Levnibiot 5 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Levnibiot 5 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió 5 mg levofloxacint tartalmaz (levofloxacin-hemihidrát formájában) milliliterenként.

Az oldatos infúzió 500 mg levofloxacint tartalmaz (levofloxacin-hemihidrát formájában) 100 milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok:

Az oldatos infúzió 0,15 mmol (3,54 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként.

Az oldatos infúzió 15,40 mmol (354,20 mg) nátriumot tartalmaz 100 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta, zöldessárga, idegen részecskéktől mentes oldat

pH: 4,5–5,1

Ozmolalitás: 282 mOsmol/kg – 322 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Levnibiot oldatos infúzió felnőttek kezelésére javallott az alábbi fertőzésekben (lásd 4.4 és 5.1 pont):

Akut pyelonephritis és szövődményes húgyúti fertőzések (lásd 4.4 pont)

Krónikus bakteriális prostatitis

Anthrax-inhaláció: posztexpozíciós profilaxis és kuratív kezelés (lásd 4.4 pont)

Az alábbi fertőzésekben a Levnibiot oldatos infúzió csak abban az esetben alkalmazható, ha a fertőzés kezelésére az általában javasolt egyéb antibakteriális szerek nem tekinthetőek megfelelőnek.

Területen szerzett pneumonia

Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Levnibiot oldatos infúziót lassú intravénás infúzióban, napi egy vagy két alkalommal kell alkalmazni. Az adagolás a fertőzés típusától és súlyosságától, valamint a feltételezett kórokozó érzékenységétől függ.

A kezdeti intravénás kezelés után megfelelő per os gyógyszerforma alkalmazásával folytatható a Levnibiot-kezelés, a filmtabletta alkalmazási előírásának, illetve az adott beteg szükségleteinek megfelelően. Mivel a parenterális, illetve a per os gyógyszerforma bioekvivalens, ugyanaz az adag alkalmazható.

Adagolás

A Levnibiot oldatos infúzió adagolására vonatkozóan az alábbi javaslatok adhatók:

Adagolás normál veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance >50 ml/perc)

1 A kezelés intravénás és szájon át történő kezelésből áll. Az intravénás kezelésről a perorális kezelésre történő átállás ideje a klinikai helyzettől függ, általában 2–4 nap.

Különleges betegcsoportok

Károsodott veseműködésű betegek (kreatinin-clearance ≤50 ml/perc)

1Hemodialízist vagy folyamatos ambulánsan végzett peritonealis dialízist (CAPD) követően kiegészítő adag alkalmazása nem szükséges.

Májkárosodás

Mivel a levofloxacin nem metabolizálódik a májban szignifikáns mennyiségben, és kiválasztása elsősorban a vesén át történik, dózismódosítás nem szükséges.

Idősek

A vesefunkciók miatti megfontolásokon kívül az idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 pont: „Íngyulladás, ínszakadás” és a „QT-intervallum megnyúlása”).

Gyermekek és serdülők

A levofloxacin ellenjavallt gyermekeknél és fejlődésben lévő serdülőknél (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

A Levnibiot oldatos infúziót kizárólag lassú intravénás infúzióban, napi egy vagy két alkalommal kell alkalmazni. Az infúzió beadásának időtartama 250 mg-os dózis esetén legalább 30 perc, 500 mg esetében legalább 60 perc legyen (lásd 4.4 pont).

Inkompatibilitással kapcsolatban lásd a 6.2 pontot, egyéb infúziós készítményekkel történő kompatibilitást illetően pedig a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A levofloxacin oldatos infúzió alkalmazása tilos:

a levofloxacinnal vagy bármely más kinolonnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén,

epilepsziás betegeknél,

azon betegeknél, akiknek az anamnézisében fluorokinolonok alkalmazásával összefüggő ínbetegségek szerepelnek,

gyermekeknél vagy fejlődésben lévő serdülőknél,

terhesség alatt,

szoptató nőknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levofloxacin alkalmazását el kell kerülni azoknál a betegeknél, akik korábban kinolon- vagy fluorokinolon-tartalmú készítmények alkalmazásakor súlyos mellékhatást tapasztaltak (lásd 4.8 pont). Ilyen betegeknél csak egyéb kezelési lehetőségek hiányában és az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad levofloxacin-kezelést kezdeni (lásd még 4.3 pont).

