1. A GYÓGYSZER NEVE
Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg lopinavir filmtablettánként, 50 mg ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásnövelővel.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
A Lopinavir / Ritonavir Accord sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű, körülbelül 19,0 mm hosszúságú és 10,2 mm szélességű filmtabletta, melynek egyik oldalán mélynyomásos „H”, másik oldalán „L3” jelölés van feltüntetve.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lopinavir / Ritonavir Accord más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva humán immundeficiencia vírussal (HIV‑1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallt.
A Lopinavir / Ritonavir Accord‑kezelést proteáz‑inhibitorral már kezelt HIV‑1 fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd 4.4 pont és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot csak HIV‑fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel.
A Lopinavir / Ritonavir Accord filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.
Adagolás
Felnőttek és serdülők: a Lopinavir / Ritonavir Accord filmtabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két 200/50 mg‑os tabletta) naponta kétszer, táplálékkal vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezelése érdekében a napi egyszeri adagolást tartják fontosnak, a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg‑os adagban (négy, 200/50 mg‑os tabletta), étkezéssel együtt vagy anélkül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés, proteáz‑inhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb, mint 3 PI‑mutáció, a populáció teljes jellemzését lásd az 5.1 pontban) figyelhető meg, és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd 5.1 pont) és a hasmenés magasabb kockázatát (lásd 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén. Nyelési nehézséggel küzdő betegek számára kereskedelmi forgalomban van egy belsőleges oldat.
Gyermekek és serdülők (2 éves és idősebb életkor): legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m2 feletti testfelszínű* gyermekek esetében a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta felnőtt adagja (400/100 mg naponta kétszer) alkalmazható. A 200/50 mg‑os tabletta nem alkalmas 40 kg‑nál alacsonyabb testtömegű vagy 0,5‑1,4 m2 közötti testfelszínű gyermekek kezelésére. A jelenleg elérhető adatok alapján a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta nem alkalmazható naponta egyszer gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont).
* A testfelszín a következő egyenlet alapján számítható ki:
Testfelszín (m2) = √ (magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600)
2 évesnél fiatalabb gyermekek: a Lopinavir / Ritonavir Accord biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Egyidejűleg alkalmazott kezelés: efavirenz vagy nevirapin
Az alábbi táblázat a testfelszín alapján adagolási útmutatót tartalmaz gyermekeknek a Lopinavir / Ritonavir Accord filmtablettákra, amikor a kezelés efavirenzzel vagy nevirapinnal kombinációban történik.
|
Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzzel vagy nevirapinnal való egyidejű kezelés esetén |
|
|
Testfelszín (m2) |
Ajánlott lopinavir/ritonavir adagolás (mg) naponta kétszer. |
|
≥ 0,5‑< 0,8 |
200/50 mg |
|
≥ 0,8‑< 1,2 |
300/75 mg* |
|
≥ 1,2‑< 1,4 |
400/100 mg |
|
≥ 1,4 |
500/125 mg* |
* Ez az adag nem érhető el jelen készítménnyel, 100/25 mg-os hatáserősség szükséges. A 100/25 mg-os hatáserősségű lopinavir/ritonavir elérhetőségét ellenőrizni kell más gyártóknál.
A Lopinavir / Ritonavir Accord filmtablettákat tilos szétrágni, széttörni vagy porrá törni.
Májkárosodás: Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél a lopinavir-expozíció körülbelül 30%‑os emelkedését észlelték, melynek azonban klinikai következménye nem várható (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás: mivel a lopinavir és a ritonavir renalis clearance‑e elhanyagolható, ezért a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat.
Terhesség és postpartum
A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges terhesség során és szülést követően módosítani.
A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása nem ajánlott terhes nőknek a farmakokinetikai és klinikai adatok hiánya miatt.
Az alkalmazás módja
A Lopinavir / Ritonavir Accord filmtablettákat szájon át kell alkalmazni, egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy porrá törni. A Lopinavir / Ritonavir Accord tabletták étkezéstől függetlenül szedhetők.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májelégtelenség
A Lopinavir / Ritonavir Accord lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a CYP3A izoenzim inhibitora. A Lopinavir / Ritonavir Accord nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance‑e erősen CYP3A‑függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:
|
Gyógyszerosztályok |
Gyógyszerek az osztályon belül |
Magyarázat |
|
Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz |
||
|
Alfa1‑adrenoreceptor antagonista |
Alfuzozin |
Az alfuzozin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami súlyos hypotoniát eredményezhet. Az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). |
|
Antianginás szerek |
Ranolazin |
A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). |
|
Antiarrhythmiás szerek |
Amiodaron, dronedaron |
Az amiodaron és a dronedaron plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos mellékhatások kockázata megnő. (lásd 4.5 pont). |
|
Antibiotikum |
Fuzidinsav |
A fuzidinsav plazmakoncentrációja magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések esetén a fuzidinsav egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). |
|
Daganatellenes szerek |
Neratinib |
A neratinib plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életetveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). |
|
Venetoklax |
A venetoklax plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a tumorlízis-szindróma kockázata megnő a gyógyszer adagolásának kezdetekor, valamint a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). |
|
|
Köszvényellenes szer |
Kolchicin |
A kolchicin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). |
|
Antihisztaminok |
Asztemizol, terfenadin |
Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a hatóanyagok fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). |
|
Antipszichotikumok / neuroleptikumok |
Lurazidon |
A lurazidon plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért a lehetséges súlyos és/vagy életet veszélyeztető reakciók kockázata megnőhet (lásd 4.5 pont). |
|
Pimozid |
A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). |
|
|
Kvetiapin |
Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comához vezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). |
|
|
Ergot alkaloidok |
Dihidro‑ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil‑ergonovin |
Az ergotszármazékok plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot‑intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz és ischaemiához vezethet (lásd 4.5 pont). |
|
Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok |
Ciszaprid |
A ciszaprid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). |
|
Közvetlenül ható vírusellenes szerek a hepatitis C vírus kezelésére |
Elbasvir/grazoprevir Ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir daszabuvirral vagy anélkül |
A GPT-szint emelkedésének kockázata nő (lásd 4.5 pont). A paritaprevir plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért a GPT-szint emelkedésének kockázata nő (lásd 4.5 pont). |
|
Lipidszint-módosító gyógyszerek HMG‑CoA‑reduktáz gátlók |
Lovasztatin, szimvastatin |
A lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – kockázata (lásd 4.5 pont) |
|
Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTTP) inhibitorok |
Lomitapid |
A lomitapid plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd 4.5 pont). |
|
Foszfodiészteráz (PDE5) gátlók |
Avanafil |
Megnövekedett avanafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). |
|
Szildenafil |
Ellenjavallt, ha csak pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniát és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilis dysfunctioban szenvedő betegeknél. |
|
|
Vardenafil |
A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont). |
|
|
Szedatívumok, altatószerek |
Orális midazolám, triazolám |
Az orális midazolám és triazolám plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és a légzésdepresszió kockázatát fokozzák. A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5 pontot. |
|
Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz |
||
|
Gyógynövények |
Közönséges orbáncfű |
A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények a lopinavir‑ és a ritonavir‑plazmakoncentráció csökkenésének és a klinikai hatásosságuk csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Egyéb betegségben szenvedő betegek
Májkárosodás: a Lopinavir / Ritonavir Accord biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem igazolták. A Lopinavir / Ritonavir Accord alkalmazása súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos, májjal kapcsolatos mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén el kell olvasni e készítmények Alkalmazási előírásait.
Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért ezen esetekben a májfunkció monitorozása szükséges, a szokásos gyakorlatnak megfelelően. Ha ezeknél a betegeknél a májfunkció rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.
A más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint‑emelkedéssel járó vagy anélküli emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV‑1 vírussal fertőzötteknél, és posztexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.
A lopinavir/ritonavir‑kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.
Vesekárosodás: mivel a lopinavir és a ritonavir vese clearance‑e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo‑ vagy peritoneális dialízissel.
Hemofília: proteáz‑inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőr-haematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII‑as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz‑inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló‑kezelés és a fenti jelenségek között ok‑okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofíliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.
Pancreatitis
Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglyceridaemia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint‑emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat az emelkedett trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.
A pancreatitis diagnózisát figyelembe kell venni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz‑ vagy amiláz‑értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen tünetek vagy panaszok esetén a betegeket ki kell vizsgálni, és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a Lopinavir / Ritonavir Accord‑kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV‑fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Az immun-rekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves‑kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg‑indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV‑betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
A PR‑távolság megnyúlása
A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR‑távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési zavarban szenvedő, illetve a PR‑távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir‑kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Lopinavir / Ritonavir Accord csak kellő körültekintéssel alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Gyógyszerkölcsönhatások
A Lopinavir / Ritonavir Accord lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a CYP3A izoenzim inhibitora. A Lopinavir / Ritonavir Accord megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás hatások és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogram és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).
Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolchicinnel történő együttadás ellenjavallt vese‑ és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord kombinálása:
nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott riociguáttal (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott vorapaxárral (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);
nem ajánlott rivaroxabannal (lásd 4.5 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, ill. fontolóra kell venni a dózis csökkentését Lopinavir / Ritonavir Accord és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG‑CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont).
PDE5‑inhibitorok: különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Különös körültekintés szükséges Lopinavir / Ritonavir Accord és egyéb, a QT‑intervallum megnyúlását ismerten előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord rifampicinnel való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj‑ és a gastrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4‑en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid, triamcinolon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing‑szindrómát és a mellékvese‑működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).
Egyéb
A Lopinavir / Ritonavir Accord nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS‑t. Bár az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus‑szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak a HIV‑hez vagy az AIDS-hez társuló fertőzések és más betegségek.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Lopinavir / Ritonavir Accord lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a CYP3A izoenzim inhibitora. A Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Lopinavir / Ritonavir Accord nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).
A Lopinavir / Ritonavir Accord in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.
Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.
Az összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a Lopinavir / Ritonavir Accord kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%‑kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg‑os tabletta esetén.
Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.
Interakciós táblázat
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi.
Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg naponta kétszer).
|
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként |
A gyógyszerszintre gyakorolt hatások Az AUC, Cmax és a Cmin értékben bekövetkező változás mértani átlaga (%) A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa |
A Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
|
|
Antiretrovirális szerek |
|||
|
Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI‑k) |
|||
|
sztavudin, lamivudin |
lopinavir: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
abakavir, zidovudin |
abakavir, zidovudin: A fokozott glükuronidáció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. |
A csökkent abakavir‑ és zidovudin‑koncentrációk klinikai jelentősége nem ismert. |
|
|
Tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF), 300 mg QD (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) |
tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% lopinavir: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. A magasabb tenofovir‑koncentrációk potenciálhatják a tenofovirral járó nemkívánatos eseményeket, köztük a vesebetegségeket. |
|
|
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI‑k) |
|||
|
efavirenz, 600 mg naponta egyszer |
lopinavir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% |
Efavirenzzel történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg‑ra kell emelni. A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot – efavirenzzel együtt alkalmazva – tilos naponta egyszer adni. |
|
|
efavirenz, 600 mg naponta egyszer (lopinavir/ritonavir 500/125 mg naponta kétszer) |
lopinavir: ↔ (az önmagában adott naponta kétszer 400/100 mg‑hoz viszonyítva) |
||
|
nevirapin, 200 mg naponta kétszer |
lopinavir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% |
Nevirapinnel történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord tabletta adagját naponta kétszer 500/125 mg‑ra kell emelni. A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot – nevirapinnal együtt alkalmazva – tilos naponta egyszer adni. |
|
|
etravirin (lopinavir/ritonavir tabletta 400/100 mg naponta kétszer) |
etravirin: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
rilpivirin (lopinavir/ritonavir kapszula 400/100 mg naponta kétszer) |
rilpivirin: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (a CYP3A enzimek gátlása) |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rilpivirin együttes adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
HIV CCR 5‑antagonista |
|||
|
maravirok |
maravirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A‑gátlás miatt |
A maravirok dózisát naponta kétszer 150 mg‑ra kell csökkenteni naponta kétszer 400/100 mg Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű adása esetén. |
|
|
Integráz‑inhibitor |
|||
|
raltegravir |
raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% lopinavir: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
Egyéb HIV proteáz‑inhibitorokkal (PI‑k) történő egyidejű alkalmazás A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz‑inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt. |
|||
|
fozamprenavir/ ritonavir (700/100 mg naponta kétszer) (lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer) vagy fozamprenavir (1400 mg naponta kétszer) (lopinavir/ritonavir 533/133 mg naponta kétszer) |
fozamprenavir: Az amprenavir koncentrációk jelentősen csökkennek. |
Proteáz‑inhibitorokat már kapott betegeknél a megemelt fozamprevanir (1400 mg naponta kétszer) és lopinavir/ritonavir (533/133 mg naponta kétszer) dózisok együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek szintjének növekedését eredményezte, miközben a kombinációs kezelés nem növelte a virológiai hatásosságot, ha a fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt. A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot – amprenavirral együtt alkalmazva – tilos naponta egyszer adni. |
