Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/850 mg filmtabletta

2,5 mg linagliptin és 850 mg metformin‑hidroklorid tablettánként.

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

2,5 mg linagliptin és 1000 mg metformin-hidroklorid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Bézs színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán „2.5/850” jelöléssel ellátott filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

Rózsaszín színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború , egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán „2.5/1000” jelöléssel ellátott filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glykaemiás kontroll javítására javallott, a diéta és a testmozgás kiegészítőjeként, az alábbi esetekben:

azoknál a betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll a monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő;

a diabetes kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel, például inzulinnal kombinálva, olyan betegeknél, akiknél ezen gyógyszerek és a metfomin kombinációjával nem állítható be megfelelő glykaemiás kontroll.

olyan betegeknél, akik már külön tabletták formájában kombinált linagliptin‑metformin‑kezelésben részesülnek.

(A különböző kombinációkra vonatkozó adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

A linagliptin/metformin kombinációs antihyperglykaemiás kezelés dózisát egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori kezelési protokollja, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében, de az 5 mg linagliptint plusz 2000 mg metformin‑hidroklorid ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni.

Monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

Az önmagában alkalmazott metformin‑kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegeknél a linagliptin/metformin kombináció szokásos kezdő dózisának naponta kétszer 2,5 mg linagliptint (5 mg‑os napi összdózist) kell tartalmaznia, a már korábban alkalmazott metformin-dózissal kombinálva.

Linagliptint és metformint együtt alkalmazó betegek átállítása

A linagliptint és metformint együtt alkalmazó betegek esetében a linagliptin/metformin kombinációt a már korábban alkalmazott metformin és linagliptin dózissal kell elkezdeni.

Kettős kombináció – metformin és szulfonilurea még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

A linagliptin/metformin dózisának naponta kétszer 2,5 mg linagliptin-dózist (5 mg‑os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott dózishoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin plusz metformin‑hidroklorid szulfanilureával kombinációban történő alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfanilurea alacsonyabb dózisának alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Kettős kombináció – inzulin és metformin még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

A linagliptin/metformin dózisának naponta kétszer 2,5 mg linagliptin-dózist (5 mg‑os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott dózishoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin plusz metformin‑hidroklorid inzulinnal kombinációban történő alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A metformin különböző dózisainak biztosításához a Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta az alábbi hatáserősségekben áll rendelkezésre: 2,5 mg linagliptin plusz 500 mg metformin‑hidroklorid, 2,5 mg linagliptin plusz 850 mg metformin‑hidroklorid és 2,5 mg linagliptin plusz 1000 mg metformin‑hidroklorid.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin a vesén keresztül ürül ki, a linagliptin/metformin-kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni az életkor előrehaladtával. A vesefunkció monitorozására van szükség a főként időskorú betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) fel kell mérni, mielőtt a metformin‑kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni.

táblázat: Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Májkárosodás

A készítmény metformin hatóanyaga miatt a Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta alkalmazása nem javasolt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). A linagliptin/metformin kombinációval nincsenek klinikai tapasztalatok a májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan.

Gyermekek és serdülők

A hatásosságot 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatban nem igazolták (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont), ezért gyermekek és serdülők linagliptinnel történő kezelése nem ajánlott. A linagliptint nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél.

Az alkalmazás módja

A Linagliptin/Metformin Sandoz filmtablettát a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiabevitelt megszorító étrendjüket.

Amennyiben egy dózis bevétele kimarad, a dózist be kell venni, amint az a beteg eszébe jut. Ugyanakkor nem szabad egyidőben kétszeres dózist bevenni. Ilyen esetben ki kell hagyni a kimaradt dózist.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis);

Diabeteses prekóma;

Súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc);

Olyan akut állapotok, amelyek a veseműködés megváltozását eredményezhetik, mint pl. dehidráció, súlyos fertőzés, sokk;

Szöveti hypoxiát okozó betegségek (különösen akut betegségek vagy krónikus betegségek rosszabbodása), például dekompenzált szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség, nem rég lezajlott myocardialis infarctus, sokk;

Májkárosodás, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános figyelmeztetések

A Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta nem alkalmazható 1‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Hypoglykaemia

Amikor a linagliptint szulfonilureához adták egyidejű metformin háttérkezelés mellett, a hypoglykaemia incidenciája a placebo esetében észlelt szint fölé emelkedett.

A szulfanilureák, illetve az inzulin hypoglykaemiát okozó tulajdonsága jól ismert. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a Linagliptin/Metformin Sandoz filmtablettát szulfanilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák. Esetleg fontolóra kell venni a szulfanilurea, illetve az inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont).

A hypoglykaemia előfordulását nem mellékhatásként definiálták a linagliptin-, a metformin- és a linagliptin plusz metformin-kezelésnél. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága összehasonlíthatóan alacsony volt a linagliptint metforminnal kombinációban alkalmazó, illetve a metformint önmagában szedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, cardiorespiraticus megbetegedésben vagy sepsisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformint átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők [nonsterodial anti‑inflammatory drug, NSAID] adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag‑indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a vesekárosodás kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenség esetén a linagliptin/metformin alkalmazható a szív‑ és a vesefunkció rendszeres monitorozása mellett. Akut és intstabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a linagliptin/metformin kombináció ellenjavallt. (lásd 4.3 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinalis vagy epiduralis anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A terápiát leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után lehet újraindítani, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Idősek

Körültekintően kell eljárni a 80 éves vagy idősebb korú betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont).

Előzőleg már jól kontrollált 2‑es típusú diabéteszben szenvedő betegek klinikai státuszának változása

Mivel a linagliptin/metformin-kombináció metformint tartalmaz, az olyan, korábban linagliptin/metformin kombináció mellett jól kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteget, akinél laboratóriumi eltérések vagy klinikai betegség (különösen, ha bizonytalan vagy nehezen meghatározható betegség) alakul ki, azonnal ki kell vizsgálni, hogy nem ketoacidózis vagy laktátacidózis okozza‑e az állapotváltozást.

