Lisinopril Grindeks 20 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletta

Lisinopril Grindeks 10 mg tabletta

Lisinopril Grindeks 20 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletta:

5 mg lizinoprilt tartalmaz (lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként.

Lisinopril Grindeks 10 mg tabletta:

10 mg lizinoprilt tartalmaz (lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként.

Lisinopril Grindeks 20 mg tabletta:

20 mg lizinoprilt tartalmaz (lizinopril-dihidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletta

Fehér, kerek, sima felületű, bevonat nélküli, metszett élű tabletta. A tabletta átmérője 6 mm.

Lisinopril Grindeks 10 mg tabletta

Fehér, kerek, sima felületű, bevonat nélküli, metszett élű tabletta, egyik oldalán dupla bemetszéssel. A tabletta átmérője 8 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Lisinopril Grindeks 20 mg tabletta

Fehér, kerek, sima felületű, bevonat nélküli, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta átmérője 10 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia

Hypertonia kezelése felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és annál idősebb gyermekeknél.

Szívelégtelenség

Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése felnőtteknél.

Akut myocardialis infarctus

Hemodinamikailag stabil állapotú felnőtt betegek rövid távú (6 hetes) kezelése az acut myocardialis infarctust követő 24 órán belül.

Diabetes mellitus vesét érintő szövődményei

Vesebetegség kezelése 2-es típusú diabetesben és kezdődő nephropathiában szenvedő, hypertoniás felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A dózist egyénileg, a beteg klinikai jellemzői és vérnyomásválasza alapján kell beállítani (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Hypertonia

A lizinopril alkalmazható monoterápiában és más típusú vérnyomáscsökkentőkkel kombinációban is (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Kezdő dózis

Hypertoniás betegeknél a szokásos javasolt kezdő dózis 10 mg. Nagymértékben aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só- és/vagy volumenhiány esetén, cardialis decompensatióban vagy súlyos hypertoniában) a kezdő dózis bevételét követően nagymértékű vérnyomásesés jelentkezhet. Ilyen betegeknél 2,5–5 mg-os kezdő dózis javasolt, orvosi felügyelet mellett. Kisebb kezdő dózisra van szükség vesekárosodás esetén (lásd lent az 1. táblázatot).

Fenntartó dózis

A szokásos hatásos fenntartó dózis 20 mg naponta egyszer. Általánosságban, ha egy bizonyos dózisszinten a kívánt terápiás hatás nem alakul ki 2–4 hét alatt, a dózist tovább lehet emelni. A hosszú távú, kontrollos klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális napi dózis 80 mg volt.

Diuretikummal kezelt betegek

A Lisinopril Grindeks-kezelés megkezdését követően tünetekkel járó hypotonia jelentkezhet. Ennek azoknál a betegeknél nagyobb a valószínűsége, akiket aktuálisan diuretikummal kezelnek. Ezért elővigyázatossággal javasolt eljárni, mivel ezek a betegek volumen- és/vagy sóhiányosak lehetnek. Ha lehetséges, a diuretikum adását a Lisinopril Grindeks-kezelés elkezdése előtt 2–3 nappal le kell állítani. Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem lehet leállítani, a Lisinopril Grindeks-kezelést 5 mg-os dózissal kell elkezdeni. Monitorozni kell a vesefunkciót és a szérum káliumszintjét. A Lisinopril Grindeks ezt követő adagolását a vérnyomásválasz alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikum-kezelést újra lehet indítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Dózismódosítás vesekárosodásban

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a kreatinin-clearance alapján, az 1. táblázatban leírtak szerint kell meghatározni.

1. táblázat Dózismódosítás vesekárosodásban

* A dózist és/vagy az alkalmazás gyakoriságát a vérnyomásválasztól függően kell módosítani.

A dózist fokozatosan lehet emelni, amíg a vérnyomás a normál tartományba kerül vagy a maximális napi 40 mg dózisig.

Alkalmazása 6–16 éves, hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél

A javasolt kezdő dózis 2,5 mg naponta egyszer 20–< 50 kg testtömegű betegek, és 5 mg naponta egyszer a ≥ 50 kg testtömegű betegek számára. A dózist egyénileg kell meghatározni; 20–< 50 kg testtömegű betegek esetén a maximális napi dózis 20 mg, ≥ 50 kg testtömegű betegek esetében a maximális napi dózis 40 mg. A 0,61 mg/ttkg (vagy 40 mg) feletti dózisok alkalmazását gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében megfontolandó a kisebb kezdő dózis vagy a hosszabb adagolási intervallum alkalmazása.

Szívelégtelenség

Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a Lisinopril Grindeks adjuváns kezelésként alkalmazható a diuretikumok – illetve, ha szükséges – digitálisz glikozidok vagy béta-blokkolók mellett (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A Lisinopril Grindeks-kezelés napi egyszeri 2,5 mg-os dózisban kezdhető el, amit orvosi felügyelet mellett kell adni a vérnyomásra kifejtett kezdeti hatás meghatározása érdekében.

