Linezolid Krka 2 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Linezolid Krka 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió 2 mg linezolidot tartalmaz milliliterenként. 600 mg linezolidot tartalmaz 300 ml‑es infúziós zsákonként.

Ismert hatású segédanyagok:

glükóz (13,7 g/300 ml)

nátrium (114 mg/300 ml)

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

Tiszta, színtelen, sárga vagy sárgásbarna árnyalatú oldat (pH: 4,6 – 5,2, ozmolalitás: 270 mOsmol/kg – 320 mOsmol/kg).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nosocomialis pneumonia

Területen szerzett pneumonia

A Linezolid Krka felnőtteknél akkor javallott területen szerzett pneumonia és nosocomiális pneumonia kezelésére, ha ezeket igazoltan vagy feltételezhetően linezolidra érzékeny Gram‑pozitív baktériumok okozzák. Annak eldöntésére, hogy a Linezolid Krka megfelelő kezelés-e, figyelembe kell venni a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit vagy a Gram‑pozitív baktériumok antibakteriális szerekkel szembeni rezisztenciájának prevalenciájára vonatkozó információkat (a megfelelő mikroorganizmusokat lásd az 5.1 pontban).

A linezolid nem hatásos Gram‑negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Amennyiben Gram‑negatív patogént igazolnak vagy feltételeznek, egyidejűleg Gram‑negatív kórokozókkal szembeni specifikus kezelést is el kell kezdeni.

Szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések (lásd 4.4 pont).

A Linezolid Krka szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések kezelésére felnőtteknél csak akkor javallott, ha a mikrobiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a fertőzést igazoltan linezolidra érzékeny Gram‑pozitív baktériumok okozzák.

A linezolid nem hatásos Gram‑negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Ismerten vagy potenciálisan Gram‑negatív mikroorganizmusok által okozott társfertőzéssel járó, szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a linezolid csak akkor adható, ha egyéb kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a Gram‑negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést a linezolid-kezeléssel egyidejűleg kell elkezdeni.

Linezolid‑kezelést csak kórházi körülmények között és a megfelelő szakemberrel, például mikrobiológussal vagy infektológus szakemberrel történő konzultációt követően szabad elkezdeni.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápia elindítására a linezolid hatóanyagú oldatos infúzió, filmtabletta vagy belsőleges oldat is alkalmas. Azokat a betegeket, akiknél a kezelést a linezolid parenterális gyógyszerformájával kezdik el, bármilyen per os gyógyszerformára át lehet állítani, amikor az klinikailag indokolt. Ilyen esetekben nincs szükség dózismódosításra, mivel a per os linezolid biohasznosulása megközelítőleg 100%.

Ajánlott adagolás és kezelési időtartam felnőttek számára:

A kezelés időtartama a kórokozótól, a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a beteg klinikai válaszától függ.

A kezelés időtartamára vonatkozó alábbi ajánlások a klinikai vizsgálatokban alkalmazott időtartamoknak felelnek meg. Bizonyos fertőzéstípusok esetén rövidebb kezelési protokollok is alkalmasak lehetnek, de ezeket klinikai vizsgálatokban még nem értékelték.

A kezelés maximális időtartama 28 nap. A 28 napnál hosszabb ideig alkalmazott linezolid-kezelés biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg (lásd 4.4 pont).

Bacteriaemiával együtt járó fertőzések esetén nem szükséges az ajánlott dózis vagy kezelési időtartam növelése.

Az oldatos infúzió és a tabletta/granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítmény adagolására vonatkozó ajánlások azonosak, az alábbiak szerint:

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és (18 éves kor alatti) serdülők esetében a linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatóak a 4.8, 5.1 és 5.2 pontok alatt, de az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás.

Idősek:

Nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás:

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance [ClCr] < 30 ml/perc):

Nincs szükség dózismódosításra. Mivel nem ismert, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a két elsődleges linezolid‑metabolit magasabb (legfeljebb 10‑szeres) expozíciójának van‑e klinikai jelentősége, a linezolidot fokozott óvatossággal és csak akkor szabad adni ilyen betegeknek, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Mivel a 3 órán keresztül tartó hemodialízis során a linezolid-dózis körülbelül 30%‑a eltávolításra kerül, a linezolidot az ilyen kezelésben részesülő betegeknek a dialízis után kell adni. A linezolid elsődleges metabolitjait a hemodialízis bizonyos mértékig eltávolítja, de ezen metabolitok koncentrációja még a dialízist követően is jelentősen magasabb, mint amit a normál vesefunkciójú, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.

Ezért a linezolidot súlyos vesekárosodásban szenvedő, dializált betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Mindeddig nincsenek tapasztalatok a linezolid folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD), vagy egyéb (a hemodialízistől eltérő) veseelégtelenség-kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Májkárosodás:

Nincs szükség dózismódosításra. Klinikai adatok azonban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre, így a linezolid alkalmazása ilyen betegeknél csak akkor javasolt, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja:

Az ajánlott linezolid-dózist intravénásan kell alkalmazni, naponta kétszer.

A beadás módja: intravénás alkalmazásra.

Az oldatos infúziót 30‑120 perc alatt kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A linezolid nem adható olyan betegeknek, akik bármilyen monoamin‑oxidáz-A vagy -B enzimgátlót (pl. fenelzin, izokarboxazid, szelegilin, moklobemid) szednek vagy szedtek az elmúlt két hétben.

