt idő medián értéke 112,0 nap volt. A lenvatinib dózisának csökkentése és a kezelés leállítása egyaránt a betegek 0,2%-ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 3,5%-ánál jelentettek szívműködési zavart (1,8% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a szívműködési zavart elszenvedő betegek 0,9%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,4%-nál csökkentés és 0,8%-nál megszakítás), és a szívműködési zavar a betegek 0,6%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a szívműködési zavar kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,6 hónap volt.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) PRES (2. súlyossági fokú) 1 esete fordult elő a lenvatinibbel kezelt csoportban, míg a placebóval kezelt csoportban nem jelentettek ilyen esetet.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 1 PRES eseményről (2. fokú) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegcsoportban.
A klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt, 1823 beteg közül 5 esetben (0,3%) fordult elő PRES (0,2% volt 3. vagy 4. súlyossági fokú), amely mindegyik esetben rendeződött a kezelés és/vagy az adagolás megszakítása vagy végleges leállítása után.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek csoportjában 1 PRES esemény volt (1. súlyossági fokú). Ebben az esetben a lenvatinib-kezelést megszakították.
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban 1 PRES eseményről számoltak be (2. fokozat), ami 1,3 hónapos kezelés után következett be, és ami miatt nem volt szükség dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására.
Hepatotoxicitás (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások a hypalbuminaemia (9,6% lenvatinib vs. 1,5% placebo mellett) és az emelkedett májenzimszintek voltak, köztük emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (7,7% lenvatinib vs. 0 placebo mellett), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (6,9% lenvatinib vs. 1,5% placebo mellett) és emelkedett bilirubinszint (1,9% lenvatinib vs. 0 placebo mellett). A májjal kapcsolatos reakciók fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 12,1 hét volt. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb, májjal kapcsolatos reakciók (köztük egy esetben 5. súlyossági fokú májelégtelenség) a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 0,8%-os arányával. A hepaticus reakciók a betegek 4,6%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 2,7%-uknál dóziscsökkentéshez és 0,4%-uknál a kezelés végleges leállításához.
A lenvatinibbel kezelt 1166 beteg között 3 esetben (0,3%) fordult elő májelégtelenség, ami az összes esetben halálos kimenetelű volt. Az egyik eset olyan betegnél fordult elő, akinek nem voltak májmetasztázisai. Akut hepatitises eset is előfordult egy olyan betegnél, akinek nem voltak májmetasztázisai.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban jelentett hepatotoxicitási mellékhatások a vér emelkedett bilirubinszintje (14,9%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (13,7%), emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (11,1%), hypoalbuminaemia (9,2%), hepaticus encephalopathia (8,0%), emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (7,8%) és a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz-szintje (6,7%) voltak. A hepatotoxikus mellékhatások kialakulásáig eltelt idő mediánja 6,4 hét volt. A lenvatinibbel kezelt betegek 26,1%-ánál fordultak elő 3. fokú vagy súlyosabb hepatotoxikus reakciók. Májelégtelenség (beleértve végzetes kimenetelű eseményeket is 12 betegnél) a betegek 3,6%-ánál fordult elő (ezek mindegyike ≥ 3. fokú volt). Hepaticus encephalopathia (beleértve végzetes kimenetelű eseményeket is 4 betegnél) a betegek 8,4%-ánál fordult elő (ezek 5,5%-a volt ≥ 3. súlyossági fokú). A lenvatinibet kapó csoportban 17 (3,6%) haláleset következett be hepatotoxicitás miatt, a szorafenibet kapó csoportban pedig 4 (0,8%). Hepatotoxicitással összefüggő mellékhatások a lenvatinibbel kezelt betegek 12,2%-ánál vezettek az adagolás megszakításához és 7,4%-uknál a dózis csökkentéséhez, és 5,5%-uknál a kezelés leállításához.
Több klinikai vizsgálatban, amelyekben 1327 beteg kapott lenvatinib monoterápiát a HCC-től eltérő indikációkban, májelégtelenségről (végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve) 4 betegnél (0,3%), májkárosodásról 2 betegnél (0,2%), akut hepatitisről 2 betegnél (0,2%), hepatocellularis károsodásról 1 betegnél (0,1%) számoltak be.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 33,7%-ánál jelentettek hepatotoxicitást, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 12,1%-ánál fordultak elő. A hepatotoxicitás fellépéséig eltelt idő medián értéke 56,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 5,2%-ánál, a dózis csökkentése 3,0%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.
RCC
A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások a következők voltak: emelkedett májenzimszintek, például emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (11,9%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (11,1%) és a vér emelkedett bilirubinszintje (4,0%). Ezek az események hasonló gyakorisággal jelentkeztek a szunitibbel kezelt csoportban: emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint 10,3%-os, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 10,9%, illetve a vér emelkedett bilirubinszintje 4,4%-os gyakorisággal fordult elő. A májjal kapcsolatos események fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 3,0 hónap (bármilyen súlyossági fok), a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,7 hónap volt. A hepatotoxicitási események expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 0,39 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,46 epizód/betegév volt.
3. súlyossági fokú, májjal kapcsolatos reakciók a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek 9,9%-ánál, a szunitibbel kezelt betegek 5,3%-ánál léptek fel. A májjal kapcsolatos reakciók a betegek 8,5%-ánál a lenvatinib-kezelés felfüggesztéséhez, illetve 4,3%-ánál dóziscsökkentéshez, 1,1%-uknál pedig a lenvatinib-kezelés végleges leállításához vezettek.
A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a leggyakrabban jelentett májjal kapcsolatos mellékhatás a májenzimszintek emelkedése volt, beleértve a glutamátpiruvát-transzamináz (11,9%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (11,4%) és a gamma-glutamiltranszferáz emelkedését (2,7%). A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 6,1%-ánál fordultak elő 3. súlyossági fokú májjal kapcsolatos reakciók. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hepatotoxicitásban szenvedő betegek 6,0%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (2,8%-nál csökkentés és 4,2%-nál megszakítás), és a hepatotoxicitás a betegek 0,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a májjal kapcsolatos reakciók megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,8 hónap volt.
Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) artériás thromboemboliát jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%-ánál és a placebocsoport betegeinek 2,3%-ánál.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 2,3%-ánál számoltak be artériás thromboemboliás eseményekről.
A klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt 1823 beteg körében 10 esetben (0,5%) fordult elő végzetes kimenetelű artériás thromboembolia (5 esetben myocardialis infarctus és 5 esetben cerebrovascularis történés).
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,7%-ánál jelentettek artériás thromboemboliát, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 2,2%-ánál fordultak elő. Az artériás thromboembolia fellépéséig eltelt idő medián értéke 59,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 0,2%-nál, leállítása 2,0%-ánál fordult elő.
RCC
A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 5,4%-ánál jelentettek artériás thromboemboliás eseményt (melyek közül 3,7% volt ≥ 3. súlyossági fokú), míg a szunitibbel kezelt csoportban ez a betegek 2,1%-ánál jelentkezett (ebből 0,6% volt ≥ 3. súlyossági fokú). Egyik esemény sem volt halálos kimenetelű. Az artériás tromboemboliás események expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 0,04 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,02 epizód/betegév volt. A leggyakrabban jelentett artériás tromboemboliás esemény a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a myocardialis infarctus volt (3,4%). A szunitibbel kezelt csoportban egy myocardialis infarctus eset fordult elő (0,3%). Az artériás tromboemboliás események fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 10,4 hónap volt.
A lenvatinib és everolimusz kombinációs kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 2,7%-ánál jelentettek artériás thromboembóliás eseményeket (2,2% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, az artériás thromboemboliás eseményt elszenvedő betegek 0,6%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,6%-nál megszakítás), és az artériás thromboemboliás esemény a betegek 1,5%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimus-kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett artériás thromboemboliás esemény a myocardialis infarctus volt (1,3%). A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél az artériás thromboemboliás események megjelenéséig eltelt idő mediánja 6,8 hónap volt.
Vérzés (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) vérzést jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 34,9%-ánál (1,9% volt ≥ 3. súlyossági fokú), míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 18,3%-ánál (3,1% volt ≥ 3. súlyossági fokú). Azok a reakciók, amelyek a placebóhoz képest legalább 0,75%-kal magasabb incidenciával fordultak elő, a következők voltak: epistaxis (11,9%), haematuria (6,5%), véraláfutás (4,6%), fogínyvérzés (2,3%), haematochezia (2,3%), végbélvérzés (1,5%), haematoma (1,1%), aranyeres vérzés (1,1%), laryngealis vérzés (1,1%), petechiák (1,1%) és intracranialis tumorból származó vérzés (0,8%). Ebben a vizsgálatban 1 esetben lépett fel fatális intracranialis vérzés 16 olyan beteg közül, akik lenvatinibet kaptak, és a vizsgálat kezdetén központi idegrendszeri metasztázisuk volt.
A vérzés első fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 10,1 hét volt. A lenvatinibbel és a placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg különbségeket a súlyos reakciók (3,4% vs. 3,8%), a kezelés idő előtti megszakításához vezető reakciók (1,1% vs. 1,5%), illetve az adagolás megszakításához (3,4% vs. 3,8%) vagy csökkentéséhez (0,4% vs. 0) vezető reakciók incidenciájában.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 24,6%-ánál számoltak be vérzésről, amelyből 5,0% volt ≥ 3. súlyossági fokú. 3. súlyossági fokú reakciók 3,4%-nál, 4. súlyossági fokú reakciók 0,2%-nál alakultak ki, továbbá 7 betegnél (1,5%) 5. súlyossági fokú reakció alakult ki, beleértve a cerebralis haemorrhagiát, a gastrointestinalis traktus felső részéből kiinduló vérzést, bélrendszeri vérzést és a daganatból származó vérzést. Az első kialakulásig eltelt idő mediánja 11,9 hét volt. Vérzéses esemény a betegek 3,2%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 0,8%-ánál a dózis csökkentéséhez és 1,7%-uknál pedig a kezelés abbahagyásához.
A klinikai vizsgálatokban a HCC-től eltérő indikációkban monoterápiában alkalmazott lenvatinibet kapott 1327 beteg közül a betegek 2%-ánál számoltak be 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb vérzésről, 3 betegnél (0,2%) lépett fel 4. súlyossági fokú vérzés, és 8 betegnél (0,6%) jelentkezett 5. súlyossági fokú reakció, köztük artériás vérzés, haemorrhagiás stroke, intracranialis vérzés, intracranialis tumorból származó vérzés, haematemesis, melaena, haemoptoe és tumorvérzés.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 24,4%-ánál jelentettek vérzést, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 3,0%-ánál fordultak elő. A vérzés fellépéséig eltelt idő medián értéke 65,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 1,7%-ánál, a dózis csökkentése 1,2%-ánál, és a kezelés leállítása 1,7%-ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib- és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 28,6%-ánál jelentettek vérzéses eseményeket (3,2% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a vérzést elszenvedő betegek 4,9%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (4,2%-nál kezelés-megszakítás és 0,8%-nál dóziscsökkentés), és a vérzés a betegek 0,6%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett vérzéses esemény az epistaxis (19,4%) és a haematuria (4,2%) volt. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a vérzéses események megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt.
Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 12,6%-ánál jelentettek hypocalcaemiát, ezzel szemben a placebokaron egyetlen esetben sem. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 11,1 hét volt. 3. vagy 4. súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 5,0%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A reakciók többnyire rendeződtek szupportív kezelést követően anélkül, hogy az adagolás megszakítására – erre a betegek 1,5%-ánál került sor – vagy dóziscsökkentésre – erre a betegek 1,1%-ánál került sor – lett volna szükség; és egy, 4. súlyossági fokú hypocalcaemiában szenvedő betegnél végleg leállították a kezelést.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypocalcaemiáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, és 0,4%-nál fordultak elő 3. súlyossági fokú reakciók. A lenvatinib adagolásának hypocalcaemia miatti megszakítására egy betegnél (0,2%) került sor, és nem történt dóziscsökkentés vagy az adagolás abbahagyása.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál fordult elő hypocalcaemia, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,0%-ánál fordultak elő. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt idő medián értéke 148,0 nap volt. A lenvatinib adagolásának módosításáról nem érkezett jelentés.
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 4,8%‑ánál jelentettek hypocalcaemiát (1,1% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypocalcaemiás betegek 0,8%-ánál a lenvatinib dózisát módosították (0,6%-nál a dózis megszakítása és 0,4%-nál a dózis csökkentése), és a hypocalcaemia miatt nem volt szükség a kezelés végleges abbahagyására. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypocalcaemia megjelenéséig eltelt idő mediánja 2,9 hónap volt.
Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) gastrointestinalis perforatióról vagy fistulaképződésről a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 0,8%-ánál számoltak be.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál számoltak be gastrointestinalis perforatióról vagy fistulaképződésről.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek fistulaképződési eseményeket, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 2,5%-ánál fordultak elő. A fistulaképődés fellépéséig eltelt idő medián értéke 117,0 nap volt. A lenvatinib adagolásának leállítása a betegek 1,0%-ánál fordult elő. Gastrointestinalis perforatiós eseményeket a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciókat 3,0%-ánál jelentettek. A fellépésig eltelt idő medián értéke 42 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 0,5%-ánál, a kezelés leállítása 3%-ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 3,7%‑ánál jelentettek GI-perforációs eseményt (2,9% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a GI-perforációt elszenvedő betegek 2,1%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (1,5%-nál megszakítás és 0,6%-nál csökkentés), és a GI-perforáció a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a GI-perforáció megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,6 hónap volt.
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 1,0%‑ánál jelentettek fistula-képződési eseményeket (0,5% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a GI-perforációt elszenvedő betegek 0,8%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,8%-nál megszakítás), és a GI-perforáció a betegek 0,4%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a fistula-képződési események megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,7 hónap volt.
Nem gastrointestinalis típusú fistulák (lásd 4.4 pont)
A lenvatinib alkalmazása fistulaképződés eseteivel járt, köztük halált eredményező reakciókkal. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződésről szóló jelentéseket észleltek különféle javallatokban. A reakciókról különböző időpontokban számoltak be a kezelés során, a lenvatinib alkalmazásának megkezdése után eltelt idő két hét és több mint 1 év között mozgott, az eltelt idő mediánja körülbelül 3 hónap volt.
A QT-intervallum megnyúlása (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról a lenvatinibbel kezelt betegek 8,8%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 1,5%-ánál számoltak be. Az 500 ms-ot meghaladó QT-intervallum megnyúlás incidenciája 2% volt a lenvatinibbel kezelt betegeknél, ezzel szemben a placebocsoportban nem számoltak be ilyen esetről.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 6,9%-ánál számoltak be a QT/QTc intervallum megnyúlásáról. Az 500 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlás incidenciája 2,4% volt.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál jelentették a QT-intervallum megnyúlását, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. A QT-intervallum megnyúlásának fellépéséig eltelt idő medián értéke 115,5 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 0,2%-ánál, a dózis csökkentése 0,5%-ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a lenvatinib plusz everolimusszal kezelt csoportban a betegek 9,8%-ánál jelentettek 60 ms-nál nagyobb QTcF-intervallum megnyúlást. Az 500 ms-nál nagyobb QTc-intervallum megnyúlás előfordulása 3,3% volt a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban. A lenvatinib plusz everolimusszal kezelt betegeknél a QT-intervallum megnyúlásáig eltelt idő mediánja 3,0 hónap volt.
