Letybo 50 egység por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Letybo 50 egység por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 egység Clostridium botulinum által termelt A típusú botulinum toxint tartalmaz injekciós üvegenként.

Feloldás után 0,1 ml oldat 4 egységet tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Letybo a szemöldökök közötti, teljesen összeráncolt homlok esetén látható, közepes vagy súlyos mértékű függőleges ráncok (glabella ráncok) megjelenésének átmeneti javítására javallott a 75 évesnél fiatalabb felnőttek esetében, amennyiben a ráncok olyan súlyosak, hogy pszichésen nagyon zavarják a pácienst.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Letybo készítményt kizárólag az ebben a kezelésben megfelelően képzett orvos adhatja be, a megfelelő eszközök alkalmazásával.

Adagolás

Az ajánlott adag összesen 20 egység, amelyet 5, egyenként 4 egységet (0,1 ml) tartalmazó injekció formájában kell beadni: 2–2 injekciót a corrugator supercilii izmokba és 1 injekciót a procerus izomba.

A botulinum toxin egységek nem helyettesíthetők más készítmények botulinum toxin egységeivel.

Az ajánlott adagok eltérnek a más botulinum toxin készítmények esetében alkalmazott adagoktól.

Az egyes kezelések között legalább három hónapnak el kell telnie.

Amennyiben a korábbi kezelést követően nem jelentkeznek nemkívánatos hatások, lehetőség van újabb kezelésre, de a kezelések között legalább három hónapnak el kell telnie.

Amennyiben az előző kezelést követően egy hónappal a kezelés sikertelennek bizonyul, vagyis a kiindulási állapothoz képest nincs jelentős mértékű javulás, az alábbiakat lehet fontolóra venni:

A sikertelenség okainak feltárása, például nem megfelelő izmokba történő injekciózás, nem megfelelő injekciózási technika, toxinneutralizáló antitestek megjelenése, elégtelen mennyiségű adag.

Az A típusú botulinum toxinnal történő kezelés fontosságának újraértékelése.

A Letybo 12 hónapnál hosszabb ideig tartó ismételt injekciózásának hatásosságát és biztonságosságát nem értékelték.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 75 évesnél idősebb páciensek esetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Letybo készítményről. A 65 évesnél idősebbek esetében nincs szükség külön adagmódosításra (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A Letybo készítménynek gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Intramuscularis alkalmazás.

Feloldás után a Letybo készítményt kizárólag egy injekciós kezelésre szabad felhasználni páciensenként.

A hígításra, felhasználásra, kezelésre és az injekciós üvegek ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az intramuscularis injekciót 1 ml-es, 0,01 ml-es beosztású, steril inzulin vagy tuberculin típusú fecskendővel és 30–31 G méretű tűvel kell beadni.

0,5 ml, megfelelően feloldott oldatot kell felszívni a steril fecskendőbe, amelyet megfelelően buborékmentesíteni kell. Az injekció beadása előtt a készítmény hígításához használt tűt ki kell cserélni.

Ügyelni kell rá, hogy a Letybo készítményt ne érbe adják be.

A blepharoptosis szövődmény csökkentése érdekében kerülni kell az injekció beadását a levator palpebrae superioris közelében, különösen azon páciensek esetében, akik nagy szemöldök-összehúzó izmokkal rendelkeznek. A corrugator supercilii izmokba való beadáskor az első injekciót közvetlenül a szemöldökök medialis széle fölé kell beadni. A második injekciót kb. 1 cm-re a supraorbitalis ív (kemény, csontos, jól kitapintható határ a szemhéj fölött) fölött kell beadni, ott, ahol a szemöldökök középvonalai találkoznak egymással. A procerus izom beadási helye közvetlenül az orrhíd középvonala fölött található, ott, ahol a vízszintes ráncok keletkeznek a szemöldökök medialis végei között. A corrugator supercilii izmok medialis végeibe és a szemöldökök középvonalaiba történő injekciózáskor ügyelni kell rá, hogy az injekció beadási helye legalább 1 cm-re legyen a supraorbitalis ívtől (kemény, csontos, jól kitapintható határ a szemhéj fölött).

