Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg levoszimendánt tartalmaz milliliterenként.

12,5 mg levoszimendánt tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

785 mg etanolt (alkoholt) tartalmaz milliliterenként, vagyis 98 V/V% etanolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A koncentrátum tiszta, sárga vagy narancssárga oldat, amelyet alkalmazás előtt hígítani szükséges.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Levosimendan Kabi súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának rövidtávú kezelésére javallott olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor az inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pontot).

A Levosimendan Kabi felnőtteknek javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Levosimendan Kabi csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre.

Adagolás

Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni.

A kezelést 10 percen át infundált 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásának kezdetén az egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt, értékelni kell. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető.

Az infúzió javasolt időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A Levosimendan Kabi infúzió alkalmazásának abbahagyását követően tolerancia kialakulása vagy rebound jelenség nem volt megfigyelhető. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont).

A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE programban alacsonyabb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A kezelés monitorozása

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, követni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legkevesebb 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott.

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dóziskorrekcióra.

Vesekárosodás

A Levosimendan Kabi csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban. A Levosimendan Kabi nem adható súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Levosimendan Kabi csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban, de a dóziskorrekció nem tűnik szükségesnek. A Levosimendan Kabi nem adható súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Levosimendan Kabi gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Levosimendan Kabi alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába.

Az 1. táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Kabi infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat:

1. táblázat

A 2. táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Kabi infúzió telítő és fenntartó adagjai számára nyújt részletes infúziós sebességi adatokat:

2.táblázat

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

Súlyos májkárosodás.

Az anamnézisben torsades de pointes.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt óvatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll a hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még óvatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell vagy adását fel kell függeszteni.

A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg, mindazonáltal általában 7-10 napig tartanak. Ez részben aktív metabolitok jelenlétének köszönhető, amelyek maximális plazmakoncentrációjukat körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után érik el. A beteg állapotának nem-invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 4-5 napig ajánlott. A megfigyelést a vérnyomáscsökkenés maximumának eléréséig, majd az azt követő vérnyomásnövekedés elindulásáig ajánlott folytatni. A megfigyelés időtartama meghaladhatja az 5 napot, ha a vérnyomás további csökkenése figyelhető meg, de 5 napnál kevesebb is lehet, amennyiben a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén hosszabb megfigyelés is szükséges lehet.

A Levosimendan Kabit óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos vesekárosodás esetén. Az aktív metabolit eliminációjáról károsodott vesefunkciójú betegek esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vesefunkció károsodása a metabolitok nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A Levosimendan Kabit óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos májkárosodás esetén. A májfunkció károsodása az aktív metabolitok expozíciójának növekedését okozhatja, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A Levosimendan Kabi infúzió csökkentheti a kálium szérumkoncentrációját. Emiatt az alacsony kálium szérumkoncentrációt a Levosimendan Kabi alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség esetén alkalmazott egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a Levosimendan Kabi infúziók a haemoglobin- és a haematokritszintek csökkenésével járhatnak, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van.

A Levosimendan Kabi infúziót csak óvatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén.

A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni.

A Levosimendan Kabi alkalmazását óvatosan és szoros EKG-monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc-intervallumuk vagy akiknek egyidejűleg a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont).

A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem tanulmányozták.

Nem áll rendelkezésre információ a Levosimendan Kabi következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai infarctus.

A Levosimendan Kabi nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők körében, mivel e korcsoportban történt alkalmazásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Levosimendan Kabi alkalmazásáról szívátültetésre váró súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében.

Ez a gyógyszer 3925 mg alkoholt (vízmentes etanol) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami 98 V/V% alkoholnak felel meg. A készítmény 5 ml-es injekciós üvegében található alkoholmennyiség 99,2 ml sörnek vagy 41,3 ml bornak felel meg.

Alkoholizmusban szenvedő betegek számára káros hatású.

A készítmény alkoholtartalmát figyelembe kell venni terhes és szoptató nők, gyermekek és nagy kockázatnak kitett, például májkárosodásban vagy epilepsziában szenvedő betegek esetén.

A készítményben található mennyiségű alkohol befolyásolhatja más gyógyszerek hatását.

