1. A GYÓGYSZER NEVE
Liptruzet 10 mg/10 mg filmtabletta
Liptruzet 10 mg/20 mg filmtabletta
Liptruzet 10 mg/40 mg filmtabletta
Liptruzet 10 mg/80 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg ezetimibet és 10, 20, 40 vagy 80 mg atorvasztatint tartalmaz (atorvasztatin-kalcium-trihidrát formájában) filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag(ok)
A 10 mg/10 mg tabletta 153 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.
A 10 mg/20 mg tabletta 179 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.
A 10 mg/40 mg tabletta 230 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.
A 10 mg/80 mg tabletta 334 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
10 mg/10 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 12,74 mm × 5,10 mm méretű, egyik oldalán „257” jelöléssel ellátva.
10 mg/20 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 14,48 mm × 5,79 mm méretű, egyik oldalán „333” jelöléssel ellátva.
10 mg/40 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 16,38 mm × 6,27 mm méretű, egyik oldalán „337” jelöléssel ellátva.
10 mg/80 mg tabletta: hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború, fehér vagy csaknem fehér színű, filmbevonatú, 19,05 mm × 7,94 mm méretű, egyik oldalán „357” jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Cardiovascularis események megelőzése
A Liptruzet a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1 pont) kockázatának csökkentésére javallott.
Hypercholesterinaemia
A Liptruzet diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában vagy kevert hyperlipidaemiában szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott, amennyiben a kombinációs készítmény alkalmazása helyénvaló:
olyan betegeknél, akiknél az önmagában adott sztatin nem kellően hatékony
olyan betegeknél, akiket kezeltek már valamilyen sztatinnal és ezetimibbel.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
A Liptruzet diéta mellett adva, HoFH-ban szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak [pl. alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis].
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Hypercholesterinaemia és/vagy coronaria-betegség (akut coronaria szindrómával)
A beteget megfelelő, alacsony koleszterintartalmú diétára kell beállítani, és ezt a Liptruzet‑kezelés alatt is folytatni kell.
A Liptruzet dózistartománya napi 10 mg/10 mg‑tól napi 10 mg/80 mg‑ig terjed. A jellemző adag napi egyszeri 10 mg/10 mg. A kezelés megkezdésekor, illetve az adagolás módosításakor figyelembe kell venni a beteg alacsony sűrűségű lipoprotein‑koleszterin- (LDL‑C) szintjét, koszorúér-betegség kockázati státuszát, valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott választ.
A Liptruzet adagolását személyre szabottan kell meghatározni a Liptruzet különböző hatáserősségeinek ismert hatásossága alapján (lásd 5.1 pont, 4. táblázat), valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott válasz alapján. Az adagolás módosítását 4 hetes vagy ennél hosszabb időközökkel kell elvégezni.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
A Liptruzet adagja homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél naponta 10 mg/10 mg ‑ 10 mg/80 mg. Ezeknél a betegeknél a Liptruzet alkalmazható adjuvánsként egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl.: LDL‑aferezis) mellett, vagy akkor, ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezésre.
Együttadás egyéb gyógyszerekkel
A Liptruzet az epesavkötő adása előtt legalább 2 órával korábban, vagy azok adása után legalább 4 órával később alkalmazandó.
A Liptruzet-tel egyidejűleg az elbasvir/grazoprevir hepatitis C-vírus elleni szereket szedő betegeknél a Liptruzet dózisa nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg‑ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Idősek
Idős betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Liptruzet biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Májkárosodás
A Liptruzet körültekintéssel alkalmazandó májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Liptruzet-kezelés ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A Liptruzet szájon át alkalmazandó. A Liptruzet napi egyszeri adagban, a nap bármely szakában bevehető, étkezéssel vagy étkezéstől függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A Liptruzet-kezelés ellenjavallt terhesség és szoptatás idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont).
A Liptruzet ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknél a szérum transzaminázok szintje ismeretlen okból, tartósan meghaladja a normál tartomány felső határának (NTFH) háromszorosát (> 3×NTFH).
A Liptruzet ellenjavallt a glekaprevir/pibrentaszvir hepatitis C-vírus elleni szerekkel kezelt betegeknél.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myopathia/Rhabdomyolysis
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis alakult ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán jelentettek azonban rhabdomyolysist ezetimib-monoterápia, és az ezetimib olyan egyéb készítményekkel történő együttadása során, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott a kockázata.
A Liptruzet atorvasztatint tartalmaz. Az atorvasztatin, a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan, ritkán hatással lehet a vázizomzatra, és myalgiát, myositist és myopathiát okozhat, amely rhabdomyolysissé alakulhat. Ez egy potenciálisan életveszélyes állapot, amelyet jelentősen emelkedett kreatin‑foszfokináz (CPK) szint (> 10×NTFH), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, amely veseelégtelenséghez vezethet.
A kezelés megkezdése előtt
A Liptruzet felírásakor körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők. Az alábbi esetekben meg kell határozni a CPK-szintet a kezelés megkezdése előtt:
vesekárosodás,
hypothyreosis,
az egyéni vagy családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegség,
korábban izomtoxicitás fellépte sztatin vagy fibrát alkalmazásakor,
májbetegség a kórtörténetben és/vagy túlzott alkoholfogyasztás esetén,
időseknél (70 év felett) a CPK‑érték mérésének szükségességét egyéb rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők megléte alapján kell mérlegelni,
olyan helyzetekben, amikor a plazmaszintek megemelkedhetnek, például interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportok esetén, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pont).
Ilyen esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnnyel szemben, illetve javasolt a klinikai monitorozás.
Amennyiben a kiinduláskor jelentősen emelkedettek a CPK-szintek (> 5×NTFH), a kezelést nem szabad elkezdeni.
Kreatin-foszfokináz-szint mérés
A kreatin‑foszfokináz (CPK) szint mérését nem szabad kimerítő testmozgás vagy bármely olyan egyéb lehetséges CPK-szint-emelkedést kiváltó tényező megléte esetén elvégezni, amely megnehezíti az értékek értelmezését. Amennyiben a kiinduláskor a CPK-szintek jelentősen emelkedettek (> 5×NTFH), az eredmények megerősítése érdekében a szintet 5‑7 nappal később újra kell mérni.
A kezelés alatt
A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelezzék, ha izomfájdalmat, ‑görcsöket vagy ‑gyengeséget tapasztalnak, különösen, ha ezekhez rossz közérzet vagy láz társul, vagy ha az izompanaszok és ‑tünetek a Liptruzet abbahagyása után is fennmaradnak.
Ha ilyen tünetek fordulnak elő a Liptruzet‑kezelés alatt, meg kell mérni a beteg CPK‑szintjét. Amennyiben ez a szint jelentősen emelkedett (> 5×NTFH), a kezelést le kell állítani.
Ha az izmokat érintő tünetek súlyosak és napi szinten okoznak diszkomfortérzést, akkor abban az esetben is meg kell fontolni a kezelés leállítását, ha a CPK-szint ≤ 5×NTFH.
Ha a tünetek elmúlnak és a CPK-szint normalizálódik, meg lehet fontolni a Liptruzet‑kezelés újbóli elkezdését vagy egyéb sztatin bevezetését a legalacsonyabb adagban, szoros megfigyelés mellett.
A Liptruzet‑kezelést le kell állítani a CPK-szint klinikailag jelentős emelkedése esetén (> 10×NTFH), illetve rhabdomyolysis diagnosztizálása vagy gyanúja esetén.
Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM‑t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.
A Liptruzet atorvasztatin komponense miatt nagyobb a rhabdomyolysis kockázata a Liptruzet olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása esetén, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős gátlószerei (pl.: ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, és HIV‑proteáz‑gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kockázata szintén fokozódhat a gemfibrozil és egyéb fibrinsav‑származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin vagy niacin együttadásával. Amennyiben lehetséges, meg kell fontolni a fenti gyógyszerek helyett egyéb (interakciót nem okozó) kezelések alkalmazását (lásd 4.8 pont).
