Levofloxacin Altan 5 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Levofloxacin Altan 5 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg levofloxacint tartalmaz (levofloxacin-hemihidrát formájában) 100 ml oldatos infúziónként.

Ismert hatású segédanyagok:

15,4 mmol (354,2 mg) nátriumot tartalmaz 100 ml oldatos infúziónként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

Tiszta, zöldessárga színű oldat.

pH: 4,4-5,4; ozmolalitás: 285-336 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A levofloxacin oldatos infúzió felnőttek kezelésére javallott az alábbi fertőzésekben (lásd 4.4 és 5.1 pont):

Akut pyelonephritis és szövődményes húgyúti fertőzések (lásd 4.4 pont).

Krónikus bakteriális prostatitis.

Anthrax-inhaláció: fertőzést követő profilaxis és gyógyterápia (lásd 4.4 pont).

Az alábbi fertőzéseknél a levofloxacin kizárólag akkor használható, ha az általánosan ajánlott antibakteriális szerek a kezdeti kezelés során nem bizonyulnak hatékonynak.

Területen szerzett pneumonia.

Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A levofloxacin oldatos infúziót lassú intravénás infúzióban napi egy vagy két alkalommal kell alkalmazni. Az adagolás a fertőzés típusától és súlyosságától, valamint a feltételezett kórokozó érzékenységétől függ. A kezdeti intravénás kezelés után megfelelő orális gyógyszerforma alkalmazásával folytatható a levofloxacin-kezelés a beteg számára megfelelő filmtabletta alkalmazási előírásának megfelelően. Mivel a parenterális, illetve az orális gyógyszerforma bioekvivalens, ugyanaz az adag alkalmazható.

Adagolás

A levofloxacin adagolására vonatkozóan az alábbi javaslatok adhatók:

Adagolás normál veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance >50 ml/perc)

1 A kezelés intravénás és szájon át történő kezelésből áll. Az intravénás kezelésről a per os kezelésre történő átállás ideje a klinikai állapottól függ, de általában 2‑4 nap.

Különleges betegcsoportok

Károsodott veseműködés (kreatinin-clearance ≤ 50 ml/perc)

1 Hemodialízist vagy folyamatos ambulánsan végzett peritonealis dialízist (CAPD) követően kiegészítő adag alkalmazása nem szükséges.

Májkárosodás

Mivel a levofloxacin nem metabolizálódik a májban szignifikáns mennyiségben, és kiválasztása elsősorban a vesén át történik, dózismódosítás nem szükséges.

Idősek

A vesefunkció miatti megfontolásokon kívül az időseknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 pont: „Íngyulladás, ínszakadás” és a „QT-intervallum meghosszabbodása”).

Gyermekek és serdülők

A levofloxacin ellenjavallt gyermekeknél vagy növésben lévő serdülőknél (lásd 4.3 pont).

Az alkalmazás módja

A levofloxacin oldatos infúziót kizárólag lassú intravénás infúzióban, napi egy vagy két alkalommal kell alkalmazni. Az infúzió beadásának időtartama 250 mg levofloxacin oldatos infúzióban történő beadása esetén legalább 30 perc, 500 mg levofloxacin oldatos infúzióban történő beadása esetén legalább 60 perc legyen (lásd 4.4 pont).

Inkompatibilitással kapcsolatban lásd a 6.2 pontot, egyéb infúziós készítményekkel történő kompatibilitást illetően pedig a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A levofloxacin oldatos infúzió alkalmazása tilos:

a készítmény hatóanyagával, bármely más kinolonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységben szenvedő betegeknél,

epilepsziában szenvedő betegeknél,

azon betegeknél, akiknek anamnézisében fluorokinolonok alkalmazásával összefüggésbe hozható ínbetegségek szerepelnek,

gyermekeknél vagy növésben lévő serdülőknél,

terhesség alatt,

szoptatás esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levofloxacin alkalmazását el kell kerülni azoknál a betegeknél, akik korábban kinolon- vagy fluorokinolon-tartalmú készítmények alkalmazásakor súlyos mellékhatást tapasztaltak (lásd 4.8 pont). Ilyen betegeknél csak egyéb kezelési lehetőségek hiányában és az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad levofloxacin-kezelést kezdeni (lásd még 4.3 pont).