A meticillin-rezisztens S. aureus nagy valószínűséggel keresztrezisztenciát mutat a fluorokinolonokkal, beleértve a levofloxacint is. Ezért a levofloxacin nem ajánlott ismert vagy feltételezett MRSA fertőzések kezelésére, kivéve, ha a laboratóriumi eredmények megerősítették, hogy a kórokozó érzékeny a levofloxacinra (és amennyiben az MRSA fertőzésre általánosan ajánlott antibakteriális készítmények nem hatékonyak).

Az E. coli – a húgyúti fertőzésekért leggyakrabban felelős kórokozó – fluorokinolon-rezisztenciája változó mértékű az Európai Unió területén. Ezért fluorokinolonokra vonatkozó E. coli rezisztencia helyi gyakoriságát kell figyelembe venni a gyógyszer felírásakor.

Anthrax-inhaláció: A humán alkalmazásra vonatkozó korlátozott adatok a Bacillus anthracis in vitro érzékenységi adataiból és állatkísérletes adatokból származnak. A kezelőorvosnak a nemzeti és/vagy a nemzetközi terápiás irányelveknek megfelelően kell eljárnia anthrax fertőzés esetén.

Az infúzió beadásának időtartama

Figyelembe kell venni, hogy a levofloxacin oldatos infúzió beadásának ajánlott időtartama 250 mg-os dózis esetén legalább 30 perc, 500 mg esetében legalább 60 perc. Ismeretes, hogy ofloxacin infúzió adása során tachycardia és átmeneti vérnyomásesés jelentkezhet. A jelentős vérnyomásesés következtében ritkán keringés-összeomlás alakulhat ki. Amennyiben a levofloxacin (az ofloxacin l-izomerje) infúzió beadása során nagymértékű vérnyomásesés jelentkezik, az infúziót azonnal le kell állítani.

Hosszan tartó, rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások

Kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél nagyon ritkán különböző – esetenként több – szervrendszert (csont- és izomrendszer, idegrendszer, pszichiátriai kórképek és érzékszervek) érintő, a beteg életkorától és eleve fennálló kockázati tényezőitől függetlenül fellépő, hosszan fennálló (hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be. A levofloxacin alkalmazását bármilyen súlyos mellékhatásra jellemző jel vagy tünet első jelentkezésekor azonnal le kell állítani, és a betegnek azt kell javasolni, hogy tanácsért forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz.

Íngyulladás és ínszakadás

Az íngyulladás és az ínszakadás (különösen – de nem kizárólag – az Achilles-íné) már a kinolon- vagy fluorokinolon-kezelés megkezdését követő 48 órán belül jelentkezhet, néha mindkét oldalon, és a kezelés abbahagyását követően hónapokkal később is jelentették előfordulását. Az íngyulladás és az ínszakadás kockázata nagyobb idősebb betegeknél, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szervtranszplantáción átesett betegeknél, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokkal kezelt betegek esetében. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása ezért kerülendő.

A levofloxacin-kezelést a tendinitis első jeleinek (például fájdalmas duzzanat, gyulladás) jelentkezésekor le kell állítani, és más kezelést kell megfontolni. Az érintett végtagot megfelelően kezelni kell (például immobilizáció). Tendinopathia tüneteinek jelentkezésekor kortikoszteroidok nem alkalmazhatók.

Myoclonus

Myoclonus eseteit jelentették levofloxacin-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A myoclonus kockázata fokozott idősebb betegeknél; valamint vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha a levofloxacin dózisát nem módosítják a kreatinin-clearence-nek megfelelően. A levofloxacin alkalmazását azonnal le kell állítani a myoclonus első előfordulásakor, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Aortaaneurysma és -dissectio és szívbillentyűhiba okozta regurgitatio/billentyűelégtelenség

Az epidemiológiai vizsgálatok a fluorokinolonok bevételét követően az aortaaneurysma és aortadissectio, valamint az aorta- és a mitralis billentyű regurgitatiójának fokozott kockázatáról számoltak be, különösen időseknél. Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és -dissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűhiba miatti regurgitatióról, illetve billentyűelégtelenségről (lásd 4.8 pont).