A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az összes beteg 88%-ánál volt a kiindulási TSH-szint 0,5 mU/l vagy ennél kevesebb. Azoknál a betegeknél, akiknél normális volt a kiindulási TSH-szint, a vizsgálat kezdetét követően a TSH 0,5 mU/l fölé emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 57%-ánál figyelték meg, szemben a placebóval kezelt betegek 14%-os arányával.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 89,6%-ának volt a kiindulási TSH-szintje a normálérték felső határa alatt. A TSH szintjének a normálérték felső határa fölé történő emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 69,6%-ánál figyelték meg a vizsgálat megkezdését követően.
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 68,2%-ánál jelentettek hypothyreosist, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A hypothyreosis fellépéséig eltelt idő medián értéke 62,0 nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása a betegek 2,2%-ánál, a dózis csökkentése 0,7%-ánál fordult elő.
A vér emelkedett TSH-szintjét a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 12,8%-ánál jelentették, és egyetlen betegnél sem jelentettek 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciót. A kezelés felfüggesztése a betegek 0,2%-ánál fordult elő.
RCC
A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 47,2%-ánál, a szunitinibbel kezelt csoportban pedig a betegek 26,5%-ánál alakult ki hypothyreosis. A hypothyreosis expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib plusz pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 0,39 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,33 epizód/betegév volt. Általánosságban, a lenvatinib plusz pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a hypothyreosissal kapcsolatos események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. 3. súlyosságúi fokú eseményt a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 1,4%-ánál jelentettek, míg a szunitibbel kezelt csoportban nem fordult elő ilyen eset. A kiinduláskor a lenvatinib plusz pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 90,0%-ánál, illetve a szunitibbel kezelt csoportban a betegek 93,1%-ánál volt a TSH kiindulási szintje ≤ a normálérték felső határa. A későbbiekben a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek 85,0%-ánál a TSH-szintnek a normálérték felső határát meghaladó emelkedése volt megfigyelhető, míg a szunitinibbel kezelt betegek esetén ez 65,6%-nál fordult elő. A lenvatinib plusz pembrolizumab kombinációjával kezelt betegeknél a hypothyreosissal kapcsolatos események következtében a betegek 2,6%-ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (csökkentés vagy a kezelés felfüggesztése), illetve 1 beteg esetén a lenvatinib-kezelés végleges leállítására került sor.
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 24,1%-ánál hypothyreosis lépett fel. Általánosságban elmondható, hogy a hypothyreosis események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek 3. súlyossági fokú hypothyreosist. A lenvatinib plusz everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a hypothyreosis megjelenéséig eltelt idő mediánja 2,7 hónap volt. Kiinduláskor a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban a betegek 83,0%‑ának TSH-szintje a normálérték felső határán vagy az alatt volt. A kiindulás után a lenvatinib plusz everolimusz kombinációval kezelt betegek 71,3%-ánál figyelték meg a TSH-szintnek a normálérték felső határát meghaladó emelkedését. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypothyreosis a betegek 1,3%-ánál a lenvatinib dózismódosításához (0,4%-nál dóziscsökkentéshez vagy 0,9%-nál a kezelés megszakításához) vezetett. A kezelés abbahagyásról nem számoltak be.
Hasmenés (lásd 4.4 pont)
DTC
A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hasmenésről a betegek 67,4%-ánál számoltak be a lenvatinibbel kezelt csoportban (9,2% volt ≥ 3. súlyossági fokú), és a betegek 16,8%‑ánál (egyetlen esetben sem volt ≥ 3. súlyossági fokú) a placebóval kezelt csoportban.
HCC
A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 38,7%-ánál számoltak be hasmenésről (4,2% volt ≥ 3. súlyossági fokú).
EC
A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 54,2%-ánál jelentettek hasmenést (7,6% volt 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb). A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 10,6%-ánál, a dózis csökkentése 11,1%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 69,0%-ánál jelentettek hasmenést (13,8% ≥3. súlyossági fokú volt). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a betegek 30,4%-ánál volt szükséges a lenvatinib-dózis módosítása (17,7% kezelés-megszakítás és 19,6% dóziscsökkentés), és a betegek 0,6%-ánál a kezelést végleg abbahagyták.
Gyermekek és serdülők
A 207-es, 216-os, 230-as és 231-es gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib monoterápiaként vagy akár ifoszfamiddal és etopoziddal, akár everolimusszal kombinációban való alkalmazásának általános biztonságossági profilja megegyezett a lenvatinibbel kezelt felnőtteknél megfigyeltekkel.
A relabáló/refrakter osteosarcomában szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentették a pneumothorax előfordulását, mint a DTC-ben, HCC-ben, RCC-ben és EC-ben szenvedő felnőtteknél. A 207-es vizsgálatban a 6, lenvatinib-monoterápiában részesülő betegnél (10,9%) és 7, ifoszfamiddal és etopoziddal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő betegnél (16,7%) fordult elő pneumothorax. Összességében 2 beteg hagyta abba a vizsgálatot pneumothorax miatt. A 230-as vizsgálatban összesen 14 betegnél számoltak be pneumothorax előfordulásáról (11 beteg [28,2%] lenvatinib plusz ifoszfamid és etopozid-kezelésben részesült, 3 beteg [7,7%] pedig ifoszfamid- és etopozid-kezelést kapott). A 216-os vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 3 olyan betegnél (4,7%), akik Ewing sarcomában, rhabdomyosarcomában (RMS) és Wilms-tumorban szenvedtek; mindhárom betegnél tüdőmetasztázis állt fenn kiinduláskor. A 231-es vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 7 olyan betegnél (5,5%), akik orsósejtes sarcomában, differenciálatlan sarcomában, RMS-ben, malignus perifériás ideghüvelytumorban, synovialis sarcomában, orsósejtes carcinomában és malignus fibromixoid ossificalodó tumorban szenvedtek; mind a 7 betegnél tüdőmetasztázis vagy a mellkasfalban vagy a pleuralis üregben fennálló primer betegség volt kiinduláskor. A 216-os, 230-as és 231-es vizsgálatban egyetlen beteg sem hagyta abba a vizsgálatot pneumothorax miatt. Úgy tűnt, hogy a pneumothorax előfordulása elsősorban a tüdőáttétekhez és az alapbetegséghez kapcsolódott.
A 207-es vizsgálat monoterápiás dóziskereső kohorszában a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés, a hasmenés, a hypothyreosis, a hányás, a hasi fájdalom, a láz, a hypertonia és a testtömegcsökkenés volt; a relabáló vagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegek kiterjesztett monoterápiás kohorszában pedig a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés, a fejfájás, a hányás, a hypothyreosis és a proteinuria volt.
A 207-es vizsgálat kombinációs dóziskereső kohorszában a leggyakrabban (≥ 50%) jelentett mellékhatások a hányás, az anaemia, a hányinger, a hasmenés, a hypothyreosis, a hasi fájdalom, az arthralgia, az epistaxis, a neutropenia, a székrekedés, a fejfájás és a végtagfájdalom volt; a kombinációs kiterjesztett kohorszban pedig a leggyakrabban (≥ 50%) jelentett mellékhatások az anaemia, a hányinger, a csökkent fehérvérsejtszám, a hasmenés, a hányás és a csökkent vérlemezkeszám volt.
A 216-os vizsgálat 1. fázisában (kombinációs dóziskereső kohorsz) a leggyakrabban (≥ 40%) jelentett mellékhatás a hypertonia, a hypothyreosis, a hypertriglyceridemia, a hasi fájdalom és a hasmenés volt; a 2. fázisban (kiterjesztett kombinációs kohorsz) pedig a leggyakrabban (≥ 35%) jelentett mellékhatás a hypertriglyceridemia, a proteinuria, a hasmenés, a csökkent limfocitaszám, a csökkent fehérvérsejtszám, a megemelkedett vérkoleszterinszint, a kimerültség és a csökkent vérlemezkeszám volt.
Az OLIE vizsgálatban (230-as vizsgálat) a leggyakrabban (≥ 35%) jelentett mellékhatások a hypothyreosis, az anaemia, a hányinger, a csökkent vérlemezkeszám, a proteinuria, a hányás, a hátfájás, a lázas neutropenia, a hypertonia, a székrekedés, a hasmenés, a csökkent neutrofilszám és a láz volt.
A 231-es vizsgálatban a leggyakrabban (≥ 15%) jelentett mellékhatás a hypothyreosis, a hypertonia, a proteinuria, a csökkent étvágy, a hasmenés és a csökkent vérlemezkeszám volt.
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
DTC
A 75 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, étvágycsökkenés és dehidráció.
HCC
A 75 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki hypertonia, proteinuria, étvágycsökkenés, asthenia, kiszáradás, szédülés, rossz közérzet, perifériás ödéma, pruritus és hepaticus encephalopathia. Hepaticus encephalopathia több mint kétszer nagyobb gyakorisággal fordult elő a ≥75 éves betegeknél (17,2%), mint a <75 éveseknél (7,1%). A hepaticus encephalopathia esetében összefüggést lehetett felfedezni a vizsgálat elkezdésekor észlelt nemkívánatos betegségjellemzőkkel, vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek alkalmazásával. Ebben a korcsoportban artériás thromboemboliás események is nagyobb incidenciával fordultak elő.
EC
A 75 éves vagy idősebb betegeknél valószínűbb volt a húgyúti fertőzés és a 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb hypertonia kialakulása (≥10%-os növekedés a 65 év alattiakhoz képest).
RCC
A CLEAR vizsgálatban az idős betegeknél (≥75 év) magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a proteinuria incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65 év).
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban az idős betegeknél (≥75 év) nagyobb (≥10%-os különbség) volt a vérlemezkeszám-csökkenés, a testtömegcsökkenés, a proteinuria és a hypertonia incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65 év).
Nem
DTC
Nőknél magasabb volt a hypertonia (köztük a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia), a proteinuria és a PPE incidenciája, míg férfiaknál magasabb volt a csökkent ejekciós frakció, a gastrointestinalis perforatio és a fistulaképződés incidenciája.
HCC
Nőknél magasabb volt a hypertonia, fáradtság, EKG-n észlelt QT-megnyúlás és alopecia előfordulási gyakorisága. A férfiaknál gyakoribb volt a dysphonia (26,5%), mint nőknél (12,3%), valamint a testtömegcsökkenés és a vérlemezkeszám csökkenése is. Májelégtelenséget kizárólag férfi betegeknél figyeltek meg.
RCC
A CLEAR vizsgálatban a férfiaknál magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a hasmenés incidenciája, mint a nőknél.
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a nőknél nagyobb (≥10%-os különbség) volt a hányinger, hányás, asthenia és hypertonia incidenciája, mint a férfiaknál.
Etnikai hovatartozás
DTC
Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb (≥ 10% különbség) incidenciával lépett fel perifériás oedema, hypertonia, fáradékonyság, PPE, proteinuria, stomatitis, thrombocytopenia és myalgia; míg a fehér bőrű betegek esetében magasabb incidenciával lépett fel hasmenés, testtömegcsökkenés, hányinger, hányás, székrekedés, gyengeség, hasi fájdalom, végtagfájdalom és szájszárazság. A fehér bőrű betegekhez képest az ázsiai betegek nagyobb hányadánál kellett csökkenteni a lenvatinib dózisát; az első dóziscsökkentésig eltelő idő medián értéke és a szedett átlagos napi dózis is kisebb volt az ázsiai betegek esetében, mint a fehér bőrű betegeknél.
HCC
Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb incidenciával lépett fel proteinuria, csökkent neutrofilszám, csökkent vérlemezkeszám, csökkent fehérvérsejtszám és PPE, míg a fehér bőrű betegeknél magasabb incidenciával lépett fel fáradtság, hepaticus encephalopathia, akut vesekárosodás, szorongás, asthenia, hányinger, thrombocytopenia és hányás.
EC
Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb (≥ 10% különbség) incidenciával lépett fel anaemia, rossz közérzet, neutrofilszám-csökkenés, stomatitis, vérlemezkeszám-csökkenés, proteinuria és PPE; míg a fehér bőrű betegek esetében magasabb incidenciával lépett fel nyálkahártyagyulladás, hasi fájdalom, hasmenés, húgyúti fertőzés, testtömegcsökkenés, hypomagnesaemia, szédülés, gyengeség és fáradékonyság.
RCC
A CLEAR vizsgálatban az ázsiai betegeknél magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a proteinuria és a hypothyreosis (beleértve a vér megemelkedett pajzsmirigyhormon-szintjét) incidenciája, mint a fehér bőrű betegeknél, ugyanakkor a fehér bőrű betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő fáradékonyság, hányinger, arthralgia, hányás és asthenia.
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban az ázsiai betegeknél a kaukázusi betegekhez képest nagyobb (≥10%-os különbség) volt a hypothyreosis, a stomatitis, a vérlemezkeszám-csökkenés, a proteinuria, a dysphonia, a PPE és a hypertonia incidenciája, míg a kaukázusi betegeknél nagyobb volt a hányinger, az asthenia, a fáradékonyság és a hypercholesterinaemia incidenciája.
A vizsgálat kezdetén fennálló hypertonia
DTC
A vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, hasmenés és dehidráció incidenciája, és esetükben súlyosabb formában jelentkezett a dehidráció, hypotonia, pulmonalis embolia, malignus pleuralis folyadékgyülem, pitvarfibrilláció és gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hasmenés, hányás).
RCC
A CLEAR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél magasabb volt a proteinuria előfordulási gyakorisága, mint azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat kezdetén nem voltak hypertoniásak.
A vizsgálat kezdetén fennálló diabetes
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a vizsgálat kezdetén diabetesben szenvedő betegeknél nagyobb volt a proteinuria incidenciája (≥10%-os különbség), mint a vizsgálat kezdetén diabetesben nem szenvedő betegeknél.
Májkárosodás
DTC
A vizsgálat kezdetén májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb volt a hypertonia és a PPE incidenciája, és magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, gyengeség, fáradékonyság és hypocalcaemia incidenciája, mint normál májműködésű betegeknél.
HCC
A vizsgálat megkezdésekor 6-os Child–Pugh pontszámú betegeknél (a REFLECT vizsgálat résztvevői mintegy 20%-ánál) magasabb incidenciával lépett fel étvágycsökkenés, fáradékonyság, proteinuria, hepaticus encephalopathia és májelégtelenség, mint azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási Child–Pugh pontszám 5 volt. Hepatotoxicitás események és vérzéses események szintén magasabb incidenciával léptek fel 6-os Child–Pugh pontszámú betegeknél, mint akiknek a Child–Pugh pontszáma 5 volt.
RCC
Májkárosodásban szenvedő RCC-s betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre.