|
|
indinavir, 600 mg naponta kétszer |
indinavir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5‑szeres Cmax: ↓ (az önmagában adott naponta háromszor 800 mg indinavirhoz viszonyítva) lopinavir: ↔ (korábbi összehasonlításokhoz viszonyítva) |
A hatásosság és a biztonságosság tekintetében ennek a kombinációnak a megfelelő dózisait nem állapították meg. |
|
|
szakvinavir 1000 mg naponta kétszer |
szakvinavir: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
tipranavir/ritonavir (500/100 mg naponta kétszer) |
lopinavir: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% |
Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása nem javasolt. |
|
|
Savcsökkentő gyógyszerek |
|||
|
omeprazol (40 mg naponta egyszer) |
omeprazol: ↔ lopinavir: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
ranitidin (150 mg‑os egyszeri adag) |
ranitidin: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
Alfa1‑adrenoreceptor gátlók |
|||
|
alfuzozin |
alfuzozin: a lopinavir/ritonavir okozta CYP3A‑gátlás miatt az alfuzozin koncentrációja várhatóan megnő. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel megnőhet az alfuzozin adásával összefüggő toxicitás, beleértve a hypotoniát. |
|
|
Analgetikumok |
|||
|
fentanil |
fentanil: a mellékhatások (légzésdepresszió, szedáció) fokozott kockázata a Lopinavir / Ritonavir Accord általi CYP3A4‑gátlás következtében magasabb plazmakoncentrációk miatt. |
A mellékhatások (különösen a légzésdepresszió, de a szedáció is) gondos monitorozása javasolt, ha a fentanil és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazására kerül sor. |
|
|
Antianginás szerek |
|||
|
Ranolazin |
A lopinavir/ritonavir CYP3A gátló hatása miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő. |
A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
|
Antiarritmiás gyógyszerek |
|||
|
amiodaron, dronedaron |
amiodaron, dronedaron: a Lopinavir / Ritonavir Accord CYP3A4-gátló hatása miatt a plazmakoncentrációk növekedhetnek. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és amiodaron vagy dronedaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázata fokozódhat. |
|
|
digoxin |
digoxin: A Lopinavir / Ritonavir Accord általi P‑glikoprotein gátlás következtében a plazmakoncentrációk növekedhetnek. Ahogy a P-gp‑indukció kialakul, az emelkedett digoxinszint idővel csökkenhet. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és digoxin egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság indokolt, és lehetőség van rá, a digoxin‑koncentrációk terápiás gyógyszerszint‑monitorozása javasolt. Rendkívüli óvatosság szükséges, ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot digoxint szedő betegeknek rendelik, mivel a ritonavir P-gp‑re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxinszintet. A már Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot szedő betegeknél a digoxin elkezdése a digoxin‑koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebb emelkedését eredményezi. |
|
|
bepridil, szisztémás lidokain és kinidin |
bepridil, szisztémás lidokain, kinidin: A Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal történő egyidejű alkalmazáskor a koncentrációk nőhetnek. |
Elővigyázatosság indokolt, és amennyiben lehetőség van rá, a terápiás gyógyszer‑koncentrációk monitorozása javasolt. |
|
|
Antibiotikumok |
|||
|
klaritromicin |
klaritromicin: A lopinavir / ritonavir okozta CYP3A‑gátlás következtében a klaritromicin‑AUC közepes mértékű emelkedése várható. |
A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/min) mérlegelni kell a klaritromicin adagjának csökkentését (lásd 4.4 pont). Körültekintés szükséges, ha a klaritromicint a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal együtt károsodott máj‑ vagy veseműködésű betegeknek adják. |
|
|
Daganatellenes gyógyszerek |
|||
|
abemaciklib |
A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a szérumkoncentráció megemelkedhet. |
Az abemaciklib és a Lopinavir/Ritonavir Accord együttes alkalmazása kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek ítélik, az adagolás módosítására az abemaciklib alkalmazási előírása az irányadó. Az abemaciklibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. |
|
|
apalutamid |
Az apalutamid közepesen erős/erős CYP3A4‑induktor, ez pedig a lopinavir/ritonavir csökkent expozíciójához vezethet. A ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az apalutamid szérumkoncentrációja megemelkedhet. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord csökkent expozíciója a virológiai válasz lehetséges elvesztéséhez vezethet. Továbbá, az apalutamid és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása súlyos mellékhatáshoz vezethet, beleértve a magasabb apalutamid-szint miatt kialakuló rohamot. A Lopinavir / Ritonavir Accord és az apalutamid egyidejű alkalmazása nem ajánlott. |
|
|
afatinib (naponta kétszer 200 mg ritonavir) |
afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑ A növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ. A Lopinavir / Ritonavir Accord BCRP- (emlőcarcinoma-rezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az afatinib alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. |
|
|
ceritinib |
A lopinavir / ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. |
|
|
A legtöbb tirozin‑kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin |
A legtöbb tirozin‑kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a fokozottabb mellékhatások kockázata a Lopinavir / Ritonavir Accord általi CYP3A4 gátlás következtében magasabb szérum‑ koncentrációk miatt. |
E daganatellenes szerek tolerálhatóságára irányuló gondos monitorozás ajánlott. |
|
|
enkorafenib |
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. |
Az enkorafenib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazása megemelheti az enkorafenib expozícióját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a súlyos mellékatások – például a QT‑intervallum megnyúlása – kockázatát is. Az enkorafenib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot feltétlenül alkalmazni kell, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságos alkalmazás érdekében. |
|
|
fosztamatinib |
Növekedik a fosztamatinib R406 metabolitjának expozíciója. |
A fosztamatinib és a Lopinavir / Ritonavir egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. |
|
|
ibrutinib |
A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. |
Az ibrutinib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Lopinavir / Ritonavir Accord egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir / Ritonavir Accord-ot feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. |
|
|
neratinib |
A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt megemelkedhet a szérumkoncentráció. |
A neratinib és a Lopinavir/Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos és/vagy életveszélyes potenciális reakciók miatt, beleértve a hepatotoxicitást (lásd 4.3 pont). |
|
|
venetoklax |
A lopinavir/ritonavir CYP3A gátló hatása miatt. |
A lopinavir/ritonavir CYP3A gátló hatása miatt a szérum koncentrációja emelkedhet, ami a tumorlízis-szindróma kockázatának megnövekedését okozhatja a gyógyszer adagolásának kezdetekor és felfutási ideje alatt (lásd 4.3. pont, és olvassa el az Alkalmazási előírás venetoklaxra vonatkozó részét) Azoknál a betegeknél, akiknél már lezajlott a gyógyszer felfutási ideje és biztonsággal szedik a venetoklax napi adagját, 75%-kal csökkenteni kell a venetoclax adagját, amennyiben erős CYP3A gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a ventoklax adagolási utasításait az Alkalmazási előírásban). Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a venetoklax-toxicitásra utaló jelek észlelése érdekében. |
|
|
Antikoagulánsok |
|||
|
warfarin |
warfarin: A Lopinavir / Ritonavir Accord és warfarin együttes alkalmazása a CYP2C9‑indukció következtében befolyásolhatja a koncentrációkat. |
Az INR (nemzetközi normalizált arány) monitorozása javasolt. |
|
|
rivaroxaban (ritonavir 600 mg naponta kétszer) |
rivaroxaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A‑ és P‑gp‑gátlás miatt. |
A rivaroxaban és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes adása megemelheti a rivaroxaban szintjét, ami fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxaban alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Lopinavir / Ritonavir Accord‑ kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). |
|
|
vorapaxár |
A Lopinavir / Ritonavir Accord CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. |
A vorapaxár és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a vorapaxár alkalmazási előírása). |
|
|
Antikonvulzív gyógyszerek |
|||
|
fenitoin |
fenitoin: A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk a Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP2C9‑ és CYP2C19‑ indukció következtében közepes mértékben csökkentek. lopinavir: A fenitoin okozta CYP3A‑indukció következtében a koncentrációk csökkennek. |