Ezért a fluorokinolonokat kizárólag gondos előny-kockázat értékelést és más terápiás lehetőségek mérlegelését követően szabad csak alkalmazni, ha a beteg családi anamnézise pozitív az aneurysma vagy veleszületett szívbillentyű-betegség tekintetében, továbbá a már meglévő aortaaneurysmával és/vagy aortadissectióval vagy szívbillentyű-betegséggel diagnosztizált betegeknél, illetve a következőkre hajlamosító egyéb kockázati tényezők vagy betegségek esetén:

mind aortaaneurysma, mind -dissectio és szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: kötőszöveti rendellenességek, mint Marfan-szindróma vagy Ehlers–Danlos-szindróma, Turner-szindróma, Behcet-kór, hypertonia, rheumatoid arthritis) vagy emellett

aortaaneurysma és -dissectio (pl.: vascularis rendellenességek, mint Takayasu-artheritis, óriássejtes artheritis, vagy ismert atherosclerosis, vagy Sjögren-szindróma) vagy emellett

szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: infektív endocarditis).

Az aortaaneurysma és -dissectio és a billentyűk rupturájának kockázata fokozódhat az egyidejűleg szisztémás kortikoszteroidokkal kezelt betegeknél is.

Hirtelen hasi, mellkasi vagy hátfájdalom esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak egy sürgősségi osztályon dolgozó orvoshoz.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy akut dyspnoe, újonnan jelentkező palpitatio, illetve a has vagy az alsó végtagok ödémájának kialakulása esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz.

Clostridium difficile által okozott betegség

A levofloxacin-kezelés során vagy azt követően (akár a kezelés után több héttel) jelentkező hasmenés, főleg, ha az súlyos mértékű, folyamatosan fennálló és/vagy véres, Clostridium difficile által okozott betegség (CDAD) tünete lehet. A CDAD súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet, a legsúlyosabb formája a pseudomembranosus colitis (lásd 4.8 pont). Ezért fontos, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a levofloxacinnal történő kezelés folyamán vagy azt követően súlyos hasmenés alakul ki, figyelembe vegyék a pseudomembranosus colitis gyanúját.

Amennyiben CDAD gyanúja merül fel, vagy megerősítésre kerül, a levofloxacin adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést haladéktalanul meg kell kezdeni. Ilyen esetben bélperisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt.

Görcsrohamokra hajlamos betegek

A kinolonok csökkenthetik a görcsküszöböt és ezáltal görcsrohamot indukálhatnak. Az anamnézisben szereplő epilepszia esetén a levofloxacin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb kinolon származékokhoz hasonlóan a levofloxacin csak különlegesen körültekintően alkalmazható görcsrohamra való hajlam esetén, vagy az agyi görcsküszöböt csökkentő hatóanyagokkal, pl. teofillinnel együtt (lásd 4.5 pont). Görcsrohamok kialakulása esetén (lásd 4.8 pont) a levofloxacinnal történő kezelést abba kell hagyni.

G-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek

A látens vagy manifeszt glükóz‑6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek hajlamosak lehetnek hemolitikus reakciók kialakulására kinolon típusú antibakteriális készítménnyel történő kezelés esetén, ezért a levofloxacin körültekintően alkalmazandó, és a hemolízis lehetséges előfordulására figyelni kell.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a levofloxacin főként a vesén át választódik ki, vesekárosodás esetén a levofloxacin adagját módosítani kell (lásd 4.2 pont).

Túlérzékenységi reakciók

A levofloxacin okozhat súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat (pl. az angioödémától egészen az anafilaxiás sokkig), esetenként az első adag bevételét követően (lásd 4.8 pont). A betegeknek ilyen esetben azonnal fel kell függeszteniük a kezelést és felkeresniük kezelőorvosukat, vagy az ügyeletes orvost, aki megteszi a szakszerű sürgősségi intézkedéseket.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük toxikus epidermális necrolysist (TEN: más néven

Lyell-szindróma), Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) jelentettek a levofloxacin alkalmazásával kapcsolatban, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, a levofloxacin-kezelést azonnal le kell állítani, és mérlegelni kell az alternatív kezelési mód alkalmazását. Ha a betegnél a levofloxacin alkalmazásakor olyan súlyos reakció jelentkezik, mint például SJS, TEN vagy DRESS-szindróma, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető levofloxacinnal.

A glükózanyagcsere zavarai

Mint minden kinolonnál, ennél a hatóanyagnál is jelentettek – leggyakrabban időseknél előforduló – vércukorszint-zavarokat, beleértve egyaránt a hypoglykaemiát és a hyperglykaemiát, ami rendszerint olyan diabeteses betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg orális antidiabetikumot (pl. glibenklamid) vagy inzulint kapnak. Beszámoltak hypoglykaemiás kóma esetekről. Diabeteses betegeknél a vércukorszint gondos monitorozása ajánlott (lásd 4.8 pont).