Vesekárosodás
DTC
A vizsgálat kezdetén a vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, fáradékonyság, stomatitis, perifériás oedema, thrombocytopenia, dehidráció, megnyúlt QT-intervallum, a hypothyreosis, a hyponatraemia, a thyreoidea stimuláló hormon emelkedett vérszintje és a pneumonia incidenciája, mint a normál veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Ezeknél a betegeknél a vesét érintő reakciók is nagyobb gyakorisággal fordultak elő, és a májat érintő reakciók incidenciája tendenciaszerűen szintén magasabb volt.
HCC
A vizsgálat megkezdésekor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb incidenciával lépett fel fáradékonyság, hypothyreosis, kiszáradás, hasmenés, étvágycsökkenés, proteinuria és hepaticus encephalopathia. Ezeknél a betegeknél magasabb volt a renalis reakciók és az artériás thromboemboliás események incidenciája is.
RCC
A lenvatinib plusz everolimusz-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő betegek körében a vizsgálat kezdetén vesekárosodásban szenvedőknél nagyobb volt a thrombocytopenia vagy a vérlemezkeszámcsökkenés incidenciája a normál vesefunkciójú betegekhez képest.
60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek
DTC
Az alacsony testtömegű (<60 kg) betegeknél magasabb volt a PPE, a proteinuria, a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypocalcaemia és hyponatraemia előfordulási gyakorisága, valamint tendenciaszerűen magasabb volt a 3. vagy 4. súlyossági fokú étvágycsökkenés előfordulási gyakorisága.
RCC
A lenvatinib és everolimusz-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő betegek körében az alacsony testtömegű (<60 kg) betegeknél nagyobb volt a vérlemezkeszám-csökkenés és a hypertonia incidenciája (≥10%-os különbség).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A lenvatinib klinikailag vizsgált legmagasabb dózisa napi 32 mg és 40 mg volt. Klinikai vizsgálatok során előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40-48 mg-os egyszeri dózisok beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertonia, hányinger, hasmenés, fáradékonyság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása. Az ajánlott napi dózis 6-10-szeresének megfelelő egyszeri dózissal történt lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak. Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese- és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás.
Tünetek és kezelés
A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EX08
A lenvatinib multikináz-inhibitor, amely in vitro és in vivo főként antiangiogén jellemzőket mutatott, valamint in vitro modellekben a tumor növekedésének közvetlen gátlását is megfigyelték.
Hatásmechanizmus
A lenvatinib egy tirozinkináz-receptor (RTK) gátló, ami szelektíven gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) receptorok VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) és VEGFR3 (FLT4) típusainak kináz-aktivitását, az egyéb proangiogén és onkogén anyagcsereutakkal összefüggő RTK-k, köztük a fibroblaszt növekedési faktor (fibroblast growth factor, FGF) receptorok FGFR1, 2, 3 és 4 típusainak, a thrombocyta eredetű növekedési faktor- (platelet derived growth factor, PDGF) receptor PDGFRα, KIT és RET típusának gátlása mellett.
Továbbá a lenvatinib szelektív, közvetlen antiproliferatív hatást fejtett ki az aktivált FGFR szignalizációtól függő hepatocellularis sejtvonalakon, ami az FGFR-szignalizáció lenvatinib általi gátlásának tulajdonítható.
Szingenikus egértumormodelleken a lenvatinib csökkentette a tumorasszociált makrofágok számát, növelte az aktivált citotoxikus T-sejtek számát és nagyobb tumorellenes aktivitást mutatott egy anti-PD-1 monoklonális antitesttel való kombinációban, mint bármelyik kezelés önmagában.
A lenvatinib és everolimusz kombinációja fokozott antiangiogén és tumorellenes aktivitást mutatott, amit in vitro a humán endothelialis sejtproliferáció, az érképződés és a VEGF jelátvitel csökkenése, humán vesesejtes carcinoma egér xenograft modelljeiben pedig a tumorvolumen csökkenése igazol, ami az egyes hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest nagyobb mértékű volt.
Bár közvetlenül a lenvatinibbel nem vizsgálták, a hypertoniát előidéző hatást feltehetően az erek endothelsejtjeiben található VEGFR2 gátlása mediálja. A proteinuriát kiváltó hatást – bár közvetlenül nem vizsgálták – vélhetően szintén a glomerulus podocytáiban található VEGFR1 és VEGFR2 downreguláció mediálja.
A hypothyreosist kiváltó hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott.
A hypercholesterinaemia, a lenvatinib és everolimusz kombinációjával történő kezelés mellett bekövetkező rosszabbodásának hatásmechanizmusát nem vizsgálták közvetlen módon és nem tisztázták teljeskörűen.
Bár nem vizsgálták közvetlenül, a hasmenés a lenvatinib és everolimusz kombinációjával történő kezelés mellett bekövetkező rosszabbodásának hátterében feltehetően a bélműködés – az egyes összetevők hatásmechanizmusával kapcsolatos – zavara állhat: a VEGF/VEGFR és a c-KIT lenvatinib okozta gátlása az mTOR/NHE3 everolimusz okozta gátlásával együtt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Radiojódra refrakter, differenciált pajzsmirigy carcinoma
A SELECT vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melyet 392, radiojódra refrakter, differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknél a betegség 12 hónapon belüli (+1 hónapos ablak) progresszióját igazoló radiológiai leletet a bevonás előtt független módon, központilag értékelték. A radiojód-refrakteritás a meghatározás szerint egy vagy több olyan mérhető léziót jelentett, amelyekben vagy hiányzott a jódfelvétel, vagy progresszió mutatkozott a radioaktív jód (RAI) terápia ellenére, vagy a RAI kumulatív aktivitása meghaladta a 600 mCi-t vagy a 22 GBq-t, és az utolsó dózis alkalmazására a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 6 hónappal került sor. A randomizációt földrajzi régió (Európa, Észak-Amerika és egyéb), a korábbi anti-VEGF/VEGFR terápia (a betegek 0 vagy 1 korábbi anti-VEGF/VEGFR terápiát kaphattak) és az életkor (≤65év vagy >65 év) szerint rétegezték. A fő hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet a solid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1 változatának alkalmazásával, független radiológusok vakon értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az összesített válaszarány és az összesített túlélés. A placebokaron lévő betegek a betegség progressziójának igazolásakor választhatták a lenvatinib-kezelést.
A RECIST 1.1 kritériumok alapján mérhető betegséggel rendelkező, alkalmas betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta egyszer 24 mg lenvatinib (n=261) vagy placebo (n=131) alkalmazására. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők kiegyensúlyozottak voltak mindkét kezelési csoportban. A 392 randomizált beteg 76,3%-a korábban nem kapott anti-VEGF/VEGFR terápiát, 49,0%-uk volt nő, 49,7%-uk európai, és az életkoruk mediánja 63 év volt. A szövettanilag igazolt diagnózis a betegek 66,1%-ánál papillaris pajzsmirigy-carcinoma, 33,9%-ánál pedig follicularis pajzsmirigy-carcinoma volt, amelybe beletartozott a Hürthle-sejtes (14,8%) és a világossejtes carcinoma (3,8%). Metasztázisok a betegek 99%-ánál álltak fenn: 89,3%-nál a tüdőben, 51,5%-nál a nyirokcsomókban, 38,8%-nál a csontban, 18,1%-ban a májban, 16,3%-nál a pleurában és 4,1%-nál az agyban. A betegek többségénél az ECOG teljesítmény-státusz 0 pontos volt; a betegek 42,1%-ánál volt a pontszám 1, és 3,9%-ánál 1 feletti. A vizsgálatba való belépést megelőzően alkalmazott kumulatív RAI-aktivitás mediánja 350 mCi (12,95 GBq) volt.
A lenvatinibbel kezelt betegeknél a PFS statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását igazolták a placebóval kezelt betegekhez képest (p<0,0001) (lásd 1. ábra). A PSF-re gyakorolt kedvező hatás az életkor (65 év felett vagy alatt), a nem, a rassz, a kórszövettani altípus, a földrajzi régió, valamint a 0 vagy 1 korábbi anti-VEGF/VEGFR-kezelések szerinti valamennyi alcsoportban megmutatkozott. A progresszió igazolásának független ellenőrzését követően 109 (83,2%), placebóra randomizált beteget átkereszteztek nyílt elrendezésű lenvatinib-kezelésre az elsődleges hatásossági elemzés időpontjában.
Az objektív válaszarány (teljes válasz [complete response, CR] és részleges válasz [partial response, PR] együttvéve) független radiológiai értékelés alapján szignifikánsan (p<0,0001) magasabb volt a lenvatinibbel kezelt csoportban (64,8%), mint a placebóval kezelt csoportban (1,5%). A lenvatinibbel kezeltek közül négy (1,5%) vizsgálati alanynál sikerült CR-t elérni, és 165 vizsgálati alanynál (63,2%) jelentkezett PR, míg a placebóval kezelteknél egyetlen vizsgálati alanynál sem jelentkezett CR, és 2 (1,5%) vizsgálati alanynál sikerült PR-t elérni.
Az első dóziscsökkentésig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt. Az objektív válasz jelentkezéséig eltelt idő mediánja 2,0 (95%-os CI: 1,9; 3,5) hónap volt; ugyanakkor azon vizsgálati alanyok közül, akiknél teljes vagy részleges terápiás válasz jelentkezett a lenvatinibre, 70,4%-nál a 24 mg-os dózissal végzett kezelés 30. napján vagy azt megelőzően figyelték meg a válasz kialakulását.
Torzító tényező volt az összesített túlélés elemzése során az a tény, hogy azoknak a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknak, akiknél a betegség progresszióját igazolták, lehetőségük volt átkerülni nyílt elrendezésű lenvatinib-kezelésre. Az elsődleges hatásossági elemzés elvégzésekor nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között az összesített túlélésben (HR=0,73; 95%-os CI: 0,50; 1,07; p=0,1032). A medián teljes túlélést (OS) nem sikerült elérni sem a lenvatinib-csoportban, sem a placebóról átkeresztezett csoportban.
1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbével ábrázolva- DTC
CI: konfidencia intervallum; NE: nem határozható meg
Hepatocellularis carcinoma
A lenvatinib klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált III. fázisú vizsgálatban (REFLECT) értékelték nem reszekálható hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél.
Összesen 954 beteget randomizáltak, akik 1:1 arányban napi egyszeri per os lenvatinibet (12 mg [kiindulási testtömeg ≥60 kg] vagy 8 mg [kiindulási testtömeg <60 kg]) vagy napi kétszeri per os 400 mg szorafenibet kaptak.
A betegek akkor vehettek részt a vizsgálatban, ha a májfunkciós státuszuk Child–Pugh A besorolású, Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény-státuszuk (ECOG PS) pedig 0 vagy 1 volt. Az előrehaladott/nem reszekálható HCC elleni korábbi szisztémás, daganatellenes kezelésben részesült vagy bármilyen korábbi anti-VEGF-terápiát kapott betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A korábban sugárkezeléssel vagy locoregionalis terápiával kezelt célléziók esetében a betegség progressziójának radiológiai bizonyítékával kellett rendelkezni. Azok a betegek sem vehettek részt a vizsgálatban, akiknél ≥50%-os térfoglalás a májban, az epevezeték vagy a vena portae egyik fő ágának egyértelmű inváziója (Vp4) volt látható képalkotó eljárással.
A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők hasonlóak voltak a lenvatinib- és a szorafenibcsoportban, és az alábbiakban láthatók mind a 954 randomizált beteg tekintetében:
Medián életkor: 62 év
Férfi: 84%
Fehér bőrű: 29%, ázsiai: 69%, fekete bőrű vagy afroamerikai: 1,4%
Testtömeg: <60 kg – 31%, 60–80 kg – 50%, >80 kg – 19%
0 értékű Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz (ECOG PS): 63%, 1-es értékű ECOG PS: 37%
Child–Pugh A: 99%, Child–Pugh B: 1%
Etiológia: Hepatitis B (50%), Hepatitis C (23%), alkohol (6%)
Makroszkópos vena portae invázió (MPVI) hiánya: 79%
MPVI, extrahepaticus daganatszóródás (EHS) vagy mindkettő hiánya: 30%
Háttérben meghúzódó cirrhosis (független képalkotás alapján): 75%
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádium: 20%; BCLC C stádium: 80%
Korábbi kezelések: hepatectomia (28%), sugárkezelés (11%), locoregionalis kezelések, beleértve a transzartériás (kemo)embolizációt (52%), a radiofrekvenciás ablációt (21%) és a perkután etanolinjekciót (4%) is.
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A lenvatinib nem volt rosszabb az OS tekintetében a szorafenibnél, miközben a HR = 0,92 (95%-os CI: [0,79; 1,06]) volt, 13,6 hónap ill. 12,3 hónap medián OS mellett (lásd 10. táblázat és 2. ábra). A helyettesítő végpontok (PFS és ORR) eredményeit az alábbiakban a 10. táblázat mutatja be.
2. ábra Az összesített túlélés Kaplan–Meier-görbéje – HCC
Adatok lezárva: 2016. november 13.
A relatív hazárd non-inferioritási küszöbe (HR: lenvatinib szorafenib ellenében = 1,08).
A mediánt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték meg, a 95%-os CI-t pedig generalizált Brookmeyer és Crowley módszerrel állapították meg.
A HR-t a Cox-féle kockázatarányos modell alapján becsülték meg, a kezelést független változóként alkalmazva és az IxRS rétegezési faktorokkal rétegezve. Eldöntetlen esetekben Efron-módszert alkalmaztak.
+ = cenzorált megfigyelések.
Az alcsoportok rétegezési faktorok szerinti elemzésében (MPVI vagy EHS vagy mindkettő jelenléte vagy hiánya, ECOG PS 0 vagy 1, testtömeg <60 kg vagy ≥60 kg, valamint régió) és a HR következetesen a lenvatinib számára mutattak előnyt a szorafenibbel szemben, kivéve a nyugati régiót [HR: 1,08 (95%-os CI: 0,82; 1,42)], EHS nélküli betegeket [HR: 1,01 (95%-os CI: 0,78; 1,30)] és az MPVI, EHS vagy mindkettő nélküli betegeket [HR: 1,05 (0,79; 1,40)]. Az alcsoportelemzések eredményeit óvatossággal kell értelmezni.
A kezelés medián időtartama 5,7 hónap volt (Q1: 2,9; Q3: 11,1) a lenvatinib-csoportban és 3,7 hónap (Q1: 1,8; Q3: 7,4) a szorafenib-csoportban.
A REFLECT vizsgálat során mindkét vizsgálati csoportban az OS mediánja körülbelül 9 hónappal hosszabb volt azoknál a betegeknél, akik kaptak daganatellenes terápiát a kezelést követően, mint azoknál, akik nem. A lenvatinib-csoportban az OS mediánja 19,5 hónap volt (95%-os CI: 15,7; 23,0) azoknál a résztvevőknél, akik a kezelés után részesültek daganatellenes terápiában (43%), míg 10,5 hónap (95%-os CI: 8,6; 12,2) volt azoknál, akik nem. A szorafenib-csoportban az OS mediánja 17,0 hónap volt (95%-os CI: 14,2, 18,8) azoknál a résztvevőknél, akik a kezelés után részesültek daganatellenes terápiában (51%), míg 7,9 hónap (95%-os CI: 6,6; 9,7) volt azoknál, akik nem. A medián OS hozzávetőlegesen 2,5 hónappal hosszabb volt a lenvatinib-csoportban, mint a szorafenib-csoportban a résztvevők mindkét alcsoportjában (kaptak vagy nem kaptak kezelés utáni rákellenes terápiát).