A kivizsgálásnak magába kell foglalnia a szérumelektrolitok és -ketonok, vércukor, valamint – szükség esetén – a vér-pH, laktát‑, piruvát‑ és metformin szintjének ellenőrzését. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a linagliptin/metformin-kombinációs kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő korrekciós intézkedéseket.

Akut pancreatitis

A DPP‑4‑gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Akut pancreatitist figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. Egy, a cardiovascularis rendszert és a veseműködés biztonságosságát vizsgáló 2,2 évig tartó (medián érték) megfigyelési időszakú vizsgálatban (CARMELINA) a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%‑ánál jelentettek akut pancreatitist.

A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a linagliptin/metformin kombinációval végzett kezelést. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a linagliptin/metformin-kombináció adását nem szabad újrakezdeni.

Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Bullosus pemphigoid

Bullosus pemphigoid eseteiről számoltak be linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban bullosus pemphigoidot a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek, míg a placebót kapók közül egyetlen betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a linagliptin/metformin kombináció alkalmazását abba kell hagyni.

B12‑vitamin

A metformin csökkentheti a szervezet B12‑vitamin szintjét. A metformin dózisának, illetve a kezelés időtartamának növekedésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12‑vitaminhiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12‑vitaminszint kockázata. B12‑vitaminhiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a szérum B12‑vitamin szintjét. A B12‑vitamin szintjének időszakos monitorozására lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a B12‑vitamin hiányát okozó kockázati tényezők állnak fenn. A metformin‑kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12‑vitaminhiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer tablettánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor a készítmény különálló hatóanyagaival, vagyis a linagliptinnel és a metforminnal végeztek ilyen vizsgálatokat. Az ismétlődő dózisokban együttesen alkalmazott linagliptin és metformin egészséges önkénteseknél és betegeknél nem változtatta meg jelentősen sem a linagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját.

Linagliptin

Az interakciók in vitro értékelése

A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge‑közepesen erős hatásmechanizmus‑alapú inhibitora, de más CYP izoenzimet nem gátol. A gyógyszer egyik CYP izoenzimnek sem induktora.

A linagliptin a P‑glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P‑glikoprotein által mediált digoxin transzportot. Ezen eredmények és az in vivo interakciós vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P‑gp szubsztráttal.

Az interakciók in vivo értékelése

Más gyógyszerek hatása a linagliptinre

Az alább ismertetett klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős interakciók kockázata más gyógyszerekkel történő együttadás esetén alacsony.

Metformin:

Naponta háromszor 850 mg metformin‑hidroklorid ismétlődő együttadása napi egyszeri 10 mg linagliptinnel egészséges önkénteseknél nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a linagliptin farmakokinetikáját.

Szulfanilureák

5 mg linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75 mg‑os glibenklamid (gliburid) dózis együttadása esetén.

Ritonavir:

A linagliptin egyszeri, 5 mg‑os per os dózisának és a P‑glikoprotein, valamint a CYP3A4 potens inhibitorának számító ritonavir többszöri, 200 mg‑os per os dózisának a kombinációja körülbelül 2‑szeresére növelte a linagliptin AUC‑, és 3‑szorosára a Cmax-értéket. A nem kötött koncentráció, ami a linagliptin terápiás dózisa mellett általában 1% alatt van, a ritonavirrel történő együttadáskor 4‑5‑szörösére emelkedett. A linagliptin szimulációs dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja ritonavirrel és anélkül azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár együtt az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait klinikailag nem tekintik jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P‑glikoprotein‑/CYP3A4‑inhibitorokkal.

Rifampicin:

5 mg linagliptin többszöri dózisának együttadása a potens P‑glikoprotein és CYP3A4‑induktor rifampicinnel, a linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotának AUC‑értékét 39,6%-kal, Cmax‑értékét pedig 43,8%‑kal csökkentette, és a mélyponti koncentrációnál a DPP‑4-gátlás körülbelül 30%‑kal csökkent. Ezek alapján a linagliptin erős P‑gp-induktorokkal történő együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha hosszabb időn keresztül adagolják együtt azokat. Más, potens P‑glikoprotein és CYP3A4‑induktorokkal – mint pl. karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin – történő együttadását nem vizsgálták.

A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása

Ahogyan az alábbiakban ismertetésre kerül, a klinikai vizsgálatokban a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a warfarin, a digoxin és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, amely in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P‑glikoprotein és organikus kationtranszporter (organic cationic transporter, OCT) szubsztrátokkal létrejövő gyógyszerkölcsönhatásnak.

Metformin:

Napi 10 mg linagliptin és az OCT-szubsztrát metformin‑hidroklorid 850 mg‑os többszöri dózisának együttadása egészséges önkénteseknél nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a metformin farmakokinetikájára. Ebből következően a linagliptin nem gátlószere az OCT‑mediált transzportnak.

Szulfanilureák:

Többszöri, orálisan adagolt, 5 mg dózisú linagliptin és egyszeri, orálisan adott, 1,75 mg dózisú glibenklamid (gliburid) együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14%‑kal csökkentette a glibenklamid AUC‑ és Cmax‑értékeit. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével metabolizálódik, ezért ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem CYP2C9‑inhibitor. Klinikailag jelentős interakció egyéb szulfanilureákkal (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid) – amelyek eliminációja a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 által történik – sem várható.

Digoxin:

Napi 5 mg linagliptin többszöri dózisának együttadása, az ugyancsak többszöri, 0,25 mg dózisú digoxinnal egészséges önkénteseknél nem gyakorolt hatást a digoxin farmakokinetikájára. Ezek alapján a linagliptin in vivo nem gátolja a P‑glikoprotein által mediált transzportot.

Warfarin:

5 mg linagliptin többszöri napi dózisa nem változtatta meg az egyszeri dózisban alkalmazott S(-) vagy R(+) warfarin – a CYP2C9 szubsztrátja – farmakokinetikáját.

