Linezolid Norameda 2 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Linezolid Norameda 2 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg linezolid milliliterenként. A 300 ml‑es infúziós zsák 600 mg linezolidot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

0,38 mg nátrium és 45,67 mg glükóz (glükóz-monohidrát formájában) milliliterenként.

114 mg nátrium és 13700 mg glükóz (glükóz-monohidrát formájában) 300 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Színtelen vagy sárga, tiszta, látható részecskéktől mentes, izotóniás oldat.

Ozmolaritás: 285 mOsmol/l‑330 mOsmol/l

pH: 4,50‑5,10.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Nosocomialis pneumonia.

Közösségben szerzett pneumonia.

A Linezolid akkor javallott közösségben szerzett pneumonia és nosocomiális pneumonia kezelésére, ha ezeket igazoltan vagy feltételezhetően linezolidra érzékeny Gram‑pozitív baktériumok okozzák. Annak eldöntésére, hogy a linezolid megfelelő kezelés-e, figyelembe kell venni a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit vagy a Gram‑pozitív baktériumok antibakteriális szerekkel szembeni rezisztenciájának prevalenciájára vonatkozó információkat (a megfelelő mikroorganizmusokat lásd az 5.1 pontban).

A linezolid nem hatásos Gram‑negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Amennyiben Gram‑negatív patogént igazolnak vagy feltételeznek, egyidejűleg Gram‑negatív kórokozókkal szembeni specifikus kezelést is el kell kezdeni.

Szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések (lásd 4.4 pont).

A Linezolid Norameda szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések kezelésére csak akkor javallott, ha a mikrobiológiai vizsgálat igazolta, hogy a fertőzést igazoltan linezolidra érzékeny Gram‑pozitív baktériumok okozzák.

A linezolid nem hatásos Gram‑negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Ismerten vagy potenciálisan Gram‑negatív mikroorganizmusok okozta társfertőzéssel járó, szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a linezolid csak akkor adható, ha egyéb kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a Gram‑negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést a linezolid kezeléssel egyidejűleg kell elkezdeni.

Linezolid‑kezelést csak kórházi körülmények között és a megfelelő szakemberrel, például mikrobiológussal vagy infektológus szakemberrel való konzultációt követően szabad elkezdeni.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást.

4.2 Adagolás és az alkalmazás

Adagolás

A terápia elindítására a linezolid oldatos infúzió, filmtabletta vagy belsőleges oldat is alkalmas. Azokat a betegeket, akiknél a kezelést a linezolid parenterális gyógyszerformájával kezdik el, bármilyen per os gyógyszerformára át lehet állítani, amikor az klinikailag indokolt. Ilyen esetekben nincs szükség dózismódosításra, mivel a per os linezolid biohasznosulása megközelítőleg 100%.

Ajánlott adagolás és kezelési időtartam felnőttek számára:

A kezelés időtartama a kórokozótól, a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a beteg klinikai válaszától függ.

A kezelés időtartamára vonatkozó alábbi ajánlások a klinikai vizsgálatokban alkalmazott időtartamoknak felelnek meg. Bizonyos fertőzéstípusok esetén rövidebb kezelési protokollok is megfelelőek lehetnek, de ezeket klinikai vizsgálatokban még nem értékelték.

A kezelés maximális időtartama 28 nap. A 28 napnál hosszabb ideig alkalmazott linezolid kezelés biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg (lásd 4.4 pont).

Bacteriaemiával együtt járó fertőzések esetén nem szükséges az ajánlott dózis vagy kezelési időtartam növelése.

Az oldatos infúzió és a tabletta/granulátum belsőleges oldathoz készítmény adagolására vonatkozó ajánlások azonosak, az alábbiak szerint:

Gyermekek és serdülők:

Gyermekek és (18 éves kor alatti) serdülőkorúak esetében a linezolid biztonságossága és hatásossága még nem bizonyított. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatóak a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt, de az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás.

Idős betegek:

Nincs szükség dózismódosításra.

Vesekárosodás:

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek (kreatinin‑clearence [ClCr] < 30 ml/perc):

Nincs szükség dózismódosításra. Mivel nem ismert, hogy a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a két elsődleges linezolid‑metabolit magasabb (legfeljebb 10‑szeres) expozíciójának van‑e klinikai jelentősége, a linezolidot fokozott óvatossággal és csak akkor szabad adni ilyen betegeknek, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot.

Mivel a 3 órán keresztül tartó hemodialízis során a linezolid dózis körülbelül 30%‑a eltávolításra kerül, a linezolidot az ilyen kezelésben részesülő betegeknek a dialízis után kell adni. A linezolid elsődleges metabolitjait a hemodialízis bizonyos mértékig eltávolítja, de ezen metabolitok koncentrációja még a dialízist követően is jelentősen magasabb, mint amit a normál vesefunkciójú, illetve enyhe‑ vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek.

Ezért a linezolidot súlyos veseelégtelenségben szenvedő, dializált betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

Mindeddig nincsenek tapasztalatok a linezolid folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD), vagy alternatív (a hemodialízistől eltérő) kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

Májelégtelenségben szenvedő betegek

Nincs szükség dózismódosításra. Klinikai adatok azonban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre, így a linezolid alkalmazása ilyen betegeknél csak akkor javasolt, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja:

Az ajánlott linezolid dózist intravénásan kell alkalmazni naponta kétszer.

A beadás módja: intravénás alkalmazás.

Az oldatos infúziót 30‑120 perc alatt kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A linezolid nem adható olyan betegeknek, akik bármilyen monoamino‑oxidáz A vagy B enzimgátlót (pl. fenelzin, izokarboxazid, szelegilin, moklobemid) szednek vagy szedtek az elmúlt két hétben.