Azokban az esetekben, amikor a fenti gyógyszereket szükséges a Liptruzettel együtt adni, az egyidejű kezelés előnyét, illetve kockázatát alaposan mérlegelni kell. Amikor a betegek olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnövelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, alacsonyabb maximális Liptruzet adag ajánlott. Erős CYP3A4-gátlószerek esetén meg kell fontolni továbbá az alacsonyabb Liptruzet kezdődózis alkalmazását, illetve ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont).
Az atorvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav‑kezelés abbahagyása után 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés elengedhetetlen, a sztatin‑kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Azoknál a betegeknél, akik fuzidinsavat és sztatint kaptak kombinációban, rhabdomyolysist (beleértve néhány halálos kimenetelűt) jelentettek (lásd 4.5 pont). Javasolni kell a betegeknek, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az izomfájdalom, -érzékenység vagy –gyengeség bármilyen tünetét tapasztalják.
A sztatin‑kezelést újra lehet kezdeni a fuzidinsav utolsó adagja után 7 nappal.
Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav tartós alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelésekor), szükségessé válhat a Liptruzet és a fuzidinsav együttes alkalmazása, melynek mindig egyedi elbírálás alapján és szigorú orvosi felügyelet mellett kell megvalósulnia.
Daptomicin
HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike önmagában adva is myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin‑kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Liptruzet szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban (lásd 4.5 pont).
Myasthenia gravis és ocularis myasthenia
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Liptruzet alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Májenzimek
Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt transzaminázszint‑emelkedést (≥ 3×NTFH) figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben is rendszeresen. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelennek meg. Azokat a betegeket, akiknél a szérum transzaminázszintek emelkednek, az eltérés(ek) megszűnéséig monitorozni kell. Ha a transzaminázszintek emelkedése tartósan meghaladja a normál tartomány felső határértékének háromszorosát, a Liptruzet adagjának csökkentése vagy a gyógyszer adásának felfüggesztése javasolt.
A Liptruzetet körültekintően kell alkalmazni az olyan betegek esetén, akik túlzott mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy kórtörténetükben májkárosodás szerepel.
Májkárosodás
Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, a Liptruzet alkalmazása esetükben nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Fibrátok
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg, ezért a Liptruzet és a fibrátok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Ciklosporin
Körültekintően kell elkezdeni a Liptruzet adását ciklosporin mellett. A ciklosporin‑koncentrációt monitorozni kell azoknál a betegeknél, akik Liptruzetet és ciklosporint kapnak egyidejűleg (lásd 4.5 pont).
Antikoagulánsok
Ha a Liptruzetet warfarinnal, egyéb kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően monitorozni kell (lásd 4.5 pont).
SPARCL vizsgálat (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Egy stroke-altípusokra vonatkozó post hoc elemzésben, melyben koszorúér‑betegség (CHD; coronary heart disease) jelenléte nélkül a közelmúltban stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attack-ot (TIA) elszenvedő betegeket vizsgáltak, a haemorrhagiás stroke incidenciája magasabb volt a 80 mg atorvasztatint kapók esetében, a placebót kapókéhoz viszonyítva. A magasabb kockázatot különösen a vizsgálat kezdetét megelőzően haemorrhagiás stroke‑ot vagy lacunaris infarctust elszenvedetteknél figyelték meg. Az olyan betegeknél, akinek korábban haemorrhagiás stroke‑ja vagy lacunaris infarctusa volt, a 80 mg‑os atorvasztatin-kezelés előny/kockázat egyensúlya bizonytalan, és a kezelés megkezdése előtt a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát körültekintően tekintetbe kell venni (lásd 5.1 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). Kialakulását jelezheti dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye, ezért a hyperglycaemia kialakulásának kockázata nem indokolja a sztatinokkal való kezelés leállítását. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
Segédanyagok
A Liptruzet laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Liptruzet kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, és gyakorlatilag nátriummentesnek tekinthető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. Bizonyos enzimeket (pl.: CYP3A4) és/vagy transzporter utakat (pl.: OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.
További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az ezen gyógyszerek és az atorvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában szükséges változtatásokról szóló részt!
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog‑rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance‑ét (lásd 5.2 pont).
A CYP3A4‑et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ennek kockázatát a Liptruzet és más, myopathiát potenciálisan kiváltó gyógyszerek, többek között fibrinsav-származékok és ezetimib egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja (lásd 4.4 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Liptruzet
Az ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg.
Egyéb gyógyszerek hatása a Liptruzetre
Ezetimib
Antacidok: Antacidokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosíthatósága nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.
Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az összezetimib (ezetimib + ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. A Liptruzet és a kolesztiramin együttadásakor várható járulékos alacsony sűrűségű lipoproteinszint- (LDL-C) csökkenés ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).
Ciklosporin: Nyolc vesetranszplantált, (kreatinin‑clearance 50 ml/perc), állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel végzett vizsgálatban, az ezetimib egyszeri 10 mg-os dózisának alkalmazását követően az összezetimib AUC átlagértéke a 3,4‑szerese (2,3‑7,9‑szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban résztvevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontroll-populációban (n = 17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, egy vesetranszplantált, súlyos veseelégtelenségben szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel is kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrollé. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban 12 egészséges alany 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyetlen, 100 mg dózisú ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC értéke (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés tartományban) átlagosan 15%‑kal nőtt a kizárólag egyetlen 100 mg dózisú ciklosporinnal történt kezeléshez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimibnek a ciklosporin‑expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegekben még nem végeztek. A Liptruzet ciklosporinnal történő együttes adása óvatosságot igényel. A ciklosporin‑koncentráció monitorozása szükséges a Liptruzetet és ciklosporint szedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).
Fibrátok: A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása megemelte az összezetimib koncentrációt, kb. 1,5-szeresére a fenofibrát, és kb. 1,7-szeresére a gemfibrozil esetén. Bár ez a növekedés nem tekinthető klinikailag szignifikánsnak, a Liptruzet fibrátokkal való együttadását nem javasolják (lásd 4.4 pont).
Atorvasztatin
CYP3A4‑gátlók: Kimutatták, hogy az erős CYP3A4‑gátlók jelentősen növelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és alábbi specifikus információk). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV-proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Liptruzettel való együttes alkalmazása elkerülhetetlen, meg kell fontolni a Liptruzet kezdő és maximális adagjának csökkentését, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és a Liptruzettel való együttadásuk az atorvasztatin expozíciójának növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4‑gátlókkal való együttadáskor meg kell fontolni a Liptruzet maximális adagjának csökkentését, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az inhibitor-kezelés kezdetén vagy az adagolás módosítását követően.
Mellrák-rezisztencia-fehérje- (BCRP) gátlók: Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a BCRP gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir), az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért az atorvasztatin adagjának módosítására lehet szükség az előírt adagtól függően. Az elbasvir, illetve a grazoprevir együttes alkalmazása atorvasztatinnal 1,9‑szeresére növeli az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Emiatt a Liptruzet napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevir tartalmú gyógyszereket kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Citokróm P450 3A4-induktorok: Az atorvasztatin és citokróm P450 3A4-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, orbáncfű) együttes alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A4-indukció és OATP1B1 hepaticus uptake transzporter-gátlás) következtében a Liptruzet rifampicinnel történő együttes alkalmazásakor azok egyidejű adása javasolt, mert ha az atorvasztatin bevétele a rifampicin bevétele után később történt, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell.
Transzport-inhibitorok: A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor javasolt a Liptruzet adag csökkentése és a hatásosság klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat).
Gemfibrozil/fibrinsav-származékok: A fibrátok monoterápiában történő alkalmazását esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe. Ezeknek az eseményeknek a kockázata növekedhet fibrinsav-származékok és atorvasztatin együttadásakor.
