1. A GYÓGYSZER NEVE
Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta
Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta
Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta
Tablettánként 10 mg lizinoprilt (dihidrátként) és 5 mg amlodipint (bezilátként) tartalmaz.
Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta
Tablettánként 20 mg lizinoprilt (dihidrátként) és 10 mg amlodipint (bezilátként) tartalmaz.
Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta
Tablettánként 20 mg lizinoprilt (dihidrátként) és 5 mg amlodipint (bezilátként) tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag: nátrium
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, kb. 8 mm átmérőjű, lapos felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „A+L” jelöléssel ellátva.
A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.
Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, kb. 11 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású „CF3” jelöléssel ellátva, a másik oldalán jelölés nélkül.
Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, kb. 11 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború tabletta. Egyik oldalán mélynyomású „CF2” jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél.
A Lisonorm azoknak a felnőtt betegeknek a számára javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknek a vérnyomása megfelelő egyensúlyban tartható ugyanazon a dózisszinten egyidejűleg adott, e készítménnyel azonos dózisú lizinoprillel és amlodipinnel.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A javasolt adag egy tabletta naponta. A maximális napi adag egy tabletta.
Általánosságban a fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára.
A Lisonorm csak azon betegek számára javallt, akiknél a lizinopril és az amlodipin dózisának titrálása során az optimális fenntartó adagot a Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta esetében 10 mg-ra és 5 mg-ra; a Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta esetében 20 mg-ra és 10 mg-ra, Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta esetében pedig 20 mg-ra és 5 mg-ra állították be.
Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a szabad kombináció összetevőinek egyéni titrálása mérlegelhető.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedő betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a lizinopril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani.
A veseműködést, a szérum kálium- és nátriumszinteket monitorozni kell a Lisonorm-kezelés ideje alatt. A veseműködés hanyatlása esetén abba kell hagyni a Lisonorm alkalmazását és helyette az összetevőit kell adni megfelelően beállított dózisban. Az amlodipin nem dializálható.
Májkárosodás
Az enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért az adagot körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegek számára az optimális kezdő- és fenntartó dózis megtalálása érdekében az adagot egyedileg, a lizinopril és az amlodipin összetevők dózisait külön‑külön titrálva kell beállítani.
Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin-adagolást a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani.
Gyermekek és serdülők (< 18 év)
A Lisonorm biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Idősek (> 65 év)
Idős betegek kezelését fokozott körültekintéssel kell végezni.
A klinikai vizsgálatok során nem fordult elő az amlodipin vagy a lizinopril hatásosságának vagy biztonságosságának életkorfüggő változása. Az idős betegek számára optimális fenntartó adag megtalálása érdekében a betegek adagját egyedileg, a lizinopril és az amlodipin összetevők dózisait külön-külön titrálva kell beállítani.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Mivel a felszívódását a táplálék nem befolyásolja, a Lisonorm tabletta az étkezésektől függetlenül szedhető.
4.3 Ellenjavallatok
A lizinoprillel kapcsolatosan
- Lizinoprillel vagy bármely más angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval (ACEI) szembeni túlérzékenység
- Angiooedema kórelőzménye, korábbi ACE-gátló kezeléshez kapcsolódóan
- Örökletes vagy idiopathiás angiooedema
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont)
- A Lisonorm tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
- Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Lisonorm-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).
Az amlodipinnel kapcsolatosan
- Amlodipinnel vagy bármely más dihidropiridin-származékkal szembeni túlérzékenység
- Súlyos hypotensio
- Shock (ideértve a cardiogen shockot is)
- A bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója (pl. súlyos fokú aortastenosis)
- Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.
A Lisonorm tablettához kapcsolódóan
Az egyes monokomponensekhez köthető összes fentebb részletezett ellenjavallat vonatkozik a Lisonorm fix kombinációra is.
A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az egyes monokomponensekhez köthető összes alább részletezett figyelmeztetés megfontolandó a Lisonorm fix kombinációkra is.
A lizinoprilhez kapcsolódóan
Tüneteket okozó hypotonia
Tüneteket okozó hypotonia ritkán észlelhető a szövődménymentes hypertoniás betegeknél.
A lizinoprilt kapó hypertoniás betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő hypotonia volumenhiány, pl. vízhajtó kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos renin-függő hypertonia esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél kísérő veseelégtelenséggel, vagy anélkül is megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú szívelégtelenségben fordul elő, amit a nagy dózisú kacsdiuretikum‑alkalmazás, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás jelez. A tüneteket okozó hypotonia szempontjából veszélyeztetett betegeknél a kezelés elkezdését és a dózismódosítást szorosan kell monitorozni. Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben, vagy cerebrovascularis betegségben szenvedőkre is, akiknél a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat.
Hypotonia esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív válasz nem jelenti a további adagolás ellenjavallatát, mivel a lizinopril általában probléma nélkül adagolható tovább, miután volumenpótlásra a vérnyomás rendeződött.
Normál vagy alacsony vérnyomású, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a lizinopril alkalmazása esetén a vérnyomás tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani kell, és emiatt általában nem kell leállítani a kezelést. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükség lehet a lizinopril dózisának csökkentésére vagy a lizinopril-kezelés leállítására.