Azokat az eseteket kivéve, amikor a beteg szoros megfigyeléséhez és a vérnyomás monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak, a linezolid nem adható azoknak a betegeknek, akik az alábbi klinikai állapotokban szenvednek vagy egyidejűleg az alábbi típusú gyógyszereket szedik:

Nem kezelt hypertonia, phaeochromocytoma, carcinoid szindróma, thyreotoxicosis, bipoláris depresszió, schizoaffektív zavar, akut zavart állapotok.

Olyan betegek, akik a következő gyógyszerek bármelyikét szedik: szerotonin‑visszavétel‑gátlók (lásd 4.4 pont), triciklusos antidepresszánsok, szerotonin‑5HT1 receptor‑agonisták (triptánok), direkt és indirekt módon ható szimpatomimetikumok (beleértve az adrenerg bronchodilatátorokat, a pszeudoefedrint és a fenilpropanolamint is), vazopresszorok (pl. epinefrin, norepinefrin), dopaminerg gyógyszerek (pl. dopamin, dobutamin), petidin vagy buspiron.

Az állatkísérletek adatai szerint a linezolid és annak metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ezért ennek megfelelően a szoptatást a gyógyszer alkalmazása előtt és alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

Myelosuppressioról (beleértve az anaemiát, leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát is) számoltak be a linezoliddal kezelt betegeknél. Azokban az esetekben, amikor a kimenetel ismert, a linezolid leállítása után az érintett hematológiai paraméterek a kezelés előtti értékek közelébe emelkedtek. Az ilyen hatások kockázata valószínűleg a kezelés időtartamával áll összefüggésben.

A fiatalabbakkal összehasonlítva a linezoliddal kezelt idős betegeknél fokozott lehet a vér dyscrasiák kockázata. Thrombocytopenia gyakrabban fordulhat elő súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy részesülnek‑e dialízis kezelésben vagy sem. Mindezek miatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen előfordult anaemia, granulocytopenia vagy thrombocytopenia, akik egyidejűleg a hemoglobinszintet esetleg csökkentő, a vérsejtszámot csökkentő, vagy a thrombocytaszámot, illetve –funkciót negatívan befolyásoló gyógyszereket kapnak, súlyos veseelégtelenségük van, vagy 10‑14 napot meghaladó terápiában részesülnek. A linezolid csak akkor adható ezeknek a betegeknek, ha megvalósítható a hemoglobinszint, a vérkép és thrombocytaszám szoros monitorozása.

Amennyiben a linezolid‑kezelés során jelentős myelosuppressio lép fel, a kezelést abba kell hagyni, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy a terápia folytatása feltétlenül szükséges. Ebben az esetben a kvantitatív vérkép szoros monitorozása és megfelelő kezelési stratégia alkalmazása szükséges.

Ezen túlmenően a kiindulási vérképtől függetlenül minden linezoliddal kezelt betegnél javasolt a teljes vérkép hetenkénti vizsgálata (beleértve a hemoglobinszinteket, a thrombocytaszámot, valamint a teljes és differenciált leukocytaszámot is).

Kivételes gyógyszerhasználat (ún. „compassionate use”) vizsgálatok során a maximálisan ajánlott 28 napos időtartamnál tovább linezoliddal kezelt betegeknél a súlyos anaemia nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be. Ezek a betegek gyakrabban szorultak vértranszfúzióra. A forgalomba hozatalt követő időszakban is beszámoltak vértranszfúziót igénylő anaemiás esetekről, amelyek nagyobb számban fordultak elő olyan betegeknél, akiknél a linezolid‑kezelés több mint 28 napon át tartott.

A forgalomba hozatalt követően sideroblastos anaemiáról számoltak be. Azokban az esetekben, amikor a betegség jelentkezésének időpontja ismert volt, a betegek többsége 28 napot meghaladó ideig kapott linezolid‑terápiát. A legtöbb beteg – az anaemia kezelése mellett vagy anélkül - teljesen vagy részlegesen felépült a linezolid leállítását követően.

Eltérő mortalitás a katéter által okozott Gram‑pozitív véráram‑fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban

Egy nyílt vizsgálat során a linezolid‑kezelés mellett, a vankomicinhez/dikloxacillinhez/oxacillinhez viszonyítva megnövekedett mortalitást észleltek olyan, súlyos állapotú betegeknél, akiknek intravascularis katéterrel összefüggő fertőzései voltak [78/363 (21,5%), vs. 58/363 (16,0%)]. A halálozási arányt befolyásoló elsődleges tényező a kezelés kezdetekor fennálló Gram‑pozitív fertőzés volt. A halálozási arányok hasonlóak voltak azoknál a betegeknél, akiknél a fertőzéseket csak Gram‑pozitív mikroorganizmusok okozták (esélyhányados: 0,96; 95% konfidencia intervallum: 0,58‑1,59), azonban szignifikánsan magasabbnak bizonyultak (p = 0,0162) a linezolid kar azon betegeinél, akiknél a kiinduláskor bármilyen egyéb kórokozó is jelen volt, vagy nem volt kórokozó kimutatható (esélyhányados: 2,48; 95% konfidencia intervallum: 1,38‑4,46). A különbség a legkifejezettebb a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyását követő 7 napon belüli időszakban volt. A linezolid karon több betegnél lépett fel Gram‑negatív kórokozó által okozott fertőzés, és többen haltak meg Gram‑negatív kórokozók és polymicrobás fertőzések miatt. Ezért szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzésekben, az igazoltan vagy potenciálisan Gram‑negatív mikroorganizmussal is fertőződött betegeknek linezolidot csak abban az esetekben szabad adni, ha nem áll rendelkezésre alternatív kezelési lehetőség (lásd 4.1 pont). Ilyen körülmények között egyidejűleg a Gram‑negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést is el kell kezdeni.