Ezetimib: Az ezetimib önmagában történő alkalmazását összefüggésbe hozták izomeredetű eseményekkel, beleértve a rhabdomyolysist is. Ezért az ilyen események kockázata növekedhet az ezetimib és atorvasztatin együttadása esetén. Ezen betegek megfelelő klinikai követése javasolt.
Kolesztipol: Kolesztipol atorvasztatinnal való együttadásakor az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (hozzávetőlegesen 25%‑kal). Ugyanakkor a lipidszintekre gyakorolt hatás nagyobb mértékű volt az atorvasztatin és a kolesztipol együttes alkalmazásakor, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.
Fuzidinsav: A myopathia kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ezen kölcsönhatás mechanizmusa (függetlenül attól, hogy farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysist (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet) jelentettek azoknál a betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták.
Ha szükséges a szisztémás fuzidinsav‑kezelés, az atorvasztatin‑kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav‑kezelés teljes időtartamára. Lásd még 4.4 pont.
Kolchicin: Bár nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat atorvasztatinnal és kolchicinnel, myopathiát jelentettek atorvasztatin és kolchicin együttes alkalmazása során, ezért óvatossággal kell eljárni az atorvasztatin kolchicinnel való felírásakor.
Daptomicin: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok és daptomicin együttes alkalmazásakor a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata emelkedhet. A daptomicin‑kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni a Liptruzet szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Boceprevir: Az atorvasztatin expozíciója fokozódott boceprevirrel történő együttes alkalmazáskor. Amikor a Liptruzettel való együttadás szükséges, a lehető legalacsonyabb Liptruzet kezdő adag adását kell megfontolni, amely a kívánt klinikai hatás eléréséig, legfeljebb 10 mg/20 mg napi adagig titrálható a biztonságosság monitorozása mellett. A jelenleg Liptruzetet szedő betegeknél a Liptruzet napi adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg/20 mg adagot boceprevirrel történő együttes alkalmazáskor.
A Liptruzet hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
Ezetimib
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, a citokróm P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, és 3A4 izoenzimeken, illetve az N-acetil-transzferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.
Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10 mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet warfarinnal vagy fluindionnal együtt alkalmaztak. Amennyiben a Liptruzetet wafarinnal, egyéb kumarin típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adják együtt, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Atorvasztatin
Digoxin: A digoxin többszöri adagja és 10 mg atorvasztatin együttadásakor a digoxin egyensúlyi koncentrációja enyhén megnőtt. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.
Orális fogamzásgátlók: Atorvasztatin és orális fogamzásgátló együttadása a noretiszteron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának növekedését okozta.
Warfarin: Egy krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal való együttadása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt helyreállt. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakciónak csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin-antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt a Liptruzet adásának megkezdése előtt, és a kezelés kezdeti időszakában megfelelő gyakorisággal, annak biztosítására, hogy a protrombinidőben ne jelentkezzen jelentős eltérés. Ha már stabilizálódott protrombinidőt dokumentálnak, a protrombinidő meghatározása a kumarin-antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként történhet. Ugyanígy kell eljárni a Liptruzet adagjának módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő eltéréseivel.
1. táblázat: Az együttadott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása
|
Együttadott gyógyszer és adagolási rend |
Atorvasztatin |
Liptruzet |
|
|---|---|---|---|
|
Adag (mg) |
Az AUC változása& |
Klinikai javaslat# |
|
|
Tipranavir 500 mg naponta kétszer/ Ritonavir 200 mg naponta kétszer 8 napig (a 14. naptól a 21. napig) |
40 mg az 1. napon,10 mg a 20. napon |
↑ 9,4-szeres |
Azokban az esetekben, amikor szükséges a Liptruzettel való együttadás, a Liptruzet napi adagja ne haladja meg a 10 mg/10 mg-ot. Javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása. |
|
Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, állandó adag |
10 mg naponta egyszer 28 napig |
↑ 8,7-szeres |
|
|
Lopinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer 14 napig |
20 mg naponta egyszer 4 napig |
↑ 5,9-szeres |
Azokban az esetekben, amikor szükséges a Liptruzettel való együttadás, a Liptruzet kisebb fenntartó dózisa javasolt. A Liptruzet 10 mg/20 mg‑ot meghaladó adagjai esetén javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása. |
|
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig |
80 mg naponta egyszer 8 napig |
↑ 4,4-szeres |
|
|
Szakvinavir 400 mg naponta kétszer/Ritonavir az 5‑7. naptól 300 mg naponta kétszer, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve; 5‑18. napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után |
40 mg naponta egyszer 4 napig |
↑ 3,9-szeres |
Azokban az esetekben, amikor szükséges a Liptruzettel való együttadás, a Liptruzet kisebb fenntartó dózisa javasolt. A Liptruzet 10 mg/40 mg‑ot meghaladó adagjai esetén javasolt ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása. |
|
Darunavir 300 mg naponta kétszer/Ritonavir 100 mg naponta kétszer 9 napig |
10 mg naponta egyszer 4 napig |
↑ 3,3-szeres |
|
|
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer 4 napig |
40 mg, egyszeri adag |
↑ 3,3-szeres |
|
|
Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer 14 napig |
10 mg naponta egyszer 4 napig |
↑ 2,5-szeres |
|
|
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer 14 napig |
10 mg naponta egyszer 4 napig |
↑ 2,3-szeres |
|
|
Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer 14 napig |
10 mg naponta egyszer 28 napig |
↑ 1,7-szeres^ |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Grépfrútlé, 240 ml, naponta egyszer * |
40 mg, egyszeri adag |
↑ 37% |
Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és Liptruzet egyidejű bevétele nem javasolt. |
|
Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig |
40 mg, egyszeri adag |
↑ 51% |
A diltiazem alkalmazásának elkezdése vagy dózisának módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. |
|
Eritromicin 500 mg naponta négyszer 7 napig |
10 mg, egyszeri adag |
↑ 33%^ |
Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Amlodipin 10 mg egyszeri adag |
80 mg, egyszeri adag |
↑ 18% |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Cimetidin 300 mg naponta négyszer 2 hétig |
10 mg naponta egyszer 4 hétig |
↓ kevesebb mint 1%^ |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig |
10 mg naponta egyszer 4 hétig |
↓ 35%^ |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Efavirenz 600 mg naponta egyszer 14 napig |
10 mg 3 napig |
↓ 41% |
Nincs specifikus javaslat. |
|
Rifampicin 600 mg naponta egyszer 7 napig (együtt adva) |
40 mg egyszeri adag |
↑ 30% |
Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor a Liptruzet rifampicinnel egyidőben történő együttes alkalmazása klinikai monitorozás mellett javasolt. |
|
Rifampicin 600 mg naponta egyszer 5 napig (különválasztott adagok) |
40 mg egyszeri adag |
↓ 80% |
|
|
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
↑ 35% |
Nem javasolt. |
|
Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
↑ 3% |
Nem javasolt. |
|
Boceprevir 800 mg naponta háromszor 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
↑ 2,3-szeres |
Kisebb maximális kezdőadag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A Liptruzet adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg napi adagot boceprevirrel való együttadás esetén. |
|
Elbasvir 50 mg naponta egyszer/Grazoprevir 200 mg naponta egyszer 13 napig |
10 mg egyszeri adag |
↑ 1,94-szoros |
A Liptruzet napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. |
|
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer/Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer 7 napig |
10 mg naponta egyszer 7 napig |
↑ 8,3-szeres |
A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
& „x-szeres” változás értéke az együttadás és az önmagában adott atorvasztatin közötti egyszerű arányszám (azaz: 1‑szeres = nincs változás). A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelenti (azaz: 0% = nincs változás).
# A klinikai jelentőséget lásd a 4.4 és a 4.5 pontban.
* Egy vagy több CYP3A4-gátló összetevőt tartalmaz, és megnövelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC értékének a 20,4%‑os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 liter, 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC értékét 2,5‑szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC értéket növelte.