Azokat az eseteket kivéve, amikor a beteg szoros megfigyeléséhez és a vérnyomás monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak, a linezolid nem adható azoknak a betegeknek, akik az alábbi klinikai állapotokban szenvednek vagy egyidejűleg az alábbi típusú gyógyszereket szedik:

Nem megfelelően kezelt hypertensio, phaeochromocytoma, carcinoid szindróma, thyreotoxicosis, bipoláris depresszió, schizoaffektív zavar, akut zavart állapotok

Olyan betegek, akik a következő gyógyszerek bármelyikét szedik: szerotoninvisszavétel‑gátlók (lásd 4.4 pont), triciklusos antidepresszánsok, szerotonin‑5HT1 receptor‑agonisták (triptánok), direkt és indirekt módon ható szimpatomimetikumok (beleértve az adrenerg bronchodilatátorokat, a pszeudoefedrint és a fenilpropanolamint is), vazopresszorok (pl. adrenalin, noradrenalin), dopaminerg gyógyszerek (pl. dopamin, dobutamin), petidin vagy buspiron.

Az állatkísérletek adatai szerint a linezolid és annak metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ezért ennek megfelelően a szoptatást a gyógyszer alkalmazása előtt és alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

Myelosuppressioról (beleértve az anaemiát, leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát is) számoltak be a linezoliddal kezelt betegeknél. Azokban az esetekben, amikor a kimenetel ismert, a linezolid-kezelés leállítása után az érintett hematológiai paraméterek a kezelés előtti értékek közelébe emelkedtek. Az ilyen hatások kockázata valószínűleg a kezelés időtartamával áll összefüggésben.

A fiatalabbakkal összehasonlítva a linezoliddal kezelt idős betegeknél fokozott lehet a vér dyscrasiák kockázata. Thrombocytopenia gyakrabban fordulhat elő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy részesülnek‑e dialíziskezelésben vagy sem, valamint közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mindezek miatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen előfordult anaemia, granulocytopenia vagy thrombocytopenia, akik egyidejűleg a hemoglobinszintet esetleg csökkentő, a vérsejtszámot csökkentő, vagy a thrombocytaszámot, illetve –funkciót negatívan befolyásoló gyógyszereket kapnak, akik súlyos vesekárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy 10‑14 napot meghaladó terápiában részesülnek. A linezolid csak akkor adható ezeknek a betegeknek, ha megvalósítható a hemoglobinszint, a vérkép és thrombocytaszám szoros monitorozása.

Amennyiben a linezolid‑kezelés során jelentős myelosuppressio lép fel, a kezelést abba kell hagyni, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy a terápia folytatása feltétlenül szükséges. Ebben az esetben a kvantitatív vérkép szoros monitorozása és megfelelő kezelési stratégia alkalmazása szükséges.

Ezen túlmenően a kiindulási kvantitatív vérképtől függetlenül minden linezoliddal kezelt betegnél javasolt a teljes vérkép hetenkénti monitorozása (beleértve a hemoglobinszinteket, a thrombocytaszámot, a teljes és a differenciált leukocytaszámot is).

Engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) vizsgálatok során a maximálisan ajánlott 28 napos időtartamnál tovább linezoliddal kezelt betegeknél a súlyos anaemia nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be. Ezek a betegek gyakrabban szorultak vértranszfúzióra. A forgalomba hozatalt követő időszakban is beszámoltak vértranszfúziót igénylő anaemiás esetekről, amelyek nagyobb számban fordultak elő olyan betegeknél, akiknél a linezolid‑kezelés több mint 28 napon át tartott.

A forgalomba hozatalt követően sideroblastos anaemiáról is beszámoltak. Azokban az esetekben, amikor a betegség jelentkezésének időpontja ismert volt, a betegek többsége 28 napot meghaladó ideig kapott linezolid‑terápiát. A legtöbb beteg – az anaemia kezelése mellett vagy anélkül – teljesen vagy részlegesen felépült a linezolid-kezelés leállítását követően.

Eltérő mortalitás intravascularis katéterrel összefüggő Gram‑pozitív véráram‑fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban

Egy nyílt elrendezésű vizsgálat során a linezolid‑kezelés mellett, a vankomicinhez/dikloxacillinhez/oxacillinhez viszonyítva megnövekedett mortalitást észleltek olyan, súlyos állapotú betegeknél, akiknek intravascularis katéterrel összefüggő fertőzései voltak [78/363 (21,5%), vs. 58/363 (16,0%)]. A halálozási arányt befolyásoló elsődleges tényező a kezelés kezdetekor fennálló Gram‑pozitív fertőzés volt. A halálozási arányok hasonlóak voltak azoknál a betegeknél, akiknél a fertőzéseket csak Gram‑pozitív mikroorganizmusok okozták (esélyhányados: 0,96; 95%-os konfidenciaintervallum: 0,58‑1,59), azonban szignifikánsan magasabbnak bizonyultak (p = 0,0162) a linezolid-kar azon betegeinél, akiknél a kiinduláskor bármilyen egyéb kórokozó is jelen volt, vagy nem volt kórokozó kimutatható (esélyhányados: 2,48; 95%-os konfidenciaintervallum: 1,38‑4,46). A különbség a legkifejezettebb a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer alkalmazásának abbahagyását követő 7 napon belüli időszakban volt. A linezolid-karon több betegnél lépett fel Gram‑negatív kórokozó által okozott fertőzés, és többen haltak meg Gram‑negatív kórokozók és polymicrobialis fertőzések miatt. Ezért szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzésekben, az igazoltan vagy potenciálisan Gram‑negatív mikroorganizmussal is fertőződött betegeknek linezolidot csak abban az esetekben szabad adni, ha nem áll rendelkezésre alternatív kezelési lehetőség (lásd 4.1 pont). Ilyen körülmények között egyidejűleg a Gram‑negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést is el kell kezdeni.

