Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg levoszimendánt tartalmaz milliliterenként.

12,5 mg levoszimendánt tartalmaz 5 ml‑es injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

785 mg etanolt (alkoholt) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, sárga vagy narancssárga oldat., amelyet alkalmazás előtt hígítani szükséges.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Levosimendan Stada súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának (acutely decompensated severe chronic heart failure – ADHF) rövidtávú kezelésére javallott olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pont).

A Levosimendan Stada felnőtteknek javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Levosimendan Stada csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakértelem áll rendelkezésre.

Adagolás

Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni.

A kezelést 10 perc alatt beadott 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont).

Az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis az infúzió beadásának kezdetén egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél ajánlott.

Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat.

A beteg kezelésre adott válaszát értékelni kell a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt.

Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm/ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető.

Az infúzió javallott időtartama súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra.

A levoszimendán infúzió alkalmazásának abbahagyását követően nem tapasztalták tolerancia kialakulását vagy rebound jelenséget.

A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont).

A levoszimendán ismétlődő adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy – Az intravénás levoszimendán hatékonyságának randomizált, multicentrikus értékelése) programban alacsonyabb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/ttkg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A kezelés monitorozása

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legalább 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás

A Levosimendan Stada csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A Levosimendan Stada nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Levosimendan Stada csak elővigyázatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, de a dózismódosítás nem tűnik szükségesnek. A Levosimendan Stada nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Levosimendan Stada alkalmazás előtt hígítandó (lásd 6.6 pont).

Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába.

Az 1. táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Stada infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

1. táblázat

A 2. táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Levosimendan Stada infúzió telítő és fenntartó dózisaira vonatkozó részletes infúziós sebességeket tartalmazza.

2. táblázat

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio.

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

Súlyos májkárosodás.

Az anamnézisben torsades de pointes.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt elővigyázatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál, akiknél fennáll egy hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még elővigyázatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).

A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát.

Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy adását fel kell függeszteni.

A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg, mindazonáltal általában 7‑10 napig tartanak. Ez részben aktív metabolitok jelenlétének köszönhető, amelyek maximális plazmakoncentrációjukat körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után érik el. A beteg állapotának nem-invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 4‑5 napig ajánlott. A megfigyelést a vérnyomáscsökkenés maximumának eléréséig, majd az azt követő vérnyomásnövekedés elindulásáig ajánlott folytatni. A megfigyelés időtartama meghaladhatja az 5 napot, ha a vérnyomás további csökkenése figyelhető meg, de 5 napnál kevesebb is lehet, amennyiben a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén hosszabb megfigyelés is szükséges lehet.

A levoszimendánt elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az aktív metabolitok eliminációjáról károsodott vesefunkciójú betegek esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A vesefunkció károsodása az aktív metabolitok nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A levoszimendánt elővigyázatosan kell alkalmazni enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkció károsodása az aktív metabolitok expozíciójának növekedését okozhatja, ami kifejezettebb és tartósabb hemodinamikai hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont).

A levoszimendán infúzió csökkentheti a szérum káliumkoncentrációját. Emiatt az alacsony szérumkálium-koncentrációt a levoszimendán alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell.

A szívelégtelenség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek alkalmazásakor tapasztaltakhoz hasonlóan előfordulhat a hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van.

A levoszimendán infúziót csak elővigyázatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén.

A levoszimendán ismétlődő adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.

A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni.

A levoszimendán alkalmazását elővigyázatosan és szoros EKG‑monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc‑intervallumuk, vagy akiknek egyidejűleg a QTc‑intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont) (QTc‑intervallum = korrigált QT‑intervallum).

A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem vizsgálták.

Nem áll rendelkezésre információ a levoszimendán következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű-elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai infarctus.

A levoszimendán nem alkalmazható gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél, mivel e korcsoportban történt alkalmazásával kapcsolatban a tapasztalatok nagyon korlátozottak (lásd 5.2 pont).

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a levoszimendán alkalmazásáról szívátültetésre váró súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 3925 mg alkoholt (vízmentes etanol) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami 98 V/V% alkoholnak felel meg. A készítmény 5 ml-es injekciós üvegében található alkoholmennyiség 99,2 ml sörnek vagy 41,3 ml bornak felel meg.

Alkoholfüggőség esetén a készítmény ártalmas.

Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és nagy rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt elővigyázatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).

Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együtt adása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett.