Endometrium carcinoma
A pembrolizumabbal való kombinációban alkalmazott lenvatinib hatásosságát vizsgálták a 309-es elnevezésű randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban, amit előrehaladott EC-ben szenvedő, korábban legalább egy alkalommal bármilyen protokoll szerint (beleértve a neoadjuváns és az adjuváns kezelést is) platinaalapú kemoterápiában részesült betegek bevonásával végeztek. A résztvevők korábban maximum összesen 2 platinaalapú terápiát kaphattak, azzal a kikötéssel, hogy közülük az egyiknek neoadjuváns vagy adjuváns kezelésnek kellett lennie. A vizsgálat nem vont be endometriális sarcomában (beleértve a carcinosarcomát is) szenvedő betegeket, továbbá olyan betegeket, akik aktív autoimmun betegségben szenvedtek vagy más betegség miatt immunszuppressziót igényeltek. A randomizációt validált IHC-teszt segítségével meghatározott, MMR-státusz (dMMR vagy pMMR [nem dMMR]) szerint rétegezték. A pMMR réteget tovább rétegezték ECOG-teljesítménystátusz, földrajzi terület és a korábbi medencét érintő besugárzás szerint. A betegeket 1:1 arányban a következő kezelési karok egyikébe randomizálták:
naponta egyszer 20 mg lenvatinib szájon át 3 hetente intravénásan adagolt 200 mg pembrolizumab-készítménnyel kombinációban;
a vizsgáló választása szerint vagy doxorubicin 60 mg/m2 dózisban, 3 hetente, vagy paklitaxel 80 mg/m2 dózisban, hetente, 3 héten keresztül, majd 1 hét szünet.
A lenvatinibbel és pembrolizumabbal való kezelés addig tartott, amíg a RECIST 1.1 verzió szerint meghatározott és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) alapján ellenőrzött betegségprogressziót, elfogadhatatlan mértékű toxicitást vagy – a pembrolizumab esetén – a maximális 24 hónapot el nem érték. A vizsgálati kezelést a RECIST által meghatározott betegségprogresszión túl akkor volt engedélyezett beadni, ha a kezelő vizsgálóorvos megítélése szerint a beteg klinikai előnyökre tett szert és a kezelést tolerálta. A RECIST által meghatározott betegségprogresszió után a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegek közül összesen 121/411 (29%) beteg kapott továbbra is vizsgálati terápiát. A posztprogressziós terápia medián időtartama 2,8 hónap volt. A daganatstátuszt 8 hetente értékelték.
Összesen 827 beteget vontak be és randomizáltak vagy a pembrolizumabbal kombinált lenvatinib-csoportba (n=411), vagy a vizsgálatvezető választása szerinti doxorubicin- (n=306) vagy paklitaxel-csoportba (n=110). A betegek kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 65 év (tartomány: 30-86), 50% 65 éves vagy idősebb; 61% fehér bőrű, 21% ázsiai és 4% fekete bőrű; ECOG PS 0 (59%) vagy 1 (41%), és 84%-nak volt pMMR tumorstátusza és 16%-nak dMMR tumorstátusza. Hisztológiai altípusok: endometrioid carcinoma (60%), savós (26%), világossejtes carcinoma (6%), vegyes (5%) és egyéb (3%). A 827 beteg mindegyike korábban szisztémás terápiában részesült az EC kezelésére: 69% kapott egy, 28% kettő és 3% három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A betegek 37%-a csak korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kezelést kapott.
A vizsgálati kezelés időtartamának medián értéke 7,6 hónap volt (tartomány: 1 nap-26,8 hónap). A lenvatinib-expozíció medián időtartama 6,9 hónap volt (tartomány: 1 nap–26,8 hónap).
Az elsődleges hatásossági végpontok közé tartozott az OS és a PFS (RECIST 1.1 segítségével történő, BICR értékelés alapján). A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az ORR, a RECIST 1.1 segítségével történő BICR értékelés alapján. Az előre meghatározott időközi elemzés során, 11,4 hónapos medián utánkövetési idővel (tartomány: 0,3–26,9 hónap), a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében az „all-comer” populációban.
Az MMR alcsoportok hatásossági eredményei összhangban voltak a vizsgálat összesített
eredményeivel.
Az előre meghatározott végleges OS-elemzést, az időközi elemzéshez képest körülbelül 16 hónapos további utánkövetési idővel (a teljes utánkövetési idő medián értéke 14,7 hónap [tartomány: 0,3– 43,0 hónap]), a multiplicitásra történő korrekció nélkül végezték el. Az „all-comer” populációra vonatkozó hatásossági eredményeket a 11. táblázat összesíti. A végleges OS és az időközi PFS elemzéshez tartozó Kaplan–Meier-görbék pedig a 3., illetve 4. ábrán láthatók.
3. ábra Kaplan–Meier-görbék a teljes túlélésre, 309-es vizsgálat*
*A protokollban meghatározott végső elemzés alapján
4. ábra Kaplan–Meier-görbék a progressziómentes túlélésre, 309-es vizsgálat
RCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelése (pembrolizumabbal kombinációban)
A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának hatásosságát a 307-es (CLEAR) vizsgálatban, egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban elemezték, amelyben az első vonalbeli elrendezésben 1069, előrehaladott, világossejtes komponensű, valamint egyéb szövettani jellemzőkkel bíró (sarcomatoid, papillaris) RCC-ben szenvedő beteg vett részt. A betegeket a tumor PD-L1 expressziós státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. Az aktív autoimmun betegségben vagy immunszupressziót igénylő betegségben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizálás során a résztvevőket földrajzi régió szerint (Észak-Amerika és Nyugat-Európa kontra „a világ többi része”), valamint a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai csoportjai (kedvező, közepes és kedvezőtlen kockázatú) szerint rétegezték.
A betegeket a következő csoportokba randomizálták: naponta egyszer 20 mg lenvatinib szájon át, 3 hetente 200 mg intravénásan alkalmazott pembrolizumabbal kombinálva (n=355); naponta egyszer 18 mg lenvatinib és 5 mg everolimusz kombinációja szájon át, (n=357); naponta egyszer 50 mg szunitinib szájon át, 4 hétig, majd 2 hétig a kezelés szüneteltetése (n=357). A lenvantinib és pembrolizumab kombinációját tartalmazó kar minden betege napi egyszeri 20 mg, szájon át adagolt lenvatimibbel kezdte a kezelést. A lenvatinib dózisának első csökkentéséig eltelt idő medián értéke 1,9 hónap volt. A lenvatinib átlagos napi dózisának medián értéke 14 mg volt. A kezelés elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy a vizsgáló által meghatározott, betegség progressziójáig folytatódott, amit a független radiológiai felülvizsgálati bizottság (independent radiologic review committee - IRC) is megerősített a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - szolid tumorok terápiára adott válaszát értékelő kritériumok) 1.1. verziója alapján. A lenvatinib és a pembrolizumab adása a betegség RECIST alapján meghatározott progressziója után is engedélyezett volt, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy ez klinikai előnyökkel jár. A pembrolizumab-kezelést legfeljebb 24 hónapig folytatták; a lenvatinib-kezelés azonban 24 hónapon túl is folytatható volt. A tumorstátusz értékelésére a kiindulási időpontban, majd 8 hetente került sor.
A vizsgálati populáció (355 beteg a lenvatinib és pembrolizumab-karon és 357 beteg a szunitinib-karon) jellemzői a következők voltak: az életkor medián értéke 62 év (tartomány: 29–88 év); 65 éves vagy idősebb 41% volt, 74% férfi, 75% fehér bőrű, 21% ázsiai, 1% fekete bőrű és 2% egyéb rasszba tartozó; a betegek 17%-ának a kiindulási KPS-értéke 70 és 80 közötti, és 83%-ának 90 és100 közötti volt; a betegek megoszlása az IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium - Nemzetközi Metasztatikus RCC adatbázis-konzorcium) kockázati kategóriái szerint 33% kedvező, 56% közepes és 10% kedvezőtlen, az MSKCC prognosztikai csoportok kockázati kategóriái szerint pedig 27% kedvező, 64% közepes és 9% kedvezőtlen volt. A betegek 99%-ának volt áttétes betegsége, 1%-nak pedig lokálisan előrehaladott betegsége. A betegeknél az áttétek gyakori helye a tüdő (69%), a nyirokcsomó (46%) és a csont (26%) volt.
Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS) volt a RECIST 1.1 alapján az IRC szerint. A legfontosabb másodlagos hatásossági mérőszámok közé tartozott a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszarány (ORR). A lenvatinib és pembrolizumab kombinációja statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS, OS és ORR tekintetében a szunitinibhez képest az előre meghatározott időközi elemzésnél (PFS végső elemzése). A medián PFS a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib esetében 23,9 hónap volt (95%-os CI: 20,8, 27,7), míg a szunitinib esetében 9,2 hónap (95%-os CI: 6,0; 11,0), 0,39-es HR-értékkel (95%-os CI: 0,32; 0,49; P-érték<0,0001). A teljes túlélés (OS) esetében a HR értéke 0,66 volt (95%-os CI: 0,49; 0,88; P-érték: 0,0049), és az OS utánkövetésének medián ideje 26,5 hónap, a lenvatinib plusz pembrolizumab-kezelés medián időtartama pedig 17,0 hónap volt. A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib esetében az ORR 71% volt (95%-os CI: 66, 76) a szunitinib esetében érvényes 36%-hoz képest (95%-os CI: 31, 41, P-érték<0,0001). A PFS, az OS és az ORR értékének a vizsgálati terv szerint meghatározott végső vizsgálatkor érvényes hatásossági eredményeit (medián utánkövetési idő: 49,4 hónap) a 12. táblázat, az 5. ábra és a 6. ábra foglalja össze. A PFS eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportok, az MSKCC prognosztikai csoportjai és a tumor PD-L1 expressziós státusza között. Az MSKCC prognosztikai csoportok hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze.
A végső OS-elemzést nem módosították úgy, hogy figyelembe vegye a későbbi terápiákat, amelyekben PD-1/PD-L1 elleni terápiában a szunitinib karban 195/357 (54,6%) beteg, a lenvatinib plusz pembrolizumab-karban pedig 56/355 (15,8%) beteg részesült.
5. ábra Kaplan–Meier-görbék a progressziómentes túlélésre vonatkozóan a CLEAR* vizsgálatban
DCO: 2022. július 31.
*A protokoll által meghatározott végső OS-elemzés idején végzett, frissített PFS-elemzés alapján.
6. ábra Kaplan–Meier-görbék a teljes túlélésre a CLEAR vizsgálatban
NE = nem becsülhető.
DCO: 2022. július 31.
* A protokoll által meghatározott végső OS-elemzés alapján.
A CLEAR vizsgálat nem volt képes az egyes alcsoportok hatásosságának értékelésére. A 13. táblázat összefoglalja az MSKCC prognosztikai csoportonkénti hatékonysági méréseket a végső OS-elemzés alapján a 49,4 hónapos medián utánkövetés esetén.
13. táblázat Az MSKCC prognosztikai csoport hatásossági eredményei a CLEAR vizsgálatban
a Az utánkövetési idő medián értéke 49,4 hónap (az adatbázis lezárásának dátuma: 2022. július 31.)
Nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálat
További adatok állnak rendelkezésre a KEYNOTE-B61 elnevezésű, nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálatból, ami a pembrolizumabbal (400 mg 6 hetente) együtt adagolt lenvatinibet (20 mg naponta egyszer szájon át) vizsgálta olyan előrehaladott vagy metasztatikus RCC-ben szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében, akik sejthisztológiája nem volt tiszta (N = 158), beleértve 59% papillaris, 18% kromofób, 4% transzlokációs, 1% medullaris, 13% nem besorolt és 6% egyéb elváltozást. Az ORR értéke 50,6% (95%-os CI: 42,6; 58,7) volt és a válasz medián időtartama 19,5 hónap (95%-os CI: 15,3; NR) volt.
RCC-ben szenvedő betegek második vonalbeli kezelése (everolimusszal kombinációban)
A 205-ös vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat az önmagában, illetve everolimusszal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságosságának és hatásosságának meghatározására irányult nem reszekálható, előrehaladott vagy metasztatikus RCC-ben szenvedő betegek bevonásával. A vizsgálat egy Ib. fázisú dóziskereső részből, valamint egy II. fázisú részből állt. Az Ib. fázisú részbe 11 beteget vontak be, akik 18 mg lenvatinib és 5 mg everolimusz kombinációját kapták. A II. fázisú részbe összesen 153, nem reszekálható, előrehaladott vagy metasztatikus RCC-ben szenvedő beteget vontak be 1 megelőző VEGF-támadáspontú kezelést követően. Összesen 62 beteg kapta a lenvatinib és everolimusz kombinációját az ajánlott dózisban. A betegeknél feltétel volt többek között a szövettani vizsgálattal igazolt, túlnyomórészt világossejtes RCC, a betegség progressziójának radiográfiás igazolása a RECIST 1.1 szerint, egy korábbi VEGF-támadáspontú terápia, valamint 0 vagy 1-es performance státusz (PS) pontszám az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) által kidolgozott skálán.
A betegeket 1:1:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 3 kar – 18 mg lenvatinib és 5 mg everolimusz kombinációja, 24 mg lenvatinib vagy 10 mg everolimusz – egyikére. A betegeket a hemoglobinszint (≤13 g/dl vs. >13 g/dl férfiak esetén és ≤11,5 g/dl vs >11,5 g/dl nők esetén) és a korrigált szérumkalciumszint (≥10 mg/dl vs. <10 mg/dl) alapján stratifikálták. A kombinációval kezelt karon a betegenként alkalmazott átlagos napi dózis medián értéke 13,5 mg lenvatinib (a 18 mg‑os céldózis 75,0%-a) és 4,7 mg everolimusz (az 5 mg-os céldózis 93,6%-a) volt. A kombinációs kezelésben részesülő karon a végső dózisszint a betegek 29%-ánál 18 mg, a betegek 31%-ánál 14 mg, a betegek 23%-ánál 10 mg, a betegek 16%-ánál 8 mg, a betegek 2%-ánál pedig 4 mg volt.
A 153 randomizált beteg közül 73% volt férfi, a medián életkor 61 év volt, 37% volt 65 éves vagy idősebb, 7% volt 75 éves vagy idősebb és 97% volt fehér bőrű. Metasztázisok a betegek 95%-ánál voltak jelen, nem reszekálható, előrehaladott betegség pedig 5%-uknál állt fenn. A kiindulási ECOG PS minden betegnél 0 (55%) vagy 1 (45%) volt, hasonló eloszlásban a 3 kezelési karon.
A Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) szerinti alacsony kockázatot a betegek 39%-ánál figyeltek meg a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon, 44%-ánál a lenvatinib-karon és 38%-ánál az everolimusz-karon. A Nemzetközi mRCC adatbázis-konzorcium (IMDC, International mRCC Database Consortium) szerinti alacsony kockázatot a betegek 20%-ánál figyeltek meg a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon, 23%-ánál a lenvatinib-karon és 24%-ánál az everolimusz-karon. A diagnózistól az első dózis alkalmazásáig eltelt idő medián értéke 32 hónap volt a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon, 33 hónap a lenvatinib-karon és 26 hónap az everolimusz-karon. Az összes beteget korábban 1 VEGF-gátlóval kezeltek: 65%-ot szunitinibbel, 23%-ot pazopanibbal, 4%-ot tivozanibbal, 3%-ot bevacizumabbal, és 2-2%-ot szorafenibbel, illetve axitinibbel.
Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a vizsgáló által értékelt tumorválasz alapján meghatározott PFS volt a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon az everolimusz-karhoz képest, valamint a lenvatinib-karon az everolimusz-karhoz képest. Az egyéb hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott az OS és a vizsgáló által meghatározott ORR. A tumorral kapcsolatos vizsgálatokat a RECIST 1.1 kritériumok szerint értékelték.
A lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon a PFS statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását igazolták az everolimusz-karhoz képest (lásd 14. táblázat és 7. ábra). Egy feltáró jellegű, alcsoportonként korlátozott számú betegnél végzett, post-hoc elemzés eredményei alapján a PFS-re kifejtett pozitív hatást észleltek függetlenül attól, hogy melyik célzott VEGF-kezelést alkalmazták korábban, a szunitinibet (relatív hazárd [HR]=0,356 [95%-os CI: 0,188; 0,674], vagy más készítményt (HR = 0,350 [95%-os CI: 0,148; 0,828]).
A lenvatinib-kar szintén javulást mutatott a PFS-ben az everolimusz-karhoz képest. Az összesített túlélés hosszabb volt a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon (lásd 14. táblázat és 8. ábra). A vizsgálat nem volt alkalmas OS elemzésre.
A kombinációs kezelés PFS-re és ORR-re gyakorolt hatását a felvételek post-hoc, retrospektív, független, a kezelési elrendezés ismerete nélkül végezett értékelése is alátámasztotta. A lenvatinib–everolimusz-kombinációval kezelt karon statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást tapasztaltak a PFS-ben az everolimusz-karhoz képest. Az ORR-eredmények összhangban voltak a vizsgáló általi értékelés során kapott eredményekkel, 35,3% a lenvatinib–everolimusz-kombinációval kezelt karon, egy teljes válasz és 17 részleges válasz mellett; míg az everolimusz-karon egyetlen betegnél sem alakult ki objektív válasz, (P < 0,0001) a lenvatinib–everolimusz-kombinációval kezelt kar javára.
A tumorértékelést a RECIST 1.1 kritériumok alapján végezték. Az adatbázis lezárásának dátuma = 2014. június 13.
A százalékos értékeket a teljes elemzési csoportba (Full Analysis Set) tartozó betegek teljes száma alapján határozták meg.
CI: konfidenciaintervallum (confidence interval), NE: nem becsülhető (not estimable)
a A pontbecslések meghatározása Kaplan–Meier-módszerrel történt, a 95%-os CI-t a log-log transzformációt alkalmazó Greenwood-képlettel határozták meg.
b A rétegzett relatív hazárdot rétegzett Cox-féle regressziós modellel határozták meg, amelyben a kezelés volt a kovariáns tényező, és a hemoglobin, valamint a korrigált szérum kalciumszint a rétegzési szempont. A kötött események korrigálására Efron-módszert alkalmazták.
c Az adatbázis lezárásának dátuma = 2015. július 31.
7. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje
(vizsgáló általi értékelés)
8. ábra: Az összesített túlélés Kaplan-Meier-görbéje
A QT-intervallum megnyúlása
A lenvatinib egyszeri 32 mg-os dózisa egészséges önkéntesekkel végzett részletes QT-vizsgálatok eredményei alapján nem nyújtja meg a QT/QTc-intervallumot, ugyanakkor a lenvatinibbel kezelt betegeknél nagyobb előfordulási gyakorisággal számoltak be a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról, mint placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a lenvatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a hepatocellularis carcinoma (HCC), az endometrium carcinoma (EC) és a vesesejtes carcinoma (RCC) kezelésében (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
Gyermekgyógyászati vizsgálatok
A lenvatinib hatásosságát négy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, de nem igazolták:
A 207-es vizsgálat egy I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziskereső és aktivitásbecslő vizsgálat volt, amelyben a lenvatinibet monoterápiaként, valamint ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazták gyermekeknél és serdülőknél (2 és < 18 éves kor között; osteosarcoma esetén 2 és ≤ 25 éves kor között), akiknél a szolid tumorok relapszust mutattak vagy refrakterek voltak. Összesen 97 beteget vontak be a vizsgálatba. A lenvatinib monoterápiás dóziskereső kohorszába 23 beteget vontak be, akik szájon át, naponta egyszer kapták a lenvatinibet a 3 dózisszint egyikében (11, 14 vagy 17 mg/m2). Az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinib dóziskereső kohorszába összesen 22 beteget vontak be, akik a két dózisszint egyikében (11 vagy 14 mg/m2) kaptak lenvatinibet. A lenvatinib ajánlott dózisának (RD) monoterápiaként, valamint ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban is a naponta egyszer, szájon át alkalmazott 14 mg/m2–es dózist határozták meg.
A lenvatinib monoterápiát kapó, relabáló vagy refrakter DTC-ben szenvedő kiterjesztett kohorszban a hatásosság elsődleges mérőszáma az objektív válaszarány (teljes válasz [complete response, CR] és részleges válasz [partial response, PR] együttvéve) volt. Egy beteget vontak be, és ez a beteg részleges választ ért el. Mind a lenvatinib monoterápiával, mind pedig az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinibbel kezelt, relabáló vagy refrakter osteosarcoma kiterjesztett kohorszban az elsődleges hatásossági mutató a 4 hónapos progressziómentes túlélés aránya (PFS-4) volt; a binomiális becsléssel meghatározott PFS-4 a 31, lenvatinib monoterápiával kezelt betegre vonatkozóan, 29% volt (95%-os CI: 14,2, 48,0); a binomiális becsléssel meghatározott PFS-4 az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinibbel kezelt 20 betegre vonatkozóan 50% (95%-os CI: 27,2, 72,8) volt.
A 216-os vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, I. és II. fázisú vizsgálat volt az everolimusszal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságosságának, tolerálhatóságának és tumorellenes hatásosságának meghatározására relabáló/refrakter, szolid, malignus elváltozásokban (beleértve a CNS tumorokat is) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (illetve fiatal felnőtteknél, betöltött 21 éves korig). Összesen 64 beteget vontak be és kezeltek. Az 1. fázisba (kombinációs dóziskereső fázis) 23 beteget vontak be és kezeltek: 5 beteget 1-es dózisszinten (lenvatinib 8 mg/m2 és everolimusz 3 mg/m2) és 18 beteget 1-es dózisszinten (lenvatinib 11 mg/m2 és everolimusz 3 mg/m2). A kombináció javasolt dózisa (RD) lenvatinib 11 mg/m2 és everolimusz 3 mg/m2 volt, napi egyszeri alkalmazás mellett. A 2. fázisba (kiterjesztett kombinációs), 41 beteget vontak be és kezeltek a javasolt dózissal a következő kohorszokban: Ewing-sarcoma (EWS, n = 10), Rhabdomyosarcoma (RMS, n = 20) és High-grade glioma (HGG, n = 11). Az elsődleges hatásossági eredménymérés az objektív válaszarány volt (ORR) a 16. héten, a vizsgálatvezető megítélése szerint az értékelésre alkalmas betegeknél, a RECIST v1.1 vagy a RANO (HGG-s betegek esetén) segítségével. Az EWS és HGG kohorszban objektív válasz nem volt megfigyelhető; 2 részleges választ (PR) figyeltek meg az RMS kohorszban, a 16. héten mért 10%-os ORR mellett (95%-os CI: 1,2, 31,7).
Az OLIE vizsgálat (230-as vizsgálat) egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat volt (2 és ≤ 25 éves kor közötti) relabáló vagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegeknél. Összesen 81 beteget randomizáltak 1:1 arányban (78 kezelt beteg; karonként 39) 14 mg/m2 dózisú lenvatinib-kezelésre 3000 mg/m2 dózisú ifoszfamid- és 100 mg/m2 dózisú etopozidkezeléssel kombinációban (A kar) vagy 3000 mg/m2 dózisú ifoszfamid- és 100 mg/m2 dózisú etopozid-kezelésre (B kar). Az ifoszfamidot és az etopozidot intravénásan alkalmazták minden 21 napos ciklus 1-3. napján, legfeljebb 5 cikluson keresztül. A lenvatinib-kezelés a RECIST v1.1 szerinti, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) által igazolt betegség-progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig volt engedélyezett. Az elsődleges hatásossági mérőszám a BICR által meghatározott, RECIST 1.1 szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat nem igazolt statisztikailag szignifikáns különbséget a medián PFS tekintetében: 6,5 hónap (95%-os CI: 5,7; 8,2) az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinib-kezelés esetében, illetve 5,5 hónap (95%-os CI: 2,9; 6,5) az ifoszfamid és etopozid kezelés mellett (HR=0,54 [95%-os CI: 0,27; 1,08]). A 230-as vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget mutasson ki az OS vonatkozásában. A vizsgálatot lezáró elemzés során a HR 0,93 (95%-os CI: 0,53; 1,62) volt az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinib-kezelés, valamint az ifoszfamid és etopozid kombináció összehasonlításakor: a medián OS az előbbi csoportban 12,4 hónap (95%-os CI 10,4; 19,8), az utóbbi csoportban 17,2 hónap (95%-os CI: 11,1; 22,3), a medián utánkövetési idő pedig az előbbi csoportban 24,1 hónap, az utóbbi csoportban pedig 29,5 hónap volt.
A 231-es vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, II. fázisú, „basket” vizsgálat a lenvatinib tumorellenes hatásosságának és biztonságosságának értékelésére relabáló/refrakter, szolid, malignus elváltozásokban (beleértve az EWS, RMS és HGG tumorokat is) szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél, 2 éves kortól betöltött 21 éves korig. Összesen 127 beteget vontak be és kezeltek a lenvatinib ajánlott dózisával (14 mg/m2) a következő kohorszokban: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) és egyéb szolid tumorok (n = 9 egyenként diffúz középvonali glioma, medulloblastoma és ependymoma esetén; minden egyéb szolid tumor esetén n = 66). Az elsődleges hatásossági eredménymérés az ORR volt a 16. héten, a vizsgálatvezető megítélése szerint az értékelésre alkalmas betegeknél, a RECIST v1.1 vagy a RANO (HGG-s betegek esetén) segítségével. A HGG-s, diffúz középvonali gliomás, medulloblastomás és ependymomás betegek esetén objektív válasz nem volt megfigyelhető.
Két részleges választ figyeltek meg mind az EWS, mind pedig az RMS kohorszban a 16. héten mért 22,2%-os (95% CI: 2,8; 60,0), illetve 11,8%-os (95% CI: 1,5; 36,4) ORR mellett. Öt részleges választ figyeltek meg (synovialis sarcomás [n = 2], Kaposi-féle hemangioendotheliomás [n = 1], Wilms-tumor nephroblastomás [n = 1] és világossejtes carcinomás [n = 1] betegnél) az összes többi szolid tumor között, a 16. héten mért 7,7%-os (95% CI: 2,5; 17,0) ORR mellett.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A lenvatinib farmakokinetikai paramétereinek vizsgálatát egészséges felnőtt vizsgálati alanyok, valamint májkárosodásban, vesekárosodásban, illetve solid tumorban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végezték.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazása után a lenvatinib gyorsan felszívódik, a tmax általában a dózis bevételét követő 1‑4 óra elteltével figyelhető meg. A táplálék nincs hatással a felszívódás mértékére, de lassítja a felszívódás sebességét. Egészséges vizsgálati alanyoknak étkezés közben beadva, a plazma csúcskoncentrációja 2 órával később alakul ki. Az abszolút biohasznosulást emberben nem határozták meg, ugyanakkor egy tömegegyensúlyi vizsgálatból származó adatok arra utalnak, hogy ez nagyságrendileg 85%-os. A lenvatinib jó oralis biohasznosulást mutatott kutyáknál (70,4%) és majmoknál (78,4%).
Eloszlás
In vitro a lenvatinib humán plazmaproteinekhez való kötődése nagy mértékű, 98-99% között mozog (0,3–30 μg/ml, mezilát). A kötődés nagyrészt albuminhoz történik, kisebb mértékben pedig alfa1-savas glikoproteinhez és gamma-globulinhoz. Hasonló, a lenvatinib koncentrációjától (0,2–1,2 μg/ml) független plazmaprotein kötődés (97–99%) volt megfigyelhető a májkárosodásban, vesekárosodásban szenvedő betegek és a megfelelő egészséges alanyok plazmájában.
In vitro a lenvatinib vér-/plazmakoncentrációjának aránya 0,589–0,608 (0,1–10 μg/ml, mezilát) között mozgott.
A lenvatinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A lenvatinib nem szubsztrátja az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K illetve az epesót szállító BSEP proteineknek.
Betegeknél az első dózis látszólagos eloszlási térfogatának (Vz/F) mediánja 50,5 l és 92 l között mozgott, és 3,2 mg-tól 32 mg-ig általában konzisztens volt a dóziscsoportokban. Az analóg medián látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vz/Fss) általában szintén konzisztens volt, és 43,2 l és 121 l között mozgott.
Biotranszformáció
In vitro a citokróm P450 3A4 bizonyult a lenvatinib P450-mediált metabolizmusában túlnyomórészt (>80%) szerepet játszó izoformának. In vivo adatok ugyanakkor azt mutatták, hogy a nem-P450-mediált anyagcsereutak a lenvatinib teljes metabolizmusának jelentős részét teszik ki. Következésképpen in vivo a CYP 3A4-induktorok és –inhibitorok minimális hatást fejtettek ki a lenvatinib-expozícióra (lásd 4.5 pont).
Humán máj mikroszómákban a lenvatinib demetilált formáját (M2) azonosították fő metabolitként. A humán székletben jelen lévő fő metabolit az M2’ és az M3’, amelyek az M2-ből, illetve lenvatinibből képződnek, aldehid-oxidáz által.
A dózis beadása után 24 órán át gyűjtött plazmamintákból készített plazma radiokromatogramokban a lenvatinib tette ki a radioaktivitás 97%-át, míg az M2 metabolitnak volt tulajdonítható további 2,5%. Az AUC(0 – inf) alapján a lenvatinib az összradioaktivitás 60%-át tette ki a plazmában, és 64%-át a vérben.