Antibiotikummal összefüggő hasmenés és colitis

Majdnem minden antibiotikum, így a linezolid esetében is beszámoltak antibiotikum‑kezeléssel összefüggő hasmenésről és antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitisről, beleértve a pseudomembranosus colitist és Clostridium difficilehez társuló hasmenést is, amelyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos colitisig terjedhet. Ezért fontos erre a diagnózisra is gondolni olyan betegeknél, akiknél a linezolid alkalmazását követően hasmenés jelentkezik. Feltételezett vagy igazolt, antibiotikum‑kezeléssel összefüggő hasmenés vagy antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis jelentkezésekor az antibakteriális szerekkel – beleértve a linezolidot is – aktuálisan végzett kezelést abba kell hagyni, és azonnal meg kell tenni a megfelelő terápiás intézkedéseket.

Ilyen esetben a perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt!

Laktátacidózis

Linezolid alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak laktátacidózisról. Azokat a betegeket, akiknél a linezolid alkalmazása mellett metabolikus acidózis jelei és tünetei jelentkeznek – beleértve ebbe a visszatérő hányingert és hányást, hasi fájdalmat, alacsony hidrogén-karbonát-szintet vagy hyperventillációt is- azonnali orvosi ellátásban kell részesíteni. Amennyiben laktátacidózis alakul ki, a linezolid további alkalmazásának előnyeit mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Mitokondriális diszfunkció

A linezolid gátolja a mitokondriumban zajló proteinszintézist. A gátlás következményeként olyan mellékhatások fordulhatnak elő, mint a laktátacidózis, anaemia és neuropathia (opticus és perifériás). Az ilyen események gyakoribbak, ha a gyógyszert 28 napon túl alkalmazzák.

Szerotonin-szindróma

Spontán jelentésekben beszámoltak a linezolid és szerotoninerg gyógyszerek, többek között antidepresszánsok, például szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók (SSRI‑k), valamint opioidok együttes alkalmazásával összefüggésben fellépő szerotonin-szindrómáról (lásd 4.5 pont). Ezért linezolid és szerotoninerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), kivéve, ha a szerotoninerg gyógyszerek együttes alkalmazása elengedhetetlen.

Ilyen esetekben a betegek szoros ellenőrzése szükséges a szerotonin-szindrómára utaló jelek és tünetek, például kognitív diszfunkció, hyperpyrexia, hyperreflexia és koordinációs zavar tekintetében. Amennyiben erre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell egyik vagy mindkét gyógyszer alkalmazásának leállítását. Az egyidejűleg adott szerotoninerg gyógyszer leállítása esetén megvonási tünetek jelentkezhetnek.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysisről számoltak be a linezolid alkalmazásával összefüggésben. A linezolidot elővigyázatossággal kell alkalmazni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. Ha rhabdomyolysis jeleit vagy tüneteit észlelik, a linezolid alkalmazását abba kell hagyni és a megfelelő kezelést meg kell kezdeni.

Hyponatraemia és SIADH

Néhány linezoliddal kezelt betegnél hyponatraemiát és/vagy inadekvát antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (SIADH) figyeltek meg. A hyponatraemia kockázatának kitett – pl. idős vagy a vérnátriumszintet csökkentő gyógyszereket (pl. tiazid diuretikumok, mint a hidroklorotiazid) szedő – betegeknél javasolt a szérumnátriumszint rendszeres monitorozása.

Perifériás és opticus neuropathia

Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak perifériás neuropathia és néha látásvesztésig progrediáló nervus opticus neuropathia, illetve opticus neuritis előfordulásáról. Ezeket elsősorban a maximálisan javasolt 28 napnál hosszabb ideig kezelt betegeknél jelentették.

Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a látáskárosodásra utaló tüneteket, például látásélesség‑változást, a színlátás változásait, a homályos látást vagy a látótérkiesést. Ilyen esetekben a beteg azonnali kivizsgálása javasolt, szükség esetén szemész szakorvos bevonásával. Amennyiben a beteg a linezolidot az ajánlott 28 napnál hosszabb ideig kapja, látásfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell.

Ha perifériás neuropathia vagy nervus opticus neuropathia jelentkezik, a linezolid további alkalmazását a potenciális kockázatokkal szemben mérlegelni kell.

Fokozott lehet a neuropathiák kockázata azokban az esetekben, amikor a linezolidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik jelenleg vagy a közelmúltban tuberculosis kezelésére alkalmazott antimycobacterialis terápiát kaptak.

Görcsrohamok

Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak görcsrohamok előfordulásáról. A legtöbb ilyen esetben a jelentések szerint az anamnézisben szerepelt görcsroham vagy görcsrohamokra hajlamosító tényező. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha az anamnézisükben görcsroham szerepel.

Monoamin-oxidáz‑gátlók

A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz‑inhibitor (MAOI), ugyanakkor az antibakteriális terápiában alkalmazott dózisok mellett nem fejt ki antidepresszáns hatást. A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból és a linezolid biztonságosságára vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre azokban az esetekben, amikor a linezoliddal kezelt betegeknél az alapbetegség és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek miatt fennáll a MAO‑gátlás kockázata. Ezért ilyen körülmények között a linezolid alkalmazása nem ajánlott, csak akkor, ha lehetőség van a beteg szoros klinikai megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Tiraminban gazdag ételek egyidejű fogyasztása

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a tiraminban gazdag ételek nagy mennyiségű fogyasztását (lásd 4.5 pont).

Felülfertőzések

A linezolid‑kezelés normál flórára gyakorolt hatásait klinikai vizsgálatokban nem értékelték.