A levofloxacin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a beteg vércukor-rendellenességet észlel. Ilyen esetben megfontolandó alternatív, nem fluorokinolon antibakteriális kezelés alkalmazása.

A fényérzékenység megelőzése

Fényérzékenységet jelentettek levofloxacin alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A fényérzékenység megelőzése érdekében ajánlott, hogy a betegek feleslegesen ne tegyék ki magukat erős napsütésnek vagy mesterséges UV-sugárzásnak (pl. kvarclámpa, szolárium) a kezelés alatt és annak leállítását követően 48 óráig.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel levofloxacinnal és K-vitamin antagonistával (pl. warfarin) egyidejűleg kezelt betegeknél előfordulhat a koagulációs értékek (PT/INR) növekedése és/vagy vérzés, e szerek egyidejű alkalmazása esetén a véralvadási értékeket ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Pszichotikus reakciók

A kinolonkezelésben – beleértve a levofloxacint is – részesülő betegek esetén pszichotikus reakciókat jelentettek. Nagyon ritka esetekben ezek öngyilkossági gondolatokig és önveszélyes magatartásig súlyosbodtak, akár egyetlen levofloxacin-adag bevételét követően is (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél ilyen reakciók alakulnak ki, ezeknek a reakcióknak első jeleinél a levofloxacin-kezelést meg kell szakítani és a betegnek kezelőorvosához kell fordulnia. Megfontolandó alternatív, nem fluorokinolon antibakteriális kezelés alkalmazása, és a szükséges óvintézkedéseket meg kell tenni. Elővigyázatosság szükséges, ha a levofloxacint pszichotikus betegeknek, illetve olyan betegeknek adják, akiknek az anamnézisében pszichiátriai betegség szerepel.

QT-intervallum megnyúlása

Körültekintés szükséges, ha a fluorokinolonokat, (pl. a levofloxacint), olyan betegeken alkalmazzák, akiknél igazoltan jelen vannak a QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezői, például.:

veleszületetten hosszú QT-intervallum szindróma

egyidejűleg alkalmazott, bizonyítottan a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek (pl.: IA és III osztályú antiarritmikumok, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok)

nem korrigált elektrolit egyensúlyzavar (pl. alacsony kálium- és magnéziumszint)

szívbetegségek (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarktus, bradycardia)

Az idős betegek és a nők érzékenyebbek lehetnek a QTc szakaszt megnyújtó gyógyszerekre, ezért körültekintés szükséges, ha a fluorokinolonokat, pl. a levofloxacint ezeknél a betegcsoportoknál alkalmazzák. (Lásd 4.2 pont „Idősek”, és 4.5, 4.8, 4.9 pont.)

Perifériás neuropathia

A kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél szenzoros vagy szenzomotoros polyneuropathiás eseteket jelentettek, amelyek paraesthesiát, hypaesthesiát, dysaesthesiát vagy gyengeséget okoztak. A levofloxacin-kezelésben részesülő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben neuropathia tünetei – például fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség – jelentkeznek, a potenciálisan irreverzibilis állapot kialakulásának megelőzése érdekében tájékoztassák erről kezelőorvosukat, mielőtt folytatnák a kezelést (lásd 4.8 pont).

Hepatobiliáris rendellenességek

Levofloxacin-kezelésben részesülő betegeknél májnekrózisról, illetve végzetes májelégtelenségről is beszámoltak, elsősorban olyan esetekben, amikor a beteg egyéb súlyos megbetegedésben is szenvedett (pl. szepszisben, lásd 4.8 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szakítsák meg a kezelést és keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben májrendellenességre utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, pl. anorexia, sárgaság, sötét vizelet, bőrviszketés, hasi érzékenység.

Myasthenia gravis súlyosbodása

A fluorokinolonok, ideértve a levofloxacint is, gátolják a neuromuszkuláris ingerület-átvitelt, ezért myasthenia gravisban szenvedő betegeknél súlyosbíthatják az izomgyengeséget. A forgalomba hozatalt követően észlelt súlyos mellékhatásokat (a halálozást és a légzéstámogatást igénylő eseteket) összefüggésbe hozták a fluorokinolon alkalmazásával myasthenia gravisban szenvedő betegeknél. A levofloxacin alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében myasthenia gravis szerepel.

