Linezolid Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Linezolid Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg linezolidot tartalmaz milliliterenként.

600 mg linezolidot tartalmaz 300 ml‑es infúziós zsákonként vagy infúziós tartályonként.

Ismert hatású segédanyagok

13,7 g glükózt és 114 mg nátriumot tartalmaz 300 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Freeflex infúziós zsák: Izotóniás, tiszta, látható részecskéktől mentes, színtelen vagy sárga oldat.

KabiPac infúziós tartály: Izotóniás, tiszta, látható részecskéktől mentes, színtelen, sárga vagy enyhén barnás oldat.

pH: 4,6-5,0

Ozmolaritás: 270-330 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nosocomialis pneumonia.

Területen szerzett pneumonia.

A Linezolid Fresenius Kabi felnőtteknél akkor javallott területen szerzett pneumonia és nosocomiális pneumonia kezelésére, ha ezeket igazoltan vagy feltételezhetően linezolidra érzékeny Gram‑pozitív baktériumok okozzák. Annak eldöntésére, hogy a linezolid megfelelő kezelés-e, figyelembe kell venni a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit vagy a Gram‑pozitív baktériumok antibakteriális szerekkel szembeni rezisztenciájának prevalenciájára vonatkozó információkat (a megfelelő mikroorganizmusokat lásd az 5.1 pontban).

A linezolid nem hatásos Gram‑negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben.

Amennyiben Gram‑negatív patogént igazolnak vagy feltételeznek, egyidejűleg Gram‑negatív kórokozókkal szembeni specifikus kezelést is el kell kezdeni.

Szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések (lásd 4.4 pont).

A Linezolid Fresenius Kabi szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések kezelésére felnőtteknél csak akkor javallott, ha a mikrobiológiai vizsgálat igazolta, hogy a fertőzést igazoltan linezolidra érzékeny Gram‑pozitív baktériumok okozzák.

A linezolid nem hatásos Gram‑negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Ismerten vagy potenciálisan Gram‑negatív mikroorganizmusok okozta társfertőzéssel járó, szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a linezolid csak akkor adható, ha egyéb kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a Gram‑negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést a linezolid-kezeléssel egyidejűleg kell elkezdeni.

Linezolid‑kezelést csak kórházi körülmények között és a megfelelő szakemberrel, például mikrobiológussal vagy infektológus szakemberrel való konzultációt követően szabad elkezdeni.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápia elindítására a Linezolid Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió lehet alkalmas. Azokat a betegeket, akiknél a kezelést a linezolid parenterális gyógyszerformájával kezdik el, bármilyen per os gyógyszerformára át lehet állítani, amikor az klinikailag indokolt. Ilyen esetekben nincs szükség dózismódosításra, mivel a per os linezolid biohasznosulása megközelítőleg 100%.

Ajánlott adagolás és kezelési időtartam felnőttek számára

A kezelés időtartama a kórokozótól, a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a beteg klinikai válaszától függ.

A kezelés időtartamára vonatkozó alábbi ajánlások a klinikai vizsgálatokban alkalmazott időtartamoknak felelnek meg. Bizonyos fertőzéstípusok esetén rövidebb kezelési protokollok is megfelelőek lehetnek, de ezeket klinikai vizsgálatokban még nem értékelték.

A kezelés maximális időtartama 28 nap. A 28 napnál hosszabb ideig alkalmazott linezolid-kezelés biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg (lásd 4.4 pont).

Bacteriaemiával együtt járó fertőzések esetén nem szükséges az ajánlott dózis vagy kezelési időtartam növelése.

Az oldatos infúzió adagolására vonatkozó ajánlások az alábbiak:

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és (18 éves kor alatti) serdülők esetében a linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatóak a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt, de az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás.

Idősek

Nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin‑clearance [CLCR] <30 ml/perc):

Nincs szükség dózismódosításra. Mivel nem ismert, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a két elsődleges linezolid‑metabolit magasabb (legfeljebb 10‑szeres) expozíciójának van‑e klinikai jelentősége, a linezolidot fokozott óvatossággal és csak akkor szabad adni ilyen betegeknek, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Mivel a 3 órán keresztül tartó hemodialízis során a linezolid-dózis körülbelül 30%‑a eltávolításra kerül, a linezolidot az ilyen kezelésben részesülő betegeknek a dialízis után kell adni. A linezolid elsődleges metabolitjait a hemodialízis bizonyos mértékig eltávolítja, de ezen metabolitok koncentrációja még a dialízist követően is jelentősen magasabb, mint amit a normál vesefunkciójú, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.

Ezért a linezolidot súlyos vesekárosodásban szenvedő, dializált betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Mindeddig nincsenek tapasztalatok a linezolid folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD), vagy alternatív (a hemodialízistől eltérő) veseelégtelenség-kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra. Klinikai adatok azonban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre, így a linezolid alkalmazása ilyen betegeknél csak akkor javasolt, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az ajánlott linezolid-dózist intravénásan kell alkalmazni, naponta kétszer.

A beadás módja: intravénás alkalmazásra.

Az oldatos infúziót 30–120 perc alatt kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A linezolid nem adható olyan betegeknek, akik bármilyen monoamin‑oxidáz-A- vagy -B-enzimgátlót (pl. fenelzin, izokarboxazid, szelegilin, moklobemid) szednek vagy szedtek az elmúlt két hétben.

Azokat az eseteket kivéve, amikor a beteg szoros megfigyeléséhez és a vérnyomás monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak, a linezolid nem adható azoknak a betegeknek, akik az alábbi klinikai állapotokban szenvednek vagy egyidejűleg az alábbi típusú gyógyszereket szedik:

Nem megfelelően kezelt hypertonia, phaeochromocytoma, carcinoid szindróma, thyreotoxicosis, bipoláris depresszió, schizoaffektív zavar, akut zavart állapotok.