Antibiotikummal összefüggő hasmenés és colitis

Majdnem minden antibiotikum, így a linezolid esetében is beszámoltak antibiotikum‑kezeléssel összefüggő hasmenésről és antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitisről, beleértve a pseudomembranosus colitist és Clostridium difficile-hez társuló hasmenést is, amelyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a fatális colitisig terjedhet. Ezért fontos erre a diagnózisra is gondolni olyan betegeknél, akiknél a linezolid alkalmazását követően hasmenés jelentkezik. Feltételezett vagy igazolt, antibiotikum‑kezeléssel összefüggő hasmenés vagy antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis jelentkezésekor az antibakteriális szerekkel - beleértve linezolidot is - aktuálisan végzett kezelést abba kell hagyni, és azonnal meg kell tenni a megfelelő terápiás intézkedéseket.

Ilyen esetben a perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt!

Laktát acidózis

Linezolid alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak laktát acidózisról. Azokat a betegeket, akiknél a linezolid alkalmazása mellett metabolikus acidózis jelei és tünetei jelentkeznek - beleértve ebbe a visszatérő hányingert és hányást, hasi fájdalmat, alacsony bikarbonátszintet vagy hyperventillációt is- azonnali orvosi ellátásban kell részesíteni. Amennyiben laktát acidózis alakul ki, a linezolid további alkalmazásának előnyeit mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Mitokondriális diszfunkció

A linezolid gátolja a mitokondriumban zajló proteinszintézist. A gátlás következményeként olyan mellékhatások fordulhatnak elő, mint a laktát acidózis, anaemia és neuropathia (opticus és perifériás). Az ilyen események gyakoribbak, ha a gyógyszert 28 napon túl alkalmazzák.

Szerotonin szindróma

Spontán jelentésekben beszámoltak a linezolid és szerotoninerg szerek, többek között antidepresszánsok, például szelektív szerotonin újrafelvétel‑gátlók (SSRI‑k) együttes alkalmazásával összefüggésben fellépő szerotonin szindrómáról. Ezért linezolid és szerotoninerg szerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), kivéve, ha a szerotoninerg szerek együttes alkalmazása elengedhetetlen. Ilyen esetekben a betegek szoros ellenőrzése szükséges a szerotonin szindrómára utaló jelek és tünetek, például kognitív diszfunkció, hyperpyrexia, hyperreflexia és koordinációs zavar tekintetében. Amennyiben erre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell egyik vagy mindkét szer alkalmazásának leállítását. Az egyidejűleg adott szerotoninerg szer leállítása esetén megvonási tünetek jelentkezhetnek.

Perifériás és opticus neuropathia

Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak perifériás neuropathia és néha látásvesztésig progrediáló nervus opticus neuropathia, illetve opticus neuritis előfordulásáról. Ezeket elsősorban a maximálisan javasolt 28 napnál hosszabb ideig kezelt betegeknél jelentették.

Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a látáskárosodásra utaló tüneteket, például látásélesség‑változást, a színlátás változásait, a homályos látást vagy a látótérkiesést. Ilyen esetekben a beteg azonnali kivizsgálása javasolt, szükség esetén szemész szakorvos bevonásával. Amennyiben a beteg a linezolidot az ajánlott 28 napnál hosszabb ideig kapja, látásfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell.

Ha perifériás neuropathia vagy nervus opticus neuropathia jelentkezik, a linezolid további alkalmazását a potenciális kockázatokkal szemben mérlegelni kell.

Fokozott lehet a neuropathiák kockázata azokban az esetekben, amikor a linezolidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik jelenleg vagy a közelmúltban tuberculosis kezelésére alkalmazott antimycobacterialis terápiát kaptak.

Görcsrohamok

Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak görcsrohamok előfordulásáról. A legtöbb ilyen esetben a jelentések szerint az anamnézisben szerepelt görcsroham vagy görcsrohamokra hajlamosító tényező. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha az anamnézisükben görcsroham szerepel.

Monoamino‑oxidáz‑gátlók

A linezolid egy reverzíbilis, nem szelektív monoamino‑oxidáz‑inhibitor (MAOI), ugyanakkor az antibakteriális terápiában alkalmazott dózisok mellett nem fejt ki antidepresszáns hatást. A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból és a linezolid biztonságosságára vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre azokban az esetekben, amikor a linezoliddal kezelt betegeknél az alapbetegség és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek miatt fennáll a MAO‑gátlás veszélye. Ezért ilyen körülmények között a linezolid alkalmazása nem ajánlott, csak akkor, ha lehetőség van a beteg szoros megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Tiraminban gazdag ételek egyidejű fogyasztása

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a tiraminban gazdag ételek nagy mennyiségű fogyasztását (lásd 4.5 pont).

Felülfertőzések

A linezolid‑kezelés normál flórára gyakorolt hatásait klinikai vizsgálatokban nem értékelték.

Az antibiotikumok alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását eredményezheti. Például a klinikai vizsgálatok során a linezolid ajánlott adagjával kezelt betegek körülbelül 3%‑ánál észleltek candidiasist. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következne be, megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Speciális betegcsoportok

A linezolidot csak fokozott elővigyázatossággal szabad adni súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek, és csak abban az esetben, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A linezolidot kizárólag abban az esetben javasolt súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adni, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fertilitást károsító hatás

Felnőtt hím patkányoknál a linezolid reverzíbilisen csökkentette a fertilitást, és kóros morfológiájú hímivarsejtek képződését okozta a várható humán expozíciós szinthez hasonló szint mellett. Humán vonatkozásban a linezolidnak a férfi reprodukciós rendszerre gyakorolt potenciális hatásai nem ismertek (lásd 5.3 pont).

Klinikai vizsgálatok

A linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 28 napnál hosszabb ideig tartó kezelés esetén.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vettek részt olyan betegek, akik diabeteses lábfej‑léziókban szenvedtek, decubitusuk, ischaemiás elváltozásaik, súlyos égési sérülésük vagy gangrénájuk volt, ezért ilyen állapotokban a linezolid alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok.