Látászavarok

Amennyiben látásromlás, vagy bármilyen más, a szemekre gyakorolt hatás tapasztalható, azonnali szemész szakorvosi konzultáció szükséges (lásd 4.7 és 4.8 pont).

Felülfertőződés

A levofloxacin, különösen hosszú távú alkalmazása esetén, a rezisztens kórokozók elszaporodását eredményezheti. Amennyiben a kezelés folyamán felülfertőződés történik, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Laboratóriumi értékekre kifejtett hatás

Az opiát kimutatása levofloxacinnal kezelt beteg vizeletében, tévesen pozitív eredményt mutathat. Specifikusabb módszerekre lehet szükség a pozitív opiát eredmény megerősítésére.

A levofloxacin gátolhatja a Mycobacterium tuberculosis szaporodását, ezért ál-negatív eredményt adhat a tuberculosis diagnosztizálása során.

Akut pancreatitis

Akut pancreatitis kialakulása lehetséges levofloxacint szedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellegzetes tüneteiről. Hányinger, rossz közérzet, hasi diszkomfort, akut hasi fájdalom vagy hányás jelentkezése esetén a betegek azonnali orvosi kivizsgálása szükséges. Akut pancreatitis gyanúja esetén a levofloxacin alkalmazását abba kell hagyni; diagnózisa esetén a levofloxacint nem szabad újra alkalmazni. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel (lásd 4.8 pont).

Vérképzőszervi rendellenességek

A levofloxacin-kezelés során csontvelő-elégtelenség alakulhat ki, beleértve a leukopeniát, neutropeniát, pancytopeniát, haemolyticus anaemiát, thrombocytopeniát, aplasticus anaemiát vagy agranulocytosist (lásd 4.8 pont). Ha ezen vérképzőszervi rendellenességek bármelyikének fennáll a gyanúja, a vérképet monitorozni kell. Rendellenes eredmények esetén fontolóra kell venni a levofloxacin-kezelés leállítását.

Nátrium

Ez a gyógyszer 354,20 mg nátriumot tartalmaz 100 ml oldatban, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,7%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a levofloxacinra

Teofillin, fenbufén, vagy hasonló nem-szteroid gyulladásgátló készítmények

A klinikai vizsgálatok során a levofloxacin és a teofillin között nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást. A kinolonok teofillinnel, nem-szteroid gyulladásgátlókkal vagy más, az agyi görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazásakor azonban a görcsküszöb kifejezett csökkenése fordulhat elő.

A levofloxacin koncentrációi fenbufén jelenlétében kb. 13%-kal magasabbak voltak, mint önmagában való alkalmazásakor.

Probenecid és cimetidin

A probenecid és a cimetidin statisztikailag jelentős hatással volt a levofloxacin eliminációjára. A levofloxacin renalis clearance-ét a cimetidin (24%) és a probenecid (34%) is csökkentette. Ennek oka, hogy mind a két hatóanyag gátolja a levofloxacin tubuláris szekrécióját. A vizsgálatban alkalmazott adagok esetében azonban a statisztikailag szignifikáns kinetikai különbségeknek valószínűleg nincs klinikai jelentőségük.

A tubuláris renalis szekréciót befolyásoló hatóanyagok, mint a probenecid és a cimetidin levofloxacinnal való egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, különösen vesekárosodás esetén.

Egyéb fontos adatok

Klinikai farmakológiai vizsgálatok szerint a levofloxacin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben, amikor a levofloxacint a következő hatóanyagokkal együtt alkalmazták: kalcium-karbonát, digoxin, glibenklamid, ranitidin.

A levofloxacin hatása egyéb gyógyszerekre

Ciklosporin

A ciklosporin felezési ideje levofloxacinnal együtt alkalmazva 33%-kal nőtt.

K-vitamin antagonisták

Levofloxacinnal és K-vitamin antagonistával (pl. warfarin) egyidejűleg kezelt betegek esetében beszámoltak a koagulációs értékek (PT/INR) emelkedéséről és/vagy vérzésről, amely súlyos is lehet. Ezért K-vitamin antagonista egyidejű alkalmazása esetén a koagulációs értékeket monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Ismerten QT-intervallum megnyúlását előidéző gyógyszerek

Fokozott óvatossággal kell alkalmazni a fluorokinolonokat (pl. a levofloxacint) azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan hatóanyagokat kapnak, amelyekről ismert, hogy a QT-intervallum meghosszabbodását eredményezik (pl. IA és III osztályú antiarritmikumok, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok) (lásd 4.4 pont „QT-intervallum meghosszabbodása”).