Olyan betegek, akik a következő gyógyszerek bármelyikét szedik: szerotoninvisszavétel‑gátlók (lásd 4.4 pont), triciklusos antidepresszánsok, szerotonin‑5HT1- receptor‑agonisták (triptánok), direkt és indirekt módon ható szimpatomimetikumok (beleértve az adrenerg bronchodilatátorokat, a pszeudoefedrint és a fenilpropanolamint is), vazopresszorok (pl. adrenalin, noradrenalin), dopaminerg gyógyszerek (pl. dopamin, dobutamin), petidin vagy buspiron.

Állatkísérletes adatok szerint a linezolid és metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ezért ennek megfelelően a szoptatást a gyógyszer alkalmazása előtt és alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

Myelosuppressióról (beleértve az anaemiát, leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát is) számoltak be linezoliddal kezelt betegeknél. Azokban az esetekben, amikor a kimenetel ismert, a linezolid-kezelés leállítása után az érintett hematológiai paraméterek a kezelés előtti értékek közelébe emelkedtek. Az ilyen hatások kockázata valószínűleg a kezelés időtartamával áll összefüggésben.

A linezoliddal kezelt idős betegeknél a fiatalabbakkal összehasonlítva fokozott lehet a vérdyscrasiák kockázata.

Thrombocytopenia gyakrabban fordulhat elő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél – függetlenül attól, hogy részesülnek‑e dialíziskezelésben vagy sem – és közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mindezek miatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél eleve fennáll anaemia, granulocytopenia vagy thrombocytopenia, akik egyidejűleg a hemoglobinszintet esetleg csökkentő, a vérsejtszámot csökkentő, vagy a thrombocytaszámot, illetve -funkciót negatívan befolyásoló gyógyszereket kapnak, akik súlyos vesekárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy akik 10‑14 napot meghaladó terápiában részesülnek. A linezolid csak akkor adható ezeknek a betegeknek, ha megvalósítható a hemoglobinszint, a vérkép és a thrombocytaszám szoros monitorozása.

Amennyiben a linezolid‑kezelés során jelentős myelosuppressio lép fel, a kezelést abba kell hagyni, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy a terápia folytatása feltétlenül szükséges. Ebben az esetben a kvantitatív vérkép szoros monitorozása és megfelelő kezelési stratégia alkalmazása szükséges.

Ezen túlmenően a kiindulási vérképtől függetlenül minden linezoliddal kezelt betegnél javasolt a teljes vérkép hetenkénti vizsgálata (beleértve a hemoglobinszinteket, a thrombocytaszámot, valamint a teljes és differenciált leukocytaszámot is).

Engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) vizsgálatok során a maximálisan ajánlott 28 napos időtartamnál tovább linezoliddal kezelt betegeknél a súlyos anaemia nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be. Ezek a betegek gyakrabban szorultak vértranszfúzióra. A forgalomba hozatalt követő időszakban is beszámoltak vértranszfúziót igénylő anaemiás esetekről, amelyek nagyobb számban fordultak elő olyan betegeknél, akiknél a linezolid‑kezelés több mint 28 napon át tartott.

A forgalomba hozatalt követően sideroblastos anaemiáról is beszámoltak. Azokban az esetekben, amikor a betegség jelentkezésének időpontja ismert volt, a betegek többsége 28 napot meghaladó ideig kapott linezolid‑terápiát. A legtöbb beteg – az anaemia kezelése mellett vagy anélkül – teljesen vagy részlegesen felépült a linezolid-kezelés leállítását követően.

Eltérő mortalitás intravascularis katéterrel összefüggő Gram‑pozitív véráramfertőzésben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban

Egy nyílt elrendezésű vizsgálat során a linezolid‑kezelés mellett, a vankomicinhez/ dikloxacillinhez/ oxacillinhez viszonyítva megnövekedett mortalitást észleltek olyan, súlyos állapotú betegeknél, akiknek intravascularis katéterrel összefüggő fertőzése volt [78/363 (21,5%), vs. 58/363 (16,0%)]. A halálozási arányt befolyásoló elsődleges tényező a kezelés kezdetekor fennálló Gram‑pozitív fertőzés volt. A halálozási arány hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél a fertőzést csak Gram‑pozitív mikroorganizmusok okozták (esélyhányados: 0,96; 95%-os konfidenciaintervallum: 0,58‑1,59), azonban szignifikánsan magasabbnak bizonyult (p = 0,0162) a linezolid-kar azon betegeinél, akiknél a kiinduláskor bármilyen egyéb kórokozó is jelen volt, vagy nem volt kórokozó kimutatható (esélyhányados: 2,48; 95%-os konfidenciaintervallum: 1,38‑4,46). A különbség a legkifejezettebb a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer alkalmazásának abbahagyását követő 7 napon belüli időszakban volt. A linezolid-karon több betegnél lépett fel Gram‑negatív kórokozó által okozott fertőzés, és többen haltak meg Gram‑negatív kórokozó és polymicrobás fertőzések miatt. Ezért szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzésekben, az igazoltan vagy potenciálisan Gram‑negatív mikroorganizmussal is fertőződött betegeknek linezolidot csak abban az esetekben szabad adni, ha nem áll rendelkezésre alternatív kezelési lehetőség (lásd 4.1 pont). Ilyen körülmények között egyidejűleg a Gram‑negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést is el kell kezdeni.

Antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenés és colitis

Majdnem minden antibiotikum, így a linezolid esetében is beszámoltak antibiotikum‑kezeléssel összefüggő hasmenésről és antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitisről, beleértve a pseudomembranosus colitist és Clostridioides difficiléhez társuló hasmenést is, amelyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos colitisig terjedhet. Ezért fontos erre a diagnózisra is gondolni olyan betegeknél, akiknél a linezolid alkalmazását követően hasmenés jelentkezik. Feltételezett vagy igazolt, antibiotikum‑kezeléssel összefüggő hasmenés vagy antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis jelentkezésekor az antibakteriális szerekkel – beleértve a linezolidot is – aktuálisan végzett kezelést abba kell hagyni, és azonnal meg kell tenni a megfelelő terápiás intézkedéseket. Ilyen esetben a perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt.