Hypotonia akut myocardialis infarctusban
A lizinopril-kezelés nem kezdhető el akut myocardialis infarctusban azoknál a betegeknél, akiknél a vazodilatátor kezelés után fennáll a további súlyos hemodinamikai rosszabbodás veszélye. Ilyen betegek azok, akiknek a szisztolés vérnyomása 100 Hgmm vagy kevesebb, illetve akik cardiogen shockos állapotban vannak. Az infarctust követő első 3 napban a dózist csökkenteni kell, ha a szisztolés vérnyomás 120 Hgmm vagy kevesebb. A fenntartó dózist 5 mg-ra, vagy átmenetileg 2,5 mg-ra kell csökkenteni, ha a szisztolés vérnyomás 100 Hgmm vagy kevesebb. Ha a hypotonia tartósan fennáll (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm vagy kevesebb több mint 1 órán át), a lizinopril‑kezelést le kell állítani.
Az aorta- és mitrális billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a lizinoprilt elővigyázatosan kell adni a mitrális billentyű stenosisában és a balkamrai kiáramlási pálya obstrukciója, pl. aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia, esetén.
Vesekárosodás
Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) a lizinopril kezdő adagolását a beteg kreatinin-clearance-e, ezt követően pedig a beteg kezelésre adott válasza alapján kell beállítani. A kálium-, és kreatininszint rutinszerű monitorozása ezen betegek szokásos orvosi kezelésének részét képezi.
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló-kezelés elkezdését követően jelentkező hypotonia tovább ronthatja a veseműködést. Ilyen helyzetben jelentették akut veseelégtelenség jelentkezését, ami általában reverzibilis volt.
Bilateralis arteria renalis stenosis-ban vagy a szoliter vese arteria renalis stenosisában szenvedő, angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral kezelt egyes betegeknél a vér urea-, és a szérum kreatinin szintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés leállítása után általában rendeződött. Ez főleg veseelégtelen betegeknél valószínű. Renovascularis hypertonia egyidejű jelenléte esetén fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség veszélye. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett, alacsony kezdő dózissal kell elkezdeni, és a dózist óvatosan kell titrálni. Mivel a diuretikus kezelés a fentieket súlyosbíthatja, a lizinopril-kezelés első heteiben a diuretikus kezelést le kell állítani, és a vesefunkciót monitorozni kell.
Néhány hypertoniás betegnél a renovascularis betegség fennállásának jele nélkül is észlelték a vér urea-, és a szérum kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését, különösen, ha a lizinoprilt diuretikummal együtt adták. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő előzetesen már fennálló vesekárosodás esetén. Szükség lehet a dózis csökkentésére és/vagy a diuretikum és/vagy a lizinopril adásának leállítására.
Akut myocardialis infarctusban a lizinopril-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknél a kóros veseműködés nyilvánvaló, amit a 177 mikromol/l feletti szérum kreatinin és/vagy az 500 mg-ot meghaladó 24 órás fehérjeürítés jelez. Ha a vesekárosodás a lizinopril-kezelés alatt alakul ki (szérum kreatinin-koncentráció meghaladja a 265 mikromol/l-t vagy a kezelés előtti érték kétszeresét), az orvosnak mérlegelnie kell a lizinopril-kezelés leállítását.
Túlérzékenység, angiooedema
Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gége és/vagy a garat angiooedemáját „ritka” előfordulással jelentették angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral, köztük lizinoprillel kezelt betegeknél. Ez a kezelés folyamán bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a lizinoprilt azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést és monitorozást kell kezdeni, és a beteg csak a tünetek teljes megszűnését követően bocsátható el. Még azokban az esetekben is tartós megfigyelésre lehet szükség, ahol kizárólag a nyelvet érinti a duzzadás, és nem okoz légzési elégtelenséget, mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés hatása kevésnek bizonyulhat.
Nagyon ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek a gége és a nyelv ödémáját okozó angiooedema miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a hangrés vagy a gége érintett, nagy valószínűséggel légúti elzáródás alakul ki, különösen, ha az anamnézisben a légutakat érintő műtét szerepel. Ilyen esetben azonnal sürgősségi kezelést kell kezdeni. Ide tartozik az adrenalin adása és/vagy az átjárható légút biztosítása. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig.
Az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem‑feketebőrűeknél.
Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-gátlóval kapcsolatos angiooedema szerepel, fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata az ACE-gátló adása alatt (lásd 4.3 pont).
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a lizinopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A lizinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló-és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Anafilaktoid reakciók hemodializált betegeknél
Anafilaktoid reakció jelentkezését észlelték high-flux membránokkal (pl. AN 69) dializált, egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán használatát vagy másfajta vérnyomáscsökkentő alkalmazását.
Anafilaktoid reakciók low-density lipoprotein (LDL)-aferezis során
ACE-gátlót kapó betegeknél ritkán életveszélyes anafilaktoid reakció jelentkezését észlelték dextrán‑szulfáttal végzett low-density lipoprotein (LDL)-aferezis során. Ez a reakció elkerülhető volt, ha az egyes aferezisek előtt az ACE-gátló adását átmenetileg leállították.
Deszenzitizáció
ACE-gátlót kapó betegeknél a (pl. Hymenoptera venom-mal végzett) deszenzitizáló kezelés alatt tartós anafilaktoid reakciók jelentkeztek. Ezeknél a betegeknél ezeket a reakciókat el lehetett kerülni, ha az ACE-gátlót átmenetileg leállították, de ismételten jelentkeztek, ha a gyógyszerkészítményt véletlenül újra adták.