Humán tömegegyensúlyi/exkréciós vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a lenvatinib nagymértékben metabolizálódik az emberi szervezetben. Az emberben észlelt fő anyagcsereutak az aldehid-oxidáz általi oxidáció, a CYP3A4 általi demetiláció, a glutationnal való konjugáció az O-aril csoport (klórfenil molekularész) eliminációjával, valamint ezen anyagcsereutak kombinációi, amelyeket további biotranszformációk (például glükuronidáció, a glutation molekularész hidrolízise, a cisztein molekularész degradációja és a ciszteinil-glicin és cisztein konjugátumok átrendeződése, majd dimerizációja) követnek. Ezek az in vivo anyagcsereutak összhangban vannak a humán biológiai anyagokkal végzett in vitro vizsgálatok során kapott adatokkal.
In vitro transzporter vizsgálatok
A következő transzporterek: OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 és BSEP tekintetében IC50> 50 × Cmax, unbound küszöbérték alkalmazásával a klinikailag releváns gátlás kizárható volt.
A lenvatinib minimális vagy semmilyen gátló hatást nem mutatott a P-gp-mediált és az emlőrákrezisztencia-fehérje- (breast cancer resistance protein, BCRP) mediált transzporttevékenységek tekintetében. A Pg-p mRNS-ének expressziójában szintén nem figyeltek meg indukciót.
A lenvatinib minimális vagy semmilyen gátló hatást nem mutatott az OATP1B3-ra és a MATE2-K-ra. A lenvatinib gyengén gátolja a MATE1-et. Humán máj citoszolban a lenvatinib nem gátolta az aldehid-oxidáz aktivitást.
Elimináció
A Cmax elérése utána a plazmakoncentráció biexponenciális hanyatlást mutat. A lenvatinib átlagos terminális exponenciális felezési ideje körülbelül 28 óra.
6, solid tumorban szenvedő betegnél radioaktívan jelölt lenvatinib alkalmazását követően a radioaktivitás körülbelül kétharmada választódott ki a széklettel, és egynegyede a vizelettel. Az exkrétumokban az M3 metabolit volt a túlnyomórészt jelenlévő analit (a dózis körülbelül 17%-a), amit az M2’ (a dózis körülbelül 11%-a) és az M2 metabolit (a dózis körülbelül 4,4%-a) követett.
Linearitás/nem-linearitás
Dózisarányosság és akkumuláció
Solid tumorban szenvedő betegeknél, akik a lenvatinib egyszeri vagy ismételt dózisait kapták naponta egyszer, a lenvatinib-expozíció (Cmax és AUC) az alkalmazott dózissal egyenesen arányosan növekedett a napi egyszeri 3,2 mg-tól 32 mg-ig terjedő dózistartományban.
Dinamikus egyensúlyi állapotban a lenvatinib minimális akkumulációt mutat. Ebben a tartományban a medián akkumulációs index (Rac) 0,96 (20 mg) és 1,54 (6,4 mg) között mozgott. A Rac értéke enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő HCC-s betegeknél hasonló volt az egyéb szolid tumoroknál jelentettekhez.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A lenvatinib farmakokinetikáját 6, enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alany bevonásával vizsgálták 10 mg-os egyszeri dózis beadását követően. Az 5 mg-os dózist 6, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) vizsgálati alany esetében értékelték. Nyolc egészséges, azonos demográfiai adatokkal rendelkező vizsgálati alany szolgált kontrollként, ők 10 mg-os dózist kaptak. A lenvatinib-expozíció a dózisra korrigált AUC0-t és AUC0-inf adatok alapján a normál expozíció 119%-a volt enyhe, 107%-a közepes és 180%-a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. Megállapították, hogy a májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a plazmában a plazmafehérjékhez való kötődés hasonló volt, mint a nekik megfelelő egészséges alanyoknál, és nem észleltek koncentrációfüggőséget. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban.
Nem áll rendelkezésre elegendő adat a Child–Pugh B (közepesen súlyos májkárosodás, 3 beteget kezeltek lenvatinibbel a pivotális vizsgálatban) besorolású HCC-s betegeknél, és nincsenek rendelkezésre álló adatok Child–Pugh C (súlyos májkárosodás) besorolású HCC-s betegeknél. A lenvatinib elsődlegesen a májon keresztül eliminálódik, ezekben a betegpopulációkban magasabb lehet az expozíció.
A medián felezési idő hasonló volt az enyhe, közepes és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, valamint a normál májműködésű vizsgálati alanyoknál, és 26-31 óra volt. A lenvatinib-dózis vizeletben kiválasztódott részének százalékos aránya valamennyi kohorszban alacsony volt (<2,16% a kezelési kohorszokban).
Vesekárosodás
A lenvatinib farmakokinetikáját 6, enyhe, közepes, illetve súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál értékelték 24 mg-os egyszeri dózis alkalmazását követően, és 8 egészséges, hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező vizsgálati alanyéval hasonlították össze. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgáltak.
A lenvatinib-expozíció az AUC0-inf adatok alapján a normál expozíció 101%-a volt enyhe, 90%-a közepes és 122%-a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. Megállapították, hogy vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a plazmában a plazmafehérjékhez való kötődés hasonló volt, mint a nekik megfelelő egészséges alanyoknál, és nem észleltek koncentrációfüggőséget. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban.
Kor, nem, testtömeg, rassz
Naponta egyszer 24 mg-ig terjedő dózisokban lenvatinibbel kezelt betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján a kor, a nem, a testtömeg és a rassz (japán vs. egyéb, fehér bőrű vs. egyéb) nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a clearance-re (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Egy 2 és 12 év közötti korú gyermek betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján, amely három, 2 és < 3 év közötti korú gyermek, huszonnyolc, ≥ 3 és < 6 év közötti korú gyermek és nyolcvankilenc, 6 és ≤ 12 év közötti gyermek adatait tartalmazta a lenvatinib gyermekgyógyászati programban, a lenvatinib orális clearance (CL/F) értékét a testtömeg befolyásolta, de az életkor nem. A dinamikus egyensúlyi állapotban meghatározott plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUCss) alapján előre jelzett expozíciós szintek a 14 mg/m2 dózist kapó gyermekeknél hasonlók voltak a 24 mg-os fix dózist kapó felnőtteknél mért expozíciós szintekkel. Ezekben a vizsgálatokban a lenvatinib hatóanyag farmakokinetikájában nem voltak nyilvánvaló különbségek a vizsgált daganattípusúban szenvedő gyermekek (2–12 éves), serdülők és fiatal felnőtt betegek között, de a gyermekekre vonatkozó adatok viszonylag korlátozottak ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A lenvatinib ismételt dózisú (legfeljebb 39 hétig tartó) toxicitásvizsgálatok során patkányban, kutyában és cynomolgus majmokban a várt farmakológiai hatásokkal összefüggésben álló toxikológiai elváltozásokat idézett elő különféle szervekben és szövetekben, köztük glomerulopathiát, testicularis hypocellularitást, ovarialis follicularis atresiát, gastrointestinalis elváltozásokat, csontelváltozásokat, a mellékvesét érintő elváltozásokat (patkány és kutya) és az artériákat érintő elváltozásokat (az artéria fibrinoid necrosisát, mediadegenerációt vagy -vérzést). Patkányoknál, kutyáknál és majmoknál hepatotoxicitás tüneteivel társuló emelkedett transzaminázszinteket is megfigyeltek. 4 hetes felépülési időszak leteltével a toxikológiai elváltozások reverzibilitása volt megfigyelhető valamennyi vizsgált állatfaj esetében.
Genotoxicitás
A lenvatinib nem volt genotoxikus hatású.
Karcinogenitási vizsgálatokat a lenvatinibbel nem végeztek.
Reproduktív és fejlődési toxicitás
A termékenységre kifejtett hatás értékelésére nem végeztek specifikus állatkísérleteket a lenvatinibbel. Ugyanakkor a maximális tolerálható humán dózis mellett (az AUC alapján) várható klinikai expozíció 11–15-szörösének (patkány), illetve 0,6–7-szeresének (majom) megfelelő expozíciók mellett testicularis elváltozásokat (a ductus seminiferus epitheliumának hypocellularitását) és ovarialis elváltozásokat (follicularis atresia) figyeltek meg állatokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Ezek az elváltozások 4 hetes felépülési időszak leteltével reverzibilisnek bizonyultak.
A lenvatinib organogenezis alatti alkalmazása embrioletalitást és teratogenitást idézett elő patkányban (fötális külső és skeletalis rendellenességek) a maximálisan tolerálható humán dózis mellett létrejövő klinikai expozíciónál (az AUC alapján) alacsonyabb expozíciók mellett, valamint nyulaknál (fötális külső, visceralis vagy skeletalis rendellenességek) a testfelület alapján, mg/m2-ben kifejezett maximálisan tolerálható humán dózis mellett. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a lenvatinib teratogén potenciállal rendelkezik, amely valószínűleg a lenvatinib, mint antiangiogén szer farmakológiai hatásával állnak összefüggésben.
A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe.
Juvenilis állatokkal végzett toxicitási vizsgálatok
Juvenilis patkányoknál, amelyeknél a 7. vagy 21. életnapon kezdték az adagolást, a mortalitás volt a dóziskorlátozó toxicitás, amely ahhoz az expozícióhoz képest, amely mellett kifejlett patkányoknál mortalitás figyelhető meg, a 7. napon megkezdett adagolás esetében 125-ször, míg a 21. napon megkezdett adagolás esetében 12-szer alacsonyabb expozíció mellett jelentkezett, azt jelezve, hogy fiatalabb életkorban fokozottabb a toxicitással szembeni érzékenység. Ezért a mortalitás vélhetően a primer duodenalis elváltozásokkal összefüggő szövődményeknek tulajdonítható, amelyekhez esetlegesen hozzájárulhatnak az éretlen célszerveket érintő további toxikus hatások.
A lenvatinib toxicitása fiatalabb patkányoknál (amelyeknél az adagolást a 7. életnapon kezdték) kifejezettebb volt, mint azoknál, amelyeknél a 21. életnapon kezdték az adagolást, és a mortalitás, valamint bizonyos toxikus hatások juvenilis patkányoknál korábban voltak megfigyelhetőek 10 mg/kg mellett, mint az ugyanezen dózisszinttel kezelt kifejlett patkányoknál. A növekedésbeli elmaradás, a testi fejlődés következményes késése és a farmakológiai hatásoknak tulajdonítható elváltozások (metszőfogak, femur [epiphysis fuga], vese, mellékvese és duodenum) szintén megfigyelhetőek voltak juvenilis patkányoknál.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet:
Nátrium-hidrogén-karbonát
Mannit
Mikrokristályos cellulóz
Hidroxipropilcellulóz
Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
Talkum
Kapszulahéj:
Hipromellóz
Fekete vas-oxid (E172)
Sárga vas-oxid (E172)
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték:
Sellak
Kálium-hidroxid
Fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Dobozonként 30, 60 vagy 90 darab kemény kapszulát tartalmaz OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban vagy
30×1, 60×1 vagy 90×1 darab kemény kapszulát tartalmaz OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban.
Dobozonként 30, 60 vagy 90 darab kemény kapszulát tartalmaz OPA/Al/PVC/PE//Al nedvességmegkötő anyaggal ellátott buborékcsomagolásban vagy
30×1, 60×1 vagy 90×1 darab kemény kapszulát tartalmaz OPA/Al/PVC/PE//Al nedvességmegkötő anyaggal ellátott adagonként perforált buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
A gondozók ne nyissák fel a kapszulát a kapszula tartalmával való érintkezés elkerülése érdekében.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Lentulil 4 mg kemény kapszula
30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24620/01
30× OPA/Al/PVC/PE//Al buborékcsomagolásban nedvességmegkötővel
OGYI-T- 24620/02
30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
OGYI-T-24620/03
30×1 OPA/Al/PVC/PE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
nedvességmegkötővel OGYI-T- 24620/04
60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24620/05
60× OPA/Al/PVC/PE//Al buborékcsomagolásban nedvességmegkötővel
OGYI-T-24620/06
60×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
OGYI-T-24620/07
60×1 OPA/Al/PVC/PE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
nedvességmegkötővel OGYI-T-24620/08
90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-/2462009
90× OPA/Al/PVC/PE//Al buborékcsomagolásban nedvességmegkötővel
OGYI-T-24620/10
90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
OGYI-T-24620/11
90×1 OPA/Al/PVC//PE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
nedvességmegkötővel OGYI-T-/24620/12
Lentulil 10 mg kemény kapszula
30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24620/13
30× OPA/Al/PVC/PE//Al buborékcsomagolásban nedvességmegkötővel
OGYI-T-24620/14
30×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
OGYI-T-24620/15
30×1 OPA/Al/PVC/PE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
nedvességmegkötővel OGYI-T-24620/16
60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24620/17
60× OPA/Al/PVC/PE//Al buborékcsomagolásban nedvességmegkötővel
OGYI-T-24620/18
60×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
OGYI-T-24620/19
60×1 OPA/Al/PVC/PE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
nedvességmegkötővel OGYI-T-24620/20
90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24620/21
90× OPA/Al/PVC/PE//Al buborékcsomagolásban nedvességmegkötővel
OGYI-T-24620/22
90×1 OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
OGYI-T-24620/23
90×1 OPA/Al/PVC/PE//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban
nedvességmegkötővel OGYI-T-24620/24
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. szeptember 30.