Laktátacidózis

Linezolid alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak laktátacidózisról. Azokat a betegeket, akiknél a linezolid alkalmazása mellett metabolikus acidózis jelei és tünetei jelentkeznek – beleértve ebbe a visszatérő hányingert és hányást, hasi fájdalmat, alacsony bikarbonátszintet vagy hyperventilatiót is – azonnali orvosi ellátásban kell részesíteni. Amennyiben laktátacidózis alakul ki, a linezolid további alkalmazásának előnyeit mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Mitokondriális diszfunkció

A linezolid gátolja a mitokondriumban zajló proteinszintézist. A gátlás következményeként olyan mellékhatások fordulhatnak elő, mint a laktátacidózis, az anaemia és a neuropathia (opticus és perifériás). Az ilyen események gyakoribbak, ha a gyógyszert 28 napon túl alkalmazzák.

Szerotonin-szindróma

Spontán jelentésekben beszámoltak a linezolid és szerotoninerg gyógyszerek, többek között antidepresszánsok, például szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRI‑k), valamint opioidok együttes alkalmazásával összefüggésben fellépő szerotonin-szindrómáról (lásd 4.5 pont). Ezért linezolid és szerotoninerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), kivéve, ha a szerotoninerg gyógyszerek együttes alkalmazása elengedhetetlen. Ilyen esetekben a betegek szoros ellenőrzése szükséges a szerotonin-szindrómára utaló jelek és tünetek, például kognitív diszfunkció, hyperpyrexia, hyperreflexia és koordinációs zavar tekintetében. Amennyiben erre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell egyik vagy mindkét szer alkalmazásának leállítását. Az egyidejűleg adott szerotoninerg gyógyszer alkalmazásának leállítása esetén megvonási tünetek jelentkezhetnek.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysisről számoltak be a linezolid alkalmazásával összefüggésben. A linezolidot elővigyázatossággal kell alkalmazni a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegek esetében. Ha rhabdomyolysis jeleit vagy tüneteit észlelik, a linezolid alkalmazását abba kell hagyni és a megfelelő kezelést meg kell kezdeni.

Hyponatraemia és SIADH

Néhány, linezoliddal kezelt betegnél hyponatraemiát és inadekvát antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, SIADH) figyeltek meg. A hyponatraemia kockázatának kitett – pl. idős vagy a vérnátriumszintet csökkentő gyógyszereket (pl. tiazid diuretikumok, mint a hidroklorotiazid) szedő – betegeknél javasolt a szérumnátriumszint rendszeres monitorozása.

Perifériás és opticus neuropathia

Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak perifériás neuropathia és néha látásvesztésig progrediáló nervus opticus neuropathia, illetve opticus neuritis előfordulásáról. Ezeket elsősorban a maximálisan javasolt 28 napnál hosszabb ideig kezelt betegeknél jelentették.

Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a látáskárosodásra utaló tüneteket, például látásélesség‑változást, a színlátás változásait, a homályos látást vagy a látótérkiesést. Ilyen esetekben a beteg azonnali kivizsgálása javasolt, szükség esetén szemész szakorvos bevonásával. Amennyiben a beteg a linezolidot az ajánlott 28 napnál hosszabb ideig kapja, látásfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell.

Ha perifériás neuropathia vagy nervus opticus neuropathia jelentkezik, a linezolid további alkalmazását a potenciális kockázatokkal szemben mérlegelni kell.

Fokozott lehet a neuropathiák kockázata olyan esetben, amikor a linezolidot olyan betegnél alkalmazzák, aki jelenleg vagy a közelmúltban tuberculosis kezelésére alkalmazott antimycobacterialis terápiát kapott.

Convulsiók

Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak görcsrohamok előfordulásáról. A legtöbb ilyen esetben a jelentések szerint az anamnézisben szerepelt convulsio vagy arra hajlamosító tényező. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha az anamnézisükben görcsroham szerepel.

Monoamin‑oxidáz‑gátlók

A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamin‑oxidáz‑inhibitor (MAOI), ugyanakkor az antibakteriális terápiában alkalmazott dózisok mellett nem fejt ki antidepresszáns hatást. A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból és a linezolid biztonságosságára vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre azokban az esetekben, amikor a linezoliddal kezelt betegeknél az alapbetegség és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek miatt fennáll a MAO‑gátlás kockázata. Ezért ilyen körülmények között a linezolid alkalmazása nem ajánlott, csak akkor, ha lehetőség van a beteg szoros klinikai megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Tiraminban gazdag ételek egyidejű fogyasztása

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a tiraminban gazdag ételek nagy mennyiségű fogyasztását (lásd 4.5 pont).

Felülfertőzések

A linezolid‑kezelés normál flórára gyakorolt hatásait klinikai vizsgálatban nem értékelték.

Az antibiotikumok alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását válthatja ki. Például a klinikai vizsgálatok során a linezolid ajánlott adagjával kezelt betegek körülbelül 3%‑ánál észleltek candidiasist. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következne be, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Különleges betegcsoportok

A linezolidot csak fokozott elővigyázatossággal szabad adni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, és csak abban az esetben, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A linezolidot kizárólag abban az esetben javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fertilitást károsító hatás

Felnőtt hím patkányoknál a linezolid reverzibilisen csökkentette a fertilitást, és kóros morfológiájú hímivarsejtek képződését okozta a várható humán expozíciós szinthez hasonló szint mellett. Humán vonatkozásban a linezolidnak a férfi reprodukciós rendszerre gyakorolt potenciális hatásai nem ismertek (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatok

A linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 28 napnál hosszabb ideig tartó kezelés esetén.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vettek részt olyan betegek, akik diabeteses lábfejlaesiókban szenvedtek, decubitusuk, ischaemiás elváltozásaik, súlyos égési sérülésük vagy gangrénájuk volt, ezért ilyen állapotokban a linezolid alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok.