A Lisinopril Grindeks dózisát:

legfeljebb 10 mg-os lépésekben,

legalább 2 hetes időközönként kell emelni,

a beteg által tolerált legnagyobb, de maximum napi egyszeri 35 mg-os dózisig.

A dózist a betegek egyéni klinikai válasza alapján kell módosítani.

Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a tüneteket okozó hypotonia kockázata, pl. hyponatraemiával együtt vagy anélkül jelentkező sóhiány esetén, hypovolaemiás vagy erőteljes diuretikus kezelést kapó betegeknél, ezeket az állapotokat lehetőség szerint korrigálni kell a Lisinopril Grindeks-kezelés előtt. Monitorozni kell a vesefunkciót és a szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont).

Acut myocardialis infarctus

A betegeknek szükség szerint kapniuk kell a javasolt standard kezeléseket, pl. trombolitikumokat, acetilszalicilsavat és béta-blokkolókat. Az intravénás vagy transzdermális glicerin-trinitrát és a Lisinopril Grindeks alkalmazhatók egyidejűleg (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Kezdő dózis (az infarctust követő első 3 napban)

A Lisinopril Grindeks-kezelés a tünetek jelentkezését követő 24 órán belül elkezdhető. A kezelés nem kezdhető el, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm-nél alacsonyabb. A Lisinopril Grindeks első dózisa 5 mg szájon át, amit 24 óra múlva 5 mg, 48 óra múlva 10 mg, majd ezt követően naponta egyszer 10 mg követ. Azoknak a betegeknek, akiknek a szisztolés vérnyomása alacsony (120 Hgmm vagy alacsonyabb) a kezelés megkezdésekor vagy az infarctust követő első 3 napban, kisebb – 2,5 mg-os – dózist kell adni szájon át (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a Lisinopril Grindeks kezdő dózisát a beteg kreatinin-clearanc-e alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat).

Fenntartó dózis

A fenntartó dózis 10 mg naponta egyszer. Hypotonia (100 Hgmm vagy annál alacsonyabb szisztolés vérnyomás) jelentkezése esetén 5 mg-os napi fenntartó dózis alkalmazható, ami szükség esetén átmenetileg 2,5 mg-ra csökkenthető. Tartósan fennálló hypotonia esetén (szisztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy alacsonyabb több mint 1 órán át) a Lisinopril Grindeks-kezelést le kell állítani.

A kezelést 6 hétig kell folytatni, majd ezt követően a beteg állapotát újra kell értékelni. Szívelégtelenség tüneteinek jelentkezése esetén a Lisinopril Grindeks-kezelést folytatni kell (lásd 4.2 pont).

Diabetes mellitus veseszövődményei

2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegek kezelésére, kezdődő nephropathia esetén, a dózis 10 mg Lisinopril Grindeks naponta egyszer, ami szükség esetén napi egyszeri 20 mg-ra emelhető, a 90 Hgmm-nél alacsonyabb, ülve mért diasztolés vérnyomás elérésének érdekében.

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a Lisinopril Grindeks kezdő dózisát a beteg kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat).

Gyermekek és serdülők

A lizinopril biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a 6 évesnél idősebb hypertoniás gyermekek és serdülők esetében, de egyéb terápiás javallatban nem áll rendelkezésre tapasztalat (lásd 5.1 pont). A Lisinopril Grindeks alkalmazása gyermekek és serdülők esetében a hypertonián kívül más javallatban nem ajánlott.

A Lisinopril Grindeks alkalmazása nem javasolt 6 évesnél fiatalabb vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) (lásd 5.2 pont).

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem észleltek az életkorral összefüggő változást a gyógyszer hatásossági vagy biztonságossági profiljában. Ha azonban az előrehaladott életkor miatt a vesefunkció csökkent, az 1. táblázatban található irányelvek alapján kell meghatározni a Lisinopril Grindeks kezdő dózisát. Ezt követően a dózist a vérnyomásválasz alapján kell módosítani.

Vesetranszplantált betegek

Nincs tapasztalat a Lisinopril Grindeks közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért a Lisinopril Grindeks-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A Lisinopril Grindeks-et szájon át, naponta egyszer kell bevenni. A többi, naponta egyszer alkalmazandó gyógyszerhez hasonlóan a Lisinopril Grindeks-et is minden nap megközelítőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni. A Lisinopril Grindeks tabletta felszívódását az étkezés nem befolyásolja.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) inhibitorral szembeni túlérzékenység.

Korábbi ACE-inhibitor-kezeléssel kapcsolatban kialakult angioödéma az anamnézisben.

Szakubitril/valzartán-kezeléssel történő egyidejű alkalmazás. A Lisinopril Grindeks-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisának alkalmazását követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

Öröklött vagy idiopathiás angioödéma.