| 1. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása DTC-s betegeknéla | ||
| Dózisszint | Napi dózis | Kapszulák száma |
| Ajánlott napi dózis | naponta egyszer 24 mg, szájon át | Két 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula |
| Első dóziscsökkentés | naponta egyszer 20 mg, szájon át | Két 10 mg-os kapszula |
| Második dóziscsökkentés | naponta egyszer 14 mg, szájon át | Egy 10 mg-os kapszula és egy 4 mg-os kapszula |
| Harmadik dóziscsökkentés | naponta egyszer 10 mg, szájon áta | Egy 10 mg-os kapszula |
| a: A további dóziscsökkentést az adott betegnél egyedileg kell megfontolni, mivel a 10 mg alatti dózisokról rendelkezésre álló adatok korlátozottak. |
| 2. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása HCC-s betegeknél | |||
| Kezdő dózis | ≥ 60 kg-os testtömeg:12 mg (naponta egyszer három 4 mg-os kapszula szájon át) | < 60 kg-os testtömeg8 mg (naponta egyszer két 4 mg-os kapszula szájon át) | |
| Tartósan fennálló és tolerálhatatlan 2. vagy 3. súlyossági fokú toxicitásoka | |||
| Mellékhatás | Módosítás | Módosított dózisb (≥ 60 kg-os testtömeg) | Módosított dózisb (< 60 kg-os testtömeg) |
| Első előfordulásc | A kezelés megszakítása, amíg 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd | naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula) szájon át | naponta egyszer 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át |
| Másodszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) | A kezelés megszakítása, amíg 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd | naponta egyszer 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át | két naponként 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át |
| Harmadszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) | A kezelés megszakítása, amíg 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződikd | két naponként 4 mg (egy 4 mg-os kapszula) szájon át | Leállítás |
| Életveszélyes toxicitások (4. súlyossági fok): Leállításe | |||
| A hányinger, hányás vagy hasmenés kezelését meg kell kezdeni a kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése előtt. | |||
| A dózist fokozatosan a korábbi adagolási szint (12 mg, 8 mg, 4 mg vagy 4 mg két naponként) alapján kell csökkenteni. | |||
| Hematológiai toxicitás vagy proteinuria első előfordulásakor nem szükséges dózismódosítás. | |||
| Hematológiai toxicitás esetén az adagolás akkor indítható újra, ha az 2. súlyossági fokúra rendeződik, proteinuria esetén pedig akkor, ha az kevesebb mint 2 g/24 órára mérséklődik. | |||
| Kivétel az életveszélyesnek nem ítélt laboratóriumi eltérések, amelyeket 3. súlyossági fokúként kell kezelni. |
| 3. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása EC-s betegeknéla | ||
| Kezdődózispembrolizumabbal való kombinációban | naponta egyszer 20 mg (két 10 mg-os kapszula), szájon át | |
| Tartósan fennálló és tolerálhatatlan 2. vagy 3. súlyossági fokú toxicitások | ||
| Mellékhatás | Módosítás | Módosított dózis |
| Első előfordulás | A kezelés megszakítása, amíg 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződik. | naponta egyszer 14 mg(egy 10 mg-os kapszula + egy 4 mg-os kapszula), szájon át |
| Másodszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) | A kezelés megszakítása, amíg 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződik. | naponta egyszer 10 mg (egy 10 mg-os kapszula), szájon át |
| Harmadszori előfordulás (ugyanaz a reakció vagy új reakció) | A kezelés megszakítása, amíg 0–1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre nem rendeződik. | naponta egyszer 8 mg (két 4 mg-os kapszula), szájon át |
| Életveszélyes toxicitások (4. súlyossági fok): Leállításb | ||
| A 8 mg-nál kisebb dózisokról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. | ||
| Életveszélyes reakciók esetén (pl. 4. súlyossági fok) a kezelést le kell állítani, kivéve az életveszélyesnek nem ítélt laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos reakcióknak (pl. 3. súlyossági fok) megfelelően kell kezelni. |
| 4. táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása RCC-s betegeknéla | ||
| Lenvatinib dózisa pembrolizumabbal kombinációban | Lenvatinib dózisa everolimusszal kombinációban | |
| Ajánlott napi dózis | 20 mg szájon át, naponta egyszer(két darab 10 mg-os kapszula) | 18 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula + két darab 4 mg-os kapszula) |
| Első dóziscsökkentés | 14 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula + egy darab 4 mg-os kapszula) | 14 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula + egy darab 4 mg-os kapszula) |
| Második dóziscsökkentés | 10 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula) | 10 mg szájon át, naponta egyszer(egy darab 10 mg-os kapszula) |
| Harmadik dóziscsökkentés | 8 mg szájon át, naponta egyszer(két darab 4 mg-os kapszula) | 8 mg szájon át, naponta egyszer(két darab 4 mg-os kapszula) |
| A 8 mg-nál kisebb dózisokról rendelkezésre álló adatok korlátozottak. |
| 5. táblázat: A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások | |||
| Mellékhatás | Súlyosság | Teendő | Dóziscsökkentés és a lenvatinib-kezelés újrakezdése |
| Hypertonia | 3. súlyossági fok (optimális antihipertenzív terápia ellenére) | A kezelés megszakítása | 0, 1 vagy 2. súlyossági fokúra rendeződik.A részletes útmutatást lásd a 4.4 pontban szereplő 6. táblázatban. |
| 4. súlyossági fok | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| Proteinuria | ≥ 2 g / 24 óra | A kezelés megszakítása | Kevesebb mint 2 g/24 óra értékre rendeződik. |
| Nephrosis szindróma | ------- | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. |
| Vesekárosodás vagy veseelégtelenség | 3. súlyossági fok | A kezelés megszakítása | 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. |
| 4. súlyossági fok* | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| Szívműködési zavar | 3. súlyossági fok | A kezelés megszakítása | 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. |
| 4. súlyossági fok | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) | Bármilyen súlyossági fok | A kezelés megszakítása | Megfontolható a kezelés folytatása csökkentett dózisban, ha 0-1. súlyossági fokúra rendeződik. |
| Hepatotoxicitás | 3. súlyossági fok | A kezelés megszakítása | 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. |
| 4. súlyossági fok* | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| Artériás thromboembolia | Bármilyen súlyossági fok | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. |
| Vérzés | 3. súlyossági fok | A kezelés megszakítása | 0-1. súlyossági fokúrarendeződik. |
| 4. súlyossági fok | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| Gastrointestinalis (GI) perforatio vagy fistulaképződés | 3. súlyossági fok | A kezelés megszakítása | 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. |
| 4. súlyossági fok | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| Nem GI típusú fistula | 4. súlyossági fok | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. |
| A QT-intervallum megnyúlása | >500 ms | A kezelés megszakítása | <480 ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződik. |
| Hasmenés | 3. súlyossági fok | A kezelés megszakítása | 0-1. súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik. |
| 4. súlyossági fok (gyógyszeres kezelés ellenére) | A kezelés leállítása | Nem indítható újra. | |
| * A 4. súlyossági fokú, nem életveszélyesnek ítélt laboratóriumi eltérések a súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókkal azonos módon kezelhetők. |
| 6. táblázat: A hypertonia ajánlott kezelése | |
| Vérnyomás | Ajánlott intézkedés |
| Szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm, de <160 Hgmm, vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm, de <100 Hgmm | Folytatni kell a lenvatinib adagolását és antihipertenzív terápiát kell kezdeni, ha még nem kapja a beteg,VAGYFolytatni kell a lenvatinib adagolását és a folyamatban lévő antihipertenzív terápia dózisát emelni kell, vagy ki kell egészíteni az antihipertenzív terápiát. |
| Szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagydiasztolés vérnyomás ≥100 Hgmmoptimális antihipertenzív terápia ellenére | A lenvatinib alkalmazását fel kell függeszteniHa a szisztolés vérnyomás ≤150 Hgmm, a diasztolés vérnyomás ≤95 Hgmm és a beteg legalább 48 órája stabil dózisú antihipertenzív terápiát kap, újra kell kezdeni a lenvatinib alkalmazását, csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). |
| Életveszélyes következmények(malignus hypertonia, neurológiai deficitvagy hipertenzív krízis) | Sürgős beavatkozás javasolt. Le kell állítani a lenvatinib-kezelést, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. |
| 7. táblázat: A lenvatinibbel kezelt DTC-s, HCC-s és EC-s betegeknél jelentkezett mellékhatások§ | ||
| Szervrendszer (MedDRA terminologia) | Lenvatinib monoterápia | Pembrolizumabbal való kombináció |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Nagyon gyakori | Húgyúti fertőzés | Húgyúti fertőzés |
| Nem gyakori | Perinealis abscessus | Perinealis abscessus |
| Vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Thrombocytopeniaa,‡ Lymphopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ | Thrombocytopeniaa,‡ Lymphopeniaa,‡ Leukopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Anaemia |
| Nem gyakori | Lépinfarktus | |
| Endokrin betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypothyreosis A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben*,‡ | Hypothyreosis A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben * Hyperthyreosis |
| Gyakori | Mellékvesekéreg-elégtelenség | |
| Nem gyakori | Mellékvesekéreg-elégtelenség | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypocalcaemia*, ‡ Hypokalaemia‡ Hypercholesterolaemia b,‡ Hypomagnesaemiab,‡ TesttömegcsökkenésCsökkent étvágy | Hypocalcaemia*, ‡ Hypokalaemia‡ Hypercholesterolaemiab, ‡ Hypomagnesaemiab, ‡ TesttömegcsökkenésCsökkent étvágy |
| Gyakori | Kiszáradás | Kiszáradás |
| Ritka | Tumorlízis-szindróma† | Tumorlízis-szindróma† |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Nagyon gyakori | Insomnia | |
| Gyakori | Insomnia | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Szédülés Fejfájás Dysgeusia | Szédülés Fejfájás Dysgeusia |
| Gyakori | Cerebrovascularis történés† | |
| Nem gyakori | Posterior reverzibilis encephalopathia szindrómaMonoparesis Tranziens ischaemiás attak | Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Cerebrovascularis történés† Monoparesis Tranziens ischaemiás attak |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||
| Gyakori | Myocardialis infarctusc,† Szívelégtelenség QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon Csökkent ejekciós frakció | QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon |
| Nem gyakori | Myocardialis infarctusc,† Szívelégtelenség Csökkent ejekciós frakció | |
| Érbetegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Vérzésd, *,† Hypertoniae,* Hypotonia | Vérzésd, *,† Hypertoniae,* |
| Gyakori | Hypotonia | |
| Nem ismert | Aneurysma és arteria-dissectio | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Dysphonia | Dysphonia |
| Gyakori | Pulmonaris embolia† | Pulmonaris embolia† |
| Nem gyakori | Pneumothorax | Pneumothorax |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hasmenés Gastrointestinalis és hasi fájdalomf Hányás Hányinger Szájüregi gyulladásg Szájüregi fájdalomh Székrekedés Dyspepsia Szájszárazság Emelkedett lipázszint‡ Emelkedett amilázszint‡ | Hasmenés Gastrointestinalis és hasi fájdalomf Hányás Hányinger Szájüregi gyulladásg Szájüregi fájdalomh Székrekedés Szájszárazság Emelkedett lipázszint‡ Emelkedett amilázszint‡ |
| Gyakori | Analis fistula Flatulencia Gastrointestinalis perforatio | Pancreatitisi Flatulencia Dyspepsia Colitis Gastrointestinalis perforatio |
| Nem gyakori | Pancreatitisi Colitis | Analis fistula |
| Máj- és epebetgségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Emelkedett bilirubinszint a vérbenj,* ,‡ Hypoalbuminaemiaj,* ,‡ Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint*,‡ Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint *,‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben‡ Emelkedett gamma- glutamiltranszferázszint‡ | Emelkedett bilirubinszint a vérbenj,* ,‡ Hypoalbuminaemiaj,* ,‡ Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint*,‡ Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint*,‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben‡ |
| Gyakori | Májelégtelenségk,*,† Hepaticus encephalopathial,*,† Kóros májműködés Cholecystitis | Cholecystitis Kóros mákműködés Emelkedett gamma- glutamiltranszferázszint |
| Nem gyakori | Hepatocellularis károsodás/hepatitism | Májelégtelenségk,*,† Hepaticus encephalopathial,† Hepatocellularis károsodás/hepatitism |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrkiütés Alopecia | Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrkiütés |
| Gyakori | Hyperkeratosis | Alopecia |
| Nem gyakori | Hyperkeratosis | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | Hátfájás Arthralgia Myalgia Végtagfájdalom Musculoskeletalis fájdalom | Hátfájás Arthralgia Myalgia Végtagfájdalom |
| Gyakori | Musculoskeletalis fájdalom | |
| Nem gyakori | Állcsont osteonecrosisa | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Proteinuria* Emelkedett kreatininszint a vérben‡ | Proteinuria* Emelkedett kreatininszint a vérben‡ |
| Gyakori | Veseelégtelenség n, *,† Vesekárosodás* Emelkedett karbamidszint a vérben | Veseelégtelenség n, *,† |
| Nem gyakori | Nephrosis szindróma | Vesekárosodás* Emelkedett karbamidszint a vérben |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | Fáradékonyság Gyengeség Perifériás oedema | Fáradékonyság Gyengeség Perifériás oedema |
| Gyakori | Rossz közérzet | Rossz közérzet |
| Nem gyakori | Gyógyulási zavar | Gyógyulási zavar |
| Nem ismert | Nem-gastrointestinalis fistulao |
| 8. táblázat: A lenvatinibbel kezelt RCC-s betegeknél jelentkezett mellékhatások§ | ||
| Szervrendszer (MedDRA terminologia) | Everolimusszal való kombináció | Pembrolizumabbal való kombináció |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Gyakori | Húgyúti fertőzés | Húgyúti fertőzés |
| Nem gyakori | Perinealis abscessus | Perinealis abscessus |
| Vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Thrombocytopenia‡ Lymphopenia‡ Leukopenia‡ Neutropenia‡ | Thrombocytopenia‡ Lymphopenia‡ Leukopenia‡ Neutropenia‡ |
| Endokrin betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypothyreosis* A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben*,‡ | Hypothyreosis* A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben*,‡ |
| Gyakori | Mellékvesekéreg-elégtelenség | |