Az antibiotikumok alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását eredményezheti. Például a klinikai vizsgálatok során a linezolid ajánlott dózisával kezelt betegek körülbelül 3%‑ánál észleltek candidiasist. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következne be, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Különleges betegcsoportok

A linezolidot csak fokozott elővigyázatossággal szabad adni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, és csak abban az esetben, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A linezolidot kizárólag abban az esetben javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fertilitást károsító hatás

Felnőtt hím patkányoknál a linezolid reverzibilisen csökkentette a fertilitást, és kóros morfológiájú hímivarsejtek képződését okozta a várható humán expozíciós szinthez hasonló szint mellett. Humán vonatkozásban a linezolidnak a férfi reprodukciós rendszerre gyakorolt potenciális hatásai nem ismertek (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatok

A linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 28 napnál hosszabb ideig tartó kezelés esetén.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vettek részt olyan betegek, akik diabeteses lábfejléziókban szenvedtek, decubitusuk, ischaemiás elváltozásaik, súlyos égési sérülésük vagy gangrénájuk volt, ezért ilyen állapotokban a linezolid alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok.

Segédanyagok

300 ml oldatos infúzió 13,7 g glükózt tartalmaz, amit diabetes mellitus esetén figyelembe kell venni.

300 ml oldatos infúzió 114 mg nátriumot (5 mmol) tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,7%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamin-oxidáz‑gátlók

A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamin-oxidáz‑inhibitor (MAOI). A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból csupán igen korlátozottan állnak rendelkezésre olyan adatok a linezolid biztonságosságáról, amikor a linezolidot olyan betegeknek adták, akik egyidejűleg a MAO‑gátlás kockázatával járó gyógyszereket is szedtek. Ezért a linezolid alkalmazása nem javasolt ilyen esetekben, kivéve, ha lehetőség van a beteg szoros klinikai megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3  és 4.4 pont).

Potenciális, vérnyomás‑emelkedést okozó kölcsönhatások

Normotensiós, egészséges önkénteseknél a linezolid fokozta a pszeudoefedrin és a fenilpropanolamin‑hidroklorid által okozott vérnyomás‑emelkedést. Linezolid és pszeudoefedrin vagy fenilpropanolamin együttes adása a szisztolés vérnyomás átlagosan 30–40 Hgmm‑es emelkedését idézte elő, szemben a linezolid-monoterápia mellett bekövetkező 11–15 Hgmm-es, a pszeudoefedrin vagy a fenilpropanolamin‑hidroklorid-monoterápia mellett fellépő 14–18 Hgmm‑es, illetve a placebo mellett jelentkező 8–11 Hgmm‑es vérnyomás‑emelkedéssel. Hasonló vizsgálatokat hypertensiós alanyokkal nem végeztek. Linezoliddal történő egyidejű alkalmazáskor a vazopresszor hatású gyógyszerek dózisát – beleértve a dopaminerg készítményeket is – a kívánt terápiás hatás eléréséig óvatosan ajánlott emelni.

Lehetséges szerotoninerg kölcsönhatások

A dextrometorfánnal létrejövő potenciális gyógyszer‑gyógyszer kölcsönhatást egészséges önkénteseknél vizsgálták. Az alanyok a dextrometorfánt (két 20 mg‑os dózist 4 óra különbséggel) linezoliddal vagy anélkül kapták. Nem figyeltek meg szerotonin-szindrómára utaló hatásokat (zavartság, delírium, nyugtalanság, tremor, kipirulás, verejtékezés, láz) azoknál az egészséges alanyoknál, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és dextrometorfánt.

A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok: egyetlen alkalommal számoltak be olyan betegről, aki linezolid és dextrometorfán egyidejű alkalmazása során szerotoninszindróma‑szerű hatásokat tapasztalt, amelyek a két gyógyszer leállításakor megszűntek.

A linezolid szerotoninvisszavétel‑gátlókkal (SSRI‑k), így antidepresszánsokkal, valamint opioidokkal történő együttes klinikai alkalmazása során szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Ezért linezolid és szerotoninerg gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknak a betegeknek a kezelését, akiknél a linezolid és a szerotoninerg gyógyszerek együttes adása elengedhetetlen, a 4.4 pont ismerteti.

Alkalmazása tiraminban gazdag ételekkel

Nem figyeltek meg szignifikáns presszorválaszt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és kevesebb, mint 100 mg tiramint. Ez arra utal, hogy csak a magas tiramintartalmú ételek és italok (például érett sajtok, élesztőkivonatok, nem desztillált alkoholos italok és fermentált szójababtermékek, például szójaszósz) túlzott mértékű fogyasztásától kell tartózkodni.

Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek

A linezolidot a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer nem metabolizálja kimutatható mértékben, továbbá a linezolid nem gátolja egyik klinikailag jelentős humán CYP izoformát (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sem. Hasonlóképpen, patkányoknál a linezolid nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Ezért a linezolid esetében nem várható CYP450 által indukált kölcsönhatás.

Rifampicin

A rifampicinnek a linezolid farmakokinetikájára gyakorolt hatását tizenhat egészséges, felnőtt férfi önkéntesnél vizsgálták, akiknek 2,5 napon keresztül naponta kétszer adtak 600 mg linezolidot, 8 napon át naponta egyszer 600 mg rifampicinnel vagy anélkül. A rifampicin a linezolid Cmax-értékét átlagosan 21%‑kal [90%-os CI: 15, 27], AUC-értékét átlagosan 32%‑kal [90%-os CI: 27, 37] csökkentette. A kölcsönhatás mechanizmusa és klinikai jelentősége nem ismert.

Warfarin

Amikor dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid‑kezelést warfarinnal egészítették ki, az átlagos maximális nemzetközi normalizált arány (INR) 10%‑kal, az INR AUC pedig 5%‑kal csökkent. Nem állnak rendelkezésre elégséges adatok olyan betegekkel kapcsolatban, akik egyszerre kaptak warfarint és linezolidot, így ezeknek az eredményeknek az esetleges klinikai jelentőségét nem lehet megállapítani.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linezolid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat humán vonatkozásban is fennáll.