^ Összes, atorvasztatin-ekvivalens aktivitás
A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.
2. táblázat: Az atorvasztatinnak az együttadott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása
|
Atorvasztatin és adagolási rend |
Együttadott gyógyszer |
Liptruzet |
|
|---|---|---|---|
|
Gyógyszer / Adag (mg) |
Az AUC változása& |
Klinikai javaslat |
|
|
80 mg naponta egyszer 10 napig |
Digoxin 0,25 mg naponta egyszer 20 napig |
↑ 15% |
A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. |
|
40 mg naponta egyszer 22 napig |
Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - noretiszteron 1 mg - etinilösztradiol 35 mikrogramm |
↑ 28% ↑ 19% |
Nincs specifikus javaslat. |
|
80 mg naponta egyszer 15 napig |
* Fenazon 600 mg egyszeri adag |
↑ 3% |
Nincs specifikus javaslat. |
|
10 mg naponta egyszer 4 napig |
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer 14 napig |
↓ 27% |
Nincs specifikus javaslat. |
& A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelenti (azaz: 0% = nincs változás).
* Az atorvasztatin többszöri adagjának a fenazonnal való együttes alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon-clearance-re.
A „↑” növekedést, a „↓” csökkenést jelez.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).
Terhesség:
Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidszintcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatára kismértékű.
Liptruzet
A Liptruzet ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A Liptruzet terhesség idején történő alkalmazásáról nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. A Liptruzetet nem szabad alkalmazni olyan nők esetében, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Liptruzet‑kezelést a terhesség idejére, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség, fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).
Vemhes patkányokban az ezetimib és az atorvasztatin együttadása a vizsgálati anyaggal összefüggésbe hozható vázrendszeri deformitást; „a szegycsont tökéletlen összecsontosodása” növekedését mutatta a magas dózisú (1000/108,6 mg/kg) ezetimib/atorvasztatin-csoportban. Ez esetleg összefüggésben lehet az észlelt csökkent magzati testtömeggel. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt szegycsont, összenőtt caudalis csigolyák, aszimmetrikus szegycsont variációk) figyeltek meg.
Atorvasztatin
Biztonságosságát terhes nőknél nem igazolták. Terhes nőknél nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlók intrauterin expozícióját követően ritkán veleszületett rendellenesség eseteit jelentették. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott atorvasztatin lecsökkentheti a mevalonát (ami a koleszterin‑bioszintézis prekurzora) szintjét a magzatban.
Ezetimib
Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazásával kapcsolatos állatkísérletek nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett káros hatást a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, a születésre vagy a postnatalis fejlődésre (lásd 5.3 pont).
Szoptatás:
A Liptruzet alkalmazása ellenjavallt a szoptatás ideje alatt. A súlyos mellékhatások előfordulásának lehetősége miatt a Liptruzetet szedő nők nem szoptathatnak. Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Patkányokban az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez. Nem ismert, hogy a Liptruzet aktív összetevői kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A Liptruzettel nem végeztek termékenységi vizsgálatokat.
Atorvasztatin
Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre.
Ezetimib
Az ezetimib nem volt hatással a hím- és nőstény patkányok termékenységére.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Liptruzet csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Liptruzet (vagy az ezetimib és az atorvasztatin együttadása, ami megfelel a Liptruzetnek) biztonságosságát 7 klinikai vizsgálatban, több mint 2400 betegnél vizsgálták.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Liptruzet klinikai vizsgálatai során (vagy ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazása, ami egyenértékű a Liptruzettel) vagy ezetimib vagy atorvasztatin alkalmazása során észlelt mellékhatásokat, illetve a Liptruzet vagy ezetimib vagy atorvasztatin forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat tartalmazza szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint.
A gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: Mellékhatások
|
Szervrendszer Gyakoriság |
Mellékhatás |
|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
|
|
Nem gyakori |
influenza |
|
Nem ismert |
nasopharyngitis |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem ismert |
thrombocytopenia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem ismert |
túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát, angiooedemát, kiütést, és urticariát |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
|
|
Nem ismert |
csökkent étvágy; anorexia; hyperglycaemia; hypoglycaemia |
|
Pszichiátriai kórképek |
|
|
Nem gyakori |
depresszió; álmatlanság; alvási zavarok |
|
Nem ismert |
rémálmok |
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
szédülés; dysgeusia; fejfájás; paraesthesia |
|
Nem ismert |
hypoesthesia; amnézia; perifériás neuropathia; myasthenia gravis |
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
|
|
Nem ismert |
homályos látás; látászavar; ocularis myasthenia |
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
|
|
Nem ismert |
tinnitus; halláscsökkenés |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
|
|
Nem gyakori |
sinus bradycardia |
|
Érbetegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
hőhullám |
|
Nem ismert |
hypertonia |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
|
|
Nem gyakori |
dyspnoea |
|
Nem ismert |
köhögés; pharyngolaryngealis fájdalom; epistaxis |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
|
|
Gyakori |
hasmenés |
|
Nem gyakori |
hasi diszkomfort érzés; puffadás; hasi fájdalom; alhasi fájdalom; has felső részében jelentkező fájdalom; székrekedés; dyspepsia; flatulencia; gyakori bélmozgások; gastritis; émelygés; gyomorpanaszok |
|
Nem ismert |
pancreatitis, gastrooesophagealis refluxbetegség; böfögés; hányás; szájszárazság |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
|
|
Nem ismert |
hepatitis, cholelithiasis; cholecystitis; cholestasis; halálos és nem halálos májelégtelenség |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
|
|
Nem gyakori |
acne; urticaria |
|
Nem ismert |
alopecia; bőrkiütés; pruritus; erythema multiforme; angioneuroticus oedema; bullosus dermatitis, beleértve az erythema multiformét, a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist |
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
|
|
Gyakori |
myalgia |
|
Nem gyakori |
arthralgia; hátfájás; izomfáradtság; izomgörcsök; izomgyengeség; végtagfájdalom |
|
Nem ismert |
myopathia/rhabdomyolysis; izomszakadás, tendinopathia, amely néha ruptúrával súlyosbodik; nyakfájdalom; ízületi duzzanat; myositis; lupusz‑szerű szindróma; immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont) |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
|
|
Nem ismert |
gynaecomastia |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
|
|
Nem gyakori |
gyengeség; fáradtság; rossz közérzet; oedema |
|
Nem ismert |
mellkasi fájdalom; fájdalom; perifériás oedema; pyrexia |
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
|
|
Nem gyakori |
megnövekedett ASAT (SGOT)- és/vagy ALAT (SGPT)‑értékek; emelkedett alkalikus‑foszfatáz-szint; megnövekedett kreatin-foszfokináz (CPK) vérszint; megnövekedett gamma‑glutamiltranszferáz-szint; emelkedett májenzimszintek; a májfunkciós vizsgálatok eltérései; testtömeg-növekedés |
|
Nem ismert |
fehérvérsejtek a vizeletben |
Laboratóriumi eredmények:
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikailag jelentős szérum transzaminázszintek (SGPT [ALAT] és/vagy SGOT [ASAT]) ≥ 3 NTFH, ismételten] növekedésének incidenciája 0,6% volt a Litpruzettel kezelt betegeknél. Ezek az emelkedések általában tünetek nélkül jelentkeztek, nem társultak cholestasisszal, és a kezelés során vagy a kezelés megszakítását követően visszaálltak a kiindulási értékekre (lásd 4.4 pont).
Az alábbi nemkívánatos mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnal:
szexuális diszfunkció
interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezelésnél (lásd 4.4 pont)
diabetes mellitus: gyakorisága a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukor ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben)
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőség valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Liptruzet
Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg és támogató beavatkozásokkal kell kezelni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és ellenőrizni kell a szérum CPK‑szintet.