Segédanyagok

Glükóz

Az oldat 45,7 mg glükózt tartalmaz milliliterenként (azaz 13,7 g/300 ml). Ezt diabetes mellitus vagy más glükózintoleranciával járó állapotok esetén figyelembe kell venni.

Nátrium

Az oldat 0,38 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként (azaz 114 mg/300 ml), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,02%-ának felnőtteknél. Ezt kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni.

A Linezolid Fresenius Kabi oldatos infúzió nátriumtartalmú oldatokkal tovább hígítható (lásd 4.2, 6.2 és 6.6 pont), ezt figyelembe kell venni a betegnek beadandó összes gyógyszer össznátriumtartalmának megállapításánál.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamin‑oxidáz‑gátlók

A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamin‑oxidáz‑inhibitor (MAOI).

A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból csupán igen korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a linezolid biztonságosságáról, amikor a linezolidot olyan betegeknek adták, akik egyidejűleg a MAO‑gátlás kockázatával járó gyógyszereket is szedtek. Ezért a linezolid alkalmazása nem javasolt ilyen esetekben, kivéve, ha lehetőség van a beteg szoros klinikai megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Vérnyomás‑emelkedést okozó potenciális kölcsönhatások

Normotensiós, egészséges önkénteseknél a linezolid fokozta a pszeudoefedrin és a fenilpropanolamin‑hidroklorid által okozott vérnyomás‑emelkedést. Linezolid és pszeudoefedrin vagy fenilpropanolamin együttes adása a szisztolés vérnyomást átlagosan 30-40 Hgmm‑rel emelte, szemben a linezolid-monoterápia mellett bekövetkező 11-15 Hgmm-es, a pszeudoefedrin vagy a fenilpropanolamin‑hidroklorid-monoterápia mellett fellépő 14-18 Hgmm‑es, illetve a placebo mellett jelentkező 8-11 Hgmm‑es vérnyomás‑emelkedéssel. Hasonló vizsgálatokat hypertoniás alanyokkal nem végeztek. Linezoliddal történő egyidejű alkalmazáskor a vazopresszor hatású gyógyszerek dózisát – beleértve a dopaminerg készítményeket is – a kívánt terápiás hatás eléréséig óvatosan ajánlott emelni.

Lehetséges szerotoninerg kölcsönhatások

A dextrometrofánnal létrejövő potenciális gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatást egészséges önkénteseknél vizsgálták. Az alanyok a dextrometrofánt (két 20 mg‑os adagot 4 óra különbséggel) linezoliddal vagy anélkül kapták. Nem figyeltek meg szerotonin-szindrómára utaló hatásokat (zavartság, delírium, nyugtalanság, tremor, kipirulás, verejtékezés, láz) azoknál az egészséges alanyoknál, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és dextrometorfánt.

A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok: egyetlen alkalommal számoltak be olyan betegről, aki linezolid és dextrometorfán egyidejű alkalmazása során szerotoninszindróma‑szerű hatásokat tapasztalt, amelyek a két gyógyszer alkalmazásának leállításakor megszűntek.

A linezolid szerotoninerg gyógyszerekkel – beleértve az antidepresszánsokat, pl. a szerotoninvisszavétel‑gátlókat (SSRI‑k), valamint az opioidokat – történő együttes klinikai alkalmazása során szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Ezért linezolid és szerotoninerg gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknak a betegeknek a kezelését, akiknél a linezolid és a szerotoninerg gyógyszerek együttes adása elengedhetetlen, a 4.4 pont ismerteti.

Alkalmazás tiraminban gazdag ételekkel

Nem figyeltek meg szignifikáns presszorválaszt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és kevesebb mint 100 mg tiramint. Ez arra utal, hogy csak a magas tiramintartalmú ételek és italok (például érett sajtok, élesztőkivonatok, nem desztillált alkoholos italok és fermentált szójababtermékek, például szójaszósz) túlzott mértékű fogyasztásától kell tartózkodni.

Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek

A linezolidot a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer nem metabolizálja kimutatható mértékben, továbbá a linezolid nem gátolja egyik klinikailag jelentős humán CYP izoformát (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sem. Hasonlóképpen, patkányoknál a linezolid nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Ezért a linezolid esetében nem várható CYP450 által indukált kölcsönhatás.

Rifampicin

A rifampicinnek a linezolid farmakokinetikájára gyakorolt hatását 16 egészséges, felnőtt férfi önkéntesnél vizsgálták, akiknek 2,5 napon keresztül naponta kétszer adtak 600 mg linezolidot, 8 napon át naponta egyszer 600 mg rifampicinnel vagy anélkül. A rifampicin a linezolid Cmax-értékét átlagosan 21%‑kal [90%-os CI: 15–27], AUC-értékét átlagosan 32%‑kal [90%-os CI: 27–37] csökkentette. A kölcsönhatás mechanizmusa és klinikai jelentősége nem ismert.

Warfarin

Amikor dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid‑kezelést warfarinnal egészítették ki, az átlagos maximális nemzetközi normalizált arány (INR) 10%‑kal, az INR-AUC pedig 5%‑kal csökkent. Nem áll rendelkezésre elegendő adat olyan betegekkel kapcsolatban, akik egyszerre kaptak warfarint és linezolidot, így ezeknek az eredményeknek az esetleges klinikai jelentősége nem megállapítható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linezolid terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat humán vonatkozásban is fennáll.