Az injekciók beadásakor ügyelni kell rá, hogy a beadás ne az erekbe történjen. Injekciózás előtt mutató- vagy hüvelykujját nyomja rá erősen az orbitalis perem alatti részre, hogy megakadályozza a készítmény átszivárgását erre a részre. A tűt superior és medialis irányban kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Általános izomaktivitási rendellenességek (pl. myasthenia gravis, Lambert–Eaton-szindróma, amyotrophiás lateral sclerosis).

Akut fertőzés vagy gyulladás az injekció beadásának tervezett helyén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Letybo alkalmazása előtt tisztában kell lenni a glabellaris régióban található izmok anatómiájával, a környező ér- és idegstruktúrákkal, valamint a korábbi műtéti beavatkozások által okozott anatómiai elváltozásokkal. Kerülni kell a sérülékeny anatómiai képletekbe történő injekciózást.

Körültekintően és megfelelő óvatossággal kell eljárni a Letybo alkalmazásával, amennyiben a megcélzott izom túlzott gyengeséget vagy atrophiát mutat.

A kezelést követően fennáll a szemhéj ptosis kockázata. A kockázat minimalizálásával kapcsolatban lásd az alkalmazásra vonatkozó utasításokat a 4.2 pontban.

Az eljárással kapcsolatos események

Más botulinum toxinokkal való kezelést követően a tűvel összefüggő fájdalom, illetve szorongás vasovagalis reakciókat eredményezett, ideértve az átmeneti, panaszt okozó hypotensiót és a syncope-ot.

Meglévő neuromuscularis betegségek

A fel nem ismert neuromuscularis betegségben szenvedő páciensek fokozottan lehetnek kitéve az A típusú botulinum toxin tipikus adagja által kiváltott klinikailag szignifikáns szisztémás hatások kockázatának, ideértve a súlyos dysphagiát és légzőszervi károsodást.

Túlérzékenységi reakciók

A botulinum toxin beadását követően nagyon ritka esetekben anaphylaxiás reakció fordulhat elő. Ezért adrenalinnak vagy más, anaphylaxia elleni készítménynek rendelkezésre kell állnia.

A toxin hatásának átterjedése közeli vagy távoli helyekre

A botulinum toxin esetében a beadás helyétől távol, a toxin továbbterjedésével potenciálisan összefüggő mellékhatásokat is jelentettek nagyon ritka esetekben (lásd 4.8 pont). A terápiás adagokkal kezelt páciensek túlzott mértékű izomgyengeséget tapasztalhatnak.

A nyelési és légzési nehézségek súlyosak, és akár halálhoz is vezethetnek. A Letybo beadása nem javasolt azon páciensek esetében, akiknek anamnézisében dysphagia és aspiratio szerepel.

A pácienseknek azonnal orvoshoz kell fordulniuk, amennyiben nyelési, beszéd- vagy légzési zavar jelentkezik náluk.

Antitestképződés

A túl gyakori vagy túl nagy adagok fokozhatják az antitestképződés kockázatát. Az antitestképződés akár más javallatok esetében is az A típusú botulinum toxinnal való kezelés sikertelenségéhez vezethet.

Vérzéses betegségek

Körültekintően kell eljárni, ha a Letybo készítményt vérzéses betegségekben szenvedő páciensek esetében kívánja alkalmazni, mivel az injekció véraláfutást okozhat.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egyéb, klinikai jelentőségű kölcsönhatásról nem számoltak be e javallattal összefüggésben.

Elméletben a botulinum toxin hatását felerősíthetik az aminoglikozid antibiotikumok, a spektinomicin vagy más olyan készítmények, amelyek hatással vannak a neuromuscularis jelátvitelre (pl. neuromuscularis jelátvitelt blokkoló készítmények).

A különböző szerotípusú botulinum neurotoxinok egyszerre történő vagy néhány hónapon belüli alkalmazásának a hatása nem ismert. A túlzott mértékű neuromuscularis gyengeséget súlyosbíthatja, ha egy korábban beadott botulinum toxin hatásának elmúlása előtt alkalmaznak egy másik botulinum toxint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az A típusú botulinum toxin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Állatkísérletek során nagy adagok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. A Letybo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Letybo kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Letybo alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt.