A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

A Lisinopril Grindeks egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tünetekkel járó hypotonia

Tünetekkel járó hypotonia ritkán észlelhető a szövődménymentes hypertoniás betegeknél. A lizinoprilt szedő hypertoniás betegeknél a hypotonia nagyobb valószínűséggel fordul elő volumenhiány (pl. diuretikum-kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás), vagy súlyos, reninfüggő hypertonia fennállása esetén (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, egyidejűleg fennálló veseelégtelenséggel vagy anélkül is, megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amit a nagy dózisú kacsdiuretikum alkalmazása, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás jelez. A tüneteket okozó hypotonia nagyobb kockázatának kitett betegeknél a kezelés elkezdését és a dózismódosítást szorosan kell monitorozni. Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre is, akiknél a nagymértékű vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat.

Hypotonia esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív válasz nem jelenti a további alkalmazás ellenjavallatát, ami általában probléma nélkül folytatható, miután volumenpótlásra a vérnyomás rendeződött.

Normál vagy alacsony vérnyomású, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a Lisinopril Grindeks alkalmazása esetén a vérnyomás tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem ad okot a kezelés leállítására. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükség lehet a Lisinopril Grindeks dózisának csökkentésére vagy a kezelés leállítására.

Hypotonia acut myocardialis infarctusban

A Lisinopril Grindeks-kezelést tilos elkezdeni acut myocardialis infarctusban azoknál a betegeknél, akiknél a vazodilatátor-kezelés után fennáll a további súlyos hemodinamikai romlás kockázata. Ilyen betegek azok, akiknek a szisztolés vérnyomása 100 Hgmm vagy alacsonyabb, illetve akik cardiogen sokkban szenvednek. Az infarctust követő első 3 napban a dózist csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy alacsonyabb. A fenntartó dózist 5 mg-ra vagy átmenetileg 2,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy alacsonyabb. Ha a hypotonia tartósan fennáll (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm-nél alacsonyabb több mint 1 órán át), a Lisinopril Grindeks-kezelést le kell állítani.

Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophias cardiomyopathia

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a Lisinopril Grindeks is csak elővigyázatossággal alkalmazható mitrális billentyű-stenosisban és a bal kamrai kiáramlási obstrukció (pl. aortastenosis vagy hypertrophias cardiomyopathia) esetén.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a Lisinopril Grindeks kezdeti adagolását a beteg kreatinin-clearance-e (lásd 1. táblázat a 4.2 pontban), ezt követően pedig a beteg kezelésre adott válasza alapján kell beállítani. A káliumszint és kreatininszint rutinszerű monitorozása ezen betegek szokásos orvosi kezelésének részét képezi.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-inhibitor-kezelés elkezdését követően jelentkező hypotonia tovább ronthatja a veseműködést. Ilyen helyzetben beszámoltak akut veseelégtelenségről, ami általában reverzibilis volt.

Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy a szoliter vese arteria renalisának stenosisában szenvedő, angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitorral kezelt egyes betegeknél a vér urea- és a szérum kreatininszintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés leállítása után általában rendeződött. Ez különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínű. Renovascularis hypertonia egyidejű fennállása esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, kis kezdő dózissal kell elkezdeni, és a dózist körültekintően kell titrálni. Mivel a diuretikum-kezelés a fentieket súlyosbíthatja, a Lisinopril Grindeks-kezelés első heteiben a diuretikum-kezelést le kell állítani és a vesefunkciót monitorozni kell.

Egyes hypertoniás betegeknél a renovascularis betegség fennállásának jele nélkül is észlelték a vér urea- és a szérum kreatininszintjének általában kismértékű és átmeneti emelkedését, különösen, ha a lizinoprilt diuretikummal együtt adták. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő előzetesen már fennálló vesekárosodás esetén. A diuretikum és/vagy a Lisinopril Grindeks dózisának csökkentése és/vagy alkalmazásának abbahagyása válhat szükségessé.

Acut myocardialis infarctusban a Lisinopril Grindeks-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél a vesekárosodás igazolódik, azaz 177 mikromol/l feletti szérum kreatininszint és/vagy 500 mg-ot meghaladó 24 órás fehérjeürítés esetén. Ha a vesekárosodás a Lisinopril Grindeks-kezelés alatt alakul ki (a szérum kreatininkoncentrációja meghaladja a 265 mikromol/l-t vagy a kezelés előtti érték kétszeresét), az orvosnak mérlegelnie kell a Lisinopril Grindeks-kezelés leállítását.

Túlérzékenység/angioödéma

Ritkán az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gége és/vagy a garat angioödemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitorral, köztük lizinoprillal, kezelt betegeknél. Ez a kezelés folyamán bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a Lisinopril Grindeks szedését azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést és monitorozást kell végezni, biztosítva, hogy a beteg elbocsátására csak a tünetek teljes megszűnését követően kerüljön sor. Még azokban az esetekben is tartós megfigyelésre lehet szükség, ahol csak a nyelvet érintő duzzanat nem okoz légzési nehézséget, mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés hatása kevésnek bizonyulhat.