Szimvasztatin:

Egészséges önkénteseknél a linagliptin többszöri napi dózisának minimális hatása volt a szimvasztatin – egy szenzitív CYP3A4‑szubsztrát – dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai jellemzőire. A szokványos dózis kétszeresének megfelelő, 10 mg‑os dózisban adott linagliptin és 40 mg szimvasztatin hat napig történő egyidejű alkalmazása esetén a szimvasztatin plazma AUC‑értéke 34%‑kal, a plazma Cmax‑értéke pedig 10%‑kal emelkedett.

Orális fogamzásgátlók:

5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.

Metformin

Elővigyázatossággal adható kombinációk

A glükokortikoidok (szisztémás vagy helyi alkalmazás), a béta‑2‑agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget erről tájékoztatni kell és gyakoribb vércukorszint monitorozásra van szükség, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor. Amennyiben szükséges, az antihyperglykaemiás készítmény dózisát az ezen gyógyszerekkel folytatott terápia alatt, illetve annak abbahagyásakor módosítani kell.

Egyes gyógyszerek, például a NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)‑2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin‑II‑receptor‑blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Az ilyen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinált alkalmazás során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

Organikus kation transzporterek (OCT)

A metformin az OCT1- és OCT2- transzporternek egyaránt szubsztrátja. A metformin együttadása

OCT1‑inhibitorokkal (például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát;

OCT1‑induktorokkal (például rifampicin) fokozhatja a metformin gastrointestinalis felszívódását és hatásosságát;

OCT2‑inhibitorokkal (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, iszavukonazol) csökkentheti a metformin renalis eliminációját, ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet;

az OCT1‑et és OCT2‑t egyaránt gátló gyógyszerekkel (például krizotinib, olaparib) módosíthatja metformin hatásosságát és renalis eliminációját.

Ezért elővigyázatosság javasolt, amennyiben ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a metformin plazmakoncentrációja megnövekedhet. Szükség esetén megfontolható a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT‑inhibitorok/‑induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát.

Együttadás nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A linagliptin/metformin-kombináció adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat arra utal, hogy a metformin terhes nőknél történő alkalmazása nem jár együtt a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával. A metforminnal végzett állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A preklinikai reprodukciós vizsgálatok nem mutattak a linagliptin és a metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható additív teratogén hatást.

A linagliptin/metformin kombináció nem alkalmazható a terhesség alatt. Amennyiben a beteg terhességet tervez vagy teherbe esik, a linagliptin/metformin‑kezelést abba kell hagyni és minél hamarabb inzulin‑kezelésre kell áttérni annak érdekében, hogy csökkentsék a kóros vércukorszintekhez társuló magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát.

Szoptatás

Az állatkísérletes adatok alapján mind a linagliptin, mind a metfomin kiválasztódik a szoptató patkányok anyatejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy a linagliptin kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a linagliptin/metformin‑kezelést/nem indítják el a kezelés – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A linagliptin/metformin humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. A linagliptin semmilyen, a termékenységre gyakorolt mellékhatását nem figyelték meg hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A linagliptin/metformin kombináció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor fel kell hívni a betegek figyelmét a hypoglykaemia kockázatára, ha a linagliptin/metformin-kombinációt egyéb, ismerten hypoglykaemiát okozó antidiabetikus készítményekkel (pl. szulfanilureákkal) együtt alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A naponta kétszer 2,5 mg (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5 mg) dózisú, metforminnal kombinációban alkalmazott linagliptin biztonságosságát több mint 6800, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél értékelték. A placebokontrollos vizsgálatokban több mint 1800 beteget kezeltek naponta kétszer 2,5 mg linagliptin terápiás dózisával (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5 mg‑mal), metforminnal kombinációban, ≥ 12/24 hetes kezelés során.

A hét placebokontrollos vizsgálat összesített analízisében a mellékhatások összesített incidenciája a placebo plusz metformin‑kezelésben részesülő betegeknél hasonló volt a 2,5 mg linagliptin plusz metformin‑kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (54,3 és 49,0%). A kezelés mellékhatások jelentkezése miatti abbahagyásának aránya a placebo plusz metformin‑kezelésben részesülő betegeknél és a linagliptin plusz metformin‑kezelést kapó betegeknél észlelt gyakorisághoz hasonló volt (3,8% és 2,9%).

A linagliptin és metformin együttes alkalmazásával összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (1,6%) volt, melynek gyakorisága a metformin‑ és placebo-kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (2,4%) hasonló mértékű.

Hypoglykaemia előfordulhat a linagliptin/metformin kombináció szulfanilureával történő együttadása esetén (≥ 1 eset 10 betegből).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a linagliptin+metformin-kombináció vagy az egy komponensből (linagliptin vagy metformin) álló kezelés klinikai vizsgálata során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt összes mellékhatását mutatja szervrendszerek szerint osztályozva. A különálló hatóanyagok egyikével összefüggő, korábban jelentett mellékhatások a linagliptin/metformin-kombináció lehetséges mellékhatásai közé tartoznak, még abban az esetben is, ha a mellékhatás nem fordult elő a klinikai vizsgálatok során.

A mellékhatások a szervrendszerek és az abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba-hozatalt követően tapasztalt mellékhatások a linagliptin+metformin‑kezelést önmagában (egykomponensű vagy kombinációs kezelés) vagy más antidiabetikumokkal kombinálva kapó betegeknél

*A klinikai vizsgálatokban megfigyelt >3 × ULN (a normál érték felső határának [upper limit of normal, ULN] 3‑szorosát meghaladó) mértékű lipázszint‑emelkedés alapján.

# A „Linagliptin hatásának vizsgálata a cardiovascularis rendszerre és a veseműködés biztonságosságára” (CARMELINA) vizsgálat alapján, lásd alább.

§ A metformin-monoterápia azonosított mellékhatásai. További információért lásd a metformin alkalmazási előírását.

† Lásd 4.4 pont.