A linezolid terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az egyértelműen szükséges, vagyis, ha a potenciális előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Szoptatás

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a linezolid és metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ennek megfelelően a szoptatást a készítmény alkalmazása előtt és alkalmazásának teljes ideje alatt abba kell hagyni.

Termékenység

Állatkísérletekben a linezolid a fertilitás csökkenését okozta (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a linezolid‑kezelés során jelentkezhet szédülés vagy látásromlás (a 4.4 és 4.8 pontban leírtaknak megfelelően) és azt kell nekik tanácsolni,hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat gyakoriság alapján ismerteti azokat a bármely okból előforduló, gyógyszermellékhatásokat, amelyekről a több mint 6000, legfeljebb 28 napon keresztül az ajánlott linezolid-dózissal kezelt felnőtt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (8,9%), hányinger (6,9%), hányás (4,3%) és fejfájás (4,2%) voltak.

A gyógyszerrel összefüggő leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a kezelés megszakításához vezettek a fejfájás, hasmenés, hányinger és a hányás voltak. A betegek körülbelül 3%‑a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő mellékhatás miatt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalat alapján jelentett további mellékhatások a táblázatban a „nem ismert” gyakorisági kategória alatt szerepelnek, mivel a rendelkezésre álló adatokból a tényleges gyakoriság nem állapítható meg.

Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a linezolid‑kezelés során, a következő gyakoriságokkal:

nagyon gyakori (≥1/10),

gyakori (≥1/100–<1/10),

nem gyakori (≥1/1000–<1/100),

ritka ≥1/10 000 – <1/1000),

nagyon ritka (<1/10 000),

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Lásd 4.4 pont.

** Lásd 4.3 és 4.5 pont.

# A mellékhatás gyakoriságának becslése a „hármas szabállyal”.

† Lásd alább.

A linezolid alábbi mellékhatásait ritkán súlyosnak ítélték: lokalizált hasi fájdalom, tranziens ischaemiás attak (TIA) és hypertensio.

† Kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a linezolidot maximum 28 napig adták, a betegek 2%‑ánál jelentettek anaemiát. Engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) kapcsán életveszélyes fertőzésekben és egyidejűleg egyéb betegségekben szenvedő betegeknél a linezoliddal ≤28 napon keresztül kezelt betegek esetében az anaemia kialakulásának gyakorisága 2,5% (33/1326) volt, összehasonlítva a 28 napnál tovább kezelt betegeknél tapasztalt 12,3%‑kal (53/430). Azoknak az eseteknek az aránya, amikor a gyógyszerrel kapcsolatban kialakuló súlyos anaemiáról és transzfúzió szükségességéről számoltak be, 9% (3/33) volt a ≤28 napon keresztül kezelt, és 15% (8/53) a 28 napnál tovább kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A több mint 500 gyermek és serdülő (születéstől betöltött 18 éves korig) bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok nem utalnak arra, hogy gyermekeknél és serdülőknél a linezolid biztonságossági profilja eltérő lenne a felnőtt betegeknél tapasztalttól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Patkányoknál 3000 mg/ttkg/nap linezolid-dózis alkalmazását követően a toxicitás jeleként csökkent aktivitás és ataxia jelentkezett, míg a 2000 mg/ttkg/nap linezolid-dózissal kezelt kutyáknál hányást és remegést tapasztaltak.

Kezelés

Nem ismert specifikus antidotum.

Túladagolásról nem számoltak be. Mindazonáltal az alábbi információk hasznosak lehetnek:

Egyidejű szupportív kezelés és a glomerulusfiltráció fenntartása ajánlott.

A linezolid-dózis körülbelül 30%‑a ürül ki a szervezetből a 3 óráig tartó hemodialízis során, azonban peritoneális dialízissel vagy hemoperfúzióval kapcsolatban a linezolid eltávolítására vonatkozóan nincsenek adatok. Hemodialízissel a linezolid két elsődleges metabolitja is bizonyos mértékben eltávolítható a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek.

ATC‑kód: J01XX08

Hatásmechanizmus

A linezolid egy szintetikus antibakteriális vegyület, ami az antimikrobiális szerek új csoportjához, az oxazolidinonokhoz tartozik. In vitro hatásos az aerob Gram-pozitív baktériumokkal és anaerob mikroorganizmusokkal szemben. A linezolid szelektíven, egyedülálló hatásmechanizmussal gátolja a baktériumok proteinszintézisét. Specifikusan a baktériumriboszómához kötődik (az 50S alegység 23S komponenséhez) és megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex képződését, ami a transzlációs folyamat nélkülözhetetlen komponense.

Farmakodinámiás hatások

A linezolid Staphylococcus aureusra gyakorolt in vitro posztantibiotikus hatása (PAE) körülbelül 2 óra volt. Állatmodellekben meghatározva az in vivo PAE Staphylococcus aureus esetében 3,6 óra, a Streptococcus pneumoniae esetében 3,9 óra volt. Állatkísérletekben a hatásosság kulcsfontosságú farmakodinámiás paramétere az az időtartam volt, ameddig a linezolid plazmaszintje meghaladja a kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC).

Határértékek

Az Antimikrobiális Szerek Érzékenységi Vizsgálatával Foglalkozó Európai Bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC) (v 11.0, érvényes 2021.01.01-től)

*A nem fajfüggő mikrobiológiai határértékeket elsősorban a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek az adott faj MIC-megoszlásától. Ezeket csak olyan mikroorganizmusoknál alkalmazzák, melyek esetében nem jelöltek ki specifikus határértéket, és nem olyan fajoknál, amelyeknél az érzékenységi vizsgálat nem javasolt.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok tekintetében földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlatos a rezisztenciára vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kérni, amikor a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága kérdéses, legalábbis egyes fertőzéstípusok esetében.