Nagyon ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a gége és a nyelv ödémáját okozó angioödéma miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a gége vagy a garat érintett, nagy valószínűséggel légúti elzáródás alakul ki, különösen, ha az anamnézisben a légutakat érintő műtét szerepel. Ilyen esetben azonnal sürgősségi kezelést kell kezdeni. Ide tartozik az adrenalin alkalmazása és/vagy az átjárható légút biztosítása. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig.

Az angiotenzin-konvertáló-enzim-inhibitorok nagyobb arányban okoznak angioödémát fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-inhibitorral összefüggő angioödéma szerepel, az ACE-inhibitor alkalmazása alatt fokozott lehet az angioödéma kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Lisinopril Grindeks utolsó dózisának alkalmazását követően szabad elkezdeni. A Lisinopril Grindeks-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisának alkalmazását követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek, a racekadotril-, mTOR-gátló- és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges.

Anaphylactoid reakciók hemodializált betegeknél

Anaphylactoid reakciókról számoltak be high-flux membránok (pl. AN 69) alkalmazásával dializált, egyidejűleg ACE-inhibitorral kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán vagy másfajta vérnyomáscsökkentő alkalmazását.

Anaphylactoid reakciók alacsony denzitású lipoprotein- (LDL) aferezis alatt

ACE-inhibitort kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakció jelentkezését észlelték dextrán-szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein- (LDL) aferezis során. Ez a reakció elkerülhető volt, ha az egyes aferezisek előtt az ACE-inhibitor alkalmazását átmenetileg leállították.

Deszenzibilizáció

ACE-inhibitort kapó betegeknél a (pl. hártyásszárnyúak mérgével végzett) deszenzibilizáló-kezelés alatt tartós anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ezeknél a betegeknél el lehetett kerülni ezeket a reakciókat, ha az ACE-inhibitor alkalmazását átmenetileg leállították, de ismételten jelentkeztek, ha a gyógyszert véletlenül újra alkalmazták.

Májkárosodás

Nagyon ritkán az ACE-inhibitorokkal kapcsolatban egy cholestaticus sárgasággal kezdődő szindrómát észleltek, amely fulmináns necrosishoz és (esetenként) halálhoz vezet. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a Lisinopril Grindeks-et szedő betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy a májenzimértékek jelentősen emelkednek, a Lisinopril Grindeks szedését le kell állítani, és megfelelő orvosi utánkövetésre van szükség.

Neutropenia/Agranulocytosis

Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopaenia és anaemia jelentkezéséről számoltak be ACE-inhibitorokat szedő betegeknél. Normál veseműködésű és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél ritkán jelentkezik neutropenia. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-inhibitor alkalmazásának leállítását követően megszűnik. A Lisinopril Grindeks-et csak rendkívüli elővigyázatossággal szabad alkalmazni kollagén érbetegségben szenvedő, immunszuppresszáns kezelést kapó, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, vagy ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek egyes esetekben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a Lisinopril Grindeks-et ilyen betegeknél alkalmazzák, a fehérvérsejtszámot javasolt rendszeresen ellenőrizni, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló jelet észlelnek.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Igazolták, hogy az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát, ezért a RAAS az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelésre mindenképpen szükség van, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Rassz

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angioödémát fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél.

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a Lisinopril Grindeks is kevésbé hatékonyan csökkentheti a vérnyomást fekete bőrű betegeknél a nem fekete bőrűekhez képest, valószínűleg az alacsony reninszint nagyobb prevalenciája miatt a fekete bőrű hypertoniás populációban.

Köhögés

ACE-inhibitorok alkalmazása során köhögés jelentkezéséről számoltak be. A köhögés jellemzően nem produktív, tartósan fennáll, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-inhibitorok által kiváltott köhögés lehetőségét a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni.

Műtét/anesztézia

Nagy műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a Lisinopril Grindeks gátolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulás által kiváltott angiotenzin II-képződést. Ha hypotonia jelentkezik, és annak hátterében ezt a mechanizmust feltételezik, az állapot volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás a normál veseműködésű betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat vesekárosodásban szenvedő betegeknél, diabeteseseknél és/vagy káliumpótlókat (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumot (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), más, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszert (pl. heparin, trimetoprim vagy trimetoprim/szulfametoxazol kombináció, másnéven ko-trimoxazol), és különösen aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzin receptor-blokkolókat alkalmazó betegek esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, és a szérumkáliumszint és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).