1 A linagliptin/metformin-kombináció és szulfanilurea-kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások.

2 A linagliptin/metformin-kombináció és inzulin‑kezelés-kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hypoglykaemia

Egy vizsgálatban a linagliptint metformin és szulfanilura-kombinációja mellé adták. Linagliptin és metformin szulfanilureával történő egyidejű alkalmazása esetén a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (linagliptin+metformin+szulfanilurea 23,9%, placebo+metformin+szulfanilurea 16,0%).

Amikor a linagliptint és a metformint inzulinnal kombinációban alkalmazták, akkor is a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás, azonban hasonló gyakorisággal fordult elő, mint a placebo+metformin+inzulin-csoportokban (linagliptin+metformin+inzulin esetén 29,5%‑ban, míg placebo+metformin+inzulin esetén 30,9%-ban), míg a súlyos (ellátást igénylő) epizódok aránya alacsony volt (1,5% és 0,9%.

Egyéb mellékhatások

Azok a gastrointestinalis betegségek, mint pl. hányinger, hányás, hasmenés és étvágytalanság, továbbá hasi fájdalom leggyakrabban a linagliptin/metformin kombinációs‑ vagy metformin‑hidroklorid‑kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán meg is szűnnek. Megelőzésképpen javasolt a linagliptin/metformin-kombinációt étkezés közben vagy étkezés után bevenni. A metformin‑hidroklorid dózisának fokozatos emelése javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot.

A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszerre és a veseműködésre (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA vizsgálat a linagliptin cardiovascularis és renalis biztonságosságát értékelte a placebóval összehasonlítva, olyan 2‑es típusú diabeteses és emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknek a kórtörténetében bizonyított macrovascularis vagy vesebetegség szerepel (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban 3494 beteget kezeltek linagliptinnel (5 mg), 3485 beteget pedig placebóval. Mindkét kezelést a standard ellátás részeként alkalmazták, amellyel a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők regionális mértékeit vették célba. A linagliptint kapó betegeknél a mellékhatások és a súlyos mellékhatások összes előfordulása hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakkal. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával.

A kezelt populációban, súlyos (orvosi ellátást igénylő) hypoglykaemiás eseményeket jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3,0%‑ánál és a placebót kapók 3,1%‑ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfonilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia 2,0% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel, és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél.

A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál jelentettek akut hasnyálmirigy‑gyulladást, míg ugyanez a placebóval kezelt betegeknél 0,1% volt.

A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban nem fordult elő egyszer sem.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Linagliptin

Az egészséges önkéntesekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600 mg egyszeri dózisig (amely a javasolt dózis 120‑szorosának felel meg) a linagliptin okozta mellékhatások dózisfüggő növekedése nem volt igazolható. 600 mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok.

Metformin

Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin‑hidroklorid legfeljebb 85 g‑os dózisáig, habár ilyen esetben laktátacidózis előfordult. A metformin jelentős túladagolása vagy a kísérő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin‑hidroklorid leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.

Kezelés

Túladagolás esetén javasolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott szer eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás, és szükség esetén kórházi kezelés alkalmazható.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére alkalmazott gyógyszerek, orális vércukorszint csökkentő gyógyszerek kombinációi, ATC kód: A10BD11

A linagliptin/metformin kombinációja két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás gyógyszer kombinációját tartalmazza a 2‑es típusú diabeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében: a dipeptidil‑peptidáz‑4 (DPP‑4)-gátló linagliptint és a biguanidok terápiás osztályába tartozó metformin‑hidrokloridot.

Linagliptin

Hatásmechanizmus

A linagliptin a DPP‑4 (dipeptidil‑peptidáz‑4)-enzim inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a glukagonszerű peptid‑1 (glucagon-like peptide-1, GLP‑1) és a glükózdependens inzulinotrop polipeptid (glucose- dependent insulinotropic polypeptide, GIP) inkretin hormonok inaktivációjában. A DPP‑4-enzim ezeket a hormonokat gyorsan lebontja.

Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükóz homeosztázis fiziológiás szabályozásában. Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony és étkezés után a szintjük azonnal megemelkedik.

A GLP‑1 és a GIP normális és emelkedett vércukorszint esetén is fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta sejtjeiből történő szekrécióját. A GLP‑1 csökkenti továbbá a glukagon szekrécióját a pancreas alfa sejtjeiből, ami a hepatikus glükózkibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzíbilis módon kötődik a DPP‑4‑hez, és ezáltal tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretinszinteket. A linagliptin glükózdependens módon fokozza az inzulinszekréciót és csökkenti a glukagonszekréciót, amely a glükóz homeosztázis általános javulását eredményezi. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP‑4‑hez, és in vitro ez a szelektivitás > 10 000‑szeres a DPP‑8‑cal vagy DPP‑9‑cel szembeni aktivitáshoz képest.

Metformin

Hatásmechanizmus

A metformin‑hidroklorid antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, amely csökkenti mind a bazális, mind a posztprandiális plazma glükózszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin‑hidroklorid három mechanizmus által fejtheti ki a hatását:

a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásával csökkenti a máj glükóztermelését;

fokozza a vázizmok inzulinérzékenységét, ezáltal javítja a perifériás glükózfelvételt és ‑felhasználást;

és késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását.

A metformin‑hidroklorid a glikogénszintetáz befolyásolásán keresztül serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin‑hidroklorid fokozza az ezidáig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (membrane glucose transporter, GLUT) szállító kapacitását.