Ezetimib
Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál 14 napon át, napi 50 mg ezetimib, illetve 18 primaer hyperlipidaemiában szenvedő betegnél 56 napon át, napi 40 mg ezetimib általában jól tolerált volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; többségük nem társult nemkívánatos eseménnyel. A jelentett nemkívánatos események nem voltak súlyosak. Állatkísérletek során nem figyeltek meg toxicitást patkányoknál és egereknél egyszeri, per os, 5000 mg/ttkg ezetimib, és kutyáknál egyszeri, per os, 3000 mg/ttkg ezetimib alkalmazásakor.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem várható, hogy a haemodialysis nagymértékben gyorsítaná az atorvasztatin-clearance-et.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok kombinációban más lipidszintet módosító anyagokkal, ATC kód: C10BA05
A Liptruzet (ezetimib/atorvasztatin) egy lipidszintcsökkentő gyógyszer, amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását és gátolja a koleszterin endogén szintézisét.
Hatásmechanizmus
Liptruzet
A koleszterin bélből való felszívódás és endogén szintézis révén jut a plazmába. A Liptruzet ezetimibet és atorvasztatint, két olyan lipidszint‑csökkentő összetevőt tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa egymást kiegészíti. A Liptruzet a koleszterinfelszívódás és ‑szintézis együttes gátlása révén csökkenti az emelkedett összkoleszterinszintet, LDL‑C‑szintet, apolipoprotein B‑ (Apo B) szintet, triglicerid‑ (TG) szintet és a nem nagy sűrűségű lipoprotein‑koleszterin‑ (non‑HDL‑C) szintet, valamint növeli a nagy sűrűségű lipoprotein‑koleszterin‑ (HDL‑C) szintet.
Ezetimib
Az ezetimib gátolja a koleszterin bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, és a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő gyanták, fibrinsav‑származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik. Az ezetimib célmolekulája a Niemann–Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterol bélcsatornából történő felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenéséhez vezet; a sztatinok csökkentik a májban folyó koleszterinszintézist, és e két eltérő mechanizmus együttesen eredményez koleszterincsökkenést. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib, a placebóhoz képest 54%‑kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.
Számos preklinikai vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib úgy gátolta a 14C‑koleszterin abszorpcióját, hogy közben nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol, illetve a zsíroldékony A‑ és D‑vitamin felszívódását.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és elsődlegesen a nagy LDL-affinitású receptorok (LDL-receptorok) révén bomlik le.
Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és növeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.
Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését eredményezi, a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változtatásával párosítva. Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagált a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.
Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30% ‑ 46%), az LDL-koleszterin-szintet (41% ‑ 61%), az apolipoprotein B‑szintet (34% ‑ 50%) és a trigliceridszintet (14% ‑ 33%), és egyidejűleg, változó mértékben növeli a HDL‑koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1-szintet. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegekre, beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeket is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a Liptruzet szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin‑, az LDL-koleszterin‑ (LDL-C), az apolipoprotein B‑ (Apo B), és a triglicerid‑ (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin‑ (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.
Primaer hypercholesterinaemia
Egy placebokontrollos vizsgálatban 628 hyperlipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak placebo, ezetimib (10 mg), atorvasztatin (10 mg, 20 mg, 40 mg, vagy 80 mg) vagy együttadott ezetimib és atorvasztatin (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, és 10 mg/80 mg Liptruzetnek megfelelő adagban) legfeljebb 12 hétig való alkalmazására.
A Liptruzet valamennyi dózisát kapó betegeket hasonlították azokhoz, akik az atorvasztatin valamennyi dózisát kapták. A Liptruzet az önmagában adott atorvasztatinhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az összkoleszterin‑ (Össz-C), az LDL-koleszterin‑ (LDL-C), az apolipoprotein B‑ (Apo B), a triglicerid‑ (TG) és a non‑HDL‑C‑szintet és növelte a HDL‑koleszterin‑ (HDL-C) szintet. (Lásd 4. táblázat).
4. táblázat: A Liptruzet‑kezelésre adott válasz primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (Átlagosa százalékos változás, kezeletlen betegekben mért kiindulási értékekhezb viszonyítva a 12. héten)
|
Kezelés (Napi adag) |
n |
Össz-C |
LDL‑C |
Apo B |
TGa |
HDL‑C |
Nem-HDL-C |
|
Összesített adatok (az összes Liptruzet adag)c |
255 |
-41 |
-56 |
-45 |
-33 |
+7 |
-52 |
|
Összesített adatok (az összes atorvasztatin adag)c |
248 |
-32 |
-44 |
-36 |
-24 |
+4 |
-41 |
|
Ezetimib 10 mg |
65 |
-14 |
-20 |
-15 |
-5 |
+4 |
-18 |
|
Placebo |
60 |
+4 |
+4 |
+3 |
-6 |
+4 |
+4 |
|
Liptruzet adagonként | |||||||
|
10 mg/10 mg |
65 |
-38 |
-53 |
-43 |
-31 |
+9 |
-49 |
|
10 mg/20 mg |
62 |
-39 |
-54 |
-44 |
-30 |
+9 |
-50 |
|
10 mg/40 mg |
65 |
-42 |
-56 |
-45 |
-34 |
+5 |
-52 |
|
10 mg/80 mg |
63 |
-46 |
-61 |
-50 |
-40 |
+7 |
-58 |
|
Atorvasztatin adagonként | |||||||
|
10 mg |
60 |
-26 |
-37 |
-28 |
-21 |
+6 |
-34 |
|
20 mg |
60 |
-30 |
-42 |
-34 |
-23 |
+4 |
-39 |
|
40 mg |
66 |
-32 |
-45 |
-37 |
-24 |
+4 |
-41 |
|
80 mg |
62 |
-40 |
-54 |
-46 |
-31 |
+3 |
-51 |
a A trigliceridek esetében: medián százalékos változás a kiindulási értékhez képest
b Kiindulási érték – lipidszint-csökkentő gyógyszerek nélkül
c Összességében a Liptruzet dózisai (10 mg/10 mg – 10 mg/80 mg) az atorvasztatinhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentették az össz‑C-, LDL‑C-, Apo B-, TG-, nem‑HDL‑C-, és szignifikánsan növelték a HDL‑C‑szintet.
Egy kontrollos vizsgálatban (TEMPO-vizsgálat, Titration of Atorvastatin vs. Ezetimibe Add‑on to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 beteg, akiknek az LDL‑C-szintje ≥ 2,6 mmol/l ‑ ≤ 4,1 mmol/l volt és akiknél a koszorúér‑betegség (CHD) kialakulásának mérsékelten magas kockázata volt, randomizáció előtt 20 mg atorvasztatint kaptak legalább 4 hétig. Azokat a betegeket, akiknek az LDL‑C-szintje nem 2,6 mmol/l alatt volt, 10 mg/20 mg Liptruzetnek megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttadására, vagy 40 mg atorvasztatin adására randomizálták 6 hétig.
A 10 mg/20 mg Liptruzet jelentősen hatásosabb volt, mint a 40 mg atorvasztatin adagjának megkétszerezése, tovább csökkentve az összkoleszterinszintet (-20% szemben a -7%‑kal), az LDL‑C‑szintet (-31% szemben a -11%‑kal), az Apo B‑szintet (-21% szemben a -8%‑kal) és a non‑HDL‑C‑szintet (-27% szemben a -10%‑kal). A két kezelési csoport eredményei között nem volt jelentős különbség a HDL‑C‑ és a TG‑szintekben. Szignifikánsan több 10 mg/20 mg Liptruzetet kapó beteg érte el az LDL‑C < 2,6 mmol/l szintet (84%), mint a 40 mg atorvasztatint kapó betegek (49%).