Májelégtelenség
Nagyon ritkán az ACE-gátlókkal kapcsolatban egy cholestaticus sárgasággal kezdődő szindrómát észleltek, amely fulmináns necrosishoz és (néha) halálhoz vezethet. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem tisztázott. Azoknál a lizinoprilt kapó betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy a májenzimértékek jelentősen emelkednek, a lizinopril adását le kell állítani, és megfelelő orvosi utánkövetésre van szükség.
Neutropenia/agranulocytosis
Neutropenia, agranulocytosis, trombocytopenia és anaemia jelentkezését észlelték ACE-gátlókat szedő betegeknél. Normál veseműködésű, és egyéb komplikáló tényezőtől mentes betegeknél neutropenia ritkán jelentkezik. A neutropenia és az agranulocytosis az ACE-gátló leállítását követően megszűnik. A lizinoprilt csak rendkívül óvatosan szabad alkalmazni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszáns-kezelést kapó, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, illetve ezen komplikáló tényezők kombinációja esetén, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek egyes esetekben nem reagáltak az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha a lizinoprilt ilyen betegeknek adják, rendszeresen javasolt ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, és figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet észlelnek.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van arra, hogy az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin‑II‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Etnikai különbségek
Az angiotenzin-konvertáló enziminhibitorok nagyobb incidenciával okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint a nem‑feketebőrűeknél.
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan, a lizinopril is kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű betegeknél a nem-feketebőrűekhez képest, valószínűleg a feketebőrű hypertoniás betegek közötti alacsony reninszint nagyobb prevalenciája miatt.
Köhögés
ACE-gátlók alkalmazása során köhögés jelentkezését észlelték. A köhögés jellemzően nem produktív, tartósan fennáll, és a kezelés leállítása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögés lehetőségét a köhögés differenciál-diagnózisa során figyelembe kell venni.
Sebészeti beavatkozás/anesztézia
Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett anesztézia során a lizinopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás által kiváltott angiotenzin-II-képződést.
Ha hypotonia jelentkezik, és annak hátterében ezt a mechanizmust feltételezik, az állapot volumenpótlással rendezhető.
Hyperkalaemia
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú, vagy diabeteses betegek esetén, és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító vízhajtók (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása, továbbá a szérum káliumszintet emelő egyéb gyógyszerek (pl. heparin, trimetoprim vagy a ko-trimoxazol, másnéven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. A fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).
Diabetes
Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-gátló-kezelés első hónapja alatt (lásd 4.5 pont).
Lítium
A lítium és lizinopril együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Terhesség
ACE-gátlóval történő kezelést a terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Az amlodipinhez kapcsolódóan
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
Szívelégtelenség
A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC‑értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség.
Idősek
Idősek esetében a dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható.
A Lisonorm tablettához kapcsolódóan
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A lizinoprillel kapcsolatos kölcsönhatások
Vérnyomáscsökkentők
A lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását a vele együttadott más vérnyomáscsökkentő szerek (pl. gliceril-trinitrát és egyéb nitrátok, illetve egyéb vazodilatátorok) fokozhatják.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Az angiooedema kockázatát növelő gyógyszerek
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz), vagy neutrális endopeptidáz (NEP) gátlókkal (pl. racekadotril), szöveti plazminogén aktivátorral vagy vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Diuretikumok
Ha diuretikummal egészítik ki a lizinoprilt kapó beteg kezelését, a vérnyomáscsökkentő hatás általában additív. A diuretikumot kapó betegeknél, és különösen azoknál, akiknél a vízhajtó kezelést a közelmúltban kezdték, a lizinopril hozzáadása a kezeléshez túlzott mértékű vérnyomáscsökkenést okozhat.
A tüneteket okozó hypotonia lehetősége a minimálisra csökkenthető, ha a diuretikum adását leállítják a lizinopril-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.4 és 4.2 pont).
Káliumpótlók, káliummegtakarító vízhajtók vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszintet növelő gyógyszerek
Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes lizinoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki, különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél. Elővigyázatosság szükséges a lizinopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a lizinopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni (lásd 4.4. pont).
Ciklosporin: Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin: Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Ha a lizinoprilt káliumürítő diuretikummal adják együtt, a diuretikum-indukálta hypokalaemia javulhat.
Lítium
Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása esetén a szérum lítium koncentrációk reverzibilis emelkedését és toxikus hatásokat észleltek. A tiazid diuretikumok egyidejű adása fokozhatja a lítiumtoxicitás kockázatát, és felerősítheti az ACE-gátlók miatt már fokozott lítiumtoxicitást.
A lizinopril alkalmazása lítiummal nem javasolt, de ha a kombináció feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszintet gondosan kell monitorozni (lásd 4.4 pont).
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve az acetilszalicilsavat is ≥ 3 g/nap dózisban
ACE-inhibitorok és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. az acetilszalicilsav gyulladásgátló adagolási rendben, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-készítmények) egyidejű alkalmazása során előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-inhibitorok és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkció rosszabbodásának ‑ beleértve az akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését is ‑ kockázatát megnövelheti, különösen az előzetesen fennálló rossz veseműködésű betegeknél. Ezek a hatások általában reverzibilisek. A kombináció alkalmazása óvatosságot igényel, különösen idős betegeknél. Ennek megfelelően a kezelés elején, majd a kezelés során időszakosan, javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása.
Arany
Arany-tartalmú (pl. nátrium-aurotiomalát) injekció alkalmazása után a nitritoid reakciókat (vazodilatációs tünetek, kimelegedés, hányinger, szédülés és hypotensio, ami nagyon súlyos is lehet) előfordulását gyakrabban jelentették az ACE-gátlókkal egyidejűleg kezelt betegeknél.
Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/érzéstelenítő szerek
Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE‑gátlókkal tovább csökkentheti a vérnyomást (lásd 4.4 pont).
Szimpatomimetikumok
A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
Antidiabetikumok
Az epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttadása fokozhatja a hypoglycaemia kockázatával járó vércukorszint‑csökkentő hatást. Ez a jelenség gyakoribbnak tűnik a kombinált kezelés első heteiben, valamint károsodott veseműködésű betegeknél.
Acetilszalicilsav, trombolitikumok, béta-blokkolók, nitrátok
A lizinopril alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), trombolitikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal.
Az amlodipinnel összefüggő kölcsönhatások
Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre
CYP3A4-inhibitorok
Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. A betegek klinikai megfigyelése javasolt, és ennek alapján a dózis módosítása szükséges lehet.
A klaritromicin a CYP3A4 egyik inhibitora. A hypotonia fokozott kockázata áll fenn a klaritromicint amlodipinnel együtt kapó betegeknél. A betegek szoros megfigyelése javasolt, ha az amlodipint klaritromicinnel egyidejűleg adagolják.
CYP3A4-induktorok
Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén.
Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve.
Dantrolén (infúzió)
Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.
Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre
Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásához.
Takrolimusz
Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechanizmusa még nem teljesen ismert. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell.
mTOR (mammalian target of rapamycin) - gátlók
Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.
Ciklosporin
Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát.
Szimvasztatin
10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegek esetében a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni.
Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin vagy warfarin farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A Lisonorm alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt és ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben.
Megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre tapasztalat a lizinopril és az amlodipin terhes nőkön történő alkalmazásáról. Azonban a terhesség alatt a hatóanyagok vagy nem ajánlottak vagy kontraindikáltak (az egyes hatóanyagokra vonatkozó részletes adatokat lásd alább).
A Lisonorm szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.4 pont).
A Lisonorm-kezelés terhesség alatt nem kezdhető el. Hacsak a Lisonorm tablettával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott.
A lizinoprillel kapcsolatosan
ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).
ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedésével kapcsolatos teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyítékok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg, és szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elindítani.
Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, javasolt a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése. ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell vizsgálni a hypotonia esetleges kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az amlodipinnel kapcsolatosan
Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították.
Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.
Szoptatás
Nem áll rendelkezésre adat a lizinopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan.
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3‑7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.
A készítmény alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt, hanem a szoptatás alatt ajánlott átállni olyan készítményre, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek esetén.
Termékenység
Megfelelően kontrollált klinikai vizsgálatokból nem áll rendelkezésre tapasztalat a lizinopril és az amlodipin termékenységre gyakorolt hatásáról.
Az amlodipinnel kapcsolatosan
Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermiumok fejének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben, a hímeknél, a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A lizinoprillel kapcsolatosan
Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor számításba kell venni, hogy esetenként szédülés és fáradtság jelentkezhet.
Az amlodipinnel kapcsolatosan
Az amlodipin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején.
Fentiek alapján a Lisonorm befolyásolhatja a járművezetői és gépkezelői képességet (különösen a kezelés kezdeti szakaszában).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Egy kontrollos klinikai vizsgálat (n = 195) során a mellékhatások előfordulási gyakorisága nem volt magasabb a mind a két hatóanyagot kapó résztvevőknél, mint a monoterápiában részesülő betegek esetében. A mellékhatások megegyeztek az amlodipin és/vagy a lizinopril alkalmazása során korábban már bejelentettekkel. A mellékhatások általában enyhék, múló jellegűek voltak és ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. A leggyakoribb mellékhatások a kombináció alkalmazása esetén a fejfájás (8%), a köhögés (5%) és a szédülés (3%) voltak.
A gyakoriságot a következőképpen definiálták: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A következő nemkívánatos gyógyszerhatásokról számoltak be a lizinoprillel és amlodipinnel külön‑külön végzett kezelés során:
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Lizinopril ADR |
Amlodipin ADR |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Ritka |
a hemoglobinszint csökkenése, a hematokritérték csökkenése | |
|
Nagyon ritka |
csontvelő-depressszió, agranulocytosis (lásd 4.4 pont), leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, haemolyticus anaemia, anaemia, lymphadenopathiák |
thrombocytopenia, leukocytopenia |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
autoimmun betegségek |
allergiás reakciók |
|
Nem ismert |
anafilaxiás/anafilaktoid reakció | ||
|
Endokrin betegségek |
Ritka |
inadekvát antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH) | |
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Nagyon ritka |
hypoglycaemia |
hyperglycaemia |
|
Pszichiátriai kórképek |
Nem gyakori |
hangulatváltozás, alvászavarok, hallucináció |
álmatlanság, hangulatváltozások (beleértve a szorongást), depresszió |
|
Ritka |
mentális zavartság |
zavartság |
|
|
Nem ismert |