Embernél – a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül – a metformin‑hidrokloridnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép‑ és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin‑hidroklorid csökkenti az összkoleszterin‑, LDL‑koleszterin‑, és trigliceridszinteket.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Metformin‑terápia mellé adott linagliptin kiegészítő kezelés

A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát metforminnal kombinációban egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akiknek metformin‑monoterápia mellett elégtelen volt a glykaemiás kontrollja. A metforminhoz hozzáadott linagliptin az átlagos kiindulási 8%‑os HbA1c‑értékről szignifikánsan javította a HbA1c‑szintet (-0,64%‑os változás a placebóval összehasonlítva). A linagliptin szignifikáns mértékben, -21,1 mg/dl‑rel javította az éhomi plazmaglükózszinteket (fasting plasma glucose, FPG) és -67,1 mg/dl‑rel a 2 órás posztprandiális glükózszinteket (postprandial glucose, PPG) a placebóhoz képest, valamint a betegek nagyobb hányada érte el a < 7,0%‑os HbA1c‑ célértéket (28,3% a linagliptin‑ versus 11,4% a placebo‑kezelés mellett). A hypoglykaemia észlelt incidenciája a linagliptinnel kezelt betegeknél a placebóhoz hasonló volt. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálatban kiindulási kezelésként alkalmazva a metforminnal (naponta kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban alkalmazott, naponta kétszer adott 2,5 mg linagliptin a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte bármelyik monoterápiával összehasonlítva, a 3. táblázatban foglaltaknak megfelelően (átlagos kiindulási HbA1c 8,65%).

táblázat Glykaemiás paraméterek a záróviziten (24 hetes vizsgálat) a linagliptin és a metformin vonatkozásában, a hatóanyagokat önmagukban és kombinációban alkalmazva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelően kontrollált, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél

1 A linagliptin napi összdózisa 5 mg.

A HbA1c‑szint kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése általában véve nagyobb mértékű volt a magasabb kiindulási HbA1c‑értékek mellett. A plazmalipidekre gyakorolt hatások általában semlegesek voltak. A linagliptin és metformin kombinációja mellett észlelt testtömegcsökkenés hasonló volt az önmagában alkalmazott metformin vagy placebo mellett észlelthez, és nem történt testtömegváltozás a kiinduláshoz képest az önmagában alkalmazott linagliptin‑kezelés mellett. A hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt az egyes kezelési csoportokban (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformin 2,1% és linagliptin 2,5 mg plusz metformin naponta kétszer 1,4%).

A naponta kétszer 2,5 mg linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a naponta egyszer 5 mg‑os dózissal szemben – a készítményt metforminnal kombinációban alkalmazva metformin‑monoterápia mellett elégtelen glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél – egy kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban értékelték. A naponta egyszer 5 mg és a naponta kétszer 2,5 mg linagliptin dózis a placebóhoz képest egymással összemérhető nagyságú (konfidencia intervallum [CI]: -0,07; 0,19), -0,80%‑os (7,98%‑os kiindulási értékről) és -0,74%‑os (7,96%‑os kiindulási értékről) szignifikáns HbA1c‑szint csökkenést eredményezett. Az észlelt hypoglykaemia incidencia a linagliptinnel kezelt betegeknél hasonló volt a placebo‑kezelés mellett észlelthez. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és szulfanilurea kombinációs kezelés mellé adva

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az 5 mg linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a placebóhoz képest olyan betegeknél, akiket metformin és szulfanilurea kombinációjával nem sikerült megfelelően kezelni. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c‑értéket (-0,62%‑os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,14%‑os HbA1c‑értékről. A linagliptin szignifikáns javulást eredményezett a < 7,0%‑os HbA1c‑célértéket elérő betegek arányában (31,2% linagliptin- versus 9,2% placebo-kezelés mellett), valamint az éhomi plazmaglükóz (FPG) vonatkozásában is, a placebóhoz viszonyított -12,7 mg/dl‑es csökkenéssel. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva

Egy, 24 hetes placebokontrollos vizsgálatban értékelték a (naponta egyszer adott 5 mg) linagliptin hatásosságát és biztonságosságát inzulinnal kombinálva metformin mellett vagy anélkül. Ebben a vizsgálatban a betegek 83%‑a szedett metformint inzulinnal kombinációban. A linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva jelentősen javította a HbA1c‑t ebben az alcsoportban, a kiinduláshoz képest (átlagos kiindulási HbA1c 8,28%) a korrigált átlagos változás -0,68 volt (CI: -0,78; -0,57) a metformin plusz inzulin kombinációhoz adott placebóhoz viszonyítva. A kiindulási értékekhez képest a testtömeg egyik csoportban sem változott jelentősen.

A linagliptinre vonatkozó 24 hónapos adatok, metformin-kezelés kiegészítéseként, a glimepiriddel összehasonlítva

Egy vizsgálatban, melyben az 5 mg dózisú linagliptin vagy (átlagosan 3 mg dózisú) glimepirid hozzáadott kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a metformin‑monoterápia nem biztosított megfelelő glykaemiás kontrollt, a linagliptin-csoportban a HbA1c‑szint átlagos csökkenése -0,16% (átlagos kiindulási HbA1c‑szint 7,69%), a glimepirid-csoportban pedig -0,36% volt (átlagos kiindulási HbA1c‑szint 7,69%), az átlagos kezelési különbség így 0,20% volt (97,5%-os CI: 0,09, 0,299). A hypoglykaemia incidenciája a linagliptin‑csoportban (7,5%) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a glimepirid-csoportban (36,1%). A linagliptinnel kezelt betegek a kiinduláshoz képest szignifikáns átlagos testtümeg‑csökkenést mutattak, míg a glimepiridet kapó betegek testtömege szignifikánsan nőtt (-1,39 versus +1,29 kg).

Linagliptin kiegészítő kezelés 2-es típusú diabetesben szenvedő idősek (70 év feletti) körében

A 2‑es típusú diabetesben szenvedő idős (70 év feletti) betegeknek adott linagliptin kiegészítő kezelés hatékonyságát és biztonságosságát 24 hétig tartó, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban figyelték meg. A betegek háttérkezelésként metformint és/vagy szulfanilureát és/vagy inzulint kaptak. A beállítás azután vált lehetővé, hogy az első 12 hétben a háttérkezelésként adott antidiabetikus terápia dózisait állandó szinten tartották. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c‑értéket (24 hét után a változás -0,64%‑os volt a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 7,8%‑os HbA1c‑értékről. A linagliptin szignifikáns javulást mutatott az éhomi plazmaglükóz (FPG) vonatkozásában is a placebóhoz képest. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Idős (70 éves vagy idősebb), 2‑es típusú diabetesben szenvedő (n = 183), bázis kezelésként metformint szedő és alapkezelésként inzulint adagoló betegek adatainak összesített elemzése során azt találták, hogy a linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva jelentősen javította a HbA1c‑t; a kiinduláshoz képest a korrigált átlagos változás -0,81 volt (CI: -1,01; -0,61) a metformin plusz inzulin kombinációhoz adott placebóhoz viszonyítva (a kiindulási HbA1c‑érték 8,13% volt).