Egy kontrollos vizsgálatban, (EZ-PATH-vizsgálat, The Ezetimibe Plus Atorvastatin vs. Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 magas cardiovascularis kockázatú beteg, akiknek az LDL‑C-szintje ≥1,8 mmol/l és ≤ 4,1 mmol/l között volt, randomizáció előtt legalább 4 hétig 40 mg atorvasztatint kapott. Azokat a betegeket, akiknek az LDL‑C‑szintje nem 1,8 mmol/l alatt volt, 10 mg/40 mg Liptruzetnek megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttadására, vagy 80 mg atorvasztatin adására randomizálták 6 hétig.
A 10 mg/40 mg Liptruzet jelentősen hatásosabb volt, mint a 80 mg atorvasztatin adagjának megkétszerezése, tovább csökkentve az összkoleszterinszintet (-17% szemben a -7%‑kal), az LDL‑C‑szintet (-27% szemben a -11%‑kal), az Apo B‑szintet (-18% szemben a -8%‑kal), a TG‑szintet (-12% szemben a -6%‑kal) és a non-HDL‑C‑szintet (-23% szemben a -9%‑kal). A két kezelési csoport eredményei között nem volt jelentős különbség a HDL‑C‑ és a TG‑szintekben. Szignifikánsan több 10 mg/40 mg Liptruzetet kapó beteg érte el az LDL‑C < 1,8 mmol/l szintet (74%), mint a 80 mg atorvasztatint kapó beteg (32%).
Egy placebokontrollos, 8 hetes vizsgálatban, 308 hypercholesterineamiás, atorvasztatint szedő, nem az NCEP (National Cholesterol Education Program) szerint meghatározott LDL‑C-célértékkel rendelkező, hanem a kiindulási LDL‑C‑szint és a CHD kockázati státusz alapján meghatározott LDL‑C-célértékkel rendelkező beteget randomizáltak 10 mg ezetimibre vagy placebóra a fennálló atorvasztatin‑kezelésük kiegészítésére.
Azon betegek körében, akik kiinduláskor nem voltak az LDL‑C-célértéken (~83%), szignifikánsan több ezetimibet atorvasztatinnal együtt kapó beteg (67%) érte el az LDL-célértéket, mint amennyi placebót atorvasztatinnal kapó beteg (19%). Az ezetimibbel kiegészített atorvasztatin‑kezelés szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL‑C‑szintet (25%), mint a placebóval kiegészített atorvasztatin‑kezelés (4%). Az ezetimibbel kiegészített atorvasztatin‑kezelés szignifikánsan csökkentette az összkoleszterinszintet, az Apo B‑szintet és a TG‑szintet is a placebóval kiegészített atorvasztatin‑kezeléshez képest.
Egy 12 hetes, kétfázisú vizsgálatban, 1539, 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL‑C-szintű, napi 10 mg atorvasztatint kapó, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak 20 mg atorvasztatin, 10 mg rozuvasztatin, vagy 10 mg/10 mg Liptruzet szedésére. 6 hét kezelést követően (1‑es fázis), azokat a betegeket, akik 20 mg atorvasztatin szedése mellett nem érték el a < 2,6 mmol/l LDL‑C‑szintet, 40 mg atorvasztatin vagy 10 mg/20 mg Liptruzet szedésére állították át 6 hétig (2‑es fázis), illetve a hasonló betegeket, akik az 1‑es fázis során 10 mg rozuvasztatint kaptak, 20 mg rozuvasztatinra vagy 10 mg/20 mg Liptruzet szedésére állították át. Az LDL‑C‑szintek csökkenését valamint a Liptruzet‑csoport és a többi vizsgált terápiás csoportok összevetését az 5. táblázat szemlélteti.
5. táblázat: A Liptruzetre adott válasz a 2,6 és 4,1 mmol/l közötti LDL‑C-szintű, magas kockázatú, kiinduláskor napi 10 mg atorvasztatint kapó betegek körében
|
Kezelés |
n |
Százalékos változás a kiinduláshoz képest† |
|||||
|
Össz-C |
LDL-C |
Apo B |
TG‡ |
HDL-C |
Nem-HDL-C |
||
|
I. fázis 10 mg atorvasztatinról átállítva | |||||||
|
10 mg/10 mg Liptruzetre |
120 |
-13,5 |
-22,2 |
-11,3 |
-6,0 |
+0,6 |
-18,3 |
|
20 mg atorvasztatinra |
480 |
-6,4§ |
-9,5§ |
-6,0¶ |
-3,9 |
-1,1 |
-8,1§ |
|
10 mg rozuvasztatinra |
939 |
-7,7§ |
-13,0§ |
-6,9# |
-1,1 |
+1,1 |
-10,6§ |
|
II. fázis 20 mg atorvasztatinról átállítva | |||||||
|
10 mg/20 mg Liptruzetre |
124 |
-10,7 |
-17,4 |
-9,8 |
-5,9 |
+0,7 |
-15,1 |
|
40 mg atorvasztatinra |
124 |
-3,8Þ |
-6,9Þ |
-5,4 |
-3,1 |
+1,7 |
-5,8Þ |
|
10 mg rozuvasztatinról átállítva | |||||||
|
10 mg/20 mg Liptruzetre |
231 |
-11,8 |
-17,1 |
-11,9 |
-10,2 |
+0,1 |
-16,2 |
|
20 mg rozuvasztatinra |
205 |
-4,5Þ |
-7,5Þ |
-4,1Þ |
-3,2ß |
+0,8 |
-6,4Þ |
* Ezetimib és atorvasztatin együttadva, ami megfelel 10 mg/10 mg Liptruzetnek vagy a 10 mg/20 mg Liptruzetnek
† M-becslések (Huber-módszer alapján; a 95%-os CI-t és p-értéket a kezelési és a kiindulási értékekre illesztett robusztus regressziós modellből kapták
‡ A TG-szintek kiinduláshoz képest mért százalékos változásának geometriai vissza‑transzformálással számították ki a modell alapú legkisebb négyzetek átlagainak hatványozásával, és a (geometriai átlag – 1) 100-zal történt szorzataként fejezték ki.
§ p < 0,001 vs 10 mg/10 mg Liptruzet
¶ p < 0,01 vs 10 mg/10 mg Liptruzet
# p < 0,05 vs 10 mg/10 mg Liptruzet
Þ p < 0,001 vs 10 mg/20 mg Liptruzet
ß p < 0,05 vs 10 mg/20 mg Liptruzet
Az 5. táblázat nem tartalmaz adatokat a 10 mg/10 mg vagy 10 mg/20 mg Liptruzet hatásának a 40 mg atorvasztatin vagy a 20 mg rozuvasztatin nagyobb dózisaival való összehasonlításához.
Egy placebokontrollos vizsgálatban (MIRACL-vizsgálat, Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol‑Lowering), akut coronaria szindrómában szenvedő betegeket (Q‑hullám nélküli miocardialis infarctus vagy instabil angina) randomizáltak napi 80 mg atorvasztatinra (n = 1538) vagy placebóra (n = 1548). A 16 hetes kezelést az akut fázis alatt kezdték meg a kórházi felvételt követően. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-kal (p = 0,048) csökkentette az összetett elsődleges végpont kockázatát: bármilyen okból bekövetkezett halál, nem halálos myocardialis infarctus (MI), újraélesztéses szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a myocardialis ischaemiával járó angina pectoris miatti újbóli hospitalizáció 26%‑os csökkenéséből adódott (p = 0,018).
A Liptruzet atorvasztatint tartalmaz. Egy placebokontrollos vizsgálatban (ASCOT-LLA-vizsgálat, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid‑Lowering Arm), a 10 mg atorvasztatin hatását vizsgálták a halálos és nem halálos CHD-ra, 10 305 magas vérnyomásban szenvedő, 40‑80 éves betegnél, akiknek összkoleszterin‑szintje ≤ 6,5 mmol/l volt és legalább három cardiovascularis kockázati tényezőjük állt fenn. A betegek követésének medián értéke 3,3 év volt. A 10 mg atorvasztatin szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette: a halálos CHD és a nem halálos MI relatív kockázatát 36%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,1%); az összes cardiovascularis esemény és a revaszkularizációs beavatkozások relatív kockázatát 20%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,9%); valamint az összes coronaria-esemény relatív kockázatát 29%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,4%).
