LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg levoszimendánt tartalmaz milliliterenként.

12,5 mg levoszimendánt tartalmaz 5 ml‑es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag:

789 mg etanolt (alkoholt) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A koncentrátum tiszta, sárga vagy narancssárga, látható részecskéktől mentes oldat, amelyet alkalmazás előtt hígítani szükséges.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A LevaTROP súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának (acutely decompensated severe chronic heart failure – ADHF) rövidtávú kezelésére javallott olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pont).

A LevaTROP felnőtteknek javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A LevaTROP csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre.

Adagolás

Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően, személyre szabottan kell meghatározni.

A kezelést 10 perc alatt beadott 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont).

Az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis az infúzió beadásának kezdetén egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát értékelni kell a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető.

Az infúzió javasolt időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A levoszimendán-infúzió alkalmazásának abbahagyását követően nem tapasztalták tolerancia kialakulását vagy rebound jelenséget. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont).

A levoszimendán ismétlődő adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy – Az intravénás levoszimendán hatékonyságának randomizált, multicentrikus értékelése) programban kisebb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A kezelés monitorozása

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt EKG-vizsgálatokat kell végezni, monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legalább 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás

A LevaTROP csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A LevaTROP nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A LevaTROP csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, de a dózismódosítás nem tűnik szükségesnek. A LevaTROP nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A LevaTROP alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába.

Az alábbi táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú LevaTROP infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

Az alábbi táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú LevaTROP infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával (levoszimendánnal) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

Súlyos májkárosodás.

Az anamnézisben torsades de pointes.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A LevaTROP kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a LevaTROP-ot elővigyázatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll egy hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még elővigyázatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

A LevaTROP infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy adását fel kell függeszteni.

A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg, mindazonáltal általában 7‑10 napig tartanak. Ez részben aktív metabolitok jelenlétének köszönhető, amelyek maximális plazmakoncentrációjukat körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után érik el. A beteg állapotának nem invazív monitorozása az infúzió adását követően legalább 4‑5 napig ajánlott. A monitorozást a vérnyomáscsökkenés maximumának eléréséig, majd az azt követő vérnyomásnövekedés elindulásáig ajánlott folytatni, de a monitorozás időtartama meghaladhatja az 5 napot, ha a vérnyomás további csökkenése figyelhető meg, de 5 napnál kevesebb is lehet, amennyiben a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén hosszabb megfigyelés is szükséges lehet.

A LevaTROP-ot elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az aktív metabolitok eliminációjáról vesekárosodásban szenvedő betegek esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vesekárosodás az aktív metabolitok nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A LevaTROP-ot elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodása az aktív metabolitok expozíciójának növekedését okozhatja, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A LevaTROP infúzió csökkentheti a szérum káliumkoncentrációját. Emiatt az alacsony szérumkálium-koncentrációt a LevaTROP alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek alkalmazásakor tapasztaltakhoz hasonlóan előfordulhat a hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van.

A LevaTROP infúziót csak elővigyázatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén.

A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.

A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni.

A LevaTROP alkalmazását elővigyázatosan és szoros EKG‑monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek hosszú a QTc‑intervallumuk (etiológiától függetlenül), vagy akiknek egyidejűleg a QTc‑intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont) (QTc‑intervallum = korrigált QT‑intervallum).

A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem vizsgálták. Nem áll rendelkezésre információ a levoszimendán következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád és jobbkamrai infarctus.

A levoszimendán nem alkalmazható 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél, mivel e korcsoportban történt alkalmazásával kapcsolatban a tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a levoszimendán alkalmazásáról szívátültetésre váró, súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Ez a készítmény 3,9 g alkoholt (3945,06 mg) (etanolt) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, amely egyenértékű 789 mg/ml alkohollal. A készítmény 5 ml-ében (egy injekciós üvegben) található alkoholmennyiség 98,6 ml sörnek vagy 39,4 ml bornak felel meg. Alkoholfüggőség esetén a készítmény ártalmas.

Figyelembe kell venni terhesség vagy szoptatás, gyermekek, illetve magas kockázatú csoportok esetében, például májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknél. A készítményben lévő alkohol mennyisége befolyásolhatja más gyógyszerek hatását.

Mivel a készítményt általában lassan, 24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a LevaTROP-ot elővigyázatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és levoszimendán-infúziót. A LevaTROP infúzió alkalmazható a béta‑blokkolókkal kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága.

Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együtt adása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

A levoszimendán in vitro CYP2C8-inhibitor hatásúnak bizonyult, ezért nem zárható ki, hogy növelheti azon egyidejűleg alkalmazott készítmények expozícióját, melyek főként CYP2C8 által bomlanak le. Ennélfogva LevaTROP együttes alkalmazása érzékeny CYP2C8-szubsztrátokkal – mint a loperamid, pioglitazon, repaglinid és enzalutamid – kerülendő, amennyiben lehetséges.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A levoszimendán terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A levoszimendán alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR‑1896 és az OR‑1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán-infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A LevaTROP-ot kapó nőknek nem szabad szoptatniuk, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges káros cardiovascularis hatásokat.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%‑ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin‑kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support – Intravénás inotróp támogatásra szoruló, akut szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélése]) a betegek 18%‑ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást.

Az alábbi 3. táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO [Levosimendan Infusion versus Dobutamine], RUSSLAN [Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct – A levoszimendán biztonságosságának és hatékonyságának randomizált vizsgálata akut szívinfarktus utáni balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél], 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek  1%‑ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, akkor a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel.

A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszeri és gyakoriság kategóriák használatával történik:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

A mellékhatások összefoglalása

A SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján

A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások

A forgalomba hozatal után kamrafibrillatiót jelentettek a levoszimendán-kezelésben részesült betegek körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A LevaTROP túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A levoszimendánnal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és noradrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a LevaTROP-ra adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A nagy dózisok ( 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc‑intervallum megnyúlását okozzák. A LevaTROP túladagolása esetén folyamatos EKG-monitorozás, a szérum-elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A LevaTROP túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatás kialakulásához vezethet, és ez a megfigyelési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók), ATC‑kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét azáltal, hogy kalciumdependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt.

Ezen túlmenően a levoszimendán ATP‑szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztenciaerekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III-gátló. Terápiás koncentrációban ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA‑t (perkután transzluminális coronaria angioplasztikát) vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkéntesek és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő dózisban (3 mikrogramm/ttkg–24 mikrogramm/ttkg) és folyamatos infúzióban (0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc) intravénásan alkalmazott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, valamint csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A levoszimendán infúzió növeli a koronáriák vérátáramlását, a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél, és javítja a myocardium perfúzióját szívelégtelenségben. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A levoszimendán infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin‑1 keringésben kialakuló szintjét. A javasolt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben

A levoszimendánt több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I

Egy kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoét tapasztaltak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjának kezelésében összehasonlítsák a levoszimendán plusz szokásos kezelés hatékonyságát a placebo plusz szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiket a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk  35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoét tapasztaltak. Az intravénás milrinon-kezelés kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a  90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a  120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B‑típusú natriureticus peptid szintje a placebó plusz szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés, vagy < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Egy kettős vak, double-dummy (a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket is, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), illetve olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%‑a nyugalmi dyspnoe miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében (relatív hazárd = 0,91, 95%-os CI [0,74, 1,13], p = 0,401). Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán-csoport mortalitási eredménye numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutamin-csoporté (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló-kezelésben részesültek. Mindkét kezelési csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulási vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a lökettérfogatot, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás középnyomást és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás [PCWP – pulmonary capillary wedge pressure] > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5‑10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%‑ánál ischaemiás volt, míg 45%‑uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%‑ánál nyugalmi állapotban is jelentkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%‑os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%‑os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%‑a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%‑ával (p = 0,025). A tüneteket mutató betegek 68%‑ánál a levoszimendán-kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%‑ával. A fáradtságot értékelő pontszám javulása 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placebóval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a legfeljebb 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok szívműtétek során

Az alábbiakban a legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő kerül bemutatásra.

LEVO‑CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 882 szívműtéten áteső beteg vett részt, a levoszimendánt az anesztézia bevezetésekor kezdték el adagolni (0,2 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 60 percen át, majd 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 23 órán keresztül) azoknál a betegeknél, akiknél a műtét előtt a balkamrai ejekciós frakció ≤ 35% volt. A vizsgálat nem érte el az összetett elsődleges végpontokat. A négy elemből álló elsődleges végpont (30 napon belüli halálozás, 30 napon belüli vesepótlókezelés, 5 napon belüli myocardialis infarctus, vagy 5 napon belüli szívműködést segítő gépi támogatás alkalmazása) a levoszimendán-csoport betegeinek 24,5%‑ánál, a placebocsoport betegeinek szintén 24,5%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,00; 99%-os CI [0,66; 1,54]). A két elemből álló elsődleges végpont (30 napon belüli halálozás vagy 5 napon belüli szívműködést segítő gépi támogatás alkalmazása) a levoszimendán-csoport betegeinek 13,1%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 11,4%‑ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,18; 96%-os CI [0,76; 1,82]). A 90 nap során a levoszimendán-csoport betegeinek 4,7%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 7,1%‑ánál következett be halál (nem korrigált relatív hazárd 0,64; 95%-os CI [0,37; 1,13]). Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 36%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 38%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg.