A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszerre és a veseműködésre (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6979, 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt, akiknek a kórtörténetében macrovascularis vagy vesebetegség miatt bizonyítottan emelkedett cardiovascularis kockázat szerepelt, és akiket 5 mg linagliptinnel (3494 fő) vagy placebóval (3485 fő) kezeltek a standard ellátás részeként a HbA1c, a cardiovascularis rendszer és a vesefunkciók kockázati tényezőinek regionális standardjait megcélozva. A vizsgálati populáció 1211 résztvevője (17,4%‑a) 75 éves vagy idősebb volt és 4348 beteg (62,3%) vesebetegségben szenvedett. A populáció körülbelül 19%‑ának volt 45 ml/perc/1,73 m2 vagy nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2 értéknél kisebb az eGFR-értéke, és a populáció 28%‑ának volt 30 ml/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb eGFR-értéke, és 45 ml/perc/1,73 m2‑nél kisebb értéke, és 15%-ának volt 30 ml/perc/1,73 m2‑nél kisebb eGFR-értéke. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,0% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont non‑inferioritását, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy a nem fatális stroke (3P‑ MACE) első előfordulásának kompozit végpontja volt. A renalis kompozit végpontot vese eredetű halálozásként vagy tartós végstádiumú vesebetegségként vagy 40%‑os, illetve annál nagyobb mértékű eGFR‑ csökkenésként határozták meg.

A 2,2 éves medián utánkövetés után a linagliptin a standard ellátás mellett alkalmazva nem növelte a major cardiovascularis események vagy a vesekimenetelű események kockázatát. A további végpontként definiált szívelégtelenség miatti kórházi felvétel rizikója nem növekedett azokhoz a 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegekhez viszonyítva, akik a standard ellátáshoz nem kaptak linagliptint (4. táblázat).

táblázat Cardiovascularis és renalis kimenenetelek a kezelési csoportok alapján a CARMELINA vizsgálatban

BÉ = betegév

** A non‑inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%‑os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3.

Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriától a mikro‑ vagy makroalbuminuriára vagy a mikroalbuminuriáról makroalbuminuriára) a becsült kockázati arány 0,86 (95%‑os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél a placebóval szemben.

A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszerre (CAROLINA vizsgálat)

A CAROLINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6033, 2‑es típusú, korai diabetesben szenvedő és emelkedett cardiovascularis kockázatú vagy bizonyítottan szövődményekkel rendelkező beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3023 fő) vagy 1‑4 mg glimepiriddel kezeltek (3010 fő) a standard ellátás mellett (ideértve a háttérkezelésként adott metformint a betegek 83%‑ánál), a cardiovascularis rendszer kockázati tényezőinek és a HbA1c regionális standardoknak megfelelően a célérték elérése érdekében. A vizsgálati populáció átlagéletkora 64 év volt, és 2030 beteg (34%) volt 70 éves vagy idősebb. A vizsgálati populációból 2089 betegnek (35%) volt cardiovascularis betegsége és 1130 betegnek (19%) volt vesekárosodása, amelyben az eGFR-értéke a kiinduláskor kevesebb, mint 60 ml/perc/1,73 m2 volt. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 7,15% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont non‑inferioritását, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt.

A 6,25 éves medián utánkövetés után a szokásos ellátás mellett adott linagliptin a glimepiridhez képest nem növelte a major cardiovascularis események kockázatát (5. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a metformint kapó és nem kapó betegeknél.

táblázat Major cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján a CAROLINA vizsgálatban

BÉ = betegév

** A non‑inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%‑os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3.

A teljes kezelési időszakban (a kezelés medián időtartama 5,9 év volt) a mérsékelt vagy súlyos fokú hypoglykaemiát tapasztaló betegek aránya 6,5% volt a linagliptin‑kezelés, és 30,9% a glimepirid‑kezelés esetében, súlyos hypoglykaemia a linagliptint kapó betegek 0,3%‑ánál, míg a glimepiridet kapó betegek 2,2%‑ánál jelentkezett.

Metformin

A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszint kontroll hosszú távú előnyeit 2‑es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diétás kezelés elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:

a diabetessel összefüggő bármilyen szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése a metformin‑csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) az önmagában alkalmazott diétás kezeléshez képest (43,3 esemény/1000 betegév); p = 0,0023, valamint a kombinált szulfanilurea‑ és inzulin‑monoterápia kezelési csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév); p = 0,0034;

a diabetessel összefüggő bármely halálozás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin‑csoport: 7,5 esemény/1000 betegév, csak diétás kezelésben részesülők csoportja: 12,7 esemény/1000 betegév); p = 0,017;

az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin-csoport: 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétát folytatók csoportjával: 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), valamint a kombinált szulfanilurea‑ és inzulin‑monoterápia kezelési csoportokkal: 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021);

a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin-csoport: 11 esemény/1000 betegév, csak diétás kezelésben részesülők csoportja: 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a linagliptin/metformin kombinációt tartalmazó referencia-gyógyszerrel végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont , gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az egészséges egyénekkel végzett bioekvivalencia vizsgálatok igazolták, hogy a linagliptin/metformin‑hidroklorid) kombinációs tabletta bioekvivalens a különálló tabletták formájában együtt alkalmazott linagliptin‑ és metformin‑hidroklorid-kezeléssel.

A 2,5/1000 mg dózisú linagliptin/metformin kombináció étkezéskor történő alkalmazása során nem változott a linagliptin teljes expozíciója. Metformin‑kezelés mellett az AUC nem változott, a metformin szérum csúcskoncentrációja azonban 18%‑kal csökkent étkezés közbeni alkalmazás esetén. A szérum csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő 2 órával későbbre csúszott metformin‑kezelés mellett, étkezés utáni állapotban. Ezek a változások valószínűleg klinikailag nem jelentősek.