A linezolid terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges, vagyis, ha a potenciális előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Szoptatás

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a linezolid és metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ennek megfelelően a szoptatást a készítmény alkalmazása előtt és alkalmazásának teljes ideje alatt abba kell hagyni.

Termékenység

Állatkísérletekben a linezolid a fertilitás csökkenését okozta (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a linezolid‑kezelés során jelentkezhet szédülés vagy látásromlás (a 4.4 és 4.8 pontban leírtaknak megfelelően), és azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi felsorolás gyakoriság szerint ismerteti azokat a bármely okból előforduló gyógyszermellékhatásokat, amelyeket a legfeljebb 28 napon keresztül, az ajánlott linezolid-adaggal kezelt több mint 6000 felnőtt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (8,9%), hányinger (6,9%), hányás (4,3%) és fejfájás (4,2%) voltak.

A gyógyszerrel összefüggő leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a kezelés megszakításához vezettek a fejfájás, hasmenés, hányinger és a hányás voltak. A betegek körülbelül 3%‑a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő mellékhatás miatt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalatok alapján jelentett további mellékhatások a táblázatban szerepelnek

Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a linezolid‑kezelés során, a következő gyakoriságokkal: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Lásd 4.4 pont.

** Lásd 4.3 és 4.5 pont.

# A mellékhatás gyakoriságának becslése a „hármas szabállyal”

† Lásd alább.

A linezolid alábbi mellékhatásait ritka esetekben súlyosnak ítélték: lokalizált hasi fájdalom, tranziens ischaemiás attak (TIA) és hypertensio.

† Kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a linezolidot maximum 28 napig adták, a betegek 2%‑ánál jelentettek anaemiát. Engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) kapcsán életveszélyes fertőzésben és egyidejűleg egyéb betegségben szenvedő betegeknél a linezoliddal ≤28 napon keresztül kezelt betegek esetében az anaemia kialakulásának gyakorisága 2,5% (33/1326) volt, összehasonlítva a 28 napnál tovább kezelt betegeknél tapasztalt 12,3%‑kal (53/430). Azoknak az eseteknek az aránya, amikor a gyógyszerrel kapcsolatban kialakuló súlyos anaemiáról és transzfúzió szükségességéről számoltak be, 9% (3/33) volt a ≤28 napon keresztül kezelt, és 15% (8/53) a 28 napnál tovább kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A több mint 500 gyermek és serdülő (születéstől betöltött 18 éves korig) bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok nem utalnak arra, hogy gyermekeknél és serdülőknél a linezolid biztonságossági profilja eltérő lenne a felnőtt betegeknél tapasztalttól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem ismert specifikus antidotum.

Túladagolásról nem számoltak be. Mindazonáltal az alábbi információk hasznosak lehetnek:

Egyidejű támogató kezelés és a glomerulusfiltráció fenntartása ajánlott.

A linezolid-dózis körülbelül 30%‑a ürül ki a szervezetből a 3 óráig tartó hemodialízis során, azonban peritoneális dialízissel vagy hemoperfúzióval kapcsolatban a linezolid eltávolítására vonatkozóan nincsenek adatok. Hemodialízissel a linezolid két elsődleges metabolitja is bizonyos mértékben eltávolítható a szervezetből.

Patkányoknál 3000 mg/ttkg/nap linezolid-dózis alkalmazását követően a toxicitás jeleként csökkent aktivitás és ataxia jelentkezett, míg a 2000 mg/ttkg/nap linezolid-dózissal kezelt kutyáknál hányást és remegést tapasztaltak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek.

ATC‑kód: J01XX08

Általános tulajdonságok

A linezolid az antimikrobás szerek új csoportjához, az oxazolidinonokhoz tartozó szintetikus antibakteriális vegyület. In vitro hatásos az aerob Gram-pozitív baktériumokkal és anaerob mikroorganizmusokkal szemben. A linezolid szelektíven, egyedülálló hatásmechanizmussal gátolja a baktériumok proteinszintézisét. Specifikusan a baktériumriboszómához kötődik (az 50S alegység 23S komponenséhez), és megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex képződését, ami a transzlációs folyamat nélkülözhetetlen komponense.

A linezolid Staphylococcus aureus-ra gyakorolt in vitro posztantibiotikus hatása (PAE) körülbelül 2 óra volt. Állatmodellekben meghatározva az in vivo PAE Staphylococcus aureus esetében 3,6 óra, Streptococcus pneumoniae esetében 3,9 óra volt. Állatkísérletekben a hatásosság kulcsfontosságú farmakodinámiás paramétere az az időtartam volt, ameddig a linezolid plazmaszintje meghaladja a kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentrációt (MIC).

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a linezolid vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok tekintetében földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlatos a rezisztenciára vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kérni, amikor a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága kérdéses, legalábbis egyes fertőzéstípusok esetében.

*A klinikai hatásosságot az elfogadott klinikai javallatokban a linezolidra érzékeny izolátumok esetében kimutatták.

Bár a linezolid mutat valamilyen mértékű in vitro aktivitást Legionella, Chlamydia pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae kórokozókkal szemben, azonban a klinikai hatásosság igazolására nincs elegendő adat.

Rezisztencia

Keresztrezisztencia

A linezolid hatásmechanizmusa különbözik más antibiotikum-osztályokétól. Klinikai izolátumokkal (így meticillin‑rezisztens Staphylococcusokkal, vankomicin‑rezisztens Enterococcusokkal, és penicillin‑ és eritromicin-rezisztens Streptococcusokkal) végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a linezolid általában hatásos olyan mikroorganizmusokkal szemben, melyek az antimikrobiális gyógyszerek egy vagy több egyéb osztályával szemben rezisztensek.

A linezoliddal szembeni rezisztencia a 23S rRNS‑ben bekövetkező pontmutációkkal függ össze.