Termékenység

Az A típusú botulinum toxin fogamzóképes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ a termékenységre gyakorolt hatásokról. Hím és nőstény patkányokkal végzett kísérletek során a termékenység csökkenését mutatták ki (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokról. Az A típusú botulinum toxin alkalmazása azonban astheniával, izomgyengeséggel, szédüléssel és látászavarral járhat, amelyek hatással lehetnek a gépek kezelésére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Letybo biztonságosságát három pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyek mindegyike tartalmazott egy placebokontrollos részt (1. ciklus) és egy hosszú távú részt (2–4. ciklus), amely legfeljebb egy évet ölelt fel. A vizsgálatok során 1162 páciens kapott Letybo készítményt. Emellett kiegészítő adatok is rendelkezésre állnak egy Koreában lefolytatott, a glabella ráncokkal összefüggő III. fázisú vizsgálatból, valamint a forgalomba hozatal utáni adatok is rendelkezésre állnak.

A mellékhatások a vizsgálati készítménnyel (Letybo), az injekciózási eljárással vagy mindkettővel összefüggésben állhatnak. Általánosságban elmondható, hogy a mellékhatások az injekciózást követő első néhány napon belül jelentkeznek, és átmenetiek. A jelentett nemkívánatos események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A glabella ráncok kezelését célzó, Letybo készítménnyel végzett három pivotális vizsgálatban leggyakrabban előforduló gyógyszermellékhatás (a Letybo készítménnyel kezelt páciensek közül legalább ketten jelentették az 1. ciklusban) a fejfájás (a páciensek 1,7%-ánál), az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom (a páciensek 0,3%-ánál), valamint a szemhéj ptosis, a blepharospasmus, a feji diszkomfortérzés és a contusio (mindegyik a páciensek 0,2%-ánál) volt.

Az injekciózással összefüggésben lokalizált fájdalmat, gyulladást, paraesthesiát, hypaesthesiát, érzékenységet, duzzanatot/oedemát, bőrpírt, lokalizált fertőzést, vérzést, illetve véraláfutást jelentettek. A botulinum toxin beadását követően lázat és influenza szindrómát szintén jelentettek (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A klinikai tapasztalatok alapján a mellékhatások előfordulási gyakoriságával kapcsolatos információk az alábbiak. Az előfordulási gyakoriság egyes kategóriáinak a meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100); ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat: A Letybo alkalmazását követően a klinikai és forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Megjegyzés: A Letybo készítménnyel kezelt 1162 páciens közül csak 1-nél jelentkeztek ritka események.

A klinikai és forgalomba hozatal utáni vizsgálatoknál előforduló események gyakoriságának meghatározásánál a „legrosszabb eset” megközelítést alkalmazták.

* az injekciózási eljárás nemkívánatos gyógyszermellékhatása. Megjegyzés: erről az információról nem gyűjtöttek adatokat a koreai forgalomba hozatal utáni vizsgálatban.

** csak forgalomba hozatal utáni vizsgálatban

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Az alkalmazással összefüggő mellékhatások

A Letybo alkalmazását követően jelentett, az alkalmazással összefüggő nemkívánatos hatások egyénenként nem gyakori, összességében gyakori események. Az injekciózás helyén kialakuló nem gyakori reakciók között szerepel a fájdalom, a véraláfutás, a duzzanat, a pruritus, a terime és a nyomásérzet. Ritka esetekben az injekciózás helyén kialakulhat fájdalom és diszkomfort.

A toxin beadási helytől távolra történő továbbterjedésének kockázata

A botulinum toxin esetében nagyon ritkán jelentettek a beadás helyétől továbbterjedő toxinnal potenciálisan összefüggő mellékhatásokat (pl. izomgyengeség, dysphagia, obstipatio vagy aspiratiót követő pneumonia, amely halálos kimenetelű is lehet) (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei

A Letybo túladagolása az adag nagyságától, a beadás helyétől és a beadás helye szerinti szövetek tulajdonságaitól függ.

Az A típusú botulinum toxin véletlen injekciója következtében jelentkező szisztémás toxicitást egyetlen esetben sem figyeltek meg. A túlzott mértékű adagok lokális vagy disztális, generalizált és mély neuromuscularis paralysist okozhatnak. Nem jelentettek olyan eseteket, amikor az A típusú botulinum toxint lenyelték volna.