Rezisztencia kockázata

A meticillin-rezisztens S. aureus nagy valószínűséggel keresztrezisztenciát mutat a fluorokinolonokkal, beleértve a levofloxacint. Ezért a levofloxacin adása nem ajánlott ismert vagy feltételezett MRSA-fertőzések kezelésére, kivéve, ha a laboratóriumi eredmények megerősítették, hogy a kórokozó érzékeny a levofloxacinra (és amennyiben az MRSA-fertőzésre általánosan ajánlott antibakteriális készítmények nem hatékonyak).

Az E. coli – a húgyúti fertőzésekért leggyakrabban felelős kórokozó – fluorokinolonrezisztenciája változó mértékű az Európai Unió területén. Ezért a helyi viszonyoknak megfelelő, fluorokinolonokra vonatkozó E. coli-rezisztenciagyakoriságot kell figyelembe venni a gyógyszer felírásakor.

Anthrax-inhaláció

Az embernél történő alkalmazásra vonatkozó korlátozott adatok az Bacillus anthracis in vitro érzékenységi adataiból és állatkísérletes adatokból származnak. A kezelőorvosnak a nemzeti és/vagy a nemzetközi terápiás irányelveknek megfelelően kell eljárnia anthrax-fertőzés esetén.

Hosszan tartó, rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások

Kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél nagyon ritkán különböző – esetenként több – szervrendszert (csont- és izomrendszer, idegrendszer, pszichiátriai kórképek és érzékszervek) érintő, a beteg életkorától és eleve fennálló kockázati tényezőitől függetlenül fellépő, hosszan fennálló (hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be. A levofloxacin alkalmazását bármilyen súlyos mellékhatásra jellemző jel vagy tünet első jelentkezésekor azonnal le kell állítani, és a betegnek azt kell javasolni, hogy tanácsért forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz.

Az infúzió beadásának időtartama

A levofloxacin oldatos infúzió beadásának időtartama 250 mg-os adag esetén legalább 30 perc, 500 mg esetében legalább 60 perc legyen. Ismeretes, hogy ofloxacin infúzió adása során tachycardia és átmeneti vérnyomásesés jelentkezhet. A jelentős mértékű vérnyomásesés következtében ritkán keringési összeomlás alakulhat ki. Amennyiben a levofloxacin (az ofloxacin l‑izomerje) infúzió beadása során nagymértékű vérnyomásesés jelentkezik, az infúziót azonnal le kell állítani.

Íngyulladás és ínszakadás

Az íngyulladás és az ínszakadás (különösen – de nem kizárólag – az Achilles-íné) már a kinolon vagy fluorokinolon-kezelés megkezdését követő 48 órán belül jelentkezhet, néha mindkét oldalon, és a kezelés abbahagyását követően hónapokkal később is jelentették előfordulását. Az íngyulladás és az ínszakadás kockázata nagyobb idősebb betegeknél, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, szervtranszplantáción átesett betegeknél, a levofloxacin 1000 mg-os napi adagjával kezelt betegeknél, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokkal kezelt betegek esetében. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása ezért kerülendő.

A levofloxacin-kezelést a tendinitis első jeleinek (például fájdalmas duzzanat, gyulladás) jelentkezésekor le kell állítani, és más kezelést kell megfontolni. Az érintett végtagot megfelelően kezelni kell (például immobilizáció). Tendinopathia tüneteinek jelentkezésekor kortikoszteroidok nem alkalmazhatók.

Myoclonus

Myoclonus eseteit jelentették levofloxacin-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A myoclonus kockázata fokozott idősebb betegeknél; valamint vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha a levofloxacin dózisát nem módosítják a kreatinin-clearence-nek megfelelően. A levofloxacin alkalmazását azonnal le kell állítani a myoclonus első előfordulásakor, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Clostridium difficile okozta kísérőbetegség

A levofloxacin-kezelés során vagy azt követően (akár a kezelés után több héttel) jelentkező hasmenés, főleg, ha az súlyos mértékű, folyamatosan fennálló és/vagy véres, Clostridium difficile okozta betegség (Clostridium difficile-associated disease, CDAD) tünete lehet. A CDAD az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet, a legsúlyosabb formája a pseudomembranosus colitis (lásd 4.8 pont). Ezért fontos, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a levofloxacin-kezelés folyamán vagy azt követően súlyos hasmenés alakul ki, figyelembe vegyék a pseudomembranosus colitis gyanúját. Amennyiben CDAD gyanúja merül fel, vagy megerősítésre kerül, a levofloxacin adását azonnal abba kell hagyni, és a beteget késedelem nélkül megfelelő kezelésben kell részesíteni. Ebben a klinikai helyzetben a bélműködést gátló gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt.