depresszió | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
szédülés, fejfájás |
aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) |
|
Nem gyakori |
vertigo, paraesthesia, ízérzészavar |
ájulás, tremor, ízérzészavar, hypaesthesia, paraesthesia |
|
|
Ritka |
parosmia (szagérzés zavara) | ||
|
Nagyon ritka |
hypertonia, perifériás neuropathia |
||
|
Nem ismert |
ájulás |
extrapyramidalis zavar |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Gyakori |
látászavarok (beleértve a kettőslátást is) |
|
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
tinnitus |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Gyakori |
palpitatio |
|
|
Nem gyakori |
myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotensio következménye a nagy rizikójú betegeknél (lásd 4.4 pont), tachycardia, palpitatio |
arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció) |
|
|
Nagyon ritka |
myocardialis infarctus |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
Gyakori |
orthostaticus hatás (a hypotoniát is beleértve) |
kipirulás |
|
Nem gyakori |
cerebrovascularis történés, feltehetően a túlzott hypotensio következménye a nagy rizikójú betegeknél (lásd 4.4 pont), Raynaud-jelenség |
hypotonia |
|
|
Nagyon ritka |
vasculitis |
||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Gyakori |
köhögés |
nehézlégzés |
|
Nem gyakori |
rhinitis |
köhögés, rhinitis |
|
|
Nagyon ritka |
bronchospasmus, allergiás alveolitis/ eosinophil pneumonia, sinusitis | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
hasmenés, hányás |
hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) |
|
Nem gyakori |
hasi fájdalom, hányinger, emésztési zavar |
hányás, szájszárazság |
|
|
Ritka |
szájszárazság | ||
|
Nagyon ritka |
pancreatitis, intestinalis angiooedema |
pancreatitis, gastritis, gingiva-hyperplasia |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Nagyon ritka |
hepatitis - hepatocellularis vagy cholestaticus; icterus, májelégtelenség (lásd 4.4 pont) |
hepatitis, icterus, májenzim-emelkedés** |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
bőrkiütés, viszketés |
alopecia, bőrkiütés, exanthema, purpura, a bőr elszíneződése, verejtékezés, viszketés, csalánkiütés |
|
Ritka |
psoriasis, urticaria, alopecia túlérzékenység/ angioneuroticus oedema: angioneuroticus oedema az arcon, végtagokon, ajkakon, nyelven, gégefedőn és/vagy gégén (lásd 4.4 pont) | ||
|
Nagyon ritka |
toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, pemphigus, verejtékezés, cutan pseudolymphoma* |
erythema multiforme, angiooedema, exfoliatív dermatitis, Stevens‑Johnson szindróma, Quincke ödéma, fényérzékenység |
|
|
Nem ismert |
toxicus epidermalis necrolysis |
||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
bokaduzzanat, izomgörcsök |
|
|
Nem gyakori |
ízületi fájdalom, izomfájdalom, hátfájás |
||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Gyakori |
veseműködési zavar | |
|
Nem gyakori |
vizeletürítési zavar, nocturia, pollakisuria |
||
|
Ritka |
akut veseelégtelenség, uraemia | ||
|
Nagyon ritka |
oliguria/anuria | ||
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
impotencia |
impotencia, gynaecomastia |
|
Ritka |
gynaceomastia | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
ödéma |
|
|
Gyakori |
kimerültség, asthenia |
||
|
Nem gyakori |
kimerültség, asthenia |
mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Nem gyakori |
emelkedett vér karbamidszint, emelkedett szérum kreatininszint, hyperkalaemia, májenzimek emelkedése |
testtömeg-gyarapodás vagy testtömegcsökkenés |
|
Ritka |
emelkedett szérum bilirubinszint, hyponatraemia |
* Beszámoltak olyan tünetegyüttesről, amelyet a következők közül egy vagy több jellemezhet: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, pozitív antinuclearis antitest (ANA), a vörösvértest-süllyedés megemelkedése (ESR), eosinophilia, leukocytosis, bőrkiütés, fotoszenzitivitás vagy egyéb dermatológiai jelenségek.
** Az esetek többségében cholestasissal
Klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok azt mutatják, hogy a lizinoprilt általában jól tolerálják a hypertoniás gyermekek és serdülők, és a lizinopril biztonságossága ebben a korcsoportban hasonló, mint a felnőtteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Lisonorm tablettával történő humán túladagolásról nincs adat.
A lizinopril túladagolásával kapcsolatosan
Embernél történő túladagolásra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.
A túladagolás javasolt kezelése a fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Hypotonia esetén a beteget a shock-fektetésnek megfelelően kell pozicionálni. Angiotenzin-II infúziója és/vagy katekolaminok intravénás adása (ha megoldható) megfontolandó. Ha a túladagolás nemrég történt, a lizinopril eliminációjára kell törekedni (pl. hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát adása). A lizinopril a keringésből hemodialízissel távolítható el (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker-kezelés indokolt. Az életfunkciókat, a szérum eletrolitokat és a kreatininkoncentrációt gyakran kell ellenőrizni.
Az amlodipin túladagolásával kapcsolatosan
Emberben a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak.
Tünetek
A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról – beleértve a halálos kimenetelű shockot is – számoltak be.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin‑túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Kezelés
Túladagolás esetén, klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges.
Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet.
Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását.
Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással.
A Lisonorm túladagolása túlzott mértékű perifériás értágulatot eredményezhet jelentős hypotoniával, keringés-összeomlással, elektrolitzavarokkal, veseelégtelenséggel, hyperventilatióval, tachycardiával, szívdobogásérzéssel, bradycardiával, szédüléssel, szorongással, és köhögéssel. Tüneti kezelés (a beteg hanyatt fektetése, a szívműködés, légzés, vérnyomás, a folyadék- és elektrolit-háztartás, és a kreatininszintek monitorozása és szükség szerinti korrekciója) javasolt. Súlyos hypotonia esetén az alsó végtagokat fel kell emelni, és ha az intravénás folyadékpótlás nem vált ki kielégítő reakciót, akkor támogató kezelés mellett perifériás vazopresszor adása válhat szükségessé, amennyiben nem áll fenn ellenjavallat. Ha rendelkezésre áll, angiotenzin-II infúzió adása is mérlegelhető. Kálcium-glükonát intravénás adása elősegítheti a kalciumcsatorna-blokád megszüntetését.