A túladagolásnak közvetlenül az injekció beadását követően nem feltétlenül vannak látható jelei.

A túladagolás kezelése

Véletlen injekció vagy lenyelés esetén a pácienst orvosi megfigyelés alatt kell tartani az általános gyengeség vagy izombénulás tüneteit figyelve. Amennyiben a páciensnél A típusú botulinum toxin okozta mérgezés tünetei jelentkeznek (általános gyengeség, ptosis, diplopia, nyelési zavar és beszédzavar, vagy a légzőizmok paresise), fontolóra kell venni a páciens kórházi felvételét.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Izomrelaxánsok, egyéb perifériás támadáspontú izomrelaxánsok.

ATC-kód: M03AX01

Hatásmechanizmus

A Clostridium botulinum A típusú neurotoxinja blokkolja az acetilkolin neurotranszmitter perifériás felszabadulását a neuromuscularis junctio presyinapticus, kolinerg idegvégződéseiből azáltal, hogy széthasítja a SNAP-25-ös fehérjét, amely elengedhetetlen a sikeres kötődéshez és az acetilkolin felszabadulásához az idegvégződésekben található vesiculákból, ami az izom denervatiójához és petyhüdt bénuláshoz vezet.

Az injekciót követően a toxin kezdetben gyorsan és nagy affinitással kötődik bizonyos sejtfelszíni receptorokhoz. Ezt követően a toxin receptormediált endocitózis révén átjut a plazmamembránon. Végül a toxin bekerül a cytosolba, és progresszívan gátolja az acetilkolin felszabadulását. A klinikai jelek 2-3 napon belül jelentkeznek. A hatás az injekciót követő 4 héten belül éri el a csúcsát. A helyreállás jellemzően az injekciót követő 3-4 hónapon belül jelentkezik, amikor az idegvégződések ismét kisarjadnak, és újra kapcsolódnak a véglemezhez.

Klinikai adatok

A Letybo biztonságosságát és hatásosságát 3 pivotális, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban (BLESS I, BLESS II és BLESS III) vizsgálták, amelyekben összesen 955 pácienst kezeltek Letybo készítménnyel és 317 pácienst kezeltek placebóval, egyetlen kezelés erejéig. Emellett 854 olyan páciensről is rendelkezésre állnak adatok, akiket Letybo készítménnyel kezeltek a BLESS I és II vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett részében, további 1-3 kezelés erejéig. Kiegészítő adatok állnak rendelkezésre egy Koreában lefolytatott, a glabella ráncokkal összefüggő klinikai fejlesztési programból, amely egy III. fázisú, 137 páciens részvételével zajlott vizsgálatból (HG-11-01) és egy 815 páciens részvételével zajlott forgalomba hozatal utáni vizsgálatból (HG-13-02) áll.

Hatásosság

A BLESS I, BLESS II és BLESS III vizsgálatban a kiinduláskor valamennyi páciensnél közepesen súlyos (a páciensek 27%-ánál) vagy súlyos (a páciensek 73%-ánál) glabella ráncok voltak láthatók a homlok maximális összeráncolásakor. A vizsgálók és a páciensek négypontos ráncskálán (FWS) történő értékelései alapján 20 egység Letybo jelentősen csökkentette a homlok maximális összeráncolásakor látható glabella ráncok súlyosságát. Az FWS kétpontos javulását igénylő végpont alkalmazása esetén statisztikailag szignifikáns mértékű különbséget figyeltek meg a válaszarányban a Letybo javára. A vizsgálók 4. heti értékelése alapján a Letybo szintén magas, kedvező válaszarányt eredményezett, amikor a 0 vagy 1 pontos (nincs ránc vagy enyhe ráncok) FWS-pontszám elérését definiálták klinikailag jelentős válaszként (lásd 2. táblázat).