Az alábbi megállapítások a linagliptin/metformin kombináció egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Linagliptin

A linagliptin farmakokinetikáját alaposan feltérképezték egészséges egyéneknél és 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél is. 5 mg-os dózis egészséges önkénteseknek és betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma csúcskoncentráció (medián tmax) a beadást követően 1,5 órával alakult ki.

A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, a felezési idő hosszú (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP‑4‑hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a hatóanyag akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának effektív felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri orális adásával határozták meg. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma AUC‑értéke az 5 mg‑os dózisok adását követően körülbelül 33%‑kal magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után. A linagliptin AUC‑értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense nagyon kicsi (12,6% illetve 28,5%). A linagliptin DPP‑4‑hez való koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris. Valójában a linagliptin teljes plazma AUC‑értéke a dózissal arányosnál kisebb mértékben nő, míg a nem kötött AUC hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges személyeknél és 2‑es típusú diabetesben szenvedőknél.

Felszívódás

A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Magas zsírtartalmú étel együttadása a linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax‑értékét 15%‑kal csökkenti, de az AUC0‑72h‑ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax és tmax változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban egyetlen 5 mg‑os linagliptin dózis intravénás adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, amely arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben eloszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje‑kötődése koncentrációfüggő, mértéke az 1 nmol/l‑nél észlelt 99%‑ról ≥ 30 nmol/l esetén 75‑89%‑ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP‑4-kötődés a linagliptin növekvő koncentrációi esetén telíthető. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP‑4 teljesen telített, a linagliptin 70-80%‑a kötődik a DPP‑4‑től eltérő, egyéb plazmafehérjékhez, így 20‑30% található szabadon a plazmában.

Biotranszformáció

10 mg [14C]-izotóppal jelölt linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5%‑a választódik ki a vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3%‑áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin plazma DPP‑4‑inhibitoros aktivitásához.

Elimináció

A [14C] izotóppal jelölt linagliptin egészséges egyéneknek történő per os adását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 85%‑a ürült a széklettel (80%) vagy a vizelettel (5%) az adagolást követő 4 napon belül. A renális clearance dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc.

Vesekárosodás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin‑expozíció az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepes fokú vesekárosodásban az expozíció mérsékleten, körülbelül 1,7-szeresére nőtt a kontrollal összehasonlítva. Az expozíció a 2‑es típusú diabetesben és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4‑szeresére nőtt a 2‑es típusú diabeteses, normális vesefunkciójú betegekhez képest. A linagliptin AUC‑jére vonatkozó, egyensúlyi állapoti előrejelzések szerint a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek expozíciója hasonló a közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőkéhez. Mindezek mellett a linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. A linagliptin dózisának módosítása vesekárosodás esetén nem szükséges, tehát a linagliptin alkalmazása tovább folytatható egy hatóanyagot tartalmazó tabletta formájában és ugyanolyan 5 mg-os napi összdózisban, ha a linagliptin/metformin kombináció szedését a vesefunkció igazolt romlása miatt abba kell hagyni.

Májkárosodás

Több, 5 mg‑os linagliptin-dózis adását követően az (Child‑Pugh osztályozás szerinti) enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a linagliptin átlagos AUC‑ és Cmax-értéke hasonló volt az összevetett egészséges kontrollszemélyekéhez.

Testtömegindex (BMI)

A testtömegindexnek nincs klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. A forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokat 40 kg/m2-es BMI értékig végezték el.

Nem

A nemnek nincs klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján.

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idős vizsgálati alanyoknál (a 65‑80 évesek korcsoportjában, a legidősebb beteg 78 éves volt) a linagliptin plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatalabb vizsgálati alanyokéhoz. A linagliptin koncentrációját 2‑es típusú diabetesben szenvedő, idős (70 év feletti) betegeknél vizsgálták egy 24 hétig tartó, III. fázisú klinikai vizsgálatban. A vizsgálat során mért linagliptin‑koncentrációk azokban a tartományokban voltak, mint amelyeket korábban, fiatalabb 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél észleltek.

Gyermekek és serdülők

Egy, II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ≥ 10 – < 18 éves, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták az 1 mg‑os és 5 mg‑os linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin jobbnak bizonyult az 1 mg‑os hatáserősségnél a minimális DPP‑4‑gátlás tekintetében (72%, ill. 32%, p = 0,0050), valamint számszerűen nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c korrigált átlagos változásának értékét a kiindulási értékhez képest (-0,63%, ill. -0,48%, nem szignifikáns). Az adatkészlet korlátozottsága miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni.

Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, 2 es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták az 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c változását a kiindulási értékhez képest). A megfigyelt expozíció válasz összefüggés általánosságban összehasonlítható volt a gyermekgyógyászati és felnőtt betegek között, de a gyermekeknél kisebb becsült gyógyszerhatással. A linagliptin orális adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. A mélyponti koncentrációk megfigyelt geometriai átlaga és az adagolás után 1,5 órával mért koncentrációk geometriai átlaga (a tmax körüli koncentrációnak felel meg) a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotnál 4,30 nmol/l, illetve 12,6 nmol/l voltak. A megfelelő plazmakoncentrációk felnőtt betegek esetében 6,04 nmol/l és 15,1 nmol/l voltak.

Rassz

Az etnikai származásnak nem volt nyilvánvaló hatása a linagliptin plazmakoncentrációira a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok összetett elemzése alapján, amelyek europid, hispán, afrikai és ázsiai származású betegek bevonásával készültek. Ezen kívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a japán, kínai és fehér (vagy europid) egészséges önkénteseknél, valamint 2‑es típusú diabeteses afro‑amerikai betegekkel végzett, célzott I. fázisú vizsgálatokban.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 óra múlva alakul ki. Egy 500 mg‑os vagy 850 mg‑os metformin‑hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél hozzávetőleg 50‑60%. Orális dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető, fel nem szívódott frakció 20‑30% volt.