Amint azt egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban dokumentálták, nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegek kezelése és/vagy hosszú ideig alkalmazott terápia során az érzékenység hirtelen fellépő csökkenését figyelték meg a linezolid esetében is. A linezoliddal szemben rezisztenciáról számoltak be Enterococcusok, Staphylococcus aureus és koaguláz‑negatív Staphylococcusok esetében. Ez általában elhúzódó kezelésekkel, beültetett protézisekkel vagy nem drenált tályogokkal hozható összefüggésbe. Amennyiben a kórházban antibiotikum‑rezisztens mikroorganizmus okoz fertőzést, fontos hangsúlyt helyezni az infekciókontrollal kapcsolatos eljárásokra.

Klinikai vizsgálatokból származó információk

Gyermekek bevonásával végzett vizsgálatok:

Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelybe születéstől betöltött 12 éves korig vontak be gyermekeket, a linezolid hatásosságát (8 óránként 10 mg/ttkg dózisban adva) hasonlították össze a vankomicin hatásosságával (6–24 óránként 10‑15 mg/ttkg dózisban adva) olyan fertőzések (többek között nosocomialis pneumonia, szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések, katéterrel összefüggő bacteriaemia, ismeretlen forrásból eredő bacteriaemia és egyéb fertőzések) kezelése kapcsán, melyeket feltételezetten vagy igazoltan rezisztens Gram‑pozitív patogének okoztak. A klinikai gyógyulási arány a klinikailag értékelhető populációban a linezolid esetén 89,3% (134/150), vankomicin esetén 84,5% (60/71) volt (95%-os CI: ‑4,9, 14,6).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A linezolid elsősorban biológiailag aktív (S)-linezolidot tartalmaz, ami inaktív származékokká metabolizálódik.

Felszívódás

Orális adagolást követően a linezolid gyorsan és nagymértékben felszívódik. Maximális plazmakoncentrációját a beadást követő 2 órán belül éri el. A linezolid abszolút biohasznosulása teljes (közel 100%) volt (keresztezett vizsgálatban per os és intravénásan alkalmazva). A felszívódást a táplálék lényegesen nem befolyásolja, és az orális szuszpenzió abszorpciója hasonló a filmtablettáéhoz.

A naponta kétszer 600 mg linezolid intravénás beadását követően kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotban mérve a plazma linezolid Cmax- iletve Cmin-értéke (átlag és [szórás, SD]) 15,1 [2,5] mg/l, illetve 3,68 [2,68] mg/l volt.

Egy másik vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig naponta kétszer 600 mg linezolid per os alkalmazását követően mért Cmax-érték 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin-érték pedig 6,15 [2,94] mg/l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző viszonyok az adagolás második napjára alakultak ki.

Eloszlás

Egészséges felnőtteknél dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat átlagosan körülbelül 40‑50 liter, ami megközelíti a szervezet teljes vízmennyiségét. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 31%‑os, és nem függ a koncentrációtól.

A különböző testnedvekben kialakuló linezolid-koncentrációkat, ismételt adagolás mellett kisszámú önkéntes esetén határozták meg. A linezolid-szint plazmaszinthez viszonyított aránya a nyálban 1,2:1,0; verejtékben pedig 0,55:1,0 volt. Ezek az arányok az epithelialis nyákfolyadékban 4,5:1,0, és a tüdő alveolaris sejtjeiben 0,15:1,0 voltak, amennyiben azokat egyensúlyi állapotban a Cmax‑nál mérték.

Egy kisebb vizsgálatban, amelyben olyan ventriculoperitonealis shunttel rendelkező betegek vettek részt, akiknél az agyhártyán alapvetően nem volt jelen gyulladásos folyamat, a linezolid ismételt alkalmazását követően – Cmax mellett – a cerebrospinalis folyadékban mért linezolid-szint plazmaszinthez viszonyított aránya 0,7:1,0 volt.

Biotranszformáció

A linezolid elsősorban a morfolingyűrű metabolikus oxidációjával metabolizálódik, ami főként két inaktív, felnyílt gyűrűjű karbonsav‑származék, az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU‑142300) és a hidroxietil‑glicin metabolit (PNU‑142586) képződését eredményezi. A hidroxietil‑glicin metabolit (PNU‑142586) az embernél elsődlegesen jelen lévő metabolit, ami valószínűleg nem enzimatikus úton képződik. Az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU‑142300) kisebb mértékben van jelen. Egyéb minor inaktív metabolitokat is leírtak.

Elimináció

Normál veseműködésű vagy enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid elsődlegesen a vizelettel ürül, PNU‑142586 metabolitként (40%), változatlan formában (30%) és PNU‑142300 metabolitként (10%). A székletben lényegében nem mutatható ki az anyavegyület, míg a bevitt adag körülbelül 6%-a PNU‑142586 metabolitként, 3%‑a pedig PNU‑142300 metabolitként jelenik meg. A linezolid eliminációs felezési ideje átlagosan körülbelül 5-7 óra.

A linezolid teljes clearance‑ének körülbelül 65%-áért a nem renalis clearance a felelős. A linezolid dózisának emelésével a lineáristól kismértékben eltérő clearance‑et tapasztaltak. Ennek oka valószínűleg a magasabb linezolid-koncentrációk esetén kialakuló alacsonyabb renalis és nem renalis clearance. Mindazonáltal a clearance‑ben észlelt különbség kismértékű, és nem tükröződik a látszólagos eliminációs felezési időben.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás: 600 mg-os egyszeri adagok beadását követően a súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek plazmájában a két fő linezolid-metabolit expozíciója 7‑8‑szorosára emelkedett. Az anyavegyület AUC-értéke azonban nem nőtt. Bár a linezolid két fő metabolitjának egy részét a hemodialízis eltávolítja, egyszeri 600 mg‑os dózis beadását követően a metabolitok plazmaszintjei még dialízist követően is kifejezetten magasabbak, mint amit az egészséges veseműködésű vagy enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő 24 beteg esetében, akik közül 21 rendszeres hemodialízisben részesült, a két fő metabolit plazma-csúcskoncentrációi több napos adagolást követően körülbelül tízszer magasabbak voltak a normál veseműködésű betegeknél észlelt értékekhez képest. A linezolid plazma-csúcskoncentrációja nem változott.