Egyéb releváns információk

Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a levofloxacin nem hatott a teofillin (a CYP1A2 ismert szubsztrátja) farmakokinetikájára. Ezt azt jelenti, hogy a levofloxacin nem rendelkezik CYP1A2 gátlással.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a levofloxacin terhes nőkben történő alkalmazásáról. Az állatokon elvégzett vizsgálatok nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).

A humán adatok hiánya és az elvégzett állatkísérletek azonban arra engednek következtetni, hogy a testtömeget hordozó ízületek fluorokinolonok okozta károsodásának kockázata fennáll a fejlődésben lévő állatoknál, ezért a levofloxacin alkalmazása terhesség alatt tilos (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

A levofloxacin szoptató nők számára ellenjavallt. Nincs elegendő adat a levofloxacin anyatejbe történő kiválasztódásáról; azonban más fluorokinolonok kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hiányában és mert az elvégzett állatkísérletek arra engednek következtetni, hogy a testtömeget hordozó ízületek károsodásának kockázata fennáll a fejlődésben lévő állatoknak adott fluorokinolonok hatására, a levofloxacint szoptató nőknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Termékenység

A levofloxacin patkányoknál nem mutatott reprodukciós toxicitást és nem hatott szaporodóképességükre.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A levofloxacin kevéssé, vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes mellékhatások (pl. szédülés/vertigo, álmosság, látászavarok) ronthatják a koncentráló- és reakciókészséget, ezért kockázatosak lehetnek olyan helyzetekben, amelyekben ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés, gépkezelés).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi adatok több mint 8300 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett, széles körű tapasztalatokból származnak.

A feltüntetett gyakoriságokat a következő megegyezés felhasználásával határoztuk meg:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 ‑ 1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 ‑ 1/100)

Ritka (≥1/10 000 ‑ 1/1000)

Nagyon ritka (1/10 000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben tüntettük fel.

aAz anafilaxiás/anafilaktoid reakciók néha már az első dózis alkalmazását követően is felléphetnek.

bA nyálkahártyán, illetve bőrön jelentkező reakciók néha már az első adag alkalmazását követően is felléphetnek.

Egyéb, a fluorokinolonok alkalmazásával kapcsolatba hozható mellékhatások közé tartoznak:

porfíriás betegeknél porfíriás roham.

*Kinolonok és fluorokinolonok alkalmazása kapcsán nagyon ritkán számos – esetenként több- szervrendszert és érzékszervet érintő, hosszan fennálló (akár hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be (köztük olyanokról, mint tendinitis, ínszakadás, arthralgia, végtagfájdalom, járászavar, paraesthesiával és neuralgiával járó neuropathiák, fáradtság, pszichiátriai tünetek (beleértve az alvászavarokat, szorongást, pánikrohamokat, depressziót és az öngyilkossági gondolatokat), a memória és a koncentráció romlása valamint a hallás, a látás, az ízérzés és a szaglás romlása), amelyek néhány esetben az eleve fennálló kockázati tényezőktől függetlenül jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

**Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és aortadissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűk regurgitatiójáról, illetve elégtelenségéről (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Állatokon elvégzett toxicitási vizsgálatok, illetve a terápiásnál nagyobb dózisokkal végzett klinikai-farmakológiai vizsgálatok szerint a levofloxacin oldatos infúzió akut túladagolásának legfontosabb, várható jelei a központi idegrendszeri tünetek, pl. a zavartság, szédülés, tudatzavar és görcsrohamok, továbbá a QT intervallum meghosszabbodása.

A forgalomba hozatalt követően a központi idegrendszeri hatásokat, pl. zavart elmeállapotot, görcsrohamokat, myoclonust, hallucinációt és remegést is tapasztaltak.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A QT-intervallum meghosszabbodásának lehetősége miatt EKG ellenőrzés szükséges. A hemodialízis, ideértve a peritonealis dialízist és a CAPD-t, nem hatásos a levofloxacin szervezetből történő eltávolítására. Specifikus antidotuma nincs.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Kinolon antibakterialis szerek, fluorokinolonok, ATC kód: J01M A12.

A levofloxacin a fluorokinolonok csoportjába tartozó szintetikus antibakteriális készítmény, a racém ofloxacin S(-) enantiomerje.