A fenitoin Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal történő együttes alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni. A lopinavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén a fenitoin‑szintet monitorozni kell. Fenitoinnal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot – fenitoinnal együtt alkalmazva – tilos naponta egyszer adni. |
|
|
karbamazepin és fenobarbital |
karbamazepin: A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek. Lopinavir: A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál okozta CYP3A‑indukció következtében csökkenhetnek. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges. A karbamazepin‑ és a fenobarbitál‑szinteket a lopinavirrel/ritonavirrel történő együttes adás esetén monitorozni kell. Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir / Ritonavir Accord adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot – karbamazepinnel és fenobarbitállal együtt alkalmazva – tilos naponta egyszer adni. |
|
|
lamotrigin és valproát |
lamotrigin: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt valproát: ↓ |
Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot együtt alkalmazzák valproinsavval vagy valproáttal, a betegeket szorosan ellenőrizni kell a valproinsav csökkent hatása tekintetében. Lopinavir / Ritonavir Accord‑kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Lopinavir / Ritonavir Accord megkezdésekor, illetve csökkentése a Lopinavir / Ritonavir Accord abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a Lopinavir / Ritonavir Accord kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további 2 hétig annak eldöntésére, hogy szükséges‑e a lamotrigin dózisának módosítása. Aktuálisan Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása. |
|
|
Antidepresszánsok és anxiolitikumok |
|||
|
trazodon, egyszeri adag (ritonavir, 200 mg naponta kétszer) |
trazodon: AUC: ↑ 2,4‑szeres A trazodon és a ritonavir egyidejű adását követően nemkívánatos eseményként hányingert, szédülést, hypotoniát és syncope-t észleltek. |
Nem ismert, hogy a lopinavir/ritonavir kombináció a trazodon‑expozíció hasonló emelkedését okozza‑e. A kombinációt körültekintéssel kell alkalmazni, és mérlegelni kell alacsonyabb trazodon dózis alkalmazását. |
|
|
Gombaellenes gyógyszerek |
|||
|
ketokonazol és itrakonazol |
ketokonazol, itrakonazol: A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek. |
A ketokonazol és itrakonazol magas dózisai (> 200 mg/nap) nem ajánlottak. |
|
|
vorikonazol |
vorikonazol: A koncentrációk csökkenhetnek. |
A vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg naponta kétszer), ahogy azt a Lopinavir / Ritonavir Accord is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását. |
|
|
Köszvény elleni gyógyszerek |
|||
|
kolchicin – egyszeri adag (ritonavir 200 mg naponta kétszer) |
kolchicin: AUC: ↑ 3‑szoros Cmax: ↑ 1,8‑szeres A ritonavir okozta P‑gp‑ és/vagy CYP3A4‑gátlás miatt. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a kolchicin együttes alkalmazása ellenjavallt csökkent vese‑ és/vagy májműködésű betegeknél a kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuscularis toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) előfordulásának esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a lopinavir / ritonavir-kezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin alkalmazási előírását. |
|
|
Antihisztaminok |
|||
|
asztemizol terfenadin |
A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A‑gátlás miatt a szérum koncentrációja megnőhet. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord asztemizollal, valamint terfenadinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos szívritmuszavar kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.5 pont). |
|
|
Fertőzés elleni gyógyszerek: |
|||
|
fuzidinsav |
fuzidinsav: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A‑gátlás miatt a koncentrációja megnőhet. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a fuzidinsav együttes adása ellenjavallt bőrgyógyászati javallatokban, a fuzidinsav alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események, különösen a rhabdomyolysis fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt a muscularis mellékhatások szoros klinikai monitorozása (lásd 4.4 pont). |
|
|
Mycobacterium elleni gyógyszerek |
|||
|
bedakvilin (egyszeri dózis) (lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer, többszöri dózis) |
bedakvilin: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔ A bedakvilin plazma-expozíciójára gyakorolt erőteljes hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során. A CYP3A4 gátlás valószínűleg a lopinavir/ritonavir alkalmazás következménye. |
A bedakvilin okozta nemkívánatos események kockázata miatt a bedakvilin és a lopinavir/ritonavir kombinált adását kerülni kell. Amennyiben az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogram és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). |
|
|
delamanid (100 mg naponta kétszer) (lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer) |
delamanid: AUC:↑22% DM-6705 (delamanid aktív metabolit): AUC:↑30% A DM-6705 expozícióra gyakorolt erőteljesebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során. |
A DM-6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírása). |
|
|
rifabutin, 150 mg naponta egyszer |
rifabutin (az anyavegyület és az aktív 25‑O‑dezacetil metabolit): AUC: ↑ 5,7‑szeres Cmax: ↑ 3,5‑ szeres |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rifabutin egyidejű alkalmazása esetén a rifubatin javasolt dózisa hetente háromszor 150 mg, meghatározott napokon (pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin‑koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal összefüggő mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb monitorozása. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer 150 mg‑ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg‑os dózist nem tolerálják. Szem előtt kell tartani, hogy a heti kétszer 150 mg‑os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin‑koncentrációt, ami rifamicin‑rezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Lopinavir / Ritonavir Accord dózisának módosítására nincs szükség. |
|
|
rifampicin |
lopinavir: A rifampicin okozta CYP3A‑indukció következtében a lopinavir‑koncentrációk nagymértékű csökkenését lehet észlelni. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rifampicin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel a lopinavir‑koncentrációk csökkenése következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. A Lopinavir / Ritonavir Accord adagjának naponta kétszer 400 mg/400 mg‑ra (vagyis Lopinavir / Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása lehetővé teszi a rifampicin CYP 3A4‑induktor hatásának kompenzálását. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT‑emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a Lopinavir / Ritonavir Accord naponta kétszer 400 mg/400 mg‑ra emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú monitorozása mellett lehet alkalmazni. A Lopinavir / Ritonavir Accord adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehet megemelni (lásd 4.4 pont). |
|
|
Antipszichotikumok |
|||
|
lurazidon pimozid kvetiapin |
A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lurazidon koncentrációja. A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a pimozid koncentrációja. A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja. |
A lurazidonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir / Ritonavir Accord és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt a súlyos hematológiai eltérések és egyéb súlyos mellékhatások kockázatának növekedése miatt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir / Ritonavir Accord és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnal összefüggő toxicitást. |
|
|
Benzodiazepinek |
|||
|
midazolám |
Per os midazolám: AUC: ↑ 13‑ szoros Parenteralis midazolám: AUC: ↑ 4‑ szeres a Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot tilos per os midazolámmal együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont), míg a Lopinavir / Ritonavir Accord és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot parenteralis midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy annak megfelelő körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását, különösen akkor, ha több mint egy midazolám adagot adnak. |
|
|
Béta2–receptor agonista (hosszú hatású) |
|||
|
szalmeterol |
szalmeterol: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A‑gátlás miatt a koncentrációja várhatóan megnő. |
A két gyógyszer kombinációja a szalmeterol adásával összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események fokozott kockázatával járhat, így pl. QT‑megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
|
|
Kalciumcsatorna‑blokkolók |
|||
|
felodipin, nifedipin és nikardipin |
felodipin, nifedipin, nikardipin: A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek. |
Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt. |
|
|
Kortikoszteroidok |
|||
|
dexametazon |
lopinavir: A dexametazon okozta CYP3A‑indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. |
Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. |
|
|
Inhalálva, injektálva vagy intranasalisan adott flutikazon-propionát, budezonid, triamcinolon |
flutikazon‑propionát, plazmakoncentrációk ↑ kortizolszint ↓ 86% |
Erőteljesebb hatások várhatók, ha a flutikazon‑propionátot inhalálják. Szisztémás kortikoszteroid hatásokról, köztük Cushing‑szindrómáról és mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazott flutikazon‑propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és a triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Lopinavir / Ritonavir Accord és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások monitorozása mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának csökkentését, vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja a CYP3A4‑nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabb időn keresztül kell végezni. |
|
|
Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok |
|||
|
avanafil (ritonavir naponta kétszer 600 mg) |
avanafil: AUC: ↑ 13‑ szoros a CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az avanafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
|
tadalafil |
tadalafil: AUC: ↑ 2‑ szeres a CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt. |
Pulmonalis artériás hypertonia kezelésében: A Lopinavir / Ritonavir Accord és a szildenafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir / Ritonavir Accord és a tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt. Erectilis dysfunctióban: Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, a syncope, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg‑ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg‑ot. |
|
|
szildenafil |
szildenafil: AUC: ↑ 11‑ szeres A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A‑gátlás következtében. |
||
|
vardenafil |
vardenafil: AUC: ↑ 49‑szeres A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében. |
A vardenafil és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
|
Ergot alkaloidok |
|||
|
dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin |
A lopinavir / ritonavir okozta CYP3A‑gátlás következtében a szérum koncentrációja növekedhet. |
Az ergot alkaloidok és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása akut ergottoxicitás, vazospazmus és ischemia miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
|
Gastrointestinális motilitást fokozó szerek |
|||
|
ciszaprid |
A lopinavir / ritonavir okozta CYP3A‑gátlás következtében a szérum koncentrációja növekedhet. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord ciszapriddal történő együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos szívritmuszavar kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont). |
|
|
Közvetlenül ható HCV-ellenes anitvirális készítmények |
|||
|
elbasvir/grazoprevir (50/200 mg naponta egyszer) |
elbasvir: AUC: ↑ 2,71-szeres Cmax: ↑ 1,87-szeres C24: ↑ 3,58-szoros grazoprevir: AUC: ↑11,86-szoros Cmax: ↑6,31-szeres C24: ↑20,70-szeres (a CYP3A-gátlás mechanizmusával társítva) lopinavir: ↔ |
Az elbasvir/grazoprevir és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pontban). |
|
|
glekaprevir/pibrentaszvir |
A lopinavir/ritonavir okozta P‑glikoprotein, BCRP és OATP1B-gátlás miatt megemelkedhet a szérumkoncentráció. |
A glekaprevir/pibrentaszvir és a Lopinavir/Ritonavir Accord együttes adása nem ajánlott a megnövekedett glekaprevir‑expozícióhoz köthető GPT-elevációk megemelkedett kockázata miatt. |
|
|
ombitaszvir/paritaprevir/ ritonavir+dasabuvir (25/150/100 mg naponta egyszer + 400 mg naponta kétszer) lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer |
ombitaszvir: ↔ paritaprevir: AUC: ↑2,17-szeres Cmax: ↑2,04-szeres Völgykoncentráció: ↑2,36-szoros (CYP3A/efflux transzporterek gátlása) daszabuvir: ↔ lopinavir: ↔ |
Együttes alkalmazása ellenjavallt. A lopinavir/ritonavir 800/200 mg‑t napi egyszer alkalmazták ombitaszvirrel/paritaprevirrel/ ritonavirrel és daszabuvirrel vagy anélkül. A d-aszparaginsav (DAA) és a lopinavir szintjére hasonló hatással volt, mint a lopinavir/ritonavir 400/100 mg napi kétszer történő alkalmazása esetén (lásd 4.3 pont). |
|
|
ombitaszvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg naponta egyszer) lopinavir/ritonavir/ 400/100 mg naponta kétszer |
ombitaszvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑6,10-szeres Cmax: ↑4,76-szoros Völgykoncentráció: ↑12,33-szoros (CYP3A/efflux transzporterek gátlása) lopinavir: ↔ |
||
|
szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir |
A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir szérumkoncentrációja megemelkedhet a lopinavir/ritonavir P‑glikoprotein, BCRP és OATP1B1/3 gátlása miatt. Azonban, csak a voxilaprevir‑expozíció növekedését tartják klinikailag relevánsnak. |
A Lopinavir/Ritonavir Accord és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott. |
|
|
HCV proteáz inhibitorok |
|||
|
szimeprevir naponta 200 mg (100 mg ritonavir naponta kétszer) |
szimeprevir: AUC: ↑ 7,2-szeres Cmax: ↑ 4,7-szeres Cmin: ↑ 14,4-szeres |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a szimeprevir egyidejű adása nem ajánlott. |
|
|
Gyógynövénykészítmények |
|||
|
Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) |
lopinavir: Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények okozta CYP3A‑indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. |
Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményeket tilos lopinavirrel és ritonavirrel kombinálni. Ha a beteg már orbáncfüvet szed, akkor az orbáncfű alkalmazását abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, a vírusszintet ellenőrizni kell. A lopinavir és a ritonavir szintje az orbáncfű abbahagyásakor növekedhet. A Lopinavir / Ritonavir Accord dózisának módosítása lehet szükséges. Az induktor hatás az orbáncfű‑kezelés abbahagyását követően legalább 2 hétig fennmaradhat (lásd 4.3 pont). Ezért a Lopinavir / Ritonavir Accord alkalmazását az orbáncfű elhagyását követően 2 héttel lehet biztonságosan elkezdeni. |
|
|
Immunszuppresszánsok |
|||
|
ciklosporin, szirolimusz (rapamicin) és takrolimusz |
ciklosporin, szirolimusz (rapamicin), takrolimusz: A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek. |
Ezen gyógyszerek plazmaszintjének stabilizálódásáig a terápiás koncentrációk gyakoribb monitorozása szükséges. |
|
|
Lipidszint-csökkentők |
|||
|
lovasztatin és szimvasztatin |
lovasztatin és szimvasztatin: A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében a plazmakoncentrációk jelentősen növekednek. |
Mivel a HMG‑CoA‑reduktáz inhibitorok koncentrációjának növekedése myopathiát, köztük rhabdomyolysist is okozhat, ezért ezeknek a hatóanyagoknak a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal történő kombinálása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
|
Lipidszint-módosító gyógyszerek |
|||
|
lomitapid |
A CYP3A4-inhibitorok növelik a lomitapid‑expozíciót; az erős inhibitorok kb. 27‑szeresére növelik az expozíciót. A lopinavir/ritonavir CYP3A4‑gátlása miatt a lomitapid koncentrációja várhatóan megemelkedik. |
A Lopinavir/Ritonavir Accord és a lomitapid együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid felírási információit) (lásd 4.3 pont). |
|
|
atorvasztatin |
atorvasztatin: AUC: ↑ 5,9‑szeres Cmax: ↑ 4,7‑szeres A Lopinavir / Ritonavir Accord okozta CYP3A‑gátlás következtében. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord atorvasztatinnal történő kombinálása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a lehető legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a biztonságosságot gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). |
|
|
rozuvasztatin, 20 mg naponta egyszer |
rozuvasztatin: AUC: ↑ 2‑szeres Cmax: ↑ 5‑szörös Mivel a rozuvasztatint a CYP3A4 gyengén metabolizálja, ezért a plazmakoncentrációja emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa eredhet a transzportfehérjék gátlásából. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, és csökkentett dózisok adását kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). |
|
|
fluvasztatin vagy pravasztatin |
fluvasztatin, pravasztatin: Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. A pravasztatin nem metabolizálódik a CYP450‑en. A fluvasztatin részben metabolizálódik a CYP2C9‑en. |
Ha HMG‑CoA reduktáz‑ inhibitorral végzett kezelés javallott, akkor fluvasztatin vagy pravasztatin alkalmazása javasolt. |
|
|
Opioidok |
|||
|
buprenorfin, 16 mg naponta egyszer |
buprenorfin: ↔ |
Dózismódosítás nem szükséges. |
|
|
metadon |
metadon: ↓ |
A metadon plazmakoncentrációjának monitorozása javasolt. |
|
|
Orális fogamzásgátlók |
|||
|
etinil‑ösztradiol |
etinil‑ösztradiol: ↓ |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és az etinil‑ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása esetén (a fogamzásgátló formulájától függetlenül, pl. orális vagy tapasz), kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. |
|
|
Dohányzásról való leszokást segítő gyógyszerek |
|||
|
bupropion |