Görcsrohamokra hajlamos betegek

A kinolonok csökkenthetik az agyi görcsküszöböt, ezáltal görcsrohamot indukálhatnak. Anamnézisben szereplő epilepszia esetén a levofloxacin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb kinolonszármazékokhoz hasonlóan a levofloxacin csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható görcsrohamra való hajlam esetén, vagy az agyi görcsküszöböt csökkentő hatóanyagokkal (mint pl. a teofillin) együtt (lásd 4.5 pont). Konvulzív görcsrohamok kialakulása esetén (lásd 4.8 pont) a levofloxacin-kezelést abba kell hagyni.

Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek

A látens vagy manifeszt glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek hajlamosak lehetnek hemolitikus reakciók kialakulására kinolon típusú antibakteriális készítménnyel történő kezelés esetén. Ezért ha levofloxacin alkalmazása szükséges ezen betegek esetében, a hemolízisre utaló potenciális jeleket figyelni kell.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a levofloxacin főként a vesén át választódik ki, vesekárosodás esetén a levofloxacin adagját módosítani kell (lásd 4.2 pont).

Túlérzékenységi reakciók

A levofloxacin okozhat súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű (pl. az angioödémától egészen az anaphylaxiás sokkig terjedő) túlérzékenységi reakciókat, esetenként az első adag bevételét követően (lásd 4.8 pont). A betegeknek ilyen esetben azonnal fel kell függeszteni a kezelést, és azonnal fel kell keresniük a kezelőorvosukat, vagy az ügyeletes orvost, aki majd a szükséges óvintézkedéseket megteszi.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, köztük toxikus epidermális necrolysist (TEN: más néven Lyell-szindróma), Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) jelentettek a levofloxacin alkalmazásával kapcsolatban, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, a levofloxacin-kezelést azonnal le kell állítani, és mérlegelni kell az alternatív kezelési mód alkalmazását. Ha a betegnél a levofloxacin alkalmazásakor olyan súlyos reakció jelentkezik, mint például SJS, TEN vagy DRESS-szindróma, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető levofloxacinnal.

Dysglykaemia

Más kinolonokhoz hasonlóan a vércukorszint eltéréseit jelentették, beleértve a hypoglykaemia és a hyperglykaemia eseteit is. általában olyan diabetesben szenvedő betegek esetén, akik egyidejűleg orális antidiabetikum- (pl. glibenklamid) vagy inzulin-kezelésben részesültek. E mellékhatások időseknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő. Hypoglykaemiás coma eseteit jelentették. A diabeteses betegek esetén a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott (lásd 4.8 pont). A levofloxacin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a beteg vércukor-rendellenességet észlel. Ilyen esetben megfontolandó alternatív, nem fluorokinolon antibakteriális kezelés alkalmazása.

A fényérzékenység megelőzése

Fényérzékenységet jelentettek levofloxacin alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A fényérzékenység kialakulásának megelőzése érdekében ajánlott, hogy a betegek feleslegesen ne tegyék ki magukat erős napsütésnek vagy mesterséges UV-sugárzásnak (pl. kvarclámpa, szolárium) a kezelés alatt, és azt követően 48 óráig.

K-vitamin-antagonistával történő egyidejű kezelés

Mivel a levofloxacinnal és K-vitamin-antagonistával (pl. warfarin) egyidejűleg kezelt betegeknél előfordulhat a koagulációs értékek (PT/INR) növekedése és/vagy vérzés, e szerek egyidejű alkalmazása esetén a koagulációs értékeket ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Pszichotikus reakciók

A kinolonkezelésben – beleértve a levofloxacint is – részesülő betegek esetén pszichotikus reakciókat jelentettek. Nagyon ritka esetekben ezek öngyilkossági gondolatokig és önveszélyes magatartásig súlyosbodtak, akár egyetlen levofloxacin adag bevételét követően (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél ilyen reakciók alakulnak ki, a levofloxacin-kezelést az ilyen jellegű reakciók jeleinek és tüneteinek első megjelenésekor azonnal fel kell függeszteni és a betegnek javasolni kell, hogy forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz. Meg kell fontolni alternatív, nem fluorokinolon antibiotikum-terápia lehetőségét, és a szükséges óvintézkedéseket meg kell tenni. Elővigyázatosság szükséges, ha a levofloxacint pszichotikus betegeknek, illetve olyan betegeknek adják, akik anamnézisében pszichiátriai betegség szerepel.