Segédanyagok

Az oldat milliliterenként 45,67 mg glükózt (glükóz-monohidrát formájában) vagy 13700 mg glükózt (glükóz-monohidrát formájában) tartalmaz adagonként (300 ml) . Ezt figyelembe kell venni diabetes mellitusban vagy egyéb, glükóz intoleranciával járó állapotokban szenvedő betegeknél.

Az oldat milliliterenként 0,38 mg (114 mg/300 ml) nátriumot is tartalmaz. A nátriumtartalmat figyelembe kell venni a nátriumszegény diétán lévő betegeknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamino‑oxidáz‑gátlók

A linezolid egy reverzíbilis, nem szelektív monoamino‑oxidáz‑inhibitor (MAOI). A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból csupán igen korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a linezolid biztonságosságáról, amikor a linezolidot olyan betegeknek adták, akik egyidejűleg a MAO‑gátlás kockázatával járó gyógyszereket is szedtek. Ezért a linezolid alkalmazása nem javasolt ilyen esetekben, kivéve, ha lehetőség van a beteg szoros megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3  és 4.4 pont).

Potenciálisan vérnyomás‑emelkedést okozó kölcsönhatások

Normotenzós, egészséges önkénteseknél a linezolid fokozta a pszeudoefedrin és a fenilpropanolamin‑hidroklorid által okozott vérnyomás‑emelkedést. Linezolid és pszeudoefedrin vagy fenilpropanolamin együttes adása a szisztolés vérnyomás átlagosan 30–40 Hgmm‑es emelkedését idézte elő, szemben a linezolid monoterápia mellett bekövetkező 11–15 Hgmm-es, a pszeudoefedrin vagy a fenilpropanolamin‑hidroklorid monoterápia mellett fellépő 14–18 Hgmm‑es, illetve a placebo mellett jelentkező 8–11 Hgmm‑es várnyomás‑emelkedéssel. Hasonló vizsgálatokat hypertoniás egyéneknél nem végzetek. Linezoliddal egyidejű alkalmazáskor a vazopresszor hatású gyógyszerek dózisát - beleértve a dopaminerg készítményeket is - a kívánt terápiás hatás eléréséig óvatosan ajánlott emelni.

Lehetséges szerotoninerg kölcsönhatások

A dextrometrofánnal létrejövő potenciális gyógyszer‑gyógyszer kölcsönhatást egészséges önkénteseknél vizsgálták. Az alanyok a dextrometrofánt (két 20 mg‑os adagot 4 óra különbséggel) linezoliddal vagy anélkül kapták. Nem figyeltek meg szerotonin szindrómára utaló hatásokat (zavartság, delírium, nyugtalanság, tremor, kipirulás, verejtékezés, láz) azoknál az egészséges alanyoknál, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és dextrometorfánt.

A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok: egyetlen alkalommal számoltak be olyan betegről, aki linezolid és dextrometorfán egyidejű alkalmazása során szerotonin szindróma‑szerű hatásokat tapasztalt, amelyek a két gyógyszer leállításakor megszűntek.

A linezolid szerotonin visszavétel‑gátlókkal (SSRI‑k), így antidepresszánsokkal történő együttes klinikai alkalmazása során szerotonin szindróma eseteiről számoltak be. Ezért linezolid és szerotoninerg szerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknak a betegeknek a kezelését, akiknél a linezolid és a szerotoninerg szerek együttes adása elengedhetetlen, a 4.4 pont ismerteti.

Alkalmazása tiraminban gazdag ételekkel

Nem figyeltek meg szignifikáns presszorválaszt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és kevesebb, mint 100 mg tiramint. Ez arra utal, hogy csak a magas tiramintartalmú ételek és italok (például érett sajtok, élesztőkivonatok, nem desztillált alkoholos italok és fermentált szójababtermékek, például szójaszósz) túlzott fogyasztásától tartózkodni kell.

Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek

A linezolidot a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer nem metabolizálja kimutatható mértékben, továbbá a linezolid nem gátolja egyik klinikailag jelentős humán CYP izoformákat (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sem. Hasonlóképpen, patkányoknál a linezolid nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Ezért a linezolid esetében nem várható CYP450 által indukált kölcsönhatás.

Rifampicin

A rifampicin linezolid farmakokinetikájára gyakorolt hatását tizenhat egészséges, felnőtt férfi önkéntesnél vizsgálták, akiknek 2,5 napon keresztül naponta kétszer adtak 600 mg linezolidot, 8 napon át naponta egyszer 600 mg rifampicinnel vagy anélkül. A rifampicin a linezolid Cmax értékét átlagosan 21%‑kal [90% CI: 15, 27], AUC értékét átlagosan 32%‑kal [90% CI: 27, 37] csökkentette. A kölcsönhatás mechanizmusa és klinikai jelentősége nem ismert.

Warfarin

Amikor dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid‑kezelést warfarinnal egészítették ki, az átlagos maximális nemzetközi normalizált arány (INR) 10%‑kal, az INR AUC pedig 5%‑kal csökkent. Nem állnak rendelkezésre elégséges adatok olyan betegekkel kapcsolatban, akik egyszerre kaptak warfarint és linezolidot, így ezeknek az eredményeknek az esetleges klinikai jelentőségét nem lehet megállapítani.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linezolid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek megfelelő adatok. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális veszély humán vonatkozásban is fennáll.

A linezolid a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az egyértelműen szükséges, vagyis, ha a potenciális előny meghaladja a lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a linezolid és metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ennek megfelelően a szoptatást a készítmény alkalmazása előtt és alkalmazásának teljes ideje alatt abba kell hagyni.