Mivel a készítményt általában lassan, több mint 24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt óvatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és Levosimendan Kabi infúziót. A Levosimendan Kabi infúzió alkalmazható a béta-blokkoló gyógyszerekkel kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága. Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együttadása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

A levoszimendán in vitro a CYP2C8 inhibitorának bizonyult, ezért nem kizárható, hogy levoszimendán és elsősorban a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek együttadásakor a levoszimendán képes azok expozíciójának növelésére. Ezért a levoszimendán és a CYP2C8 szenzitív szubsztrátjainak, pl. loperamid, pioglitazon, repaglinid és enzalutamid, együttadása lehetőség szerint kerülendő.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a levoszimendán tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ezért a levoszimendán csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyára gyakorolt kedvező hatások felülmúlják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat.

Szoptatás

A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR-1896 és az OR-1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A levoszimendánt kapó nők számára nem javasolt a szoptatás, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges cardiovascularis nemkívánatos hatásokat.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%-ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutaminkontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE) a betegek 18%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást.

A 3. táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek  1%-ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, ez esetben a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel.

A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

3. táblázat

A mellékhatások összefoglalása

a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján

A posztmarketing időszakban jelentett mellékhatások

A posztmarketing időszak során kamrafibrillatiót jelentettek a levoszimendán-kezelésben részesült betegek körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

A Levosimendan Kabi túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A levoszimendánnal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és adrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a Levosimendan Kabira adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A magas dózisok ( 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc intervallum megnyúlását okozzák. A Levosimendan Kabi túladagolása esetén folyamatos EKG-megfigyelés, a szérum elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A Levosimendan Kabi túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatáskialakulásához vezethet, és ez a megfigyelési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók),

ATC-kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen túlmenően a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkénteseken és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő adagban (3 mikrogramm/ttkg–24 mikrogramm/ttkg) intravénásan és folyamatos infúzióban (0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A Levosimendan Kabi infúzió növeli a koronáriakeringést a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél és javítja szívelégtelenségben a myocardium perfúzióját. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A Levosimendan Kabi infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben

A Levosimendan Kabit több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus pangásos szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I

Kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6–12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akik szívelégtelenségben szenvedtek és akut dekompenzáció miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk  35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a  90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a  120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontroll csoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Kettős vak, „kettős néma” (double-dummy, a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus) vagy olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoea miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95% CI (0,74, 1,13), p = 0,401]}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex:

< 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és akik inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1–0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%-ában ischaemiás volt, míg 45%-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%-os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%-a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%-val (p = 0,025). A tünetes betegek 68%-nál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-ával. A fáradtságot értékelő pontszám 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placeboval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok (szívsebészeti alkalmazás)

Az alábbiakban a két legnagyobb placebokontrollos vizsgálat kerül bemutatásra.

LEVO-CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 882 szívműtéten átesett beteget vizsgáltak, akik az anesztézia bevezetésekor levoszimendánt (0,2 mikrogramm/ttkg/perc 60 percen keresztül, melyet 0,1 mikrogramm/ttkg/perc 23 órán keresztül követetett) is kaptak, és akiknél a műtét előtt a bal kamrai ejekciós frakció ≤ 35% volt. A vizsgálat nem érte el a primer kompozit végpontokat. A négy komponensű primer végpont (30 napon belüli mortalitás, 30 napon belüli vesepótló kezelés, 5 napon belüli perioperatív szívizominfarktus vagy mechanikus keringéstámogató eszközök alkalmazása az 5. napig) mind a levoszimendán, mind a placebo csoportok 24,5%-ában (korrigált esélyhányados: 1,00; 99% CI 0,66–1,54) fordult elő. A két komponensű primer végpont (30 napon belüli mortalitás vagy mechanikus keringéstámogató eszközök alkalmazása az 5. napig) a levoszimendán csoport 13,1%-ában és a placebo csoport 11,4%-ában (korrigált esélyhányados: 1,18; 96% CI 0,76–1,82) fordult elő. A 90. napnál halálozás a levoszimendán csoport 4,7%-ánál és a placebo csoport 7,1%-ánál (esélyhányados: 0,64; 95% CI 0,37–1,13) fordult elő. Hypotonia a levoszimendán csoport 36%-ánál és a placebo csoport 33%-ánál, míg pitvarfibrilláció a levoszimendán csoport 38%-ánál és a placebo csoport 33%-ánál jelentkezett.