QT-intervallum megnyúlása

Körültekintés szükséges, ha a fluorokinolonokat, így a levofloxacint is, olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél igazoltan jelen vannak a QT-intervallum megnyúlásának kockázati tényezői, mint pl.:

veleszületett hosszú QT-intervallum szindróma

egyidejűleg alkalmazott, bizonyítottan a QT-intervallum megnyúlását eredményező hatóanyagok (pl. IA és III. osztályú antiaritmikumok, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok)

nem korrigált elektrolit egyensúlyzavar (pl. alacsony kálium- és magnéziumszint)

szívbetegségek (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, bradycardia)

Az idősek és a nők érzékenyebbek lehetnek a QTc-intervallum megnyúlását eredményező gyógyszerekre, ezért elővigyázatossággal kell eljárni a fluorokinolonok, így a levofloxacin alkalmazásakor is ezeknél a betegcsoportoknál (lásd 4.2 pont Idősek, és a 4.5, 4.8, 4.9 pontok.)

Perifériás neuropathia

A kinolonokkal és fluorokinolonokkal kezelt betegeknél szenzoros vagy szenzomotoros polyneuropathiás eseteket jelentettek, amelyek paraesthesiát, hypaesthesiát, dysaesthesiát vagy gyengeséget okoztak. A levofloxacin-kezelésben részesülő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben neuropathia tünetei – például fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség – jelentkeznek, a potenciálisan irreverzibilis állapot kialakulásának megelőzése érdekében tájékoztassák erről kezelőorvosukat, mielőtt folytatnák a kezelést (lásd 4.8 pont).

Hepatobiliaris rendellenességek

Levofloxacin-kezelésben részesülő betegek esetén májnekrózisról, illetve halálos kimenetelű májelégtelenségről is beszámoltak, elsősorban olyan esetekben, amikor a beteg súlyos, egyéb megbetegedésben szenvedett, pl. sepsis (lásd 4.8 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szakítsák meg a kezelést, és keressék fel kezelőorvosukat, amennyiben májrendellenességre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, mint pl. étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, bőrviszketés, hasi érzékenység.

Myasthenia gravis súlyosbodása

A fluorokinolonok, beleértve a levofloxacint is, gátolják a neuromuszkuláris aktivitást, ezért myasthenia gravisban szenvedő betegeknél súlyosbíthatják az izomgyengeséget. A forgalomba hozatalt követően súlyos mellékhatásokat, beleértve a halált és a légzéstámogatást igénylő eseteket is összefüggésbe hozták a fluorokinolon alkalmazásával myasthenia gravisban szenvedő betegeknél. A levofloxacin alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében myasthenia gravis szerepel.

Látászavarok

Amennyiben a látás romlása vagy bármilyen más, a szemekre gyakorolt hatás tapasztalható, azonnali szemész szakorvosi konzultáció szükséges (lásd 4.7 és 4.8 pontok).

Felülfertőződés

A levofloxacin, különösen hosszú távú alkalmazása esetén, a rezisztens kórokozók elszaporodását okozhatja. Amennyiben a kezelés folyamán felülfertőződés történik, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Laboratóriumi értékekre kifejtett hatás

Az opiátok kimutatása levofloxacinnal kezelt beteg vizeletében álpozitív eredményt adhat. Specifikusabb módszerekre lehet szükség a pozitív opiáteredmény megerősítésére. A levofloxacin gátolhatja a Mycobacterium tuberculosis szaporodását, ezért álnegatív eredményt adhat a tuberculosis bakteriológiai diagnosztizálása esetén.

Aortaaneurysma és -dissectio és szívbillentyűhiba okozta regurgitatio/billentyűelégtelenség

Az epidemiológiai vizsgálatok a fluorokinolonok bevételét követően az aortaaneurysma és aortadissectio, valamint az aorta- és a mitralis billentyű regurgitatiójának fokozott kockázatáról számoltak be, különösen időseknél. Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és -dissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűhiba miatti regurgitatióról, illetve billentyűelégtelenségről (lásd 4.8 pont).