*A klinikai hatásosságot az elfogadott klinikai javallatokban a linezolidra érzékeny izolátumok esetében kimutatták.

A linezolid ugyan mutat valamilyen mértékű in vitro aktivitást Legionella, Chlamydia pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae kórokozókkal szemben, azonban a klinikai hatásosság igazolására nincs elegendő adat.

Rezisztencia

Keresztrezisztencia

A linezolid hatásmechanizmusa különbözik más antibiotikum osztályokétól. Klinikai izolátumokkal (így meticillin‑rezisztens Staphylococcusokkal, vankomicin‑rezisztens Enterococcusokkal, és penicillin‑ és eritromicin-rezisztens Streptococcusokkal) végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a linezolid általában hatásos olyan mikroorganizmusokkal szemben, melyek az antimikrobiális gyógyszerek egy vagy több egyéb osztályával szemben rezisztensek.

A linezoliddal szembeni rezisztencia a 23S rRNS‑ben bekövetkező pontmutációkkal van összefüggésben.

Amint azt egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban dokumentálták, nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegek kezelése és/vagy hosszú ideig alkalmazott terápia során az érzékenység hirtelen fellépő csökkenését figyelték meg a linezolid esetében is. A linezoliddal szemben rezisztenciáról számoltak be Enterococcusok, Staphylococcus aureus és koaguláz‑negatív Staphylococcusok esetében. Ez általában elhúzódó kezelésekkel, beültetett protézisekkel vagy nem drenált tályogokkal hozható összefüggésbe. Amennyiben a kórházban antibiotikum‑rezisztens mikroorganizmus okoz fertőzést, fontos hangsúlyt helyezni az infekciókontrollal kapcsolatos eljárásokra.

Klinikai hatásosság és biztonság

Gyermekek bevonásával végzett vizsgálatok:

Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelybe születéstől betöltött 12 éves korig vontak be gyermekeket, a linezolid hatásosságát (8 óránként 10 mg/ttkg dózisban adva) hasonlították össze a vankomicin hatásosságával (6–24 óránként 10‑15 mg/ttkg dózisban adva) olyan fertőzések (többek között nosocomialis pneumonia, szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések, katéterrel összefüggő bacteriaemia, ismeretlen forrásból eredő bacteriaemia és egyéb fertőzések) kezelése kapcsán, melyeket feltételezetten vagy igazoltan rezisztens Gram‑pozitív patogének okoztak. A klinikai gyógyulási arány a klinikailag értékelhető populációban a linezolid esetén 89,3% (134/150), vankomicin esetén 84,5% (60/71) volt (95%-os CI: ‑4,9, 14,6).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Linezolid Krka elsősorban biológiailag aktív (S)-linezolidot tartalmaz, ami inaktív származékokká metabolizálódik.

Felszívódás

Szájon át történő adagolást követően a linezolid gyorsan és nagymértékben felszívódik. Maximális plazmakoncentrációját a beadást követő 2 órán belül éri el. A linezolid abszolút biohasznosulása teljes (közel 100%) volt (keresztezett vizsgálatban per os és intravénásan alkalmazva). A felszívódást a táplálék lényegesen nem befolyásolja, a belsőleges szuszpenzió felszívódása a filmtablettáéhoz hasonló.

A naponta kétszer 600 mg linezolid intravénás beadását követően kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotban mérve a plazma linezolid Cmax- iletve Cmin-értéke (átlag és [standard deviáció, SD]) 15,1 [2,5] mg/l, illetve 3,68 [2,68] mg/l volt.

Egy másik vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig naponta kétszer 600 mg linezolid per os alkalmazását követően mért Cmax-érték 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin-érték 6,15 [2,94] mg/l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző viszonyok az adagolás második napjára alakultak ki.

Eloszlás

Egészséges felnőtteknél dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat átlagosan körülbelül 40‑50 liter, ami megközelíti a szervezet teljes vízmennyiségét. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 31%‑os és nem függ a koncentrációtól.

A különböző testnedvekben kialakuló linezolid-koncentrációkat, ismételt adagolás mellett kisszámú önkéntes esetén határozták meg. A linezolid-szint plazmaszinthez viszonyított aránya a nyálban 1,2:1,0; verejtékben pedig 0,55:1,0 volt. Ez az arány az epithelialis nyákfolyadékban 4,5:1,0, és a tüdő alveoláris sejtjeiben 0,15:1,0 volt, amennyiben azokat egyensúlyi állapotban a Cmax‑nál mérték.

Egy kisebb vizsgálatban, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek ventriculo‑peritoneális söntjük volt, és az agyhártyán alapvetően nem volt jelen gyulladásos folyamat, a linezolid ismételt alkalmazását követően – Cmax mellett – a cerebrospinális folyadékban mért linezolid-szint plazmaszinthez viszonyított aránya 0,7:1,0 volt.

Biotranszformáció

A linezolid döntően a morfolingyűrű metabolikus oxidációjával metabolizálódik, ami elsősorban két inaktív, felnyílt gyűrűjű karbonsav‑származék, az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU‑142300 ) és a hidroxietil‑glicin metabolit (PNU‑142586) képződését eredményezi. A hidroxietil‑glicin metabolit (PNU‑142586) az embernél elsődlegesen jelen lévő metabolit, ami valószínűleg nem enzimatikus úton képződik. Az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU‑142300) kisebb mértékben van jelen. Egyéb minor inaktív metabolitokat is leírtak.

Elimináció

Normál veseműködésű vagy enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid elsődlegesen a vizelettel ürül, PNU‑142586 metabolitként (40%), változatlan formában (30%), valamint PNU‑142300 metabolitként (10%). A székletben lényegében nem mutattak ki anyavegyületet, míg a dózis körülbelül 6%-a PNU‑142586 metabolitként, 3%‑a pedig PNU‑142300 metabolitként jelenik meg. A linezolid eliminációs felezési ideje átlagosan körülbelül 5–7 óra.