LICORN

Egy a vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél az LVEF értéke ≤ 40% volt és coronaria bypass graft műtétre (szívbillentyűműtéttel együtt vagy anélkül) voltak előjegyezve. A 24 órás, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisú levoszimendán-infúziót (telítő dózis nélkül) az anesztézia bevezetése után kezdték el adagolni. Az összetett elsődleges végpont a következő elemekből állt: katekolamin-infúzió 48 órán túli alkalmazása, a keringés gépi támogatásának szükségessége a műtétet követően, vagy a vesepótlókezelés szükségessége. Az elsődleges végpontot a levoszimendán-kezelésben részesült betegek 52%-a, míg a placebóval kezelt betegek 61%‑a érte el (abszolút kockázatkülönbség –7%; 95%-os CI [–17%; 3%]). A becsült 10%‑os kockázatcsökkenés főként a 48 órás katekolamin-infúzió szükségességével függött össze.

A 180 napos halálozás 8% volt a levoszimendán-csoportban, és 10% a placebocsoportban.

Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 57%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 48%‑ánál figyeltek meg.

Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 50%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 40%‑ánál figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A készítmény iv. beadása után körülbelül 1 óra alatt éri el a hatóanyag a megfelelő vérszintet. A dinamikus egyensúlyi állapot az állandó dózisú infúzió mellett 5 órán belül alakul ki.

A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97‑98%‑ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR‑1855 aktív metabolit fehérjekötődése 39%‑os és az OR‑1896 aktív metabolité pedig 42%‑os.

Biotranszformáció

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a hatóanyag változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N‑acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%‑a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR‑1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N‑acetiltranszferáz alakít az OR‑1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegeknél az OR‑1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N‑acetiltranszferáz‑2 enzim által vezérelt anyagcsere utakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegeknél az OR‑1855, míg gyorsan acetiláló betegeknél az OR‑1896 van túlsúlyban. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (melyek a 24 órás levoszimendán-infúzió befejezése után legfeljebb 7‑9 napig tartanak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatók.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR‑1855 és az OR‑1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javasolt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1‑et, továbbá sem az OR‑1855, sem az OR‑1896 nem gátolja a CYP2C8-et vagy a CYP2C9‑et. In vitro kimutatták, hogy a levoszimendán a CYP2C8 inhibitora (lásd 4.5 pont). Embernél a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4‑et és a CYP2C9‑et, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A levoszimendán clearance‑e körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a felezési idő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%‑a választódik ki a vizelettel és 44%‑a a széklettel majdnem teljesen inaktív konjugátum formájában. A dózis több mint 95%‑a egy héten belül kiürül.

Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%‑a) távozik változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. Az OR‑1855 és OR‑1896 kisebb metabolitok (a levoszimendán dózis körülbelül 5%-a) lassan képződnek és a keringésből lassan eliminálódnak.

A levoszimendán aktív metabolitjainak, az OR-1855-nek és az OR-1896-nak maximális plazmakoncentrációja körülbelül 2 nappal a levoszimendán infúzió befejezése után alakul ki. A metabolitok felezési ideje körülbelül 75‑80 óra. Az OR‑1855 és OR‑1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Linearitás/nem-linearitás

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis alkalmazása esetén gyermekeknél (3 hónapos – 6 éves kor) hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél nem állt fenn szívelégtelenség. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint a hemodializált betegeknél a levoszimendán nem kötött frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR‑1855 és OR‑1896) AUC‑értéke akár 170%‑kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR‑1855 és OR‑1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8‑23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében. A levoszimendán, valamint az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh-B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás esetén az OR‑1855 és OR‑1896 eliminációs felezési ideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatoknál általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál vemhesség előtt, illetve a vemhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Povidon,

citromsav,

vízmentes etanol.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel és oldószerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Klórbutil dugóval lezárt injekciós üveg esetén: 2 év.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2–8 °C közötti tárolási hőmérsékleten.

A hígítást követő tárolási és a felhasználási idő nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható!

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatásosság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időpontig felhasználható.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat 10 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üvegbe töltve, amely fluorpolimer bevonattal és polipropilén gyantából készült lepattintható kupakkal ellátott klórbutil gumidugóval van lezárva. Injekciós üveg dobozban.

Kiszerelések

1 db 5 ml-es injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem hígítható 0,05 mg/ml‑t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni a hígított oldatot, hogy észlelhetők‑e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A 0,025 mg/ml‑es koncentrációjú infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glükózoldattal.

A 0,05 mg/ml‑es koncentrációjú infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml LevaTROP 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glükózoldattal.

A LevaTROP-pal az alábbi gyógyszerek adhatók egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül:

furoszemid 10 mg/ml-es koncentrációban;

digoxin 0,25 mg/ml-es koncentrációban;

gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml-es koncentrációban.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Ernst-Melchior-Gasse 20

1020 Bécs, Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24613/01 1×5 ml klórbutil gumidugóval lezárt, színtelen, I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 2.