A fenti megfigyelések klinikai jelentőségét nem tisztázták, mivel jelenleg csak korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Májkárosodás: Korlátozott számú adat arra utal, hogy a linezolid, a PNU‑142300 és a PNU‑142586 metabolitok farmakokinetikája nem változik meg enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (a Child–Pugh A vagy B osztályba tartozó) betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő (a Child–Pugh C osztályba tartozó) betegeknél a linezolid farmakokinetikáját nem értékelték. Mivel azonban a linezolid nem enzimatikus folyamatok révén metabolizálódik, a májfunkció csökkenése várhatóan nem változtatja meg lényegesen a metabolizmust (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (betöltött 18 éves korig): Gyermekek és serdülők (betöltött 18 éves korig) esetében a linezolid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ezért a linezolid alkalmazása ennél a korcsoportnál nem javasolt (lásd 4.2 pont). További vizsgálatok szükségesek a biztonságos és hatásos adagolási ajánlások megállapításához. A farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy (1 hetes és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél egyszeri vagy többszöri adag alkalmazása után a linezolid-clearance (testtömegkilogramm alapján) nagyobb mértékű volt gyermekeknél a felnőttekhez képest, azonban az életkor növekedésével csökkent.

1 hetes és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a 8 óránként adott 10 mg/ttkg dózis mellett elért expozíció megközelíti a felnőtteknél naponta kétszer 600 mg adaggal elért értéket.

Legfeljebb 1 hetes újszülötteknél a linezolid szisztémás clearance-értéke (testtömeg alapján) gyorsan nő az élet első hete során, ezért a 8 óránként adott 10 mg/ttkg linezoliddal kezelt újszülöttek esetében a szisztémás expozíció a legmagasabb értékét az első életnapon éri el. Túlzott mértékű akkumuláció azonban nem várható az első élethét során alkalmazott, protokollnak megfelelő adag mellett, mivel a clearance ezen időszakban gyorsan emelkedik.

12 és betöltött 18 éves életkor közötti gyermekeknél és serdülőknél a linezolid farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, ami felnőtteknél a 600 mg‑os adagot követően kialakul, ezért a 12 óránként 600 mg napi adaggal kezelt, 12 és betöltött 18 éves életkor közötti gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonló, mint amit az ugyanezen dózissal kezelt felnőtteknél megfigyeltek.

Azoknál a ventriculoperitonealis shunttel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, akiknek 12 óránként, vagy 8 óránként 10 mg/ttkg linezolidot adtak, a cerebrospinalis folyadékban (CSF) mind egyszeri, mind többszöri linezolid-dózist követően változó linezolid-szinteket figyeltek meg. A CSF‑ben konzisztensen nem értek el vagy tartottak fenn terápiás koncentrációkat. Ezért a linezolid empirikus adása nem javasolt központi idegrendszeri fertőzésekben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére.

Idősek: 65 éves és idősebb betegek esetében a linezolid farmakokinetikája nem változik jelentősen.

Nők: A férfiakhoz képest a nőknél valamelyest kisebb az eloszlási térfogat, az átlagos clearance pedig körülbelül 20%‑kal alacsonyabb, a testtömegre korrigálva. A plazmakoncentráció nőknél magasabb, ami részben a testtömegben fennálló különbségeknek tulajdonítható. Mivel azonban a linezolid átlagos felezési ideje férfiaknál és nőknél nem különbözik szignifikánsan, nem várható, hogy a plazmakoncentráció lényegesen az ismert, jól tolerálható szint fölé emelkedjen, ezért a dózis módosítására sincs szükség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A linezolid csökkentette a hím patkányok fertilitását és reprodukciós teljesítményét olyan expozíciós szintek mellett, melyek körülbelül megfelelnek a várt humán expozíciónak. Ivarérett állatoknál a hatások reverzibilisek voltak. Ezek a hatások azonban nem szűntek meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeket majdnem az egész szexuális érésük során linezoliddal kezeltek. Felnőtt hím patkányok testisében kóros morfológiájú hímivarsejteket, a mellékherében az epithelialis sejtek hypertrophiáját és hyperplasiáját figyelték meg. A linezolid patkányoknál valószínűleg befolyásolja a spermatozoák érését.

A kívülről bevitt tesztoszteron nem gyakorolt hatást a linezolid által kiváltott fertilitás-változásra. Mellékhere-hypertrophiát nem figyeltek meg az 1 hónapon keresztül kezelt kutyáknál, bár a prostata, a herék és a mellékhere tömegének változása egyértelmű volt.

Az egerekkel és patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatásra utaló bizonyítékot a várható humán expozícióhoz képest négyszeres (egereknél) vagy azonos (patkányoknál) expozíciós szintek esetén. Ugyanezek a linezolid-koncentrációk egereknél anyai toxicitást okoztak, alkalmazásuk kapcsán gyakoribbá vált az embrióhalálozás, akár az egész alom elvesztésével; a magzati testtömegcsökkenés, és az ennél az egérfajtánál a sternumeltérésekre való normális genetikai hajlam exacerbatiója. Patkányoknál enyhe mértékű anyai toxicitást észleltek a klinikainál alacsonyabb expozíciók mellett. Megfigyeltek kismértékű magzati toxicitást, ami a magzat testtömegének csökkenésében, a sternum csökkent csontosodásában, az utódok csökkent túlélésében és kismértékben késleltetett érésében nyilvánult meg. Ugyanezen utódok párosításakor reverzibilis, dózisfüggő módon emelkedett a preimplantációs veszteség és ennek megfelelően csökkent a fertilitás. Nyulaknál a csökkent magzati testtömeg csak anyai toxicitás (klinikai jelekkel, csökkent testtömeg-gyarapodással és ételfogyasztással) jelenlétében fordult elő olyan alacsony expozíciós szintek mellett, melyek az AUC‑k alapján a várt humán expozíció 0,06‑szorosának feleltek meg. Ez az állatfaj ismerten érzékeny az antibiotikumok hatásai iránt.

A linezolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, a megfigyelt koncentrációk magasabbak voltak az anyai plazmában mért értékeknél.

A linezolid reverzibilis myelosuppressiót okozott patkányoknál és kutyáknál.

6 hónapig per os linezoliddal kezelt patkányoknál a nervus ischiadicus axon minimális, illetve enyhe fokú irreverzibilis degenerációját figyelték meg 80 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ennél a dózisszintnél 1 hím állat esetében a nervus ischiadicus kisfokú elfajulását is megfigyelték egy 3 hónapos interim necropsia kapcsán. A nervus opticus degenerációra utaló bizonyíték tanulmányozása érdekében elvégezték a perfúziósan fixált szövetek érzékeny morfológiai értékelését. 6 hónapos adagolást követően a minimális, illetve közepesen súlyos nervus opticus degeneráció 3 hím patkányból kettőnél nyilvánvaló volt, mivel azonban ez akutan jelentkezett, eloszlása pedig aszimmetrikus volt, a kezeléssel való közvetlen kapcsolata kétséges. A nervus opticus megfigyelt elfajulása mikroszkóposan hasonló volt az öregedő patkányoknál leírt spontán unilateralis nervus opticus degenerációhoz, és annak exacerbatiójára vezethető vissza.

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az alkalmazási előírás egyéb részeinél jelzetteken kívül a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitással/onkogenitással kapcsolatos vizsgálatokat a készítmény rövid ideig tartó adása és a hagyományos vizsgálati panelek alapján a genotoxicitás hiánya miatt nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glükóz‑monohidrát

nátrium‑citrát

citromsav

sósav vagy nátrium‑hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ehhez az infúziós oldathoz nem adhatók egyéb anyagok. Ha a linezolidot más gyógyszerekkel egyidejűleg szükséges alkalmazni, ezek mindegyikét külön-külön kell beadni, saját alkalmazási előírásuknak megfelelően. Hasonlóképpen, ha ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egymás után adnak be infúzióban gyógyszereket, a szereléket a linezolid alkalmazása előtt és után is át kell öblíteni egy kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont).

A linezolid-tartalmú oldatos infúzió igazoltan fizikailag inkompatibilis a következő gyógyszerekkel: amfotericin B, klórpromazin‑hidroklorid, diazepám, pentamidin‑izetionát, eritromicin‑laktobionát, fenitoin‑nátrium és szulfametoxazol/trimetoprim. Ezenkívül kémiai inkompatibilitás áll fenn ceftriaxon‑nátriummal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 3 év

A készítmény kémiai és fizikai stabilitása 2–8 °C-on és 25 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a készítmény különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Freeflex infúziós zsák: A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban (védőtasak és doboz) tárolandó.

KabiPac infúziós tartály: A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában.

A gyógyszer első felbontását követő tárolási előírásokat lásd a 6.3 pont alatt.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Linezolid Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió kétféle csomagolásban kerülhet forgalomba:

Egyszer használatos, használatra kész (ready-to-use), latexmentes, többrétegű poliolefin Freeflex infúziós zsák, laminált poliészter/PP/Al védőtasakkal ellátva. Zsákok dobozban.

vagy

Elsődleges csomagolásként injekciós tűvel való átszúráshoz alkalmas gumidugóval ellátott LDPE tartály (KabiPac). Tartályok dobozban.

Infúziós zsákonként vagy infúziós tartályonként 300 ml oldatot tartalmaz.

Kiszerelések:

Poliolefin infúziós zsák (Freeflex): 10 db, 30 db vagy 50 db infúziós zsák.

Polietilén infúziós tartály (KabiPac): 10 db, 30 db vagy 50 db infúziós tartály (dobozonként)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Freeflex infúziós zsák

A külső védőborítást csak akkor távolítsa el, ha készen áll az infúzió beadására, majd a zsák határozott összenyomásával ellenőrizze, nincs-e esetleges kisebb szivárgás. Amennyiben a zsák szivárog, ne használja fel, mert a sterilitása esetleg már nem biztosított. Az oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, és csak a tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Ezek a zsákok nem köthetők sorba. Bármilyen fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A részben felhasznált zsákok nem köthetők vissza.

KabiPac tartály

Csak akkor vegye ki a külső dobozból, ha készen áll az infúzió beadására. Az oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, és csak a tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Ezek a tartályok nem köthetők sorba. Bármilyen fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Ne csatlakoztassa újra a részben felhasznált tartályokat.

A Linezolid Fresenius Kabi 2 mg/ml oldatos infúzió a következő oldatokkal kompatibilis:

50 mg/ml-es (5%-os) glükóz intravénás infúzió,

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid intravénás infúzió,

Ringer-laktát oldatos injekció (Hartmann oldatos injekció).

Megjegyzés: (egy keresztes).

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Hungary Kft.

H-1025 Budapest,

Szépvölgyi út 6.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23774/01 10×300 ml Freeflex zsák

OGYI-T-23774/02 10×300 ml LDPE tartály (KabiPac)

OGYI-T-23774/03 30×300 ml Freeflex zsák

OGYI-T-23774/04 30×300 ml LDPE tartály (KabiPac)

OGYI-T-23774/05 50×300 ml Freeflex zsák

OGYI-T-23774/06 50×300 ml LDPE tartály (KabiPac)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 7.