Ezért a fluorokinolonokat kizárólag gondos előny-kockázat értékelést és más terápiás lehetőségek mérlegelését követően szabad csak alkalmazni, ha a beteg családi anamnézise pozitív az aneurysma vagy veleszületett szívbillentyű-betegség tekintetében, továbbá a már meglévő aortaaneurysmával és/vagy aortadissectióval vagy szívbillentyű-betegséggel diagnosztizált betegeknél, illetve a következőkre hajlamosító egyéb kockázati tényezők vagy betegségek esetén:

mind aortaaneurysma, mind -dissectio és szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: kötőszöveti rendellenességek, mint Marfan-szindróma vagy Ehlers–Danlos-szindróma, Turner-szindróma, Behcet-kór, hypertonia, rheumatoid arthritis) vagy emellett

aortaaneurysma és -dissectio (pl.: vascularis rendellenességek, mint Takayasu-artheritis, óriássejtes artheritis, vagy ismert atherosclerosis, vagy Sjögren-szindróma) vagy emellett

szívbillentyűhiba miatti regurgitatio/billentyűelégtelenség (pl.: infektív endocarditis).

Az aortaaneurysma és -dissectio és a billentyűk rupturájának kockázata fokozódhat az egyidejűleg szisztémás kortikoszteroidokkal kezelt betegeknél is.

Hirtelen hasi, mellkasi vagy hátfájdalom esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak egy sürgősségi osztályon dolgozó orvoshoz.

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy akut dyspnoe, újonnan jelentkező palpitatio, illetve a has vagy az alsó végtagok ödémájának kialakulása esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz.

Akut pancreatitis

Akut pancreatitis kialakulása lehetséges levofloxacint szedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellegzetes tüneteiről. Hányinger, rossz közérzet, hasi diszkomfort, akut hasi fájdalom vagy hányás jelentkezése esetén a betegek azonnali orvosi kivizsgálása szükséges. Akut pancreatitis gyanúja esetén a levofloxacin alkalmazását abba kell hagyni; diagnózisa esetén a levofloxacint nem szabad újra alkalmazni. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel (lásd 4.8 pont).

Vérképzőszervi rendellenességek

A levofloxacin-kezelés során csontvelő-elégtelenség alakulhat ki, beleértve a leukopeniát, neutropeniát, pancitopéniát, hemolitikus anaemiát, thrombocytopeniát, aplasztikus anémiát vagy agranulocytosist (lásd 4.8 pont). Ha ezen vérképzőszervi rendellenességek bármelyikének fennáll a gyanúja, a vérképet monitorozni kell. Rendellenes eredmények esetén fontolóra kell venni a levofloxacin-kezelés leállítását.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 354,2 mg nátriumot tartalmaz 100 ml oldatos infúziónként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,71%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a levofloxacinra

Teofillin, fenbufén, illetve hasonló nem-szteroid gyulladásgátló készítmények

Klinikai vizsgálatok során a levofloxacin és a teofillin között nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást. A kinolonok teofillinnel, nem-szteroid gyulladásgátlókkal vagy más, a görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása esetén az agyi görcsküszöb kifejezett csökkenése fordulhat elő.

A levofloxacin koncentrációja 13%-kal volt magasabb fenbufénnel történő együttes alkalmazás esetén, mint az önmagában való alkalmazáskor.

Probenecid és cimetidin

A probenecidnek és a cimetidinnek statisztikailag kimutathatóan jelentős hatása volt a levofloxacin eliminációjára. A levofloxacin renális clearance-ét a cimetidin 24%-kal, a probenecid 34%-kal csökkentette, mivel mindkét hatóanyag képes gátolni a levofloxacin tubuláris kiválasztását a vesében. Azonban a vizsgálatban alkalmazott adagok esetén a statisztikailag szignifikáns kinetikai különbségeknek a klinikai gyakorlatban nincs jelentőségük.

A levofloxacin elővigyázatossággal alkalmazható a vese tubuláris kiválasztását befolyásoló készítményekkel (mint például a probenecid és a cimetidin) együtt, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Egyéb fontos adatok

Klinikai farmakológiai tanulmányok azt mutatják, hogy a levofloxacin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben, ha az alábbi hatóanyagok valamelyikével együtt került alkalmazásra: kalcium-karbonát, digoxin, glibenklamid, ranitidin.

A levofloxacin hatása egyéb gyógyszerekre

Ciklosporin

A ciklosporin felezési ideje levofloxacinnal történő együttes alkalmazása esetén 33%-kal nőtt.

K-vitamin-antagonisták

Levofloxacinnal és K-vitamin-antagonistákkal (pl. warfarin) egyidejűleg kezelt betegeknél beszámoltak a véralvadási paraméterek (PT/INR) növekedéséről és/vagy vérzésekről, melyek súlyossá is válhatnak. Ezért K-vitamin-antagonista egyidejű alkalmazása esetén a koagulációs értékeket monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

QT-intervallum meghosszabbodását okozó gyógyszerek

A levofloxacint, mint minden fluorokinolont, fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni az egyidejűleg QT-intervallum meghosszabbodását eredményező gyógyszerekkel (pl. IA és III. osztályú antiaritmikumok, triciklusos antidepresszánsok, makrolidok, antipszichotikumok) is kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont: QT-intervallum meghosszabbodása).