Diabeteses betegek

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-inhibitor-kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítium és lizinopril együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Amennyiben terhességet állapítanak meg, az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén más kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérnyomáscsökkentők

A Lisinopril Grindeks vérnyomáscsökkentő hatását a vele egyidejűleg alkalmazott más vérnyomáscsökkentő szerek (pl. glicerin-trinitrát és egyéb nitrátok, illetve egyéb vazodilatátorok) fokozhatják. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle, RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Gyógyszerek, amelyek növelhetik az angioödéma előfordulásának kockázatát

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlókkal (pl. temszirolimusz, szirolimusz, everolimusz) vagy neutrális endopeptidáz- (NEP) gátlókkal (pl. racekadotril), vildaliptinnel vagy szöveti plazminogén aktivátorokkal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatával járhat (lásd 4.4 pont).

Diuretikumok

Ha diuretikummal egészítik ki a Lisinopril Grindeks-et szedő beteg kezelését, a vérnyomáscsökkentő hatás általában additív. A diuretikumot kapó betegeknél, és különösen azoknál, akiknél a diuretikum-kezelést a közelmúltban kezdték el, a Lisinopril Grindeks hozzáadása a kezeléshez esetenként nagymértékű vérnyomáscsökkenést okozhat. A Lisinopril Grindeks alkalmazása miatt kialakuló, tüneteket okozó hypotonia lehetősége a minimálisra csökkenthető, ha a diuretikum alkalmazását leállítják a Lisinopril Grindeks-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 és 4.2 pont).

Káliumpótlók, káliummegtakarító vízhajtók vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amelyek növelhetik a szérum káliumszintjét

Bár a szérum káliumszintje általában a normál tartományon belül marad, egyes lizinoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy a káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését okozhatják. Elővigyázatosság szükséges a Lisinopril Grindeks más, a szérum káliumszintjét növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a Lisinopril Grindeks együttes alkalmazása a fent említett gyógyszerekkel nem ajánlott. Amennyiben az együtt alkalmazás indokolt, csak elővigyázatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett lehet ezeket alkalmazni.

Ha a Lisinopril Grindeks-et káliumürítő diuretikummal adják együtt, a diuretikum-indukálta hypokalaemia javulhat.

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszintjének monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszintjének monitorozása.

Lítium

A lítium ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentrációinak reverzibilis emelkedéséről és toxikus hatásokról számoltak be. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát, és felerősítheti az ACE-inhibitorok miatt már fokozott lítiumtoxicitást. A Lisinopril Grindeks lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, de ha az egyidejű alkalmazás feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ≥ 3 g/nap dózisban

ACE-inhibitorok és nem-szteroid gyulladásgátlók (azaz acetilszalicilsav gyulladásgátló adagolási rendben, COX-2-gátlók és nem szelektív NSAID-készítmények) egyidejű alkalmazásakor előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-inhibitorok és a NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát, különösen előzetesen fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Az együttes alkalmazás körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. Ennek megfelelően javasolt a beteg megfelelő hidrálása, és megfontolandó a vesefunkció monitorozása a kezelés elején, majd a kezelés során rendszeresen.

Arany

Arany-injekció (pl. nátrium-aurotiomalát) alkalmazása után nitritoid reakciók (vazodilatációs tünetek, köztük kipirosodás, hányinger, szédülés és hypotonia, ami nagyon súlyos is lehet) előfordulását gyakrabban jelentették ACE-gátlókkal egyidejűleg kezelt betegeknél.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását.

Antidiabetikumok

Az epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-inhibitorok és az antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást, és ez a hypoglykaemia kockázatával jár. Ez a jelenség gyakoribbnak tűnt az egyidejű alkalmazás első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók, nitrátok

A Lisinopril Grindeks alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követően a teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Amennyiben terhességet állapítanak meg, az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén más kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okozhat (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második vagy harmadik trimeszterében történt, javasolt a magzati veseműködés és a koponya ultrahangos ellenőrzése.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőinél szorosan monitorozni kell a hypotonia kialakulását (lásd 4.3, 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel a lizinopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, a Lisinopril Grindeks alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt, és szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, amelynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság előfordulhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Lizinoprillel és más ACE-gátlókkal végzett kezeléskor az alábbi nemkívánatos hatásokat a következő gyakorisággal jelentették:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: a hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése.

Nagyon ritka: csontvelő-depresszió, anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis (lásd 4.4 pont), hemolyticus anaemia, lympadenopathia, autoimmun betegség.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon ritka: hypoglykaemia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek, valamint pszichiátriai kórképek

Gyakori: szédülés, fejfájás.

Nem gyakori: hangulatváltozások, paraesthesia, vertigo, ízérzékelési zavar, alvászavarok, hallucinációk.

Ritka: mentális zavartság, szaglószervi zavarok.

Nem ismert: depressziós tünetek, eszméletvesztés.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek, valamint érbetegségek és tünetek

Gyakori: orthostaticus hatások (beleértve a hypotoniát is).

Nem gyakori: myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis történés, valószínűleg a nagymértékű hypotonia következményeként a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont), palpitatiók, tachycardia, Raynaud-szindróma.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: köhögés.

Nem gyakori: rhinitis.

Nagyon ritka: bronchospasmus, sinusitis, allergiás alveolitis/eosinophil pneumonia.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: hasmenés, hányás.