Termékenység

Állatkísérletekben a linezolid a fertilitás csökkenését okozta (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a linezolid‑kezelés során jelentkezhet szédülés vagy látásromlás (a 4.4 és 4.8 pontban leírtaknak megfelelően) és azt kell nekik tanácsolni,hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi felsorolás gyakoriság szerint ismerteti azokat a bármely okból előforduló gyógyszer‑mellékhatásokat, amelyekről a több mint 2000, legfeljebb 28 napon keresztül az ajánlott linezolid adaggal kezelt felnőtt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (8,4%), a fejfájás (6,5%), hányinger (6,3%) és a hányás (4,0%) volt. A gyógyszerrel összefüggő leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a kezelés megszakításához vezettek a fejfájás, hasmenés, hányinger és a hányás voltak. A betegek körülbelül 3%‑a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő mellékhatás miatt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalat alapján jelentett további mellékhatások a táblázatban a „nem ismert” gyakorisági kategória alatt szerepelnek, mivel a rendelkezésre álló adatokból a tényleges gyakoriság nem állapítható meg.

Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a linezolid‑kezelés során, a következő gyakoriságokkal: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka ≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

* Lásd 4.4 pont

** Lásd 4.3 és 4.5 pont.

† Lásd alább.

A linezolid alábbi mellékhatásait ritkán súlyosnak ítélték:lokalizált hasi fájdalom, tranziens ischaemiás attak és hypertonia.

† Kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a linezolidot maximum 28 napig adták, a betegek 2%‑ánál jelentettek anaemiát. Kivételes gyógyszeralkalmazás (ún. „compassionate use”) kapcsán életveszélyes fertőzésekben és egyidejűleg egyéb betegségekben szenvedő betegeknél a linezoliddal ≤28 napon keresztül kezelt betegek esetében az anaemia kialakulásának gyakorisága 2,5% (33/1326) volt, összehasonlítva a 28 napnál tovább kezelt betegeknél tapasztalt 12,3%‑kal (53/430). Azoknak az eseteknek az aránya, amikor a gyógyszerrel kapcsolatban kialakuló súlyos anaemiáról és transzfúzió szükségességéről számoltak be, 9% (3/33) volt a ≤28 napon keresztül kezelt, és 15% (8/53) a 28 napnál tovább kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A több mint 500 gyermekgyógyászati beteg (életkoruk újszülött kortól 17 éves korig terjedt) klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok nem utalnak arra, hogy gyermekgyógyászati betegeknél a linezolid biztonságossági profilja eltérő lenne a felnőtt betegeknél tapasztalttól.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem ismert specifikus antidotum.

Túladagolásról nem számoltak be. Mindazonáltal az alábbi információk hasznosak lehetnek:

Egyidejű szupportív kezelés és a glomerulus filtráció fenntartása ajánlott.

A linezolid dózis körülbelül 30%‑a ürül ki a szervezetből a 3 óráig tartó hemodialízis során, azonban peritoneális dialízissel vagy hemoperfúzióval kapcsolatban a linezolid eltávolítására vonatkozóan nincsenek adatok. Hemodialízissel a linezolid két elsődleges metabolitja is bizonyos mértékben eltávolítható a szervezetből.

Patkányoknál 3000 mg/ttkg/nap linezolid dózis alkalmazását követően a toxicitás jeleként csökkent aktivitás és ataxia jelentkezett, míg a 2000 mg/ttkg/nap linezolid dózissal kezelt kutyáknál hányást és remegést tapasztaltak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek.

ATC‑kód: J01XX08

Általános tulajdonságok

A linezolid egy szintetikus antibakteriális vegyület, ami az antimikrobás szerek új csoportjához, az oxazolidinonokhoz tartozik. In vitro hatásos az aerob Gram-pozitív baktériumokkal és anaerob mikroorganizmusokkal szemben. A linezolid szelektíven, egyedülálló hatásmechanizmussal gátolja a baktériumok proteinszintézisét. Specifikusan a baktérium‑riboszómához kötődik (az 50S alegység 23S helyéhez) és megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex képződését, ami a transzlációs folyamat esszenciális komponense.

A linezolid Staphylococcus aureus-ra gyakorolt in vitro posztantibiotikus hatása (PAE) körülbelül 2 óra volt. Állatmodellekben meghatározva az in vivo PAE Staphylococcus aureus esetében 3,6 óra, Streptococcus pneumoniae esetében 3,9 óra volt. Állatkísérletekben a hatásosság kulcsfontosságú farmakodinámiás paramétere az az időtartam, ameddig a linezolid plazmaszintje meghaladja a kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentrációt (MIC).

Határértékek

Az Antimikrobiális Szerek Érzékenységi Vizsgálatával Foglalkozó Európai Bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC) határértékek az alábbi táblázatban vannak feltüntetve:

EUCAST ajánlás (2017.03.10, v. 7.1).

*Nem-érzékeny izolátumokat ritkán vagy még nem jelentettek. Ilyen izolátumnál az identifikálás és az antimikrobás érzékenységi teszt eredményét az meg kell erősíteni, ezért referencia laborba kell küldeni.

1 Ezeket a határértékeket csak olyan mikroorganizmusoknál alkalmazzák, amelyeknél nincsenek fajspecifikus határértékek vagy egyéb ajánlások (pl. egy megjegyzés) a fajspecifikus táblázatokban.

Érzékenység

A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok tekintetében földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlatos a rezisztenciára vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kérni, amikor a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága kérdéses, legalábbis egyes fertőzéstípusok esetében.

*A klinikai hatásosságot az elfogadott klinikai javallatokban a linezolidra érzékeny izolátumok esetében kimutatták.

A linezolid ugyan mutat valamilyen mértékű in vitro aktivitást Legionella, Chlamydia pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae kórokozókkal szemben, azonban a klinikai hatásosság igazolására nincs elegendő adat.