Egy placebokontrollos vizsgálatban (CARDS-vizsgálat, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), a 10 mg atorvasztatin hatását vizsgálták a cardiovascularis betegségek végpontjaira 2838, 40‑75 éves, legalább egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, 2‑es típusú diabeteses betegnél, akik LDL‑szintje ≤ 4,1 mmol/l és TG‑szintje ≤ 6,8 mmol/l volt. A betegek követésének medián értéke 3,9 év volt. A 10 mg atorvasztatin jelentősen (p < 0,05) csökkentette: a jelentős cardiovascularis események gyakoriságát 37%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 3,2%); a stroke kockázatát 48%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,3%); valamint az MI kockázatát 42%‑kal (abszolút kockázatcsökkenés = 1,9%).
Cardiovascularis események megelőzése
Egy ezetimib/szimvasztatin, multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálatba 18 144 beteget vontak be az akut coronaria szindróma (ACS; vagy akut myocardialis infarctus [MI] vagy instabil angina [IA]) következtében történő hospitalizáció után legfeljebb 10 nappal. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták vagy 10/40 mg ezetimib/szimvasztatint (n = 9067) vagy 40 mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportokba, és középértéken 6 évig követték őket.
A betegek átlagéletkora 63,6 év volt; a betegek 76%‑a férfi volt, 84%‑a volt fehér bőrű, és 27%‑a volt diabeteses. Az átlag LDL-C-érték a vizsgálatot kvalifikáló eseménykor 80 mg/dl (2,1 mmol/l) volt azoknál, akik lipidszintcsökkentő kezelésben részesültek (n = 6390) és 101 mg/dl (2,6 mmol/l) volt azoknál, akik korábban nem részesültek lipidszintcsökkentő kezelésben (11 594). Az akut coronaria szindróma miatt történő hospitalizációt megelőzően a betegek 34%‑a részesült sztatin-kezelésben. Az első évnél az átlag LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) volt a folyamatos kezelésben részesülő betegeknél az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) volt a szimvasztatin monoterápiás csoportban.
Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halál, a súlyos coronaria események (MCE = major cardiovascular events; melyet nem halálos myocardialis infarctusként, hospitalizációt igénylő instabil anginaként, vagy a randomizált kezelés után legalább 30 nappal jelentkező bármilyen coronaria revaszkularizációs beavatkozásként határoztak meg) és a nem halálos stroke együttese volt. A vizsgálat bizonyította, hogy az ezetimib/szimvasztatin-kezelés előnyösen járult hozzá az elsődleges összetett végpont, a cardiovascularis halál, az MCE és a nem halálos stroke csökkenéséhez (6,4% relatív kockázatcsökkenés, p = 0,016), a szimvasztatinnal szemben. Az elsődleges végpont a 9067 betegből 2572‑nél fordult elő (7 éves Kaplan–Meier [KM] arány 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban és 9077 betegből 2742‑nél fordult elő (7 éves [KM] arány 34,67%) a csak szimvasztatincsoportban. (Lásd 1. ábra és 6. táblázat) Ez az inkrementális előny várhatóan hasonló lesz ezetimib és atorvasztatin együttadásakor is. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a magas kockázati csoportban.
A stroke típusaira általában előnyös volt; jóllehet a haemorrhagiás stroke enyhén, nem szignifikánsan emelkedett az ezetimib/szimvasztatin-csoportban a csak szimvasztatincsoporthoz képest. A haemorrhagiás stroke kockázatát ezetimib és nagyobb potenciállal rendelkező sztatin együttadásakor hosszú távú, végpontos vizsgálatokban nem értékelték.
Az ezetimib/szimvasztatin-kezelés hatása általában összhangban volt a nem, a kor, a rassz, a diabetes mellitus kórtörténet, a kiindulási lipidszint, a korábbi sztatin-kezelés, a korábbi stroke és a hypertonia szerinti számos alcsoportot érintő átfogó eredményekkel.
1. ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása az elsődleges összetett végpontra, a cardiovascularis halálra, a súlyos coronaria eseményre vagy a nem halálos stroke-ra
6. táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként minden randomizált betegnél az IMPROVE-IT vizsgálatban
|
Kimenetel |
Ezetimib/Szimvasztatin
|
Szimvasztatin
|
Relatív hazárd
|
p-érték |
||
|
n |
K-M %‡ |
n |
K-M %‡ | |||
|
Elsődleges összetett hatásossági végpont |
||||||
|
(CV halál, súlyos coronaria események és nem halálos stroke) |
2572 |
32,72% |
2742 |
34,67% |
0,936 0,887-0,988) |
0,016 |
|
Az elsődleges összetett végpont összetevői és kiválasztott hatásossági végpontok (meghatározott esemény első előfordulása bármely időpontban) |
||||||
|
Cardiovascularis halál |
537 |
6,89% |
538 |
6,84% |
1,000 (0,887–1,127) |
0,997 |
|
Súlyos coronaria esemény: | ||||||
|
Nem halálos MI |
945 |
12,77% |
1083 |
14,41% |
0,871 (0,798–0,950) |
0,002 |
|
Instabil angina, ami hospitalizációt igényelt |
156 |
2,06% |
148 |
1,92% |
1,059 (0,846‑1,326) |
0,618 |
|
Coronaria-revaszkularizáció 30 nap után |
1690 |
21,84% |
1793 |
23,36% |
0,947 (0,886‑1,012) |
0,107 |
|
Nem halálos stroke |
245 |
3,49% |
305 |
4,24% |
0,802 (0,678–0,949) |
0,010 |
* 6%-nál az ezetimib/szimvasztatin adagot 10/80 mg-ra emelték.
† 27%-nál a szimvasztatin adagot 80 mg-ra emelték.
‡ Kaplan–Meier-féle becslés a 7. évnél.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Egy kettős vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba a klinikai és/vagy genotipizáláson alapuló diagnózis szerint HoFH-ban szenvedő betegeket vontak be. A kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegek (n = 36) alcsoportjából nyert adatokat elemezték. A 40 mg-os atorvasztatin adag 80 mg-ra való emelése (n = 12) a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapók LDL‑C-szintjének 2%-os csökkenését eredményezte. Az ezetimib és az atorvasztatin együttes alkalmazása, amely megfelel a Liptruzetnek (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg összesítve, n = 24), a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegek LDL‑C-szintjének 19%‑os csökkenését eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik együtt kaptak ezetimibet és atorvasztatint, ami megfelel a Liptruzetnek (10 mg/80 mg, n = 12), a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó betegeknél az LDL‑C-szint 25%-os csökkenését eredményezte.
A 12 hetes vizsgálat befejezését követően a kiinduláskor 40 mg atorvasztatint kapó, beválasztható betegeket (n = 35) 10 mg/40 mg Liptruzetnek megfelelő ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazására állították át, legfeljebb további 24 hónapig. Legalább 4 hetes kezelést követően, az atorvasztatin adagját megkétszerezhették, maximum 80 mg-ra. A 24 hónap végén a Liptruzet (10 mg/40 mg és 10 mg/80 mg összesítve) a 12 hetes vizsgálat eredményének megfelelő mértékű LDL‑C-szint-csökkenést eredményezett.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Liptruzet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypercholesterinaemia és kevert hyperlipidaemia indikációkban (lásd 4.2 pont a gyermekgyógyászati alkalmazásról).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Liptruzet
A Liptruzet bioekvivalensnek bizonyult az egyező dózisú ezetimib és atorvasztatin tabletta együttes alkalmazásával.
Felszívódás
Liptruzet
Egy magas zsírtartalmú étkezés hatása a Liptruzet tablettaként adott ezetimib és atorvasztatin farmakokinetikájára hasonló az egyes tablettáknál jelentetthez.