Nem gyakori: hányinger, hasi fájdalom és emésztési zavarok.

Ritka: szájszárazság.

Nagyon ritka: pancreatitis, intestinalis angioödéma, hepatitis (hepatocellularis vagy cholestaticus), sárgaság és májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: bőrkiütés, pruritus.

Ritka: urticaria, alopecia, psoriasis, túlérzékenység/angioneurotikus ödéma az arcon, a végtagokon, az ajakon, a nyelven, a gégén és/vagy a garaton (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka: verejtékezés, pemphigus, toxikus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, cutan pseudolymphoma.

Beszámoltak olyan komplex tünetegyüttesről, amelyeben a következők közül egy vagy több fordulhat elő: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, antinuclearis antitest- (ANA) pozitivitás, emelkedett vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis, bőrkiütés, fényérzékenység vagy egyéb dermatológiai manifesztáció.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: veseműködési rendellenesség.

Ritka: uraemia, akut veseelégtelenség.

Nagyon ritka: oliguria/anuria.

Endokrin betegségek és tünetek

Ritka: nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma (SIADH).

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: impotencia.

Ritka: gynaecomastia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: fáradtság, asthenia.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nem gyakori: emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett szérum-kreatininszint és emelkedett májenzimszintek a vérben, hyperkalaemia.

Ritka: emelkedett szérum-bilirubinszint, hyponatraemia.

Klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a lizinoprilt a hypertoniás gyermekek és serdülők általában jól tolerálják, és a lizinopril biztonságossági profilja ebben a korcsoportban hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lizinopril humán túladagolásáról kevés adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei a következők lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

A túladagolást javasolt fiziológiás sóoldat intravénás infúzióban történő alkalmazásával kezelni. Hypotonia jelentkezése esetén a beteget Trendelenburg-helyzetbe kell fektetni. Ha megoldható, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolaminok alkalmazása is mérlegelhető. Ha a bevétel a közelmúltban történt, a Lisinopril Grindeks eliminációját elősegítő módszereket kell alkalmazni (pl. hánytatás, gyomormosás, adszorbens és nátrium-szulfát adása). A Lisinopril Grindeks a keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés indokolt. Az életfunkciókat, a szérum elektrolitértékeit és a kreatininkoncentrációt gyakran kell ellenőrizni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-inhibitorok, önmagukban, ATC kód: C09AA03

Hatásmechanizmus

A lizinopril egy peptidil-dipeptidáz-inhibitor. Gátolja az angiotenzin-konvertáló-enzimet (ACE), amely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vazokonstriktív peptiddé, az angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II stimulálja a mellékvesekéreg aldoszteronszekrécióját is. Az ACE gátlása az angiotenzin II koncentrációjának csökkenését okozza, ami csökkent vazopresszor-aktivitást és csökkent aldoszteronszekréciót eredményez. Az utóbbi csökkenés a szérum káliumszintjének emelkedését eredményezheti.

Farmakodinámiás hatások

Bár azt gondolják, hogy a lizinopril a vérnyomást elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szuppresszióján keresztül csökkenti, a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatású az alacsony reninszinttel rendelkező hypertoniás betegeknél is. Az ACE azonos a bradikinint lebontó kinináz II-vel. Még nem tisztázott, hogy az erős értágító hatással rendelkező peptid, a bradikinin emelkedett szintje szerepet játszik-e a lizinopril terápiás hatásában.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A lizinopril mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását szívelégtelenségben nagy dózisok (32,5 mg vagy 35 mg naponta egyszer) és kis dózisok (2,5 mg vagy 5 mg naponta egyszer) összehasonlításával vizsgálták. Egy 3164 beteg bevonásával végzett vizsgálatban, amely során a túlélő betegek utánkövetési időszaka 46 hónap (medián érték) volt, a nagy dózisú lizinopril-kezelés 12%-os kockázatcsökkenést eredményezett a bármely okból bekövetkező mortalitás és bármely ok miatti hospitalizáció (p = 0,002), és 8%-os kockázatcsökkenést a bármely okból bekövetkező mortalitás és a cardiovascularis ok miatti hospitalizáció (p = 0,036) kombinált végpontjában, a kis dózishoz viszonyítva. Megfigyelték a bármely okból bekövetkező mortalitás (8%; p = 0,128) és a cardiovascularis mortalitás (10%; p = 0,073) kockázatának csökkenését. Egy post-hoc elemzésben a szívelégtelenség következtében szükséges kórházi felvételek száma 24%-kal csökkent (p = 0,002) a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél, a kis dózissal összehasonlítva. A tünetekre vonatkozó előnyök a kis és a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél hasonlóak voltak.

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a mellékhatások a nagy és a kis dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél összetételben és számban is hasonlóak voltak. Az ACE-gátlás miatt kialakuló, várható hatások, mint a hypotonia vagy vesefunkció-változás, kezelhetők voltak, és a kezelést ezek miatt csak ritkán kellett leállítani. A köhögés a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél ritkább volt, mint a kis dózis alkalmazása esetén.