Egyéb releváns információk

Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálat során a levofloxacin nem befolyásolta a teofillin (ami a CYP1A2 modell szubsztrátja) farmakokinetikáját, és eszerint a levofloxacin nem rendelkezik CYP1A2-gátló hatással.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a levofloxacin terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A humán adatok hiánya miatt, illetve mivel a kísérleti adatok arra engednek következtetni, hogy a nagy ízületek károsodásának kockázata fennáll a fiatal állatoknak adott fluorokinolok hatására, a levofloxacin alkalmazása terhesség alatt tilos (lásd 4.3 és 5.3 pontok).

Szoptatás

A levofloxacin alkalmazása ellenjavallt a szoptató nők számára. A levofloxacin humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ; azonban egyéb fluorokinolonok kiválasztódnak az anyatejbe. A humán adatok hiánya miatt, illetve mivel a kísérleti adatok arra engednek következtetni, hogy a nagy ízületek károsodásának kockázata fennáll a fiatal állatoknak adott fluorokinolonok hatására, a levofloxacin alkalmazása szoptató nők számára tilos (lásd 4.3 és 5.3 pontok).

Termékenység

A levofloxacin patkányoknál nem mutatott reprodukcióra kifejtett toxicitást, és nem hatott szaporodóképességükre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Levofloxacin Altan kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Egyes nemkívánatos hatások (pl. szédülés/vertigo, álmosság, látászavarok) ronthatják a beteg koncentrációját és a reakciókészséget, ezért az ilyen képességet különösen igénylő tevékenységek (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés) végzésekor alkalmazása kockázatos lehet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi adatok több mint 8 300 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett széleskörű tapasztalatokból származnak.

A mellékhatások gyakoriságának feltüntetése a következő terminológia szerint történt: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/1000 - <1/100), ritka (1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

aAz anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók néha már az első adag alkalmazását követően is felléphetnek.

bA nyálkahártyán, illetve bőrön jelentkező reakciók néha már az első adag alkalmazását követően is felléphetnek.

*Kinolonok és fluorokinolonok alkalmazása kapcsán nagyon ritkán számos – esetenként több – szervrendszert és érzékszervet érintő, hosszan fennálló (akár hónapokig vagy évekig tartó), rokkantságot okozó és potenciálisan irreverzibilis súlyos gyógyszermellékhatások eseteiről számoltak be (köztük olyanokról, mint tendinitis, ínszakadás, arthralgia, végtagfájdalom, járászavar, paraesthesiával és neuralgiával járó neuropathiák, fáradtság, pszichiátriai tünetek (beleértve az alvászavarokat, szorongást, pánikrohamokat, depressziót és öngyilkossági gondolatokat), memória és koncentrálóképesség romlása, valamint a hallás, a látás, az ízérzés és a szaglás romlása), amelyek néhány esetben az eleve fennálló kockázati tényezőktől függetlenül jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

**Fluorokinolon-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak az aortaaneurysma és aortadissectio bekövetkeztéről, amelyek néha rupturával (egyes esetekben halálos kimenetellel) jártak, valamint a szívbillentyűk regurgitatiójáról, illetve elégtelenségéről (lásd 4.4 pont).

Egyéb, a fluorokinolonok alkalmazásával kapcsolatba hozható mellékhatások közé tartozik:

porfíriás betegeknél porfíriás rohamok.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az állatokon végzett toxicitási vizsgálatok, illetve a terápiás adagot meghaladó adagokkal végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok szerint a levofloxacin oldatos infúzió akut túladagolása esetén a legfontosabb várható tünetek a központi idegrendszeri tünetek, mint például zavartság, szédülés, zavart tudatállapot és a görcsroham, valamint a QT-intervallum megnövekedése.

A forgalomba hozatalt követően központi idegrendszeri hatásokat, mint zavart állapot, görcsrohamok, myoclonus, hallucináció és remegés figyeltek meg.