Rezisztencia

Keresztrezisztencia

A linezolid hatásmechanizmusa különbözik más antibiotikum osztályokétól. Klinikai izolátumokkal (így meticillin‑rezisztens staphylococcusokkal, vankomicin‑rezisztens enterococcusokkal, és penicillin‑ és eritromicin–rezisztens streptococcusokkal) végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a linezolid általában hatásos olyan mikroorganizmusokkal szemben, melyek egy vagy több egyéb antimikrobiális gyógyszerosztállyal szemben rezisztensek.

A linezoliddal szembeni rezisztencia a 23S rRNS‑ben bekövetkező pontmutációkkal van összefüggésben.

Amint azt egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban dokumentálták, nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegek kezelése és/vagy hosszú ideig alkalmazott terápia során az érzékenység hirtelen fellépő csökkenését figyelték meg a linezolid esetében is. A linezoliddal szemben rezisztenciáról számoltak be enterococcusokban, Staphylococcus aureus és koaguláz‑negatív staphylococcusok esetében. Ez általában elhúzódó terápiás kezelésekkel, beültetett protézisekkel vagy nem drenált tályogokkal összefüggésben jelentkezik. Amennyiben a kórházban antibiotikum‑rezisztens mikroorganizmus okoz fertőzést, fontos hangsúlyt helyezni az infekció‑kontrollal kapcsolatos eljárásokra.

Klinikai vizsgálatokból származó információk

Gyermekgyógyászati betegek bevonásával végzett vizsgálatok:

Egy nyílt vizsgálatban, amelyben újszülöttkortól 11 éves korig vettek részt gyermekek, a (8 óránként 10 mg/ttkg dózisban adott) linezolid hatásosságát hasonlították össze a (6–24 óránként 10‑15 mg/ttkg dózisban adott) vankomicin hatásosságával olyan fertőzések (többek között nosocomialis pneumonia, szövődményes bőr‑ és lágyrészfertőzések, katéterrel összefüggő bacteriaemia, ismeretlen forrásból eredő bacteriaemia és egyéb fertőzések) kezelése kapcsán, melyeket feltételezetten vagy igazoltan rezisztens Gram‑pozitív patogének okoztak. A klinikai gyógyulási arány a klinikailag értékelhető populációban a linezolid esetén 89,3% (134/150), vankomicin esetén 84,5% (60/71) volt (95%CI: ‑4,9, 14,6).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Linezolid Norameda elsődlegesen (s)-linezolidot tartalmaz, ami biológiailag aktív, majd inaktív származékokká metabolizálódik.

Felszívódás

Szájon át történő adagolást követően a linezolid gyorsan és nagymértékben felszívódik. Maximális plazmakoncentrációját a beadást követő 2 órán belül éri el. A (keresztezett vizsgálatban per os és intravénásan adott) linezolid abszolút biohasznosulása teljes (közel 100%) volt. A felszívódást a táplálék lényegesen nem befolyásolja, a belsőleges oldat felszívódása a filmtablettáéhoz hasonló.

A naponta kétszer 600 mg intravénás linezolid beadását követően kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotban mérve a plazma linezolid Cmax és Cmin értéke (átlag és [standard eltérés/SD]) sorrendben 15,1 [2,5] mg/l és 3,68 [2,68] mg/l volt.

Egy másik vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig naponta kétszer per os 600 mg linezolid alkalmazását követően mért Cmax érték 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin érték 6,15 [2,94] mg/l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző viszonyok az adagolás második napjára alakultak ki.

Eloszlás

Egészséges felnőtteknél dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat átlagosan körülbelül 40‑50 liter, ami megközelíti a szervezet teljes vízmennyiségét. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 31%‑os, és nem függ a koncentrációtól.

A linezolid koncentrációit a különböző testnedvekben kisszámú önkéntesnél határozták meg, ismételt adagolás mellett. A nyálban és verejtékben mért linezolidszint plazmaszinthez viszonyított aránya sorrendben 1,2:1,0, illetve 0,55:1,0 volt. Ezek az arányok az epithelialis nyákfolyadékban, és a tüdő alveoláris sejtjeiben 4,5:1,0, illetve 0,15:1,0 voltak, amennyiben azokat egyensúlyi állapotban a Cmax‑nál mérték.

Egy kisebb vizsgálatban, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek ventriculo‑peritoneális söntjük volt, és az agyhártyán alapvetően nem volt jelen gyulladásos folyamat, a linezolid ismételt alkalmazását követően - Cmax mellett - a cerebrospinális folyadékban mért linezolidszint plazmaszinthez viszonyított aránya 0,7:1,0 volt.

Biotranszformáció

A linezolid döntően a morfolingyűrű metabolikus oxidációjával metabolizálódik, ami elsősorban két inaktív felnyílt gyűrűjű karbonsav‑származék, az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU‑142300 ) és a hidroxietil‑glicin metabolit (PNU‑142586) képződését eredményezi. A hidroxietil‑glicin metabolit (PNU‑142586) az embernél elsődlegesen jelen lévő metabolit, ami valószínűleg nem enzimatikus úton képződik. Az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU‑142300) kisebb mértékben van jelen. Egyéb minor inaktív metabolitokat is leírtak.

Elimináció

Normál veseműködésű vagy enyhe‑, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid elsődlegesen a vizelettel ürül, PNU‑142586 metabolitként (40%), változatlan formában (30%), valamint PNU‑142300 metabolitként (10%). A székletben lényegében nem mutattak ki anyavegyületet, míg a dózis körülbelül 6%-a PNU‑142586 metabolitként, 3%‑a pedig PNU‑142300 metabolitként jelenik meg. A linezolid eliminációs felezési ideje átlagosan körülbelül 5–7 óra.

A linezolid teljes clearance‑ének körülbelül 65%-áért a nem renalis clearance a felelős. A linezolid dózisainak emelésével a lineáristól kismértékben eltérő clearance‑et tapasztaltak. Ennek oka valószínűleg a magasabb linezolidkoncentrációk esetén kialakuló alacsonyabb renalis és nem‑renalis clearance. Mindazonáltal a clearance‑ben észlelt különbség kismértékű, és nem tükröződik a látszólagos eliminációs felezési időben.