A GISSI-3 vizsgálatban, amelyben 2×2 faktoriális elrendezést alkalmaztak a 6 héten át monoterápiában vagy kombinációban adott lizinopril és glicerin-trinitrát hatásainak összehasonlítására a kontrollal szemben 19 394 olyan betegnél, akik a kezelést az acut myocardialis infarctust követő 24 órán belül megkapták, azt találták, hogy a lizinopril 11%-os, statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenést eredményezett a mortalitásban a kontrollhoz képest (2p = 0,03). A kockázatcsökkenés az önmagában alkalmazott glicerin-trinitráttal nem volt szignifikáns, de a lizinopril és a glicerin-trinitrát együttes alkalmazása szignifikáns, 17%-os kockázatcsökkenést eredményezett a mortalitásban a kontrollhoz képest (2p = 0,02). A mortalitás szempontjából előzetesen nagy kockázatúnak ítélt idősek (> 70 év) és nők alcsoportjában szignifikáns előnyt figyeltek meg a mortalitás és a szívfunkció kombinált végpontjában. Az összes betegre, valamint a nagy kockázatú alcsoportokra vonatkozó kombinált végpontok 6 hónap után szintén szignifikáns előnyt jelentettek a lizinoprillel vagy lizinopril plusz glicerin-trinitráttal 6 hétig kezelt betegeknél, ami a lizinopril preventív hatására utal. Mint minden vazodilatátor-kezelés esetén, a lizinopril-kezeléssel kapcsolatban is nőtt a hypotonia és vesekárosodás előfordulási gyakorisága, de ez nem okozott arányos emelkedést a mortalitásban.

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban, amely a lizinoprilt egy kalciumcsatorna-blokkolóval hasonlította össze 335 hypertoniás, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél, akiknél a kezdődő nephropathiát microalbuminuria jellemezte, a 12 hónapon át, naponta egyszer 10–20 mg dózisban adott lizinopril a szisztolés vérnyomást 13 Hgmm-rel, a diasztolés vérnyomást 10 Hgmm-rel, a vizelet albumin-exkréciós rátáját pedig 40%-kal csökkentette. A hasonló mértékű vérnyomáscsökkenést okozó kalciumcsatorna-blokkolóval összehasonlítva, a lizinoprillel kezeltek betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a vizelet albumin-exkréciós rátája, ami annak a bizonyítéka, hogy a lizinopril ACE-gátló hatása a microalbuminuriát a vérnyomáscsökkentő hatáson kívül, a veseszövetre kifejtett közvetlen hatáson keresztül is csökkentette.

A lizinopril-kezelés nem befolyásolja a vércukorkontrollt, ezt igazolja, hogy nem hat jelentős mértékben a glikált hemoglobin (HbA1c) szintjére.

A renin-angiotenzin rendszeren ható szerek

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin II-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegekkel végezték, akiknek az anamnézisében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegekkel végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás tekintetében, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-blokkolók ezért nem alkalmazhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE vizsgálat (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a kedvezőtlen kimenetelek kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, továbbá a mellékhatások és a súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és vesekárosodás) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Egy klinikai vizsgálatban, amelybe 115, 6–16 éves, hypertoniás gyermeket és serdülőt vontak be, az 50 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek és serdülők 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer, az 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők pedig 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer. A 2 hetes kezelés végén a naponta egyszer alkalmazott lizinopril dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomást a maradékhatás időpontjában, míg konzisztens antihipertenzív hatás az 1,25 mg-ot meghaladó dózisok mellett volt kimutatható.

Ezt a hatást megerősítette a megvonási fázis, amely során azoknál a betegeknél, akiket ekkor placebóra randomizáltak, a diasztolés vérnyomás körülbelül 9 Hgmm-rel emelkedett azokhoz képest, akiket továbbra is a lizinopril közepes és nagy dózisaival kezeltek. A lizinopril dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása állandónak bizonyult a következők szerint elkülönített demográfiai alcsoportokban: életkor, Tanner-stádium, nem és rassz.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lizinopril egy orálisan aktív nem szulfhidril ACE-inhibitor.

Felszívódás

A lizinopril per os alkalmazását követően a plazma csúcskoncentrációk 7 órán belül kialakulnak, bár acut myocardialis infarctusban a plazma csúcskoncentrációk kialakulásához szükséges idő trendszerűen, kismértékben megnyúlt. A vizeletből történő kinyerés alapján a lizinopril felszívódásának átlagos mértéke körülbelül 25%-os, a betegek közötti variabilitás 6–60% a vizsgált dózistartományban (5–80 mg). Az abszolút biohasznosulás a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél körülbelül 16%-ra csökken. A lizinopril felszívódását az étkezés nem befolyásolja.