Túladagolás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A QT-intervallum megnyúlásának veszélye miatt szükséges az EKG-val történő monitorozás. A hemodialízis, beleértve a peritoneális dialízist és a folyamatos ambuláns peritoneális dialízist, nem alkalmas a levofloxacin szervezetből történő eltávolítására. Nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: kinolon antibakteriális szerek - fluorokinolonok

ATC kód: J01MA12

A levofloxacin a fluorokinolonok csoportjába tartozó szintetikus antibakteriális készítmény, a racém hatóanyag, az ofloxacin S(-)-enantiomerje.

Hatásmechanizmus

A fluorokinolon antibakteriális készítmények hatásmechanizmusának megfelelően a levofloxacin a DNS-DNS-giráz komplexen, valamint a topoizomeráz IV-en fejti ki hatását.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A levofloxacin baktericid aktivitásának mértéke a maximális szérumkoncentrációnak (cmax), vagy a koncentráció-idő görbe alatti területnek (AUC), a minimális gátlási koncentrációhoz (MIC) viszonyított arányától függ.

A rezisztencia mechanizmusa

A levofloxacin-rezisztencia több lépcsős mutációval alakul ki a topoizomeráz II-célhelyeken, a DNS‑giráz komplexen és a topoizomeráz IV-en. Egyéb rezisztenciamechanizmusok, mint pl. a permeabilitás megváltozása (gyakori a Pseudomonas aeruginosa esetén) és az efflux-mechanizmus is befolyásolhatja a levofloxacinnal szembeni érzékenységet.

Keresztrezisztencia áll fenn a levofloxacin és egyéb fluorokinolonok között. A hatásmechanizmusból adódóan általában nincs keresztrezisztencia a levofloxacin és egyéb antibakteriális szerek között.

Határértékek

Az EUCAST ajánlása alapján a MIC-határértékeket, melyek alapján az érzékeny, a mérsékelten érzékeny és a rezisztens kórokozókat megkülönböztetjük, az alábbi táblázatban tüntettük fel a MIC-vizsgálathoz (mg/l).

Az EUCAST klinikai MIC határértékei a levofloxacinra (10.0 verzió, 2020. január 1.):

1 Csak szövődménymentes húgyúti fertőzések esetén

2 Az érzékenységre a ciprofloxacin érzékenységből lehet következtetni

A rezisztencia előfordulása a földrajzi helyzettől és adott faj esetén az időfaktortól függően eltérő lehet. A rezisztencia előfordulásának helyi adatai szükségesek, különösen súlyos fertőzés kezelése esetén. Amennyiben szükséges, szakértő segítségét kell kérni, amennyiben a helyi rezisztencia előfordulási adatai alapján bizonyos fertőzések esetén a gyógyszer alkalmazása megkérdőjelezhető.

# A meticillin-rezisztens S. aureus nagyon ritkán keresztreakcióba lép a fluorokinolonokkal, beleértve a levofloxacint is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szájon át adott levofloxacin gyorsan és majdnem teljes mértékben felszívódik, a plazma-csúcskoncentráció 1‑2 órán belül kialakul. A teljes biohasznosulás 99‑100%.

A táplálék kismértékben befolyásolja a levofloxacin felszívódását.

A szájon át történő alkalmazást követően a dinamikus egyensúlyi állapot 48 órán belül alakul ki az 500 mg-os dózis napi egyszeri vagy kétszeri alkalmazását követően.

Eloszlás

A levofloxacin kb. 30-40%-a kötődik plazmafehérjékhez.

A levofloxacin átlagos eloszlási térfogata kb. 100 liter 500 mg-os adag egyszeri és ismételt alkalmazását követően, mely jelentős szöveti penetrációt jelez.

A szövetekbe és a folyadékterekbe történő penetráció:

A levofloxacin penetrál a bronchialis nyálkahártyába, az epithelialis folyadékrétegbe, az alveolaris makrofágokba, a tüdőszövetbe, a bőrbe (hólyagnedv), prosztata szövetbe és a vizeletbe. Azonban a levofloxacin kismértékben jut be a cerebrospinalis folyadéktérbe.

Biotranszformáció

A levofloxacin nagyon kis mértékben metabolizálódik. Ezek a metabolitok a dezmetil‑levofloxacin és a levofloxacin-N-oxid, melyek az alkalmazott dózis kevesebb, mint 5%-át teszik ki, és a vizeletbe választódnak ki. A levofloxacin sztereokémiailag stabil, és kiralitása nem invertálódik.

Elimináció

Per os, illetve intravénás úton alkalmazott levofloxacin viszonylag lassan eliminálódik a plazmából (t1/2: 6‑8 óra). Kiválasztása elsősorban a vesén keresztül történik (az alkalmazott adag több, mint 85%‑a).