2. táblázat Válaszarány a kiindulástól a 4. hétig maximálisan összeráncolt homlok esetén a ráncskála (FWS) alapján a BLESS I, BLESS II és BLESS III vizsgálatban – Teljes elemzési populáció

A vizsgáló értékelése alapján a 4. héten a Letybo készítménnyel kezelt vizsgálati alanyok 38,3%-a mutatott 3 pontos javulást a ráncok súlyosságában a kiindulási „súlyos” állapothoz képest (FWS 3-as szint), „ránctalan” állapotot (FWS 0-s szintet) elérve.

A glabella ráncok javulása (amelynek alapjául az FWS-pontszám ≥ 2 pontos csökkenése szolgál maximálisan összeráncolt homlok esetén, mind a vizsgálati alany, mind pedig a vizsgáló értékelése alapján) az injekció beadását követő első héten belül megkezdődött, a maximális hatás pedig az injekció beadását követő második héten állt be. A hatás időtartama 12-16 hétnek tekinthető (lásd 1. ábra).

1. ábra A válaszarány (≥ 2 pontos javulás az FWS-ben, mind a vizsgálati alany, mind pedig a vizsgáló értékelése alapján) időbeli alakulása az 1. ciklus során az aktív versus placebokezelés esetén a pivotális BLESS vizsgálatokban

Kimutatható volt, hogy a nyugalmi FWS-pontszám ≥ 1 pontos csökkenését mutatók aránya statisztikailag szignifikánsan nagyobb a Letybo-csoportban, mint a placebocsoportban: Négy héttel az injekció beadását követően a vizsgálók úgy ítélték meg, hogy a Letybo készítménnyel kezelt páciensek 63,1%-a, 59,4%-a és 61,3%-a, valamint a placebóval kezelt páciensek 15,4%-a, 5,7%-a és 9,0%-a mutatott ≥ 1 pontos javulást a nyugalmi FWS-pontszámban a BLESS I, a BLESS II, illetve a BLESS III vizsgálatban (a kezelések közötti különbség p-értéke minden vizsgálat esetében < 0,001 volt).

A hosszú távú, ismételt adagokkal végzett, nyílt elrendezésű vizsgálatból származó adatok megerősítették, hogy az egy évig tartó vizsgálati időszakban a második, a harmadik és a negyedik Letybo-kezelés esetében a válaszarány továbbra is magas maradt, annak ellenére, hogy – a vizsgálat elrendezése miatt – az ismételt kezelési ciklusok esetében fellépett némi torzítás a nem reagálók javára.

Az újonnan kifejlesztett, módosított Skindex-16 glabella ránc életminőség-skála szerint a vizsgálatban részt vevő páciensek több mint 85%-a közepesen súlyos vagy súlyos mértékű negatív pszichológiai hatást tapasztalt a glabella ráncok következtében a kiinduláskor, míg a páciensek kb. 15%-a enyhe hatásról számolt be.

A módosított Skindex-16 glabella ránc életminőség-skála szerint a Letybo készítménnyel kezelt páciensek esetében pszichológiai szempontból határozott javulás volt megfigyelhető a placebóval kezelt páciensekhez képest.

A páciensek többsége kedvező kozmetikai eredményekről számolt be, valamint magas volt az elégedettségi arány a végeredménnyel.

Biztonságosság

A BLESS I, BLESS II és BLESS III vizsgálat kettős vak kezelése során 33 (3,5%) páciens tapasztalt olyan nemkívánatos eseményeket, amelyek legalább lehetségesen összefüggnek a Letybo készítménnyel, és 8 (2,5%) páciens tapasztalt olyan nemkívánatos eseményeket, amelyek legalább lehetségesen összefüggnek a placebokezeléssel. A nyílt elrendezésű kezelés során 46 (5,4%) páciens tapasztalt olyan nemkívánatos eseményeket, amelyek legalább lehetségesen összefüggnek a (legfeljebb 3 kezelési ciklust magába foglaló) Letybo-kezeléssel. Ezen nemkívánatos események egyikét sem tekintették súlyosnak. Az eredmények összhangban voltak a glabella ráncokkal összefüggő HG‑11‑01 III. fázisú támogató vizsgálat eredményeivel.

A BLESS I, BLESS II és BLESS III vizsgálatban minden kezelés előtt, 4 héttel az egyes kezelések után és az utolsó vizsgálati viziten kiértékelték az antitestképződést. A Letybo beadását követően egyik páciensnél sem észleltek neutralizáló antitesteket.