A linezolid teljes clearance‑ének körülbelül 65%-áért a nem renalis clearance a felelős. A linezolid dózisainak emelésével a lineáristól kismértékben eltérő clearance‑et tapasztaltak. Ennek oka valószínűleg a magasabb linezolid-koncentrációk esetén kialakuló alacsonyabb renalis és nem renalis clearance. Mindazonáltal a clearance‑ben észlelt különbség kismértékű, és nem tükröződik a látszólagos eliminációs felezési időben.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás: 600 mg-os egyszeri dózisok beadását követően a súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek plazmájában a két fő linezolid-metabolit expozíciója 7‑8‑szorosára emelkedett. Az anyavegyület AUC-értéke azonban nem nőtt. Bár a linezolid két fő metabolitjának egy részét a hemodialízis eltávolítja, egyszeri 600 mg‑os dózis beadását követően a metabolitok plazmaszintjei még dialízist követően is kifejezetten magasabbak, mint amit az egészséges veseműködésű vagy enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő 24 beteg esetében, akik közül 21 rendszeres hemodialízisben részesült, a két fő metabolit plazma csúcskoncentrációi több napos adagolást követően körülbelül tízszer magasabbak voltak a normál veseműködésű betegeknél észlelt értékekhez képest. A linezolid plazma-csúcskoncentrációja nem változott.

Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentőségét nem tisztázták, mivel jelenleg csak korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Májkárosodás: Korlátozott számú adat arra utal, hogy a linezolid, a PNU‑142300 és a PNU‑142586 metabolitok farmakokinetikája nem változik meg enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (a Child–Pugh A vagy B osztályba tartozó) betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő (a Child–Pugh C osztályba tartozó) betegeknél a linezolid farmakokinetikáját nem értékelték. Mivel azonban a linezolid nem enzimatikus folyamatok révén metabolizálódik, a májfunkció csökkenése várhatóan nem változtatja meg lényegesen metabolizmust (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idősek: 65 éves és idősebb betegek esetében a linezolid farmakokinetikája nem változik szignifikánsan.

Nőbetegek: A férfiakhoz képest a nőknél valamelyest kisebb az eloszlási térfogat, az átlagos clearance pedig körülbelül 20%‑kal alacsonyabb, a testtömegre korrigálva. A plazmakoncentrációk nőknél magasabbak, ami részben a testtömegben fennálló különbségeknek tulajdonítható. Mivel azonban a linezolid átlagos felezési ideje férfiaknál és nőknél nem különbözik szignifikánsan, nem várható, hogy a plazmakoncentrációk lényegesen az ismert, jól tolerálható szint fölé emelkedjenek, ezért a dózis módosítására sincs szükség.

Gyermekek és serdülők (betöltött 18 éves korig): Gyermekek és serdülők (betöltött 18 éves korig) esetében a linezolid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ezért a linezolid alkalmazása ennél a korcsoportnál nem javasolt (lásd 4.2 pont). További vizsgálatok szükségesek a biztonságos és hatásos adagolási ajánlások megállapításához. A farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy (1 hetes és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél egyszeri vagy többszöri adag alkalmazása után a linezolid-clearance (testtömegkilogramm alapján) nagyobb mértékű volt gyermekeknél a felnőttekhez képest, ez azonban az életkor növekedésével csökkent.

1 hetes és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a 8 óránként adott 10 mg/ttkg dózis mellett elért expozíció megközelíti a felnőtteknél naponta kétszer 600 mg adaggal elért értéket.

Legfeljebb 1 hetes újszülötteknél a linezolid szisztémás clearance-értéke (testtömeg alapján) gyorsan nő az élet első hete során, ezért a 8 óránként adott 10 mg/ttkg linezoliddal kezelt újszülöttek esetében a szisztémás expozíció a legmagasabb értékét az első életnapon éri el. Túlzott mértékű akkumuláció azonban nem várható az első élethét során alkalmazott, protokollnak megfelelő adag mellett, mivel a clearance ezen időszakban gyorsan emelkedik.

12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél a linezolid farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, ami felnőtteknél a 600 mg‑os adagot követően kialakul, ezért a 12 óránként 600 mg napi adaggal kezelt, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonló, mint amit az ugyanezen dózissal kezelt felnőtteknél megfigyeltek.

Azoknál a ventriculo‑peritonealis shunt-tel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, akiknek 12 óránként, vagy 8 óránként 10 mg/ttkg linezolidot adtak, a cerebrospinalis folyadékban (CSF) mind egyszeri, mind többszöri linezolid-dózist követően változó linezolid-szinteket figyeltek meg. A CSF‑ben konzisztensen nem értek el vagy tartottak fenn terápiás koncentrációkat. Ezért a linezolid empirikus adása nem javasolt központi idegrendszeri fertőzésekben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A linezolid csökkentette a hím patkányok fertilitását és reprodukciós teljesítményét olyan expozíciós szintek mellett, melyek körülbelül megfelelnek a humán expozíciónak. Ivarérett állatoknál a hatások reverzibilisek voltak. Ezek a hatások azonban nem múltak el olyan fiatal patkányoknál, amelyeket majdnem az egész szexuális érésük során linezoliddal kezeltek. Felnőtt hím patkányok testisében kóros morfológiájú hímivarsejteket, a mellékherében az epithelialis sejtek hypertrophiáját és hyperplasiáját figyelték meg. A linezolid patkányoknál valószínűleg befolyásolja a spermatozoák érését. A kívülről bevitt tesztoszteron nem gyakorolt hatást a linezolid által kiváltott fertilitás‑változásra. Mellékhere-hypertrophiát nem figyeltek meg az 1 hónapon keresztül kezelt kutyáknál, bár a prosztata, a herék és a mellékhere tömegének változása egyértelmű volt.