Eloszlás

A lizinopril valószínűleg nem kötődik más plazmafehérjékhez, mint a keringő angiotenzin-konvertáló-enzimhez (ACE). Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a lizinopril csekély mértékben jut át a vér-agy gáton.

Elimináció

A lizinopril nem metabolizálódik, és teljes mértékben változatlan formában ürül ki a vizelettel. Több dózis alkalmazását követően a lizinopril effektív akkumulációs felezési ideje 12,6 óra. A lizinopril clearance-e egészséges alanyoknál körülbelül 50 ml/perc. A csökkenő szérumkoncentrációk elnyújtott terminális fázist eredményeznek, de ez nem okoz gyógyszerkumulációt. Ez a terminális fázis valószínűleg a szaturálható ACE-kötéseket mutatja, és nem arányos a beadott dózissal.

Májkárosodás

A májkárosodás cirrhosisos betegeknél a lizinopril felszívódásának (a vizeletből történő kinyerés alapján kb. 30%-os) csökkenését eredményezte, de az expozíció (körülbelül 50%-kal) nőtt az egészséges alanyokhoz viszonyítva a csökkent clearance következtében.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén csökken a vesén keresztül kiválasztódó lizinopril eliminációja, de ez a csökkenés csak akkor válik klinikailag jelentőssé, ha a glomerulusfiltrációs ráta 30 ml/perc alá csökken. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30–80 ml/perc) az átlagos AUC csak 13%-kal nő, míg súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 5–30 ml/perc) az AUC átlagos növekedése 4,5-szeres.

A lizinopril dialízissel eltávolítható. A 4 órás hemodialízis alatt a lizinopril-koncentráció átlagosan 60%-kal csökken, a dialízis-clearance 40 és 55 ml/perc között változik.

Szívelégtelenség

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a lizinopril-expozíció egészségesekkel összehasonlítva (az AUC átlagosan 125%), de a lizinopril vizeletből történő kinyerése alapján a felszívódás körülbelül 16%-kal csökkent az egészségesekkel összehasonlítva.

Gyermekek és serdülők

A lizinopril farmakokinetikai profilját 29, 6–16 éves, hypertoniás gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akiknél a glomerulusfiltrációs ráta 30 ml/perc/1,73 m2 fölött volt. 0,1–0,2 mg/ttkg dózisok alkalmazását követően a lizinopril a dinamikus egyensúlyi állapot maximális plazmakoncentrációját 6 órán belül érte el, a vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának mértéke kb. 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak a felnőtteknél korábban kapott értékekhez. Ebben a vizsgálatban az AUC- és a Cmax-értékek gyermekek és serdülők esetében megegyeztek a felnőttek esetében megfigyelt értékekkel.

Idősek

Időseknél magasabbak a vérszintek és nagyobb a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület is (körülbelül 60%-kal) a fiatalokkal összehasonlítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlókról, mint gyógyszerhatástani csoportról kimutatták, hogy a magzati fejlődés késői szakaszában káros hatásai vannak, magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket okoz, különösen a koponyán. Magzati toxicitásról, az intrauterin növekedés csökkenéséről és a ductus arteriosus záródásának elmaradásáról szintén beszámoltak. Ezek a fejlődési rendellenességek valószínűleg részben az ACE-gátlók közvetlenül a magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett hatásának, részben pedig az anyai hypotonia következtében csökkenő foetoplacentalis véráramlás során jelentkező ischaemiának és a csökkent magzati oxigén-/tápanyag-ellátásnak a következményei.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kalcium-hidrogénfoszfát

kukoricakeményítő

mannitol

kroszpovidon

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletta:

18 hónap

Lisinopril Grindeks 10 mg és 20 mg tabletta:

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletta:

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Lisinopril Grindeks 10 mg és 20 mg tabletta:

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db vagy 14 db tablettát tartalmazó Al/PVC/PVDC buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db vagy 98 db tabletta dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lettország

Tel: +371 67083205

Fax: +371 67083505

E-mail: grindeks@grindeks.lv

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Lisinopril Grindeks 5 mg tabletta

OGYI-T-24197/01 14×

OGYI-T-24197/02 28×

OGYI-T-24197/03 30×

OGYI-T-24197/04 56×

OGYI-T-24197/05 60×

OGYI-T-24197/06 84×

OGYI-T-24197/07 98×

Lisinopril Grindeks 10 mg tabletta

OGYI-T-24197/08 14×

OGYI-T-24197/09 28×

OGYI-T-24197/10 30×

OGYI-T-24197/11 56×

OGYI-T-24197/12 60×

OGYI-T-24197/13 84×

OGYI-T-24197/14 98×

Lisinopril Grindeks 20 mg tabletta

OGYI-T-24197/15 14×

OGYI-T-24197/16 28×

OGYI-T-24197/17 30×

OGYI-T-24197/18 56×

OGYI-T-24197/19 60×

OGYI-T-24197/20 84×

OGYI-T-24197/21 98×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 23.