A lizinopril hemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből. A magas fluxusú poliakrilonitril membrán a dialízis alatt kerülendő.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók, lizinopril és amlodipin, ATC kód: C09BB03
A Lisonorm állandó dózisú kombinációként tartalmazza a lizinopril és az amlodipin hatóanyagokat.
Lizinopril
Hatásmechanizmus
A lizinopril egy peptidil‑dipeptidáz inhibitor. Azt az angiotenzin‑konvertáló enzimet (ACE) gátolja, amely katalizálja az angiotenzin-I átalakulását a vazokonstriktor peptid angiotenzin-II‑vé. Az angiotenzin-II a mellékvesekéreg aldoszteron-szekrécióját is serkenti. Az ACE‑gátlás csökkenti az angiotenzin-II koncentrációját, aminek eredménye a csökkent vazopresszor-aktivitás és ugyancsak csökkent aldoszteron-szekréció. Ez utóbbi csökkenése emelkedett szérum káliumkoncentrációt eredményezhet.
Farmakodinámiás hatások
Ugyan a lizinopril vérnyomáscsökkentő hatását vélhetően főként a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer működésének felfüggesztésén keresztül éri el, ennek ellenére az alacsony reninszint miatti hypertoniában is antihipertenzív hatásúnak bizonyult. Az ACE azonos a bradikinint lebontó kinináz-II emzimmel. Nem derült még fény arra, hogy az erős vazodilatátor peptid, a bradikinin emelkedett szintje szerepet játszik‑e a lizinopril terápiás hatásában.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Szívelégtelenségben a lizinopril mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatását magas (32,5 mg vagy 35 mg naponta egyszer) és alacsony (2,5 mg vagy 5 mg naponta egyszer) dózisok összehasonlításán keresztül vizsgálták. Egy, 3164 beteg bevonásával végzett, a túlélő betegeket átlagosan 46 hónapig nyomon követő vizsgálatban az alacsony dózissal történt összehasonlításban a nagydózisú lizinopril 12%‑os kockázatcsökkenést eredményezett az összetett végpont, vagyis a bármilyen okból bekövetkező halálozás, és a szintén bármilyen okból történő hospitalizáció (p = 0,002), illetve 8%‑os kockázatcsökkenést a bármilyen okból bekövetkező halálozás és a cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció (p = 0,036) tekintetében. Kockázatcsökkenés volt megfigyelhető a bármilyen ok miatt bekövetkező (8%; p = 0,128), illetve a cardiovascularis mortalitásban (10%; p = 0,073) is. Egy post‑hoc analízisben a szívelégtelenség miatt hospitalizált betegek száma 24%‑kal (p = 0,002) csökkent a nagydózisú lizinopril alkalmazásakor, szemben az alacsony dózisokkal. A tünetek tekintetében az előnyös hatások hasonlóak voltak mind a magas, mind az alacsony lizinopril dózisokkal kezelt betegeknél.
A vizsgálat eredményei szerint az összesített mellékhatás-profilok mind természetükben, mind számukban hasonlóak voltak a magas, illetve alacsony lizinopril adagot kapó betegeknél. Az ACE‑gátlásból eredő, olyan várható események, mint a hypotonia vagy a megváltozott vesefunkció jól kezelhetőek voltak és csupán ritkán vezettek a kezelés felfüggesztéséhez. A köhögés kisebb gyakorisággal fordult elő a nagy dózisú lizinoprillel kezelt betegeknél, mint alacsony dózisoknál.
A GISSI‑3 vizsgálatban 2×2 faktoriális elrendezést alkalmaztak a 6 héten keresztül önmagában, illetve kombinációs kezelésben alkalmazott lizinopril és gliceril‑trinitrát hatásainak összehasonlítására a kontroll-csoporttal, melynek során 19 394 beteget részesítettek kezelésben az acut myocardialis infarctus bekövetkezte utáni 24 órán belül, és melynek eredményeként a lizinopril 11%‑os, statisztikailag szignifikáns kockázatcsökkenést ért el a mortalitásban a kontroll-csoporttal szemben (2p = 0,03). A gliceril‑trinitrátnál tapasztalható kockázatcsökkenés nem volt szignifikáns, viszont a lizinopril és gliceril‑trinitrát kombináció a mortalitás 17%‑os, jelentős kockázatcsökkenését eredményezte a kontroll-csoporthoz viszonyítva (2p = 0,02). A mortalitás terén előzetesen magas kockázatúnak tekintett idősek (70 év feletti életkor) és a nőbetegek alcsoportjaiban szignifikáns előnyt figyeltek meg a mortalitás és cardialis funkció kombinált végpontja tekintetében. Hat hónap után a minden betegre, továbbá a magas kockázatú alcsoportokra vonatkozó kombinált végpontban szignifikáns előnyök mutatkoztak a lizinoprillel vagy lizinopril és gliceril‑trinitrát kombinációjával 6 hétig kezelt betegeknél, ami a lizinopril preventív hatását bizonyítja. Ahogyan az bármilyen vazodilatátor‑kezelésnél várható, a lizinopril‑terápia a hypotonia és renalis diszfunkció eseteinek megnövekedett előfordulási gyakoriságával volt összefüggésbe hozható, de ezek az események nem okoztak arányos mortalitás-növekedést.