Hatásmechanizmus

A fluorokinolon antibiotikumok hatásmódjának megfelelően a levofloxacin a DNS-DNS-giráz komplexen és a topoizomeráz IV-re hat.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A levofloxacin baktericid hatásának mértéke a maximális szérum koncentráció (Cmax) vagy a görbe alatti terület (AUC) és a minimális gátlási koncentráció (MIC) arányától függ.

A rezisztencia mechanizmusa

A levofloxacinnal szembeni rezisztencia lépcsőzetesen alakul ki, a II-es típusú topoizomerázokban, DNS-girázban és topoizomeráz IV-ben bekövetkező célhely mutációk révén. Egyéb rezisztencia mechanizmusok, mint pl. a permeabilitás megváltozása (gyakori a Pseudomonas aeruginosa esetén) és az efflux mechanizmus is befolyásolhatja a levofloxacinnal szembeni érzékenységet.

Keresztrezisztencia áll fenn a levofloxacin és más fluorokinolonok között. A hatásmechanizmusból adódóan általában nincs keresztrezisztencia a levofloxacin és egyéb antibakteriális szerek között.

Határértékek

Az EUCAST ajánlása szerinti MIC-határértékeket, amelyek alapján az érzékeny, a fokozott expozíció esetén érzékeny és rezisztens kórokozókat megkülönböztetjük, az alábbi táblázatban tüntettük fel az MIC-vizsgálathoz (mg/l).

Az EUCAST klinikai MIC-határértékei a levofloxacinra (10.0 verzió, 2020. január 1.):

A rezisztencia előfordulása a földrajzi helyzettől és adott faj esetén az időfaktortól függően eltérő lehet. A rezisztencia előfordulásának helyi adatai szükségesek, különösen súlyos fertőzés kezelése esetén. Szükség szerint szakértő segítségét kell kérni, amennyiben a helyi rezisztencia elterjedtségi adatai alapján a fertőzések legalábbis néhány típusában megkérdőjelezhető a gyógyszer alkalmazása.

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív baktériumok

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus, meticillin-érzékeny

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus C és G csoport

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aerob Gram-negatív baktériumok

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerob baktériumok

Peptostreptococcus

Egyéb

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Fajok, melyek esetén a szerzett rezisztencia problémát okozhat:

Aerob Gram-pozitív baktériumok

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (methicillin-rezisztens)#

Koaguláz-negatív Staphylococcus fajok

Aerob Gram-negatív baktériumok

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Anaerob baktériumok

Bacteroides fragilis

Eredendően rezisztens fajok

Aerob Gram-pozitív baktériumok

Enterococcus faecium

# A meticillin-rezisztens S. aureus nagy valószínűséggel mutat ko-rezisztenciát a fluorokinolonokkal, többek között a levofloxacinnal szemben is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szájon át adott levofloxacin gyorsan és majdnem teljesen felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1‑2 órán belül kialakul. A teljes biohasznosulás 99-100%.

Az étkezés csupán kismértékben befolyásolja a levofloxacin felszívódását.

A szájon át történő alkalmazást követően az egyensúlyi állapot 48 órán belül alakul ki az 500 mg-os adag napi egyszeri vagy kétszeri alkalmazását követően.

Eloszlás

A levofloxacin kb. 30-40%-a kötődik plazmafehérjékhez.

A levofloxacin átlagos megoszlási térfogata kb. 100 liter 500 mg-os adag egyszeri és ismételt alkalmazását követően; ez kiterjedt szöveti megoszlást jelez.

A szövetekbe és folyadékterekbe történő penetráció

A levofloxacin penetrál a bronchialis nyálkahártyába, az epithelialis folyadékrétegbe, az alveolaris makrofágokba, a tüdőszövetbe, a bőrbe (hólyagfolyadékba), a prosztata szövetbe és a vizeletbe. Azonban a levofloxacin kevéssé jut be a cerebrospinalis folyadéktérbe.

Biotranszformáció

A levofloxacin nagyon kis mértékben metabolizálódik. Metabolitjai a dezmetil-levofloxacin és a levofloxacin N-oxid, melyek a beadott adag <5%-át teszik ki és a vizelettel választódnak ki.

A levofloxacin sztereokémiailag stabil és nem megy át királis átalakuláson.

Elimináció

A levofloxacin orális és intravénás alkalmazását követően viszonylag lassan eliminálódik a plazmából (t1/2: 6-8 óra). A kiválasztás elsődlegesen a vesén át történik (az alkalmazott dózis több mint 85%-a).