A levofloxacin látszólagos teljestest-clearance-középértéke 500 mg-os egyszeri dózis esetén 175+/‑29,2 ml/perc volt.

A levofloxacin intravénás és per os alkalmazása között farmakokinetikai szempontból nincs jelentős különbség, ezért a kétféle alkalmazási mód egymással felcserélhető.

Linearitás

A levofloxacin az 50-1000 mg közötti tartományban lineáris farmakokinetikát követ.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A levofloxacin farmakokinetikáját a vesekárosodás befolyásolja. A veseműködés beszűkülésével – az alábbi táblázatban megadottaknak megfelelően - a vesén keresztül történő elimináció és a vese‑clearance is csökken, az eliminációs felezési idő pedig növekszik:

Egyszeri 500 mg adag szájon át történő alkalmazását követő farmakokinetikai adatok veseelégtelenség esetén

Idősek

A levofloxacin farmakokinetikáját tekintve nincs jelentős különbség a fiatal, illetve az idős egyének között, kivéve, ha a mért kreatinin-clearance értékekből adódnak különbségek.

Nemek közötti eltérések

Férfiak és nők elkülönített vizsgálata a levofloxacin farmakokinetikájában kismértékű, illetve marginális különbséget mutatott, azonban nem bizonyított, hogy ezek a különbségek klinikai jelentőségűek lennének.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri- vagy ismételt dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A levofloxacinnak nem volt hatása a fertilitásra patkányoknál, a magzatra gyakorolt egyedüli hatása a késleltetett érés volt, ami az anyára gyakorolt toxikus hatás következménye.

A levofloxacin baktérium- és emlőssejtekben nem okozott génmutációt, kínai hörcsög tüdősejtjeiben azonban kromoszómaaberrációt váltott ki in vitro. Ezek a hatások a topoizomeráz II gátlásához kapcsolódhatnak. Az in vivo vizsgálatok (micronucleus-teszt, testvérkromatida-felcserélődési analízis, reparációs DNS-szintézis vizsgálata [unscheduled DNA synthesis, UDS], domináns letális vizsgálatok) nem utaltak genotoxikus hatásra.

Egereken végzett vizsgálatok a levofloxacinnak csak nagyon nagy adagok esetén kialakuló fototoxikus hatására utaltak. A levofloxacin fotomutagenitási vizsgálatban semmilyen genotoxikus hatással nem rendelkezett, fotokarcinogenitási vizsgálatban pedig csökkentette a daganatfejlődést.

Más fluorokinolonokhoz hasonlóan a levofloxacin patkányoknál és kutyáknál hatást gyakorolt a porcszövetre (vakuolum- és üregképződés), ami a fiatal állatoknál jelentősebb mértékű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

sósav (a 4,8-as pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A levofloxacin oldatos infúzió nem keverhető heparinnal és lúgos kémhatású oldatokkal (pl. nátrium‑hidrogén-karbonát-tartalmú oldat).

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Felbontás után:

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amennyiben a felbontás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználási idő és a tárolási körülmények tekintetében a felhasználót terheli a felelősség.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

30 °C alatt tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható.

Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha az oldat nem tiszta színű és/vagy szilárd részecskéket tartalmaz.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml oldat műanyag (PVC) zsákba töltve, alumínium védőfóliába csomagolva.

Kiszerelés: 50 db infúziós zsák dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A levofloxacin oldatos infúziót a gumidugó átszúrását követően azonnal (3 órán belül) fel kell használni a bakteriális szennyeződés elkerülése érdekében. Az infúzió beadásának ideje alatt nincs szükség fényvédelemre.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Felhasználás előtt az oldatot vizuálisan ellenőrizni kell. Csak a tiszta, zöldessárga, részecskéktől mentes oldat használható fel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

Egyéb oldatos infúziókkal történő keverés:

A levofloxacin oldatos infúzió a következő oldatos infúziókkal kompatibilis:

0,9%-os nátrium-klorid-oldat;

5%-os glükóz-oldat;

Ringer-oldat 2,5% glükóztartalommal.

Kombinált oldatok parenterális táplálás céljára (aminosavak, szénhidrátok, elektrolitok).

Az inkompatibilitással kapcsolatos információkat lásd a 6.2 pontban.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Altan Pharma Ltd.

The Lennox Building,

50 South Richmond Street,

Dublin 2, D02FK02,

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23567/01 50×100 ml műanyag (PVC) zsákban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. augusztus 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 13.