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatban, amelynek során a lizinoprilt hasonlították össze egy kalciumcsatorna‑blokkolóval, a résztvevő 335 hypertoniás, mikroalbuminuriával együtt fennálló incipiens nephropathiával kísért, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél a naponta egyszer, 12 hónapon keresztül adott 10‑20 mg közötti lizinopril dózis a szisztolés/diasztolés vérnyomást 13/10 Hgmm‑rel, a vizeletbe történő albumin-exkréciós rátát pedig 40%‑al csökkentette. A hasonló arányú vérnyomáscsökkenést előidéző kalciumcsatorna‑blokkolóval történő összehasonlítás során a lizinoprillel kezelt betegeknél a vizeletbe irányuló albumin-kiválasztás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenése volt tapasztalható, ami bizonyítja, hogy a lizinopril ACE‑gátló hatása a vérnyomáscsökkentő hatáson felül a veseszövetekre gyakorolt közvetlen mechanizmuson keresztül csökkenti a mikroalbuminuriát.
A lizinopril‑kezelés nem befolyásolja a glikémiás kontrollt, amit a glikált hemoglobinra (HbA1c) gyakorolt szignifikáns hatás hiánya is alátámaszt.
Renin-angiotenzin rendszeren ható szerek
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin‑II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
Gyermekek és serdülők
Egy klinikai vizsgálatban, amelybe 115, 6‑16 éves, hypertoniás gyermeket és serdülőt vontak be, az 50 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők 0,625 mg, 2,5 mg vagy 20 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer, és az 50 kg vagy azt meghaladó testtömegű gyermekek és serdülők 1,25 mg, 5 mg vagy 40 mg lizinoprilt kaptak naponta egyszer. A 2 hetes kezelés végén a naponta egyszer alkalmazott lizinopril dózisfüggő módon csökkentette a vérnyomás mélyponti („trough blood pressure”) értékét az 1,25 mg-nál magasabb dózisoknál tapasztalt tartós antihipertenzív hatás mellett.
Ez a hatás beigazolódott a kezelés visszavonásakor, amikor a diasztolés nyomás kb. 9 Hgmm-rel magasabbra emelkedett a placebocsoportban, mint a közepes vagy nagy dózisú lizinoprilt kapó betegek csoportjában. A lizinopril dózisfüggő antihipertenzív hatása kiegyensúlyozott volt a különböző demográfiai alcsoportokban: életkor, Tanner stádium, nem és etnikum.
Amlodipin
Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizom sejtjeibe.
Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.
Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:
- Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.
- Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetén (Prinzmetal vagy variáns angina).
Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.
Angina pectorisban szenvedő betegeknél az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST‑depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta‑szükségletet.
Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.
Szívelégtelenség
Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint, az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.
Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin‑konvertáló enzim (ACE)‑gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.
Egy amlodipinel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.‑IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinhez a tüdőödémáról szóló jelentések megnövekedett száma társult.
„Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT)
Az „Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében” elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-közepes fokú hypertoniában hasonlították össze az újabb terápiás protokollokat: 2,5‑10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna‑blokkoló) és/vagy 10‑40 mg/nap lizinopril (ACE‑gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid‑típusú diuretikum (12,5‑25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel.
Összesen 33 357 számú 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban, és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más, dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), II. típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra‑hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%).
Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség, vagy nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin‑alapú, ill. a klórtalidon‑alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90‑1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardivoscularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin‑csoportban a klórtalidon‑csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,25‑1,52; p < 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon‑alapú kezelés között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89‑1,02; p = 0,20).
Gyermekek és serdülők (6 éves és annál idősebb)
Egy, 268 túlnyomórészt secundaer hypertoniában szenvedő, 6‑17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, a pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében, a gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Lizinopril
A lizinopril orálisan aktív, szulfhidril csoportot nem tartalmazó ACE-gátló.
Felszívódás
Per os alkalmazás után a lizinopril a maximális plazmakoncentrációt kb. 7 óra múlva éri el, bár akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció maximuma némi késéssel volt megfigyelhető. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának átlagos mértéke kb. 25% a vizsgált 5‑80 mg dózistartományban. Az egyéni értékek 6‑60% között változhatnak. A lizinopril abszolút biológiai hasznosulása kb. 16%-ra csökken szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A lizinopril felszívódását a táplálék nem befolyásolja.
Eloszlás
A lizinopril nem kötődik a keringő ACE-en kívül más szérum fehérjéhez. Patkányokon végzett kísérletek alapján a lizinopril csak kismértékben jut át a vér-agy gáton.
Elimináció
A lizinopril nem metabolizálódik, és teljes mértékben változatlan formában a vizelettel ürül. Többszöri adás után a lizinopril akkumulációs effektív féléletideje 12,6 óra. Egészséges emberekben a lizinopril‑clearence hozzávetőleg 50 ml/perc. A csökkenő szérumkoncentrációk elnyújtott terminális fázist eredményeznek, de ez nem okoz hatóanyagkumulációt. Ez a terminális fázis valószínűleg a szaturálható ACE-kötéseket mutatja, és nem arányos a beadott dózissal.
Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban
Májkárosodás
Cirrhosisos betegekben a rossz májfunkció következtében csökken a lizinopril abszorpciója (a vizelettel törénő kiválasztás alapján kalkulálva kb. 30%-kal), ugyanakkor a csökkent kiürülés eredményeként nő a lizinopril-expozíció (közel 50%-kal) az egészséges emberekéhez képest.
Vesekárosodás
Kóros vesefunkció csökkenti a lizinopril eliminációját, mely a vesén keresztül ürül. Ez a csökkenés csak akkor válik klinikailag jelentőssé, ha a glomeruláris filtráció mértéke 30 ml/percnél kisebb. Enyhe és közepes vesekárosodás (kreatinin‑clearence: 30‑80 ml/perc) esetén az átlagos AUC csak 13%-kal emelkedett, míg súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearence: 5‑30 ml/perc) esetén az AUC‑érték átlaga a normális 4,5-szeresére nőtt. A lizinopril dialízissel eltávolítható. 4 órás dialízis során a plazma lizinopril koncentrációja átlagosan 60%-kal csökken, a dialízis-clearance 40‑55 ml/perc.
Szívelégtelenség
Szívelégtelenségben a lizinopril-expozíció az egészséges emberekéhez képest nő (az AUC-érték kb. 125%-kal nagyobb). Ugyanakkor, a lizinopril vizelettel történő kiválasztása alapján kalkulálva, a felszívódás kb. 16%-ra csökken az egészséges emberekéhez képest.
Gyermekek és serdülők
A lizinopril farmakokinetikai tulajdonságait 29, 6‑16 éves korú, hypertoniás gyermek és serdülő esetében vizsgálták, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája 30 ml/perc/1,73 m2 fölött volt. 0,1‑0,2 mg/kg dózisok alkalmazását követően, a lizinopril az egyensúlyi állapotban mért maximális plazmakoncentrációt 6 óra múlva érte el. A vizelettel kiürített mennyiség alapján a lizinopril felszívódásának mértéke kb. 28% volt. Ezek az értékek hasonlóak a felnőtteknél korábban kapott értékekhez.
Az AUC- és a cmax‑értékek gyermekek esetében ebben a vizsgálatban megegyeztek a felnőttek esetében megfigyelt értékekkel.
Idősek
Időseknél magasabbak a vérszintek és nagyobb a koncentráció-idő görbe alatti terület is (körülbelül 60%-kal) a fiatalokkal összehasonlítva.
Amlodipin
Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje‑kötődés
Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6–12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64‑80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.
Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel.
Biotranszformáció és elimináció
A terminális felezési idő 35‑50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.
Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban
Májkárosodás
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin‑clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.
Idősek
A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyeknél hasonló. Idős betegeknél az amlodipin‑clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.
Gyermekek és serdülők
Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74, hypertoniában szenvedő, 1‑17 éves gyermek részvételével (34 beteg 6‑12 éves korú és 28 beteg 13‑17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. A 6-12 éves gyermekeknél a jellemző orális clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, a 13‑17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre.
Állandó dózisú kombináció
A Lisonorm hatóanyagai között nem írtak le farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A farmakokinetikai paraméterek (AUC, cmax, tmax, felezési idő) nem különböztek a külön-külön adott összetevők értékeitől.
A táplálék nem befolyásolja a Lisonorm hatóanyagainak a felszívódását a tápcsatornából.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Preklinikai vizsgálatokat nem végeztek a lizinopril-amlodipin kombinációval.
Lizinopril
A hagyományos – általános farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a lizinopril nem jelent különleges veszélyt az emberre.
Az ACE-gátlókról, mint gyógyszerhatástani csoportról kimutatták, hogy a magzati fejlődés késői szakaszában magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket okoz, különösen a koponya esetében. Magzati károsodásként az intrauterin növekedés csökkenéséről és a ductus arteriosus záródásának az elmaradásáról is beszámoltak. Ezek a fejlődési rendellenességek valószínűleg részben az ACE-gátlók közvetlenül a magzati renin-angiotenzin rendszerre kifejtett hatásának, részben pedig az anyai hypotensio következtében csökkenő magzati-placentalis véráramlás miatt jelentkező ishaemiának és a csökkenő oxigén-/tápanyag-ellátásnak a következményei.
Amlodipin
Reprodukciós toxicitás
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg-ra vonatkoztatva.
Fertilitás károsodása
Legfeljebb 10 mg/ttkg/napi dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan javasolt 10 mg/nap javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon- (FSH) és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.
Karcinogenitás, mutagenitás
Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt napi 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.
A mutagenitási vizsgálatok hatóanyaggal kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.
*50 kg-os testtömeget véve alapul.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz
karboximetilkeményítő-nátrium (A-típus)
magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta:
4 év
Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta:
3 év
Lisonorm 20 mg/ 5mg tabletta:
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta:
30 db vagy 90 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Lisonorm Forte 20 mg/ 10 mg tabletta:
30 db vagy 90 db tabletta, fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta:
30 db vagy 90 db tabletta, fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Richter Gedeon Nyrt.
1103 Budapest
Gyömrői út 19-21.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-9684/01 Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta 30 db
OGYI-T-9684/02 Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta 30 db
OGYI-T-9684/03 Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta 90 db
OGYI-T-9684/04 Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta 30 db
OGYI-T-9684/05 Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta 90 db
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
Lisonorm 10 mg/5 mg tabletta: 2004. április 30.
Lisonorm Forte 20 mg/10 mg tabletta: 2009. december 9.
Lisonorm 20 mg/5 mg tabletta: 2012. április 25.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. január 29.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. augusztus 15.