| Nem gyakori | Mellékvesekéreg-elégtelenség | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypocalcaemia ‡ Hypokalaemia‡ Hypomagnesaemia‡ Hypercholesterolaemia*, ‡TesttömegcsökkenésCsökkent étvágy | Hypocalcaemia‡ Hypokalaemia‡ Hypomagnesaemia‡ Hypercholesterolaemia*, ‡TesttömegcsökkenésCsökkent étvágy |
| Gyakori | Kiszáradás | Kiszáradás |
| Ritka | Tumorlízis-szindróma† | Tumorlízis-szindróma† |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Nagyon gyakori | Insomnia | Insomnia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Fejfájás Dysgeusia | Szédülés Fejfájás Dysgeusia |
| Gyakori | Szédülés | |
| Nem gyakori | Cerebrovascularis történés†Tranziens ischaemiás roham | Cerebrovascularis történésPosterior reverzibilis encephalopathia szindróma Tranziens ischaemiás roham |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||
| Gyakori | Myocardialis infarctusa,† Szívelégtelenség QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon | Myocardialis infarctusaQT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon |
| Nem gyakori | Csökkent ejekciós frakció | Szívelégtelenség† Csökkent ejekciós frakció |
| Érbetegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Vérzésb, *,† Hypertoniac,* | Vérzésb, *,† Hypertoniac,* |
| Gyakori | Hypotonia | Hypotonia |
| Nem ismert | Aneurysma és arteria-dissectio | Aneurysma és arteria-dissectio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Dysphonia | Dysphonia |
| Gyakori | Pulmonaris emboliaPneumothorax | Pulmonaris embolia |
| Nem gyakori | Pneumothorax | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hasmenés* Gastrointestinalis és hasi fájdalomd Hányás Hányinger Szájüregi gyulladáse Szájüregi fájdalomf Székrekedés Dyspepsia Emelkedett lipázszint‡ Emelkedett amilázszint‡ | Hasmenés* Gastrointestinalis és hasi fájdalomd Hányás Hányinger Szájüregi gyulladáse Szájüregi fájdalomf Székrekedés DyspepsiaSzájszárazság Emelkedett lipázszint‡ Emelkedett amilázszint‡ |
| Gyakori | SzájszárazságFlatulencia Gastrointestinalis perforatio | Pancreatitisg ColitisFlatulenciaGastrointestinalis perforatio |
| Nem gyakori | Pancreatitisg Analis fistula Colitis | Analis fistula |
| Máj- és epebetgségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Hypoalbuminaemia* ,‡ Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint‡ Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint ‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben‡ | Emelkedett bilirubinszint a vérben‡Hypoalbuminaemia‡ Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint‡ Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben‡ |
| Gyakori | CholecystitisKóros májműködésEmelkedett gamma-glutamiltranszferázszintEmelkedett bilirubinszint a vérben* ,‡ | Cholecystitis Kóros mákműködés Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint |
| Nem gyakori | Májelégtelenségh,† Hepaticus encephalopathiai | Májelégtelenségh,† Hepaticus encephalopathiai Hepatocellularis károsodás/hepatitisi |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrkiütés | Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrkiütés |
| Gyakori | Alopecia | HyperkeratosisAlopecia |
| Nem gyakori | Hyperkeratosis | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | Hátfájás Arthralgia | Hátfájás Arthralgia Myalgia VégtagfájdalomMusculoskeletalis fájdalom |
| Gyakori | Myalgia Végtagfájdalom Musculoskeletalis fájdalom | |
| Nem gyakori | Állkapocs osteonecrosisa | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | Proteinuria* Emelkedett kreatininszint a vérben‡ | Proteinuria* Emelkedett kreatininszint a vérben‡ |
| Gyakori | Veseelégtelenségk, *,† Vesekárosodás* Emelkedett karbamidszint a vérben | Veseelégtelenségk, *Emelkedett karbamidszint a vérben |
| Nem gyakori | Nephrosis szindrómaVesekárosodás* | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | Fáradékonyság Gyengeség Perifériás oedema | Fáradékonyság Gyengeség Perifériás oedema |
| Gyakori | Rossz közérzet | Rossz közérzet |
| Nem gyakori | Gyógyulási zavarNem-gastrointestinalis fistulal | Gyógyulási zavarNem-gastrointestinalis fistulal |
| 9. táblázat: Hatásossági eredmények DTC-s betegeknél | ||
| Lenvatinib N=261 | Placebo N=131 | |
| Progressziómentes túlélés (PFS)a | ||
| Progressziók vagy halálesetek száma (%) | 107 (41,0) | 113 (86,3) |
| Medián PFS hónapokban (95%-os CI) | 18,3 (15,1; NE) | 3,6 (2,2; 3,7) |
| Relatív hazárd (99%-os CI)b,c | 0,21 (0,14, 0,31) | |
| P-értékb | <0,0001 | |
| Korábbi anti-VEGF/VEGFR terápiában | 195 (74,7) | 104 (79,4) |
| nem részesült betegek (%) | ||
| Progressziók vagy halálesetek száma (%) | 76 | 88 |
| Medián PFS hónapokban (95%-os CI) | 18,7 (16,4; NE) | 3,6 (2,1; 5,3) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b,c | 0,20 (0,14; 0,27) | |
| 1 korábbi anti-VEGF/VEGFR terápiában nem részesült betegek (%) | 66 (25,3) | 27 (20,6) |
| Progressziók vagy halálesetek száma (%) | 31 | 25 |
| Medián PFS in hónapokban (95%-os CI) | 15,1 (8,8; NE) | 3,6 (1,9; 3,7) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b,c | 0,22 (0,12; 0,41) | |
| Objektív válaszaránya | ||
| Objektív reszponderek száma (%) | 169 (64,8) | 2 (1,5) |
| (95%-os CI) | (59,0; 70,5) | (0,0; 3,6) |
| P-értékb | <0,0001 | |
| Teljes válaszok száma | 4 | 0 |
| Részleges válaszok száma | 165 | 2 |
| Az ojektív válaszig eltelt idő mediánja,d hónapok (95%-os CI) | 2,0 (1,9; 3,5) | 5,6 (1,8; 9,4) |
| A válasz időtartama,d hónap, medián (95%-os CI) | NE (16,8; NE) | NE (NE; NE) |
| Összesített túlélés | ||
| Halálesetek száma (%) | 71 (27,2) | 47 (35,9) |
| Medián OS hónapokban (95%-os CI) | NE (22,0, NE) | NE (20,3; NE) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b, e | 0,73 (0,50; 1,07) | |
| P-érték b, e | 0,1032 | |
| CI: konfidenciaintervallum (confidence interval); NE: nem becsülhető (not estimable); OS: összesített túlélés (overall survival); PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); RPSFT: a kezelés kudarcáig eltelő idő rang-megtartó strukturális modellje (rank preserving structural failure time model); VEGF/VEGFR: vascularis endothelialis növekedési faktor/vascularis endothelialis növekedési faktor receptor.a: Független radiológiai értékelés.b: Földrajzi régió (Európa vs. Észak-Amerika vs. egyéb), korcsoport (≤65 év vs. >65 év) és korábbi anti-VEGF/VEGFR terápia alkalmazása (0 vs. 1) szerint rétegezve.c: A Cox-féle proporcionális hazárd modellel meghatározva.d: A Kaplan-Meier módszerrel meghatározva; a 95%-os CI-t a generalizált Brookmeyer és Crowley módszerrel határozták meg azoknál a betegeknél, akik a teljes válasz, illetve részleges válasz figyelembevételével a legjobb összesített választ mutatták.e: Az átkeresztezés hatására nincs korrigálva. |
| 10. táblázat: Hatásossági eredmények HCC esetén a REFLECT vizsgálatból | ||||
| Hatásossági paraméter | Relatív hazárda, b(95%-os CI) | P-értékd | Medián (95%-os CI)e | |
| Lenvatinib (N=478) | Sorafenib (N=476) | |||
| OS | 0,92 (0,79; 1,06) | NA | 13,6 (12,1; 14.9) | 12.3 (10,4; 13,9) |
| PFSg (mRECIST) | 0,64 (0,55; 0,75) | <0.00001 | 7,3 (5,6; 7,5) | 3,6 (3,6; 3,7) |
| Százalékok (95%-os CI) | ||||
| ORRc, f, g (mRECIST) | NA | <0.00001 | 41% (36%; 45%) | 12% (9%; 15%) |
| Adatok lezárva: 2016. november 13.a: A relatív hazárd (HR) a lenvatinibre vonatkozik, a szorafenibbel összehasonlítva, Cox-féle modell alapján, benne a kezelési csoporttal faktorként.b: Rétegezés régió (1. régió: Ázsia és Csendes-óceán, 2. régió: Nyugat), makroszkópos vena portae invázió vagy extrahepaticus szóródás vagy mindkettő (igen, nem), ECOG PS (0, 1) és testtömeg (<60 kg, ≥60 kg) alapján.c: Az eredmények a megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.d: A P-érték a lenvatinib szorafenibbel szembeni szuperioritásának vizsgálatára vonatkozik.e: A kvartilisek meghatározására Kaplan–Meier-módszerrel került sor, a 95%-os CI-ket pedig generalizált Brookmeyer- és Crowley-módszerrel becsülték megf: Válaszarány (teljes vagy részleges válasz)g: A független radiológiai felülvizsgálat retrospektív elemzése alapján. Az objektív válasz medián időtartama 7,3 (95%-os CI: 5,6; 7,4) hónap a lenvatinibcsoportban és 6,2 (95%-os CI: 3,7; 11,2) hónap a szorafenib-csoportban. |
| 11. táblázat: Hatásossági eredmények endometrium carcinoma esetén, a 309-es vizsgálatban | ||
| Végpont | Lenvatinib pembrolizumabbalN=411 | Doxorubicin vagy PaklitaxelN=416 |
| OS | ||
| Eseményt mutató betegek száma (%) | 276 (67%) | 329 (79%) |
| Medián érték hónapokban (95%-os CI) | 18,7 (15,6; 21,3) | 11,9 (10,7; 13,3) |
| Relatív hazárda (95%-os CI) | 0,65 (0,55; 0,77) | |
| P-értékb | <0,0001 | |
| PFSd | ||
| Eseményt mutató betegek száma (%) | 281 (68%) | 286 (69%) |
| Medián érték hónapokban (95%-os CI) | 7,2 (5,7; 7,6) | 3,8 (3,6; 4,2) |
| Relatív hazárda (95%-os CI) | 0,56 (0,47; 0,66) | |
| P-értékc | <0,0001 | |
| ORRd | ||
| ORRe (95%-os CI) | 32% (27; 37) | 15% (11,18) |
| Teljes válasz | 7% | 3% |
| Részleges válasz | 25% | 12% |
| P-értékf | <0,0001 | |
| Válasz időtartamad | ||
| Medián érték hónapokbang (tartomány) | 14,4 (1,6+; 23,7+) | 5,7 (0,0+; 24,2+) |
| A stratifikált Cox regressziós modell alapjánEgyoldalas névleges p-érték a stratifikált log-rank teszt alapján (végső elemzés). A 11,4 hónapos medián utánkövetési idővel (tartomány: 0,3–26,9 hónap) végzett, előre meghatározott időközi OS-elemzés során – a lenvatinib és a pembrolizumab kombinációját a doxorubicinnel vagy paklitaxellel összehasonlítva – statisztikailag szignifikáns szuperioritást értek el az OS tekintetében (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,51; 0,75] p-érték <0,0001).Egyoldalú p-érték a stratifikált log-rank teszt alapjánAz előre meghatározott időközi elemzésnélVálasz: Teljes válaszként vagy részleges válaszként megerősített legjobb objektív válaszA Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG teljesítménystátusz, földrajzi terület és medencét érő besugárzási előzmények szerint stratifikálva.A Kaplan–Meier-becslés alapján | ||
| 12. táblázat A CLEAR vizsgálat hatásossági eredményei vesesejtes carcinoma esetén az IRC alapján | ||
| Lenvatinib 20 mg és Pembrolizumab 200 mg N=355 | Szunitinib 50 mg N=357 | |
| Progressziómentes túlélés (PFS)* | ||
| Események száma, n (%) | 207 (58%) | 214 (60%) |
| PFS medián érték, hónapokban (95%-os CI)a | 23,9 (20,8; 27,7) | 9,2 (6,0; 11,0) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b, c | 0,47 (0,38; 0,57) | |
| P-értékc | <0,0001 | |
| Teljes túlélés (OS) | ||
| Halálesetek száma, n (%) | 149 (42%) | 159 (45%) |
| OS medián értéke, hónapokban (95%-os CI)a | 53,7 (48,7; NE) | 54,3 (40,9; NE) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b, c | 0,79 (0,63; 0,99) | |
| P-értékc | 0,0424 | |
| Objektív válaszarány (megerősített) | ||
| Objektív válaszarány, n (%) | 253 (71,3%) | 131 (36,7%) |
| (95%-os CI) | (66,6; 76,0) | (31,7; 41,7) |
| Teljes válaszok száma (CR), n (%) | 65 (18,3%) | 17 (4,8%) |
| Részleges válaszok száma (PR), n (%) | 188 (53,0%) | 114 (32%) |
| P-értékd | <0,0001 | |
| A válasz időtartamaa | ||
| Medián érték hónapokban (tartomány) | 26,7 (1,64+, 55,92+) | 14,7 (1,64+, 54,08+) |
| A tumorértékelést a RECIST 1.1 kritériumok alapján végezték; az ORR csak a megerősített válaszokat tartalmazza.Az adatbázis lezárásának dátuma (DCO) = 2022. július 31.CI = konfidenciaintervallum; NE= nem becsülhető;* A PFS elsődleges elemzése magában foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását. A PFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül összhangban voltak.a A kvartilisek becslése a Kaplan–Meier-módszerrel történt.b A relatív hazárdot a Cox Proportional Hazards Model alapján határozták meg, amely a kezelési csoportot mint tényezőt is magában foglalja; az Efron-módszert használják a kapcsolatokhoz.c Földrajzi régió szerint (1. régió: Nyugat-Európa és Észak-Amerika, 2. régió: a világ többi része), valamint az MSKCC prognosztikai csoportok szerint (kedvező, közepes, rossz) rétegezve IxRS-ben. Névleges kétoldalas P-érték a rétegzett log-rank teszt alapján.d A névleges kétoldalas P-érték a rétegezett Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszten alapul. Az ORR korábbi, előre meghatározott végső elemzésénél (17,3 hónapos medián követési idő) statisztikailag szignifikáns fölényt értek el az ORR tekintetében a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával a szunitinibhez képest, (esélyhányados: 3,84 (95%-os CI: 2,81; 5,26), P-érték <0,0001). |
| Lenvatinib + Pembrolizumab (N=355) | Szunitinib (N=357) | Lenvatinib + Pembrolizumab vs. Szunitinib | |||
| Betegek száma | Események száma | Betegek száma | Események száma | ||
| Progressziómentes túlélés (PFS) az IRC értékelése alapjána | PFS HR (95%-os CI) | ||||
| Kedvező | 96 | 56 | 97 | 65 | 0,46 (0,32; 0,67) |
| Közepes | 227 | 129 | 228 | 130 | 0,51 (0,40; 0,65) |
| Kedvezőtlen | 32 | 22 | 32 | 19 | 0,18 (0,08; 0,42) |
| Teljes túlélés (OS)a | OS HR (95% CI) | ||||
| Kedvező | 96 | 27 | 97 | 31 | 0,89 (0,53; 1,50) |
| Közepes | 227 | 104 | 228 | 108 | 0,81 (0,62; 1,06) |
| Kedvezőtlen | 32 | 18 | 32 | 20 | 0,59 (0,31; 1,12) |
| 14. táblázat: Hatásossági eredmények RCC esetén egy korábbi VEGF támadáspontú terápiát követően a 205-ös vizsgálatban | |||
| lenvatinib 18 mg + everolimusz 5 mg (N=51) | lenvatinib 24 mg (N=52) | everolimusz 10 mg (N=50) | |
| Progressziómentes túlélés (PFS)a a vizsgáló értékelése alapján | |||
| PFS medián érték, hónapokban (95%-os CI) | 14,6 (5,9; 20,1) | 7,4 (5,6; 10,2) | 5,5 (3,5; 7,1) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b lenvatinib + everolimusz vs. everolimusz | 0,40 (0,24; 0,67) | - | - |
| P-érték lenvatinib + everolimusz vs. everolimusz | 0,0005 | - | - |
| A progressziómentes túlélés (PFS)a post-hoc retrospektív független értékelés alapján | |||
| PFS medián érték, hónapokban (95%-os CI) | 12,8 (7,4; 17,5) | 9,0 (5,6; 10,2) | 5,6 (3,6; 9,3) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b lenvatinib + everolimusz vs. everolimusz | 0,45 (0,26; 0,79) | - | - |
| P-érték lenvatinib + everolimusz vs. everolimusz | 0,003 | - | - |
| Összesített túlélésc | |||
| Halálesetek száma, n (%) | 32 (63) | 34 (65) | 37 (74) |
| OS medián érték, hónapokban (95%-os CI) | 25,5 (16,4; 32,1) | 19,1 (13,6; 26,2) | 15,4 (11,8; 20,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b lenvatinib + everolimusz vs. everolimusz | 0,59 (0,36; 0,97) | - | - |
| Objektív válaszarány n (%) a vizsgáló értékelése alapján | |||
| Teljes válaszok | 1 (2) | 0 | 0 |
| Részleges válaszok | 21 (41) | 14 (27) | 3 (6) |
| Objektív válaszarány | 22 (43) | 14 (27) | 3 (6) |
| Stabil betegség | 21 (41) | 27 (52) | 31 (62) |
| A válasz időtartama, medián érték, hónapokban (95%-os CI) | 13,0 (3,7; NE) | 7,5 (3,8; NE) | 8,5 (7,5; 9,4) |