LINCORN

Egy vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 felnőtt, coronaria bypass műtétre (egyidejű billentyű műtéttel vagy önállóan) előjegyzett beteget vontak be, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció ≤ 40% volt. A levoszimendánt telítő dózis nélkül, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel infundálták az anesztézia bevezetésétől számított 24 órán keresztül. A primer összetett végpont a katekolamin infúzió 48 óránál hosszabban történő alkalmazásából, a mechanikus keringéstámogató eszközök posztoperatív időszakban történő alkalmazásának szükségességéből és a vesepótló kezelés szükségességéből állt. A primer végpont a levoszimendánnal kezelt betegek 52%-ánál, a placeboval kezelt betegeknek pedig 61%-ánál (abszolút kockázati különbség: 7%; 95% CI 17%–3%) fordult elő. A becsült 10%-os kockázatcsökkenés nagyrészt a 48 óránál szükséges katekolamin infúzióval állt összefüggésben.

180 napnál a mortalitás a levoszimendán csoportban 8%, a palcebo csoportban 10% volt. Hypotonia a levoszimendán csoport 57%-ánál és a placebo csoport 48%-ánál, míg pitvarfibrilláció a levoszimendán csoport 50%-ánál és a placebo csoport 40%-ánál jelentkezett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05–0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Eloszlás

A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97–98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR-1855 és OR-1896 metabolitok fehérjekötődése betegekben sorrendben 39%-os és 40%-os.

Metabolizmus

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegekben az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR-1855 és OR-1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N-acetiltranszferáz-2 enzim által vezérelt anyagcsereutakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegekben az OR-1855, míg gyorsan acetiláló betegekben az OR-1896 a jellemzőbb. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (a 24 órás levoszimendán infúzió befejezésétől számított 7-9 napig is eltarthatnak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatóak.

In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-t, továbbá sem az OR-1855, sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C8-t és CYP2C9-t. A levoszimendán in vitro a CYP2C8 inhibitorának bizonyult (lásd 4.5 pont). Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-t és a CYP2C9-t, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A clearance körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%-a választódik ki a vizelettel és 44%-a a széklettel. A dózis több mint 95%-a egy héten belül kiválasztódik. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%-a) ürül ki változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR-1855 és OR-1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció a levoszimendán infúzió befejezését követően körülbelül 2 nappal alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75-80 óra. Az OR-1855 és OR-1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis (3 hónapos – 6 éves kor) alkalmazása esetén gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző stádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél szívelégtelenség nem állt fenn. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás fennállása esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél a levoszimendán kötetlen frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR-1855 és OR-1896) AUC-értéke 170%-kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR-1855 és OR-1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8–23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében.

A levoszimendán. valamint az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás fennállása esetén az OR-1855 és OR-1896 eliminációs féléletideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazása nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatokban általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál terhesség előtt, illetve a terhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Povidon

Citromsav

Vízmentes etanol

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on és 2–8°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a felhasználásra nem kerül sor azonnal, a felhasználás alatti tárolási időtartam és a felhasználást megelőző tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik és rendszerint nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígításra kontrollált és validált aszeptikus körülmények között került sor. A hígítást követő tárolási és a felhasználási idő sohasem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C). Nem fagyasztható.

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatékonyság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időtartamig felhasználható.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat színtelen, átlátszó, I. típusú injekciós üvegbe töltve, amely szürke, fluorpolimer bevonattal ellátott, klórbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal van lezárva, dobozban

Kiszerelések

1, 4 vagy 10 db 5 ml töltettérfogatú ampulla.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri felhasználásra.

A Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz nem hígítható 0,05 mg/ml-t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemügyre kell venni a felhígított oldatot, hogy észlelhetők-e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A 0,025 mg/ml infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5% glukóz oldattal.

A 0,05 mg/ml infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml Levosimendan Kabi 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5% glukóz oldattal.

A Levosimendan Kabival az alábbi gyógyszerek adhatók egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül:

Furoszemid 10 mg/ml

Digoxin 0,25 mg/ml

Gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

Szépvölgyi út 6. III. em.

1025 Budapest

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23992/01 1×5 ml

OGYI-T-23992/02 4×5 ml

OGYI-T-23992/03 10×5 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. január 18.