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és levoszimendán infúziót. A levoszimendán infúzió alkalmazható a béta‑blokkolókkal kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A levoszimendán terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a levoszimendán csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyára gyakorolt kedvező hatások felülmúlják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat.

Szoptatás

A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai – az OR‑1896 és az OR‑1855 – kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A levoszimendánt kapó nőknek nem szabad szoptatniuk, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges káros cardiovascularis hatásokat.

Termékenység

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%‑ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás.

Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin‑kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support – Intravénás inotróp támogatásra szoruló, akut szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélése]) a betegek 18%‑ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást.

A 3. táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO [Levosimendan Infusion versus Dobutamine], RUSSLAN [Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct – A levoszimendán biztonságosságának és hatékonyságának randomizált vizsgálata akut szívinfarktus utáni balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél], 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek  1%‑ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, akkor a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel.

A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

3. táblázat

A mellékhatások összefoglalása a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján

A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások

A forgalomga hozatal után kamrafibrillatiót jelentettek a levoszimendán-kezelésben részesült betegek körében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

A levoszimendán túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A levoszimendánnal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és noradrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a levoszimendánra adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A nagy dózisok ( 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc‑intervallum megnyúlását okozzák. A levoszimendán túladagolása esetén folyamatos EKG-megfigyelés, a szérum elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A levoszimendán túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatás kialakulásához vezethet, és ez a megfigyelési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb cardialis stimulánsok, ATC‑kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások

A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt.

Ezen túlmenően a levoszimendán ATP‑szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA‑t (perkután transzluminális coronaria angioplasztikát) vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkéntesek és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő dózisban (3 mikrogramm/ttkg‑24 mikrogramm/ttkg) és folyamatos infúzióban (0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc) intravénásan alkalmazott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták.

A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, valamint csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A levoszimendán infúzió növeli a koronáriakeringést, a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél, és javítja a myocardium perfúzióját szívelégtelenségben. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás.

A levoszimendán infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin‑1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok

A levoszimendánt több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I

Egy kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II

Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6‑12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjának kezelésében összehasonlítsák a levoszimendán plusz szokásos kezelés hatásosságát a placebo plusz szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiket a krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációja miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk  35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a  90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a  120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a „javult”, és csak egy kisebb részét a „romlott” kategóriába (p = 0,015). A B‑típusú natriureticus peptid szintje a placebó plusz szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm‑es szisztolés, vagy < 60 Hgmm‑es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE

Egy kettős vak, „double-dummy” (, a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamoscsoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket is, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), illetve olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%‑a nyugalmi dyspnoeja miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13], p = 0,401)}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási eredménye numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelési csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO

A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás [PCWP – pulmonary capillary wedge pressure] > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5‑10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%‑ában ischaemiás volt, míg 45%‑uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%‑ánál nyugalmi állapotban is jelentkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%‑os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%‑os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%‑a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%‑ával (p = 0,025). A tünetes betegek 68%‑ánál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%‑ával. A fáradtságot értékelő pontszám javulása 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN

Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placebóval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok szívműtétek során

Az alábbiakban a legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő kerül bemutatásra.

LEVO‑CTS

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 882 szívműtéten átesett beteg vett részt, a levoszimendánt az anesztézia bevezetésekor kezdték el adagolni (0,2 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 60 percen át, majd 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 23 órán keresztül) azoknál a betegeknél, akiknél a műtét előtt a balkamrai ejekciós frakció ≤ 35% volt. A vizsgálat nem érte el az összetett elsődleges végpontokat. A négy elemből álló elsődleges végpont (halálozás az első 30 nap során, vesepótló-kezelés az első 30 nap során, myocardialis infarctus a műtétet követő 5 nap során, vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5 nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 24,5%‑ánál, a placebocsoport betegeinek szintén 24,5%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,00; 99%-os CI [0,66; 1,54]). A két elemből álló elsődleges végpont (elhalálozás az első 30 nap során vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5 nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 13,1%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 11,4%‑ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,18; 96%-os CI [0,76; 1,82]). A 90 nap során a levoszimendán-csoport betegeinek 4,7%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 7,1%‑ánál következett be halál (nem korrigált relatív hazárd 0,64; 95%-os CI [0,37; 1,13]). Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 36%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 38%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%‑ánál figyeltek meg.