Az egerekkel és patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatásra utaló a humán expozícióhoz képest négyszeres (egereknél) vagy azonos (patkányoknál) expozíciós szintek esetén. Ugyanezek a linezolid-koncentrációk egereknél anyai toxicitást okoztak, alkalmazásuk kapcsán gyakoribbá vált az embrióhalálozás, akár az egész alom elvesztésével; a magzati testtömegcsökkenés, és az ennél az egérfajtánál a sternum‑eltérésekre való normális genetikai hajlam exacerbatioja. Patkányoknál enyhe mértékű anyai toxicitást észleltek a klinikainál alacsonyabb expozíciók mellett. Megfigyeltek kismértékű magzati toxicitást, ami a magzat testtömegének csökkenésében, a sternum csökkent csontosodásában, az utódok csökkent túlélésében és kismértékben késleltetett érésében nyilvánult meg. Ugyanezen utódok párosításakor reverzibilis, dózisfüggő módon emelkedett a preimplantációs veszteség és ennek megfelelően csökkent a fertilitás. Nyulaknál a csökkent magzati testtömeg csak (klinikai jelekkel, csökkent ütemű testtömeg‑gyarapodással és ételfogyasztással járó) anyai toxicitás jelenlétében fordult elő olyan alacsony expozíciós szintek mellett, melyek az AUC‑k alapján a várt humán expozíció 0,06‑szorosának feleltek meg. Ez az állatfaj ismerten érzékeny az antibiotikumok hatásai iránt.

A linezolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, a megfigyelt koncentrációk magasabbak voltak az anyai plazmában mért értékeknél.

A linezolid reverzibilis myeloszuppressziót okozott patkányoknál és kutyáknál.

6 hónapig per os linezoliddal kezelt patkányoknál a nervus ischiadicus axon minimális, illetve enyhe fokú irreverzibilis degenerációját figyelték meg 80 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ennél a dózisszintnél 1 hím állat esetében a nervus ischiadicus kisfokú elfajulását is megfigyelték egy 3 hónapos, vizsgálat közben végzett (interim) necropsia kapcsán. A nervus opticus degenerációra utaló bizonyíték tanulmányozása érdekében elvégezték a perfúziósan fixált szövetek érzékeny morfológiai értékelését. 6 hónapos adagolást követően a minimális, illetve közepesen súlyos nervus opticus degeneráció 3 hím patkányból kettőnél nyilvánvaló volt, mivel azonban ez akutan jelentkezett, eloszlása pedig aszimmetrikus volt, a kezeléssel való közvetlen kapcsolata kétséges. A nervus opticus megfigyelt elfajulása mikroszkóposan hasonló volt az öregedő patkányoknál leírt spontán unilateralis nervus opticus degenerációhoz, és az erre az elváltozásra való hajlam exacerbatiojának az eredménye lehet.

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az alkalmazási előírás egyéb részeinél jelzetteken kívül a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitással/onkogenitással kapcsolatos vizsgálatokat a készítmény rövid ideig tartó adása és a genotoxicitás hiánya miatt nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glükóz‑monohidrát

nátrium-citrát-dihidrát

citromsav

sósav (a pH beállításához)

nátrium‑hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ehhez az infúziós oldathoz nem adhatók egyéb anyagok. Amennyiben a linezolidot más gyógyszerekkel egyidejűleg szükséges alkalmazni, ezek mindegyikét külön-külön kell beadni, a saját alkalmazási előírásuknak megfelelően. Hasonlóképpen, ha ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egymás után adnak be infúzióban gyógyszereket, a szereléket a linezolid alkalmazása előtt és után is át kell öblíteni egy kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont).

A linezolid-tartalmú oldatos infúzió igazoltan fizikailag inkompatibilis a következő gyógyszerekkel: amfotericin B, klórpromazin‑hidroklorid, diazepám, pentamidin‑izetionát, eritromicin‑laktobionát, fenitoin‑nátrium és szulfametoxazol/trimetoprim. Ezenkívül kémiai inkompatibilitás áll fenn ceftriaxon‑nátriummal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után:

A külső csomagolózsák eltávolítása után a közvetlen csomagolásban lévő oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az első felbontás utáni tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Linezolid oldatos infúzió:

Elsődleges csomagolóanyag:

többrétegű poliolefin műanyag zsák (300 ml) többrétegű poliolefin csatlakozóval és lecsavarható poliolefin csatlakozóvéggel.

Másodlagos csomagolóanyag:

Többrétegű védőcsomagolás: többrétegű filmből készült külső csomagolózsák. A filmrétegek sorrendje kívülről befelé haladva a következő: poliészter, alumínium, poliészter, polipropilén.

1 vagy 10 infúziós zsák dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A külső védőborítást csak akkor távolítsa el, ha az infúzió beadásra kész, majd a zsák határozott összenyomásával ellenőrizze az esetleges kisebb szivárgásokat. Amennyiben a zsák szivárog, ne használja fel, mert a sterilitása esetleg már nem biztosított. Az oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, és csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni.

A Linezolid Krka oldatos infúzió a következő oldatokkal kompatibilis: 5%-os glükóz intravénás infúzió, 0,9%-os nátrium-klorid intravénás infúzió, Ringer-laktát oldatos injekció (Hartmann oldatos injekció).

Sorba kötve nem alkalmazható!

Minden fel nem használt oldatot meg kell megsemmisíteni. A részben felhasznált zsák nem köthető vissza.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22928/04 1×300 ml

OGYI-T-22928/05 10×300 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 25.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. augusztus 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 31.