Forgalomba hozatal utáni adatok

A forgalomba hozatal utáni adatok, vagyis a 815 páciens részvételével végzett, a glabella ráncokkal kapcsolatos forgalomba hozatal utáni vizsgálat (HG‑13‑02) adatai összhangban vannak a klinikai vizsgálatokban megfigyelt adatokkal.

Idősek

A BLESS I, BLESS II és BLESS III vizsgálatban összesen 152/1272 (11,91%) páciens volt 65 éves vagy annál idősebb a szűréskor. 75 évesnél idősebb páciens nem vett részt a vizsgálatban. A BLESS I, BLESS II és BLESS III vizsgálatban Letybo készítményt kapó páciensek között a 4. héten az összetett válaszarány (elsődleges végpont) alacsonyabb volt a ≥ 65 éves páciensek esetében (46/118 [39,0%]), mint a < 65 éves páciensek esetében (450/839 [53,6%]). A kettős vak Letybo-kezeléssel összefüggésben állónak tartott nemkívánatos eseményeket tapasztalók teljes aránya szempontjából nem volt nagy különbség a három vizsgálatot összesítve tekintve (a < 65 éves páciensek 3,7%-a, illetve a ≥ 65 éves páciensek 1,7%-a a készítménnyel összefüggő, illetve az injekciózási eljárással összefüggő nemkívánatos események figyelembe vétele esetén).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Letybo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az izomindukált ráncok kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem várható, hogy a javasolt 20 egységnyi adagot tartalmazó intramuscularis injekciót követően az A típusú botulinum toxin mérhető szintben megjelenik a perifériás vérben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A BoNT/A‑DP heti vagy havi rendszerességű, egyszeri és ismételt adagolású, intramuscularis injekció formájában történő alkalmazásával, patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatai a beinjekciózott izom dózisfüggő paralysisét tárták fel, amely csökkent mozgásképességhez, valamint alacsonyabb ételfogyasztáshoz, testtömeghez és kreatininszinthez vezetett a muscularis atrophia miatt, amely az állatok muscularis paralysisének és csökkent mozgékonyságának a következménye. Toxikológiailag releváns egyéb súlyos, helyi vagy szisztémás nemkívánatos hatást 15 E/ttkg dózisig nem figyeltek meg.

Egy embriofötális fejlődési vizsgálatban, ahol vemhes patkányoknál naponta legfeljebb 8 E/ttkg BoNT/A‑DP injekciót alkalmaztak intramuscularisan a gesztáció 5. és 16. napja között, muscularis atrophiát, alacsonyabb testtömeget és szennyezett perinealis régiót eredményező dózisfüggő izomparalysist figyeltek meg az anyaállatoknál. Késleltetett magzati csontképződést és alacsonyabb magzati testtömeget (≥ 20%) figyeltek meg, de malformációkat nem tapasztaltak; ezeket az anyai toxicitás másodlagos következményeiként értelmezték, ami összhangban van az A típusú botulinum toxint tartalmazó egyéb készítmények esetében tapasztaltakkal. A peri- és postnatalis fejlődésre gyakorolt hatásokat nem értékelték.

Egyéb, A típusú botulinum toxint tartalmazó készítmények nagy dózisa esetén a termékenység károsodását figyelték meg a hímeknél és a nőstényeknél.

A BoNT/A‑DP-vel kapcsolatban genotoxicitási, antigenicitási, karcinogenitási, illetve termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

humán albumin

nátrium-klorid

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg

3 év.

Elkészített oldat

A fizikai-kémiai stabilitás 2 °C-on 24 órán keresztül igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 – 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml-es átlátszó I-es típusú injekciós üveg, dugóval (klórbutil gumi) és biztonsági záras védőkupakkal (alumínium) ellátva.

1 injekciós üveget tartalmazó csomag (minden csomag 1 injekciós üveget tartalmaz, dobozban).

2 injekciós üveget tartalmazó csomagolás (minden csomag 2 injekciós üveget tartalmaz, dobozban).

2 injekciós üveget tartalmazó gyűjtőcsomagolás (minden csomag 2 injekciós üveget tartalmaz, dobozban, külső doboz gyűjtőcsomagolásban).