Speciális populációk

Veseelégtelenség: 600 mg egyszeri adagok beadását követően a súlyos veseelégtelenségben (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek plazmájában a két fő linezolid metabolit expozíciója 7‑8‑szorosára emelkedett. Az anyavegyület AUC értéke azonban nem nőtt. Bár a linezolid két fő metabolitjának egy részét a hemodialízis eltávolítja, egyszeri 600 mg‑os dózis beadását követően a metabolitok plazmaszintjei még dialízist követően is kifejezetten magasabbak, mint amit az egészséges veseműködésű vagy enyhe‑közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megfigyeltek.

24 súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél, akik közül 21 rendszeres hemodialízis kezelésben részesült, a két fő metabolit plazma csúcskoncentrációi több napos adagolást követően körülbelül tízszer magasabbak voltak a normál veseműködésű betegeknél észlelt értékekhez képest. A linezolid plazma csúcskoncentrációja nem változott.

Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentőségét nem tisztázták, mivel jelenleg csak korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Májelégtelenségben szenvedő betegek: Korlátozott számú adat arra utal, hogy a linezolid, a PNU‑142300 és a PNU‑142586 farmakokinetikája nem változik meg enyhe és közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (vagyis a Child‑Pugh A vagy B osztályba tartozóknál). Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (azaz, akik a Child‑Pugh C osztályba tartoznak) a linezolid farmakokinetikáját nem értékelték. Mivel azonban a linezolid nem enzimatikus folyamat révén metabolizálódik, a májfunkció csökkenése várhatóan nem fogja lényegesen megváltoztatni a metabolizmust (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt): Gyermekek és (18 éves kor alatti) serdülőkorúak esetében a linezolid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ezért a linezolid alkalmazása ennél a korcsoportnál nem javasolt (lásd 4.2 pont). További vizsgálatok szükségesek a biztonságos és hatásos adagolási ajánlások megállapításához. A farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy (1 hetes–12 éves) gyermekeknél egyszeri vagy többszöri adag alkalmazása után a linezolid clearance (testtömegkilogramm alapján) nagyobb mértékű volt gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekhez képest, ez azonban az életkor növekedésével csökkent.

1 hetes–12 éves kor közötti gyermekeknél a 8 óránként adott 10 mg/ttkg dózis mellett elért expozíció megközelíti a felnőtteknél naponta kétszer 600 mg adaggal elért értéket.

Legfeljebb 1 hetes újszülötteknél a linezolid szisztémás clearance értéke (testtömeg alapján) gyorsan nő az élet első hete során, ezért a 8 óránként adott 10 mg/ttkg linezoliddal kezelt újszülöttek esetében a szisztémás expozíció a legmagasabb értékét az első életnapon éri el. Túlzott mértékű akkumuláció azonban nem várható az első élethét során alkalmazott, protokollnak megfelelő adag mellett, mivel a clearance ezen időszakban gyorsan emelkedik.

Serdülőkorúaknál (12–17 éves kor között) a linezolid farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, ami felnőtteknél a 600 mg‑os adagot követően kialakul, ezért a 12 óránként 600 mg napi adaggal kezelt serdülőkorúaknál az expozíció hasonló, mint amit az ugyanezen dózissal kezelt felnőtteknél megfigyeltek.

Azoknál a ventriculo‑peritonealis söntökkel rendelkező pediátriai betegeknél, akiknek 12 óránként, vagy 8 óránként 10 mg/ttkg linezolidot adtak, a cerebrospinalis folyadékban (CSF) mind egyszeri, mind többszöri linezolid dózist követően változó linezolidszinteket figyeltek meg. A CSF‑ben konzisztensen nem értek el vagy tartottak fenn terápiás koncentrációkat. Ezért a linezolid empirikus adása nem javasolt központi idegrendszeri fertőzésekben szenvedő gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

Idős betegek: 65 éves és idősebb betegek esetében a linezolid farmakokinetikája nem változik szignifikánsan.

Nőbetegek: A férfiakhoz képest a nőknél valamelyest kisebb az eloszlási térfogat, az átlagos clearence pedig körülbelül 20%‑kal csökkent a testtömegre számítva. A plazmakoncentrációk nőknél magasabbak, ami részben a testtömegben fennálló különbségeknek tulajdonítható. Mivel azonban a linezolid átlagos felezési ideje férfiaknál és nőknél nem különbözik szignifikánsan, nem várható, hogy a plazmakoncentrációk lényegesen az ismert, jól tolerálható szint fölé emelkedjenek, ezért a dózis módosítására sincs szükség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A linezolid csökkentette a hím patkányok fertilitását és reprodukciós teljesítményét olyan expozíciós szintek mellett, melyek körülbelül megfelelnek a várt humán expozíciónak. Ivarérett állatokban a hatások reverzíbilisek voltak. Ezek a hatások azonban nem múltak el olyan fiatal patkányoknál, amelyeket majdnem az egész szexuális érésük során linezoliddal kezeltek. Felnőtt hím patkányok testisében kóros morfológiájú hímivarsejteket, a mellékherében az epithelialis sejtek hypertrophiáját és hyperplasiáját figyelték meg. A linezolid patkányoknál valószínűleg befolyásolja a spermatozoák érését. A kívülről bevitt tesztoszteron nem gyakorolt hatást a linezolid által kiváltott fertilitás‑változásra. Mellékhere hypertrophiát nem figyeltek meg az 1 hónapon keresztül kezelt kutyáknál, bár a prosztata, a herék és a mellékhere tömegének változása egyértelmű volt.