Orális alkalmazást követően a metformin‑hidroklorid felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin‑hidroklorid felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris.

A javasolt metformin-hidroklorid dózisok és adagolási sémák mellett a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24‑48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 mikrogramm/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin‑hidroklorid plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 mikrogramm/ml‑es szintet.

Táplálék hatására a metformin‑hidroklorid felszívódása csökken, és időben némileg lelassul. Egy 850 mg‑os dózis alkalmazását követően 40%‑kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, 25%‑os AUC (görbe alatti terület) csökkenést, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. Ezen csökkenések klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérje‑kötődés elhanyagolható. A metformin‑hidroklorid bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg egy másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) a 63-276 l közötti tartományban van.

Biotranszformáció

A metformin‑hidroklorid változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható.

Elimináció

A metformin‑hidroklorid renális clearance‑e > 400 ml/perc, amely arra utal, hogy a metformin glomerulus filtráció és tubuláris szekréció útján eliminálódik. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra.

Károsodott vesefunkció esetén a renális clearance a kreatininnel arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami emelkedett metformin‑hidroklorid plazmaszinteket eredményez.

Gyermekek és serdülők

Egyetlen dózist alkalmazó vizsgálat: 500 mg metformin‑hidroklorid egyszeri adását követően hasonló farmakokinetikai profil volt kimutatható a gyermekgyógyászati betegeknél, mint amit az egészséges felnőtteknél megfigyeltek.

Többszöri dózist alkalmazó vizsgálat: az adatok egy vizsgálat eredményeire korlátozódnak. Naponta kétszer 500 mg ismétlődő dózisainak gyermekgyógyászati betegeknél történő 7 napos alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a szisztémás expozíció (AUC0‑t) sorrendben körülbelül 33%‑kal és 40%‑kal volt alacsonyabb azon diabeteses felnőttekhez képest, akik 14 napig kaptak naponta kétszer 500 mg‑os ismétlődő dózisokat. Mivel a készítmény dózisát a glykaemiás kontroll alapján egyéneneként titrálják, ezért ennek csak korlátozott klinikai jelentősége van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Linagliptin plusz metformin

Legfeljebb 13 hetes általános toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokkal linagliptin és metformin együttes alkalmazásával. A linagliptin és metformin között megfigyelt egyetlen interakció a testtömeg‑gyarapodás csökkenése volt. Semmilyen egyéb, a linagliptin és metformin kombinációja által okozott additív toxicitást nem észleltek a humán expozíciónál sorrendben 2‑szer és 23‑szor magasabb AUC expozíciós szinteknél.

Egy, vemhes patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat a humán expozíciónál 4‑szer és 30‑szor magasabb AUC expozíciós szinteknél nem mutatott ki a linagliptin és metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható teratogén hatást.

Linagliptin

Egereknél és patkányoknál a humán expozíció 300‑szorosánál nagyobb, ismétlődő linagliptin-dózisokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a toxicitás fő célszervei a máj, a vesék és a gastrointestinalis traktus voltak.

A humán expozíció több mint 1500‑szorosánál patkányoknál a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett hatásokat észleltek. Erős pszeudoallergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisoknál, melyek olyan másodlagos cardiovascularis változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vesék, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak Cynomolgus majmoknál, a humán expozíció több mint 450‑szeresénél. A humán expozíció több mint 100‑szorosa mellett a gyomorirritáció volt a legjelentősebb eltérés ezeknél a majmoknál.

A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus potenciált.

Kétéves, per os kezelést alkalmazó, patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékokat a patkányoknál és a hím egereknél. A kizárólag nőstény egereknél, a legmagasabb (a humán expozíciónál több mint 200‑szor magasabb) dózisoknál észlelt, szignifikánsan magasabb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak (magyarázat: nem a kezeléssel függ össze, hanem a nagymértékben változó incidenciájú háttéreseményekkel). Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás.

A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) a fertilitás, a korai embrionális fejlődés és a teratogenitás szempontjából patkányoknál a humán expozíció több mint 900‑szorosaként határozták meg. A NOAEL az anyai, embrionális, magzati és utódokat érintő toxicitás szempontjából a humán expozíció 49‑szerese volt patkányoknál. Nem figyeltek meg teratogén hatásokat nyulaknál a humán expozíció 1000‑szeresét meghaladó expozíció esetén sem. Nyulaknál az embryofoetalis toxicitás számított NOAEL értéke a humán expozíció 78‑szorosa, az anyai toxicitás NOAEL értéke pedig a humán expozíció 2,1‑szerese volt. Így a linagliptin a humán terápiás expozíció esetén valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismétlődő adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kopovidon

kukoricakeményítő

nátrium‑karbonát

kroszpovidon, A típusú

magnézium‑sztearát

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Filmbevonat:

hipromellóz 2910, 5mPas

titán-dioxid (E171)

talkum

propilénglikol

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

Filmbevonat:

hipromellóz 2910, 5mPas

titán-dioxid (E171)

talkum

propilénglikol

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta kiszerelésenként 10, 30, 56, 60 és 90 db filmtablettát, valamint gyűjtőcsomagolásban 180 db (2 db, egyenként 90 db tablettát tartalmazó csomag) és 180 db (3 db, egyenként 60 db tablettát tartalmazó csomag) filmtablettát tartalmaz OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.

A Linagliptin/Metformin Sandoz filmtabletta kiszerelésenként 10 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, valamint 180 db (2 db, egyenként 90 × tablettát tartalmazó csomag), 180 db (3 db, egyenként 60 × 1 tablettát tartalmazó csomag) filmtablettát tartalmaz OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft

1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/850 mg filmtabletta:

OGYI-T-24488/01 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24488/02 60×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

Linagliptin/Metformin Sandoz 2,5 mg/1000 mg filmtabletta:

OGYI-T-24488/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24488/04 60×1 adagonként perforált OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 24.