buproprion és aktív metabolitja, a hidroxibupropion: AUC és Cmax ↓ ~50% Ez a hatás a bupropion metabolizmus indukciójának lehet a következménye. |
Amennyiben a lopinavir/ritonavir bupropionnal történő egyidejű alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor azt a megfigyelt indukció ellenére a javasolt adag túllépése nélkül, a bupropion hatásosságának szoros klinikai monitorozása mellett kell végezni. |
|
|
Pajzsmirigyhormon-pótló terápia |
|||
|
Levotiroxin |
A forgalomba hozatalt követően jelentettek eseteket a ritonavirt tartalmazó gyógyszerek és a levotiroxin között fellépő lehetséges interakcióról. |
A levotiroxinnal kezelt betegeknél a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése és/vagy befejezése után legalább az első hónapban monitorozni kell. |
|
|
Vasodilatatiót okozó gyógyszerek |
|||
|
boszentán |
lopinavir ‑ ritonavir: A lopinavir/ritonavir plazmakoncentrációja lecsökkenhet a boszentán okozta CYP3A4‑indukció miatt. boszentán: AUC: ↑ 5‑ szörös Cmax: ↑ 6‑ szoros Kezdetben, boszentán Cmin: ↑ kb. 48‑szorosával a lopinavir/ritonavir okozta CYP3A4‑gátlás miatt. |
A Lopinavir / Ritonavir Accord és a boszentán együttes adásakor körültekintően kell eljárni. Ha a Lopinavir / Ritonavir Accord‑ot és a boszentánt egyidejűleg alkalmazzák, a HIV kezelés hatásosságát monitorozni kell, és a betegeket szorosan obszerválni kell a boszentán toxicitása irányában, különösen az egyidejű alkalmazás első hetében. |
|
|
riociguát |
A Lopinavir / Ritonavir Accord CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. |
A riociguát és a Lopinavir / Ritonavir Accord együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a riociguát alkalmazási előírása). |
|
|
Egyéb gyógyszerek |
|||
|
Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a Lopinavir / Ritonavir Accord és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között. |
|||
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV‑fertőzésének antiretrovirális hatóanyagokkal történő kezeléséről és következésképpen a HIV‑fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni.
A lopinavir/ritonavir kombinációt több, mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint 1000 nőnél az első trimeszter során.
Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett posztmarketing felmérésben az első trimeszterben lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt több, mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir‑kezelés után hasonló volt az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal.
Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir alkalmazható terhesség alatt, amennyiben az klinikailag szükséges.
Szoptatás
Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. Általános szabályként ajánlott, hogy HIV‑fertőzött nők ne szoptassák újszülöttjüket semmilyen körülmények között, hogy a HIV vírus átvitelét elkerüljék.
Termékenység
Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Lopinavir / Ritonavir Accord‑dal végzett kezelés során (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A biztonságossági profil összefoglalása
A lopinavir/ritonavir biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II‑IV. fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több, mint 700‑an kaptak naponta egyszer 800/200 mg‑os dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT‑k) mellett néhány vizsgálatban a lopinavir/ritonavir kombináció efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra.
A lopinavir/ritonavir kombinációval összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az émelygés, a hányás, a hypertriglyceridaemia és a hypercholesterinaemia tartozott. A hasmenés kialakulásának kockázatát a lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása fokozhatja. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglyceridaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II‑IV. fázisú vizsgálatokban részt vevők 7%‑ánál vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.
Fontos megjegyezni, hogy lopinavir/ritonavir kombinációt szedő betegeknél pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A lopinavir/ritonavir‑terápia során a PR‑intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).
b. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követő alkalmazás során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermek betegeknél:
Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok‑okozati értékelésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 ‑ <1/10), nem gyakori (1/1000 ‑<1/100) és ritka (1/10 000 – <1/1000).
|
A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően felnőtt betegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások |
||
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Mellékhatás |
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Nagyon gyakori |
Felső légúti fertőzés |
|
Gyakori |
Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, beleértve a cellulitist, folliculitist és furunculust |
|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Anaemia, leucopenia, neutropenia, lymphadenopathia |
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Túlérzékenység, beleértve az urticariát és angiooedemát |
|
Nem gyakori |
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma |
|
|
Endokrin betegségek és tünetek |
Nem gyakori |
Hypogonadismus |
|
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek |
Gyakori |
Vércukor‑rendellenességek, köztük diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, testtömeg‑csökkenés, étvágycsökkenés |
|
Nem gyakori |
Testtömeg‑gyarapodás, étvágyfokozódás |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Gyakori |
Szorongás |
|
Nem gyakori |
Szokatlan álmok, csökkent libido |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Fejfájás (beleértve a migrént), neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, insomnia |
|
Nem gyakori |
Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia, ageusia, tremor |
|
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Nem gyakori |
Látáskárosodás |
|
A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Nem gyakori |
Tinnitus, vertigo |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Nem gyakori |
Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus, atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű‑elégtelenség |
|
Érbetegségek és tünetek |
Gyakori |
Hypertonia |
|
Nem gyakori |
Mélyvénás thrombosis |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hasmenés, émelygés |
|
Gyakori |
Pancreatitis1, hányás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom (gyomortáji és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia, aranyeres csomók, haspuffadás |
|
|
Nem gyakori |
Gastrointestinalis vérzés, beleértve a gastrointestinalis fekélyt, duodenitist, gastritist és rectalis vérzést, stomatitis és szájüregi fekélyek, széklet‑inkontinencia, székrekedés, szájszárazság |
|
|
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek |
Gyakori |
Hepatitis, beleértve az GOT‑, GPT‑ és GGT‑emelkedést |
|
Nem gyakori |
Icterus, hepaticus steatosis, májmegnagyobbodás, cholangitis, hyperbilirubinaemia |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
Bőrkiütés, beleértve a maculopapularis bőrkiütést, dermatitis/bőrkiütés, beleértve az ekcémát és seborrhoeás dermatitist, éjszakai izzadás, pruritus |
|
Nem gyakori |
Alopecia, capillaritis, vasculitis |
|
|
Ritka |
Stevens–Johnson‑szindróma, erythema multiforme |
|
|
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Gyakori |
Myalgia, csont‑izomrendszeri fájdalom, beleértve az arthralgiát és a hátfájást, izomrendellenességek, pl. gyengeség és görcsök |
|
Nem gyakori |
Rhabdomyolysis, osteonecrosis |
|
|
Vese‑ és húgyúti rendellenességek és tünetek |
Nem gyakori Nem ismert |
Csökkent kreatinin‑clearance, nephritis, haematuria Vesekövesség |
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
Gyakori |
Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok ‑ amenorrhoea, menorrhagia |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Gyakori |
Fáradtság, gyengeség |
1Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket
c. Kiválasztott mellékhatások leírása
Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon‑propionáttal kezelt betegeknél Cushing‑szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Kreatinin‑foszfokináz- (CPK) szint‑emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor.
Metabolikus paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Súlyos immunhiányos HIV‑fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves‑kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis eseteiről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV‑betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
d. Gyermekek és serdülők
A 2 éves és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban)
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Ezidáig humán tapasztalat a lopinavir/ritonavir akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.
Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. Az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.
Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a lopinavir/ritonavir erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV‑fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR10.
Hatásmechanizmus: a Lopinavir / Ritonavir Accord vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV‑1 és a HIV‑2 proteáz inhibitora. A HIV proteáz gátlása megakadályozza a gag‑pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem‑fertőző vírus jön létre.
Az elektrokardiogramra gyakorolt hatás: a QTcF‑intervallumot randomizált, placebo‑ és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF‑intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRS‑intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (naponta kétszer 800/200 mg) által indukált, 6 ms‑ról 9,5 ms‑ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT‑megnyúláshoz. A két kezelési rend a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5‑szer, illetve 3‑szor voltak nagyobbak, mint azok, amelyeket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva ≥60 ms értéket meghaladó QTcF‑megnyúlást, illetve olyan QTcF‑ intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 ms‑os küszöbértéket.
Ugyanebben a vizsgálatban a PR‑távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavir‑kezelésben részesülő vizsgálati alanyoknál a 3. napon. A PR‑távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR‑megnyúlás maximális értéke 286 ms volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV‑blokkot (lásd 4.4 pont).
In vitro vírusellenes hatás: a lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV‑törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV‑1 laboratóriumi törzzsel szemben 19 nM volt. Humán szérum hiányában, ill. 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV‑1IIIB ‑el szemben az MT4‑es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV‑1 izolátumon.
Rezisztencia
Rezisztencia in vitro szelekciója:
A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV‑1 izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV‑1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir + ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a lopinavir/ritonavir‑terápia során megfigyelt plazmakoncentrációk tartományával. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno‑ és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir‑rezisztens vírusok szelektálódását.
Összességében, a lopinavir és más proteáz‑inhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével.
A rezisztencia elemzése ARV‑naív betegeknél:
Klinikai vizsgálatokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló‑rezisztencia nélküli ARV‑naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb.
A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegeknél:
A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeknél vizsgálták, akiknél sikertelennek bizonyult a korábbi proteáz‑gátló‑kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteáz‑gátlóval már kezelt résztvevőjétől származó longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett be a lopinavir/ritonavir kezelére adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeres változás következett be a fenotípusos lopinavir‑érzékenységben). A növekvő rezisztencia azoknél a betegeknél volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteáz‑gátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir‑érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3‑szeres növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2‑szeresről 43‑szorosra).
Egyéb proteáz‑inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteáz‑inhibitorral sikertelenül kezelt betegtől származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV‑proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir medián EC50 értéke a fenti aminosav pozíciók 0‑3, 4‑5, 6‑7, ill. 8‑10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8‑, 2,7‑, 13,5‑, ill. 44,0‑szer volt magasabb, mint a vad típusú HIV‑vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége > 20‑szoros változást mutatott, rendelkezett a 10‑es, 54‑es, 63‑as plusz 82‑es és/vagy 84‑es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagosan 3‑at tartalmaztak a 20‑as, 24‑es, 46‑os, 53‑as, 71‑es és 90‑es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek lopinavir/ritonavir kombinációt szedő, protáz‑ gátlóval korábban már kezelt betegektől a virális rebound kialakulása után vett, csökkent
lopinavir‑érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a lopinavir/ritonavir‑kezelést kapó, korábban már proteáz‑gátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir‑érzékenységű rebound‑izolátumokban.
A konkrét mutációk vagy mutáció‑mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia‑teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.
A lopinavir /ritonavir vírusellenes hatása sikertelen proteáz‑inhibitor terápiában részesült betegeknél: a lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56, olyan, lopinavir/ritonavir‑terápiát kapó betegnél vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz‑inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno‑ és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 kiindulási vírusizolátummal szemben 0,6‑96‑szor magasabb volt, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Lopinavir/ritonavir kombinációval, efivarenzzel és nukleozid reverz transzkriptáz‑gátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően ≤ 400 kópia/ml plazma HIV RNS‑értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%‑ánál (21/23), 71%‑ánál (15/21), illetve 33%‑ánál (2/6), a lopinavir érzékenység kiindulási értékhez viszonyított < 10‑szeres, 10‑40‑szeres, és > 40‑szeres csökkenése mellett. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%‑ánál (24/25), 76%‑ánál (16/21) és 33%‑ánál (2/6), akik a fenti in vitro lopinavir‑érzékenység csökkenéssel összefüggő 0‑5, 6‑7 és 8‑10 HIV proteáz mutációkkal rendelkeztek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem lopinavir/ritonavir kombinációval, sem efivarenzzel, a jelenség részben az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a lopinavirral szemben erősen rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat lopinavir/ritonavir kombinációt nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában.
Keresztrezisztencia: Más proteáz‑gátlók lopinavir/ritonavir‑kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteáz‑gátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteáz‑gátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló‑kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9‑szeres, míg a rebound kialakulásakor 63‑szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7‑szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8‑szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, ill. a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9‑szeres, ill. 1,8‑szoros volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir‑rezisztens HIV‑1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában.
Klinikai eredmények
A lopinavir/ritonavir hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+ T‑sejtszám) 48‑360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták.
Alkalmazás felnőtteknél
Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek
Az M98‑863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653, antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápia‑naiv) betegnél tanulmányozták a lopinavir/ritonavir hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4‑sejtszám átlagértéke 259 sejt/mm3 volt (tartomány: 2‑949 sejt/mm3) és a kezdeti plazma HIV‑1 RNS értéke 4,9 log10 kópia/ml (tartomány: 2,6‑6,8 log10 kópia/ml) volt.
1. táblázat
|
Kimeneteli értékek a 48. héten: M98‑863 vizsgálat |
||
|
Lopinavir/ritonavir (N = 326) |
Nelfinavir (N = 327) |
|
|
HIV RNS < 400 kópia/ml* |
75% |
63% |
|
HIV RNS < 50 kópia/ml*† |
67% |
52% |
|
A CD4+ T‑sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva |
207 |
195 |
* beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették
† p < 0,001
113, nelfinavirrel és 74, lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti HIV RNS értéke a kezelés során, a 24. héttől a 96. hétig. Ezek közül 96, nelfinavirrel és 51, lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia vizsgálathoz. A nelfinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt D30N vagy L90M mutáció jelenlétével definiáltak) a 96‑ból 41 betegnél (43%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt bármely primer vagy aktív hely mutáció (lásd fentebb) jelenlétével definiáltak) 51 beteg közül 0 esetben (0%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztencia hiányát fenotípus elemzéssel is megerősítették.