Az egerekkel és patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatásra utaló bizonyítékokat az embernél várt expozícióhoz képest sorrendben négyszeres vagy azonos expozíciós szintek esetén. Ugyanezek a linezolid koncentrációk egereknél anyai toxicitást okoztak, alkalmazásukat gyakoribbá váló embrióhalálozással, akár az egész alom elvesztésével; magzati testtömeg‑csökkenéssel, és az ebben az egérfajban a sternum‑variánsokra való normális genetikai hajlam exacerbatiojával hozták kapcsolatba. Patkányoknál enyhe mértékű anyai toxicitást észleltek a vártnál alacsonyabb klinikai expozíciók mellett. Megfigyeltek kismértékű magzati toxicitást, ami a magzat testtömegének csökkenésében, a sternum csökkent csontosodásában, a kölykök csökkent túlélésében és kismértékben késleltetett érésében nyilvánult meg. Ugyanezen utódok párosításakor reverzíbilis, dózisfüggő módon emelkedett a preimplantációs veszteség és ennek megfelelően csökkent a fertilitás. Nyulaknál a csökkent magzati testtömeg csak (klinikai jelekkel, csökkent ütemű testtömeg‑gyarapodással és ételfogyasztással járó) anyai toxicitás jelenlétében fordult elő olyan alacsony expozíciós szintek mellett, melyek az AUC‑k alapján a várt humán expozíció 0,06‑szorosának feleltek meg. Ez az állatfaj ismerten érzékeny az antibiotikumok hatásai iránt.

A linezolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, a megfigyelt koncentrációk magasabbak voltak az anyai plazmában mért értékeknél.

A linezolid reverzíbilis myeloszuppressziót okozott patkányoknál és kutyáknál.

6 hónapig per os linezoliddal kezelt patkányoknál a nervus ischiadicus axon minimális, illetve enyhe fokú irreverzíbilis degenerációját figyelték meg 80 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ennél a dózisszintnél 1 hím állat esetében a nervus ischiadicus kisfokú elfajulását is megfigyelték egy 3 hónapos, vizsgálat közben végzett (interim) necropsia kapcsán. A nervus opticus degenerációra utaló bizonyíték tanulmányozása érdekében elvégezték a perfúziósan fixált szövetek érzékeny morfológiai értékelését. 6 hónapos adagolást követően a minimális – közepesen súlyos nervus opticus degeneráció 3 hím patkányból kettőnél nyilvánvaló volt, mivel azonban ez akutan jelentkezett, eloszlása pedig aszimmetrikus volt, a kezeléssel való közvetlen kapcsolata kétséges. A nervus opticus megfigyelt elfajulása mikroszkóposan hasonló volt az öregedő patkányoknál leírt spontán unilateralis nervus opticus degenerációhoz, és az erre az elváltozásra való hajlam exacerbatiojának az eredménye lehet.

A hagyományos, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az alkalmazási előírás egyéb részeinél jelzetteken kívül a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitással/onkogenitással kapcsolatos vizsgálatokat a készítmény rövid ideig tartó adása és a hagyományos vizsgálati panelek alapján a genotoxicitás hiánya miatt nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Glükóz (glükóz‑monohidrát formájában)

Trinátrium‑citrát

Citromsav

Nátrium‑hidroxid (a pH beállításához)

Sósav (a pH beállításához)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az oldathoz nem adhatók egyéb anyagok. Amennyiben a linezolidot más gyógyszerekkel egyidejűleg kívánják alkalmazni, ezek mindegyikét külön kell beadni, a saját alkalmazási utasításuknak megfelelően. Hasonlóképpen, ha ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egymás után adnak be infúzióban gyógyszereket, a szereléket a linezolid alkalmazása előtt és után is át kell öblíteni egy kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont).

A linezolid oldatos infúzió igazoltan fizikailag inkompatibilis a következő gyógyszerekkel: amfotericin B, klórpromazin‑hidroklorid, diazepam, pentamidin‑izetionát, eritromicin‑laktobionát, fenitoin‑nátrium és szulfametoxazol / trimetoprim. Ezen kívül kémiai inkompatibilitás áll fenn ceftriaxon‑nátriummal.

A kompatibilitási vizsgálatok hiánya miatt ehhez a készítményhez tilos más gyógyszereket keverni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 2 év

Felbontás és/vagy hígítás után: az oldat kémiai és fizikai stabilitása 24 órán át 25°C-on és 2-8°C-on igazolt.

Mikrobiológiai azempontbó1 a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/elkészítés/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében a felhasználásig az eredeti csomagolásban (védőcsomagolásban és a dobozában) tárolandó.

A gyógyszer első felbontását követő tárolási előírásokat lásd a 6.3 pont alatt.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

300 ml-es poliolefin infúziós zsák (PVC-mentes), lecsavarható csatlakozóval és extra gyógyszeres csatlakozóval alumínium védőcsomagolásban. és dobozban.

5 vagy 30 infúziós zsák dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

A külső védőborítást csak akkor távolítsa el, ha az infúzió beadásra kész, majd a zsák határozott összenyomásával ellenőrizze az esetleges kisebb szivárgásokat. Amennyiben a zsák szivárog, ne használja fel, mert a sterilitása esetleg már nem biztosított. Az oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, és csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot lehet felhasználni. Ezek a zsákok nem köthetők sorba. Bármilyen fel nem használt oldatot ki kell dobni. A részben felhasznált zsákok nem köthetők vissza.

A Linezolide Norameda oldatos infúzió a következő oldatokkal kompatibilis: 5%‑os glükóz intravénás infúzió, 0,9%‑os nátrium‑klorid intravénás infúzió, Ringer‑laktát oldatos injekció (Hartmann injekciós oldat) 2 -8°C-on vagy 25°C-on tárolva 24 órán át.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UAB Norameda

Meistru 8A Vilnius, LT-02189, Litvánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23277/01 5x300 ml poliolefin infúziós zsákban

OGYI-T-23277/02 30x300 ml poliolefin infúziós zsákban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. 11. 09.