6 injekciós üveget tartalmazó gyűjtőcsomagolás (minden csomag 6 injekciós üveget tartalmaz dobozban, külső fólia gyűjtőcsomagolásban).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A felhasználásra, a kezelésre és az ártalmatlanításra vonatkozó utasításokat szigorúan be kell tartani.

A feloldást a helyes gyakorlat előírásai szerint kell elvégezni, különös tekintettel az aszepszisre.

A Letybo feloldásához 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót kell alkalmazni, amelyből 1,25 ml-t kell hozzáadni.

A kifröccsent folyadék felfogása érdekében célszerű műanyaggal bélelt papírtörlő fölött feloldani az injekciós üveg tartalmát és előkészíteni a fecskendőt. 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót kell felszívni egy fecskendőbe, amelyet óvatosan kell befecskendezni az injekciós üvegbe, elkerülve a hab- vagy buborékképződést, vagy az erőteljes felkeveredést, mert ez denaturációt okozhat. Ha a vákuum nem szívja be az oldószert az injekciós üvegbe, akkor az injekciós üveget ki kell dobni. A feloldott Letybo átlátszó, színtelen oldat, amely gyakorlatilag szemcsementes. Felhasználás előtt az injekciós üveget szemrevételezéssel ellenőrizze, és győződjön meg róla, hogy a készítmény idegen szemcséktől mentes.

Ha a feloldott oldat zavaros vagy szemcsés, akkor a Letybo készítményt tilos felhasználni.

Minden olyan oldatos injekciót, amelyet több mint 24 órán át tároltak, ki kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az injekciós üvegek, a fecskendők és a felhasznált anyagok biztonságos ártalmatlanítására vonatkozó eljárás

A nem feloldott Letybo biztonságos ártalmatlanításához oldja fel az injekciós üvegben lévő Letybo készítményt egy kevés vízzel, majd autoklávozza az üveget. Az üres injekciós üvegeket, a maradék oldatot tartalmazó injekciós üvegeket, a fecskendőket és a kifröccsent anyagokat autoklávozni kell. Másik megoldásként a maradék Letybo hígított nátrium-hidroxid-oldattal (0,1 N NaOH) vagy hígított nátrium-hipoklorit-oldattal (0,5% vagy 1% NaOCl) is inaktiválható.

Az inaktiválás után a használt injekciós üvegeket, fecskendőket és anyagokat tilos kiüríteni – ezeket megfelelő tárolókba kell kidobni, és a helyi előírások szerint kell ártalmatlanítani.

Javaslatok arra az esetre, ha a botulinum toxin kezelése során baleset történne

A kifröccsent készítményt fel kell törölni: ehhez használjon nátrium-hipoklorit-oldattal átitatott nedvszívó anyagot (por esetén) vagy száraz nedvszívó anyagot (feloldott készítmény esetén).

A szennyezett felületeket nátrium-hipoklorit-oldattal átitatott nedvszívó anyaggal kell megtisztítani, majd fel kell szárítani.

Ha egy injekciós üveg eltörik, járjon el a fentiek szerint, és óvatosan szedje össze a törött üvegdarabokat, majd törölje fel a készítményt, ügyelve rá, hogy ne vágja meg magát.

Ha a készítmény bőrrel érintkezik, mossa le az érintett részt nátrium-hipoklorit-oldattal, majd öblítse le alaposan vízzel.

Ha a készítmény szembe kerül, bő vízzel vagy szemmosó oldattal alaposan öblítse ki.

Ha a készítmény sebbe, vágásba vagy sérült bőrre kerül, bő vízzel alaposan öblítse le, majd az adagnak megfelelően tegye meg a szükséges orvosi lépéseket.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II. /2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CROMA-PHARMA GmbH

Industriezeile 6

2100 Leobendorf

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24147/01 1× I-es típusú injekciós üvegben.

OGYI-T-24147/02 2×1 I-es típusú injekciós üvegben.

OGYI-T-24147/03 6×1 I-es típusú injekciós üvegben.

OGYI-T-24147/04 2× I-es típusú injekciós üvegben.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. október 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 6.