A levofloxacin látszólagos egésztest-clearance 500 mg egyszeri dózis adása után átlagosan 175 +/- 29,2 ml/perc volt.

A levofloxacin farmakokinetikáját tekintve nincsenek jelentős különbségek az intravénás és orális alkalmazás között, ami arra utal, hogy a per os és intravénás adagolási mód egymással helyettesíthető.

Linearitás

A levofloxacin farmakokinetikája az 50‑1000 mg közötti tartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

A vesekárosodás befolyásolja a levofloxacin farmakokinetikáját. A vesefunkció csökkenésével – a táblázatban megadottak szerint – a renális elimináció és a vese-clearance is csökken, az eliminációs felezési idő pedig hosszabbodik:

Farmakokinetika veseelégtelenségben egyszeri, 500 mg-os adag perorális alkalmazása után

Idősek

A levofloxacin farmakokinetikájában nincs jelentős különbség a fiatal és az idős egyének között, kivéve a kreatinin clearance különbségéből adódókat.

Nemek közötti eltérések

A nők és férfiak elkülönített vizsgálata kismértékű, illetve marginális nemek közötti eltéréseket mutatott a levofloxacin farmakokinetikájában. Nem bizonyított, hogy ezek a nemek közötti különbségek klinikai jelentőséggel bírnának.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri vagy ismételt dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A levofloxacinnak nem volt hatása a fertilitásra patkányokban, egyedüli magzati hatása a késleltetett érés volt, ami az anyai toxicitás következménye.

A levofloxacin baktérium és emlős sejtekben nem okozott génmutációt, kínai hörcsög tüdő sejtjeiben azonban kromoszóma-aberrációt váltott ki in vitro. Ezek a hatások a topoizomeráz II-gátlásának tulajdoníthatók. Az in vivo vizsgálatok (micronucleus, testvér kromatidák felcserélődése, soron kívüli DNS-szintézis, domináns letális tesztek) nem utaltak genotoxikus hatásra.

Az egéren végzett vizsgálatok a levofloxacinnak csakis rendkívül nagy dózisok esetén jelentkező fototoxikus hatására utaltak.

A levofloxacin fotomutagenitási vizsgálatban nem volt semmiféle genotoxikus hatása, a fotokarcinogenitási vizsgálatban pedig csökkentette a daganatfejlődést.

Egyéb fluorokinolonokhoz hasonlóan a levofloxacin patkányoknál és kutyáknál hatást gyakorolt a porcszövetre (vakuolum- és üregképződés), ami fiatal állatokban jelentősebb mértékű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

tömény sósav (pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető heparinnal vagy lúgos kémhatású oldatokkal (pl. nátrium-hidrogén-karbonát).

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Felhasználhatósági időtartam a gumidugó átszúrása után: azonnal felhasználandó (lásd 6.6 pont).

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a tárolás időtartamáért és körülményeiért.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üveg brómbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és szürke lepattintható műanyag védőlappal lezárva.

100 ml oldat injekciós üvegenként.

Kiszerelés: 1, 5, illetve 10 db injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Levnibiot oldatos infúziót, a bakteriális kontamináció elkerülése érdekében, a gumidugó átszúrása után azonnal (3 órán belül) fel kell használni. Az infúziót beadás közben fénytől nem szükséges védeni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Felhasználás előtt az oldatot vizuálisan ellenőrizni kell. Csak a tiszta, zöldessárga, részecskéktől mentes oldat használható fel.

Ahogy minden gyógyszert, a fel nem használt gyógyszereket is az érvényes környezetvédelmi rendelkezéseknek megfelelően kell megsemmisíteni.

Elegyítés más oldatos infúziókkal:

A Levnibiot oldatos infúzió az alábbi infúziós oldatokkal kompatibilis:

0,9%-os nátrium-klorid oldat,

5%-os glükóz injekció,

2,5%-os glükóz Ringer-oldatban

parenterális táplálásra szolgáló kombinált oldatok (aminosavak, glükóz, elektrolitok)

Az inkompatibilitással kapcsolatban lásd a 6.2 pontot.

Megjegyzés: (két kereszt)

Kiadhatóság: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. § ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501

Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-22806/11 1×

OGYI-T-22806/12 5×

OGYI-T-22806/13 10×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 4.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2019. szeptember 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 27.