LICORN

Egy a vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél az LVEF értéke ≤ 40% volt és coronaria bypass graft műtétre (szívbillentyű műtéttel együtt vagy anélkül) voltak előjegyezve. A 24 órás, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisú levoszimendán-infúziót (telítő dózis nélkül) az anesztézia bevezetése után kezdték el adagolni. Az összetett elsődleges végpont a következő elemekből állt: katekolamin-infúzió 48 órán túli alkalmazása, a keringés gépi támogatásának szükségessége a műtétet követően, vagy a vesepótló-kezelés szükségessége. Az elsődleges végpontot a levoszimendán-kezelésben részesült betegek 52%-a, míg a placebóval kezelt betegek 61%‑a érte el (abszolút kockázatkülönbség –7%; 95%-os CI [–17%; 3%]). A becsült 10%‑os kockázatcsökkenés főként a 48 órás katekolamin-infúzió szükségességével függött össze. A 180 napos halálozás 8% volt a levoszimendán-csoportban, és 10% a placebocsoportban. Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 57%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 48%‑ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 50%‑ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 40%‑ánál figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/kg.

A levoszimendán 97‑98%‑ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR‑1855 és OR‑1896 aktív metabolitok fehérjekötődése betegekben sorrendben 39%‑os illetve 40%‑os.

Metabolizmus

A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N‑acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%‑a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR‑1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N‑acetiltranszferáz alakít az OR‑1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegekben az OR‑1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javallott dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N‑acetiltranszferáz‑2 enzim által vezérelt anyagcsere utakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegekben az OR‑1855, míg gyorsan acetiláló betegekben az OR‑1896 van túlsúlyban. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (melyek a 24 órás levoszimendán infúzió befejezése után legfeljebb 7‑9 napig tartanak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatóak.

In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR‑1855 és az OR‑1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1‑et, továbbá sem az OR‑1855, sem az OR‑1896 nem gátolja a CYP2C9‑et. Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4‑et és a CYP2C9‑et, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció

A levoszimendán clearance‑e körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%‑a választódik ki a vizelettel és 44%‑a a széklettel. A dózis több mint 95%‑a egy héten belül kiürül. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%‑a) távozik változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR‑1855 és OR‑1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció körülbelül 2 nappal a levoszimendán infúzió befejezése után alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75‑80 óra. Az OR‑1855 és OR‑1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Linearitás/nonlinearitás

A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05‑0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A levoszimendán gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis alkalmazása esetén gyermekeknél (3 hónapos – 6 éves kor) hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás

A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél nem állt fenn szívelégtelenség. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint a hemodializált betegeknél a levoszimendán kötetlen frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR‑1855 és OR‑1896) AUC‑értéke akár 170%‑kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR‑1855 és OR‑1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8‑23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében. A levoszimendán, valamint az OR‑1855 és OR‑1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh-B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás esetén az OR‑1855 és OR‑1896 eliminációs féléletideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatoknál általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál terhesség előtt, illetve a terhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

povidon,

citromsav,

vízmentes etanol;

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on 24 órán át, 2-8°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C‑8 °C). Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat 8ml-es színtelen, átlátszó, I‑es típusú injekciós üvegbe töltve, amely szürke, fluorpolimer bevonattal ellátott, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és fehér PP védőlappal van lezárva. Injekciós üveg(ek) dobozban.

Kiszerelések

1, 4 vagy 10 db 5 ml töltettérfogatú ampulla.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag egyszeri felhasználásra való.

A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatékonyság nem csökken, és a készítmény a megadott lejárati időig felhasználható.

Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni a hígított oldatot, hogy észlelhetők‑e szilárd részecskék, illetve elszíneződés.

A Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nem hígítható 0,05 mg/ml‑t meghaladó koncentrációra, amint az az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet.

A 0,025 mg/ml‑es infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glukóz oldattal.

A 0,05 mg/ml‑es infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml Levosimendan Stada 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 500 ml 5%‑os glukóz oldattal.

A Levosimendan Stada igazoltan kompatibilis az 5%‑os glükóz oldattal különböző üveg, PVC, PE, PP és PE/PP kopolimer tartályokban 24 órán keresztül, hűtőszekrényben és szobahőmérsékleten tárolva is. A különböző PVC és nem PVC infúziós zsákokkal és csövekkel való kompatibilitás szintén igazolt. A hígított készítmény nem igényel fényvédelmet.

A Levosimendan Stada kompatibilitása az alábbi koncentrációban alkalmazott gyógyszerekkel igazolt egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül történő beadáskor:

Furoszemid 10 mg/ml,

Digoxin 0,25 mg/ml,

Gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24294/01 1×5 ml I. típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24294/02 4×5 ml I. típusú injekciós üvegben

OGYI-T-24294/03 10×5 ml I. típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. október 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. október 5.