Ezetimib
Per os alkalmazást követően az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértében a farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2, ezetimib esetén 4-12 óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan valamennyi injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta a 10 mg‑os tablettaként adott ezetimib orális biohasznosíthatóságát.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin adagjával arányosan növekszik. Per os alkalmazást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99% a belsőleges oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12%, és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first‑pass metabolizmussal magyarázható.
Eloszlás
Ezetimib
Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid 88‑92%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin átlagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin ≥ 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Ezetimib
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (2. fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (1. fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. Az ezetimib és az ezetimib‑glükuronid a plazmában kimutatható legfőbb gyógyszerszármazék, a plazmában található összgyógyszer mennyiségének 10‑20%-át (ezetimib), illetve 80‑90%‑át (ezetimib‑glükuronid) teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib‑glükuronid lassan eliminálódik a plazmából és jelentős enterohepaticus körforgást mutat. Az ezetimib és ezetimib-glükuronid felezési ideje körülbelül 22 óra.
Atorvasztatin
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.
Elimináció
Ezetimib
Humán alanyoknak adott 20 mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az összezetimibhez rendelni. Az alkalmazott radioaktivitás körülbelül 78%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve 11%-a vizeletben a 10 napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin hepaticus és/vagy extrahepaticus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy a gyógyszer nem vesz részt jelentős enterohepaticus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra, ami arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog-rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.
Ezetimib
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló a 6 éves vagy idősebb gyermekeknél és a felnőtteknél. A 6 évesnél fiatalabb gyermekek csoportjára vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A klinikai tapasztalat gyermekek és serdülők esetében a HoFH‑ban, heterozygota familiaris hypercholesterinaemia-ban (HeFH‑ban) vagy sitosterinaemiában szenvedő betegekre terjed ki.
Atorvasztatin
Egy nyílt, 8 hetes vizsgálatban, Tanner 1‑es stádiumú (n = 15) és Tanner 2‑es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek (6‑17 éves) betegeket, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje ≥ 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 mg vagy 10 mg atorvasztatin rágótablettával, illetve 10 mg vagy 20 mg atorvasztatin filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében a testtömeg volt az egyetlen jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermek betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.
Idősek
Ezetimib
Idős (≥ 65 év) betegekben az összezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18‑45 év) felnőttekben mért szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és biztonságossági profilja hasonló az ezetimibbel kezelt idős és fiatal betegben.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőtteknél; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal betegeknél tapasztaltakkal.
Májkárosodás
Ezetimib
Az ezetimib 10 mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre vonatkozó AUC átlagértéke mintegy 1,7‑szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 5‑6), mint egészséges egyénekben. Egy 14 napos, ismételt dózisú (napi 10 mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az összezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14. napon körülbelül 4‑szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Enyhe májkárosodásban nincs szükség az adagolás módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám: > 9) szenvedő betegek esetében nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az ezetimib alkalmazása ilyen betegekben nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Atorvasztatin
Krónikus alkoholos májbetegségben (Child—Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen megnőtt (Cmax kb.16‑szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).
Vesekárosodás
Ezetimib
Az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimibre az AUC-érték átlaga mintegy 1,5-ször nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin‑clearance < 30 ml/perc/1,73 m2), mint az egészséges egyénekben (n = 9).
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg összezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.
Atorvasztatin
A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.
Nem
Ezetimib
Az összezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%-kal) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C‑szint csökkenésének mértéke és a biztonságossági profil hasonló az ezetimibbel kezelt férfi és nőbetegek esetén.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%‑kal magasabb Cmax, és 10%‑kal alacsonyabb AUC) a férfiaknál mérttől.
Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs klinikailag szignifikáns különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.
SLOC1B1 polimorfizmus
Atorvasztatin
Minden HMG-CoA‑reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-et kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus-variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó lehetséges következmények nem ismertek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Liptruzet
Az ezetimib és atorvasztatin együttadásának hatásait értékelő, patkányokon és kutyákon végzett 3 hónapos vizsgálatok során a megfigyelt toxikus hatások lényegében tipikusan a sztatinokhoz társított hatások voltak. A sztatinszerű hisztopatológiás eredmények a májra korlátozódtak. Némely toxikus hatás kifejezettebb volt a csak sztatinokkal végzett kezelés során tapasztaltnál. Ez a kombinációs kezelés során fellépő farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás interakcióknak tulajdonítható.
Vemhes patkányokban az ezetimib és az atorvasztatin együttadása a vizsgálati anyaggal összefüggésbe hozható vázrendszeri deformitás; „a szegycsont tökéletlen összecsontosodása” növekedését mutatta a magas dózisú (1000/108,6 mg/kg) ezetimib/atorvasztatin-csoportban. Ez esetleg összefüggésben lehet az észlelt csökkent magzati testtömeggel. Vemhes nyulakban kis számban vázrendszeri deformitást (összenőtt szegycsont, összenőtt caudalis csigolyák, aszimmetrikus szegycsont-variációk) figyeltek meg.
Számos in vivo és in vitro vizsgálatban, az önmagában, vagy atorvasztatinnal egyidejűleg alkalmazott ezetimib genotoxikus hatásoktól mentesnek bizonyult.
Ezetimib
Az ezetimib krónikus toxicitását vizsgáló állatkísérletekben egyetlen szervet sem azonosítottak a toxikus hatások célszerveként. Négy héten át ezetimibbel kezelt (≥ 0,03 mg/ttkg/nap) kutyáknál az epehólyagban lévő epe koleszterinkoncentrációja 2,5‑3,5-szeres növekedést mutatott. Ugyanakkor, a kutyákon végzett, a napi 300 mg/ttkg dózis alkalmazását is elérő egyéves vizsgálatban a cholelithiasis, vagy egyéb hepatobiliaris hatások előfordulási gyakorisága nem növekedett. A fenti adatok humán relevanciája nem ismert. Az ezetimib terápiás alkalmazásához kapcsolódó kőképződés veszélye nem zárható ki.
Az ezetimiben végzett, hosszú távú karcinogenitási tesztek negatívak voltak.
Az ezetimib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, nem mutatott teratogén hatást patkányon és nyúlon, és nem befolyásolta a pre‑ és postnatalis fejlődést. A napi 1000 mg/ttkg ismételt dózisokkal kezelt vemhes patkányokban és nyulakban az ezetimib átjutott a placentán.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a nagy dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legnagyobb dózis mellett elért AUC0-24h 6-11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók befolyásolhatják az embryók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a postnatalis túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentaris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
Ezetimib réteg
Kroszkarmellóz-nátrium
Laktóz-monohidrát
Magnézium-sztearát
Mikrokristályos cellulóz
Povidon
Nátrium-lauril-szulfát
Atorvasztatin réteg
Mikrokristályos cellulóz
Laktóz-monohidrát
Hidroxipropilcellulóz
Kroszkarmellóz-nátrium
Poliszorbát 80
Kalcium-karbonát
Magnézium-sztearát
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Filmbevonat
Hipromellóz
Makrogol 8000
Titán-dioxid (E171)
Talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A levegőtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Liptruzet 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg és 10 mg/40 mg, és 10 mg/80 mg
10, 30, 90, és 100 db tabletta nitrogénnel átöblített OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.
30×1 db és 45×1 db tabletta adagonként perforált, nitrogénnel átöblített OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Organon Hungary Kft.
1082 Budapest,
Futó utca 37-45.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Liptruzet 10 mg/10 mg filmtabletta
OGYI-T-22732/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
Liptruzet 10 mg/20 mg filmtabletta
OGYI-T-22732/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
Liptruzet 10 mg/40 mg filmtabletta
OGYI-T-22732/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
Liptruzet 10 mg/80 mg filmtabletta
OGYI-T-22732/04 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. október 6.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 25.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. szeptember 19.