Az M05‑730‑as vizsgálat egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, melynek során 664,
antiretrovirális kezelést még nem kapott betegnél hasonlították össze a napi egyszeri lopinavir/ritonavir 800/200 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin‑kezelést a napi kétszeri lopinavir/ritonavir 400/100 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin‑kezeléssel. A lopinavir/ritonavir és a tenofovir közötti ismert kölcsönhatásra való tekintettel (lásd 4.5 pont) ennek a vizsgálatnak az eredményeit nem lehet pontosan extrapolálni, amikor más, a lopinavir/ritonavir kombinációval együtt más háttérkezelést alkalmaznak. A betegek random módon, 1:1 arányban kaptak lopinavir/ritonavir 800/200 mg‑ot naponta egyszer (n = 333) vagy lopinavir/ritonavir 400/100 mg‑ot naponta kétszer (n = 331). Minden egyes csoporton belül 1:1 arányban további stratifikáció történt (tabletta, illetve lágy kapszula). A betegeknek vagy tabletta vagy lágy kapszula gyógyszerformát adtak 8 héten át, majd ezt követően a vizsgálat hátralévő idejében minden betegnek tabletta gyógyszerformát adtak, naponta egyszer vagy naponta kétszer. A betegeknek naponta egyszer 200 mg emtricitabint és naponta egyszer 300 mg tenofovir DF‑et adtak (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű). A napi egyszeri adagolásnak a protokollban meghatározott, napi kétszeri adagoláshoz viszonyított non‑inferioritását („nem rosszabb, mint”) akkor tekintették igazoltnak, ha a kezelésre reagáló betegek arányának a különbségére (a napi egyszeri adagolás mellett, mínusz a napi kétszeri adagolás mellett) vonatkozó 95%‑os konfidencia intervallum ‑12%‑os alsó határát a 48. héten kizárták. A beválogatott betegek átlag életkora 39 év volt (tartomány: 19‑71); 75%‑uk fehér, 78%‑uk férfi volt. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 216 sejt/mm3 (tartomány: 20‑775 sejt/mm3), és az átlagos kiindulási plazma HIV‑1 RNS 5,0 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7‑7,0 log10 kópia/ml).
2. táblázat
|
Virológiai válasz a vizsgálati alanyoknál a 48. héten és a 96. héten |
||||||
|
48. hét |
96. hét |
|||||
|
Naponta egyszer |
Naponta kétszer |
Különbség [95% CI] |
Naponta egyszer |
Naponta kétszer |
Különbség [95% CI] |
|
|
NC = sikertelenség |
257/333 (77,2%) |
251/331 (75,8%) |
1,3% [‑5,1, 7,8] |
216/333 (64,9%) |
229/331 (69,2%) |
‑4,3% [‑11,5, 2,8] |
|
Megfigyelt adatok |
257/295 (87,1%) |
250/280 (89,3%) |
‑2,2% [‑7,4, 3,1] |
216/247 (87,4%) |
229/248 (92,3%) |
‑4,9% [‑10,2, 0,4] |
|
A CD4+T‑sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva |
186 |
198 |
238 |
254 | ||
A 96. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 25, a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 26 olyan betegnél állt rendelkezésre a genotípusos rezisztencia vizsgálati eredmény, akik inkomplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban egyetlen beteg sem mutatott lopinavir‑rezisztenciát, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportban 1 olyan betegnél találtak a vizsgálatban további lopinavir‑rezisztenciát, aki a kiindulási időpontban jelentős proteáz‑gátló rezisztenciával rendelkezett.
Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a lopinavir/ritonavir mellett (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97‑720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg lopinavir/ritonavir kominbációval kezelték (51 beteg 400/100 mg‑os, míg 49 beteg 200/100 mg‑os vagy 400/200 mg‑os adagot szedett, naponta kétszer). A 48‑72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg‑os dózisban adagolt nyílt lopinavir/ritonavir‑kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg‑os napi adagot kapta).
3. táblázat
|
Kimeneteli értékek a 360. héten: M97‑720 vizsgálat |
|
|
Lopinavir/ritonavir (N = 100) |
|
|
HIV RNS < 400 kópia/ml |
61% |
|
HIV RNS < 50 kópia/ml |
59% |
|
A CD4+ T‑sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva |
501 |
A kezelés 360 hete során a 400 kópia/ml feletti igazolt HIV RNS értékű 28 betegből 19‑nél sikeresen elvégezték a vírusizolátumok genotípus‑elemzését, amely nem tárt fel a proteázban primer vagy aktív hely mutációkat (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. és 90. pozícióban lévő aminosavak), illetve proteáz‑gátlóval szembeni fenotípusos rezisztenciát.
Előzetesen antiretrovirális terápiában részesült betegek
Az M06‑802 egy olyan randomizált, nyílt vizsgálat volt, ami 599, olyan kimutatható vírusterheltségű betegnél hasonlította össze a napi egyszeri és a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir tabletta biztonságosságát, tolerálhatóságát és vírusellenes aktivitását, akik közben továbbra is kapták az akkori antivirális kezelésüket. A betegek korábban nem kaptak lopinavir/ritonavir‑kezelést. A betegeket egy‑egy arányban randomizálták vagy naponta egyszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir‑kezelés (n = 300) vagy naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir‑kezelés (n = 299) alkalmazására. A betegeknek legalább két, a vizsgáló által választott nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz‑gátlót adtak. A beválogatott populáció esetén a PI‑expozíció közepes mértékűnek mondható, mert a betegek több mint a fele korábban sohasem kapott PI‑t, és a betegek megközelítőleg 80%‑ának volt 3 PI‑mutációnál kevesebb mutációval bíró vírustörzse. A beválogatott betegek átlagos életkora 41 év volt (tartomány: 21‑73), 51%‑uk volt fehér és 66%‑uk volt férfi. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 254 sejt/mm3 volt (tartomány: 4‑952 sejt/mm3), és az átlagos kiindulási plazma HIV‑1 RNS 4,3 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7‑6,6 log10 kópia/ml). A betegek mintegy 85%‑ának vírusterheltsége volt < 100 000 kópia/ml.
4. táblázat
|
A vizsgálatban résztvevő betegeknél észlelt virológiai válasz a 802. számú vizsgálat 48. hetében |
|||
|
naponta egyszer |
naponta kétszer |
Különbség [95%‑os CI] |
|
|
NC = sikertelenség |
171/300 (57%) |
161/299 (53,8%) |
3,2% [‑4,8%, 11,1%] |
|
Megfigyelt adatok |
171/225 (76,0%) |
161/223 (72,2%) |
3,8% [‑4,3%, 11,9%] |
|
A CD4+ T‑sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva |
135 |
122 | |
A 48. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 75, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 76 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkoplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban 6/75 betegnél (8%) mutattak ki új primer proteázgátló mutációkat (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodon), míg ugyanezt a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 12/77 betegnél (16%) észlelték.
Alkalmazás gyermekeknél
Az M98‑940 nyílt klinikai vizsgálat során a lopinavir/ritonavir folyékony gyógyszerformáját egy 100, antiretrovirális kezelésben még nem részesült (terápia‑naiv) (44%), valamint antiretrovirális kezelésben már részesült (56%) gyermek kezelése során értékelték. Egyik beteget sem kezelték korábban nem nukleozid reverz transzkriptázgátlóval. A betegek randomizálás után vagy 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2, vagy 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 adagot kaptak. A terápia‑naiv betegek nukleozid reverz transzkriptáz‑gátló szereket is kaptak. Az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek még nevirapint és legfeljebb két nukleozid reverz transzkriptáz‑gátlót is kaptak. A két dózis biztonságossági, hatásossági és farmakokinetikai tulajdonságait minden betegnél 3 hetes kezelés után értékelték. Ezt követően minden beteg kezelését 300/75 mg/m2 dózissal folytatták. A betegek átlagéletkora 5 év volt (tartomány: 6 hónaptól 12 évig), 14 beteg két évesnél fiatalabb, ill. 6 beteg egy éves vagy annál fiatalabb volt. A CD4+T‑sejtszám átlagértéke 838 sejt/mm3 volt, és a kezdeti plazma HIV‑1 RNS átlagértéke 4,7 log10 kópia/ml volt.
5. táblázat
|
Kimeneteli értékek a 48. héten: M98‑940 vizsgálat |
||
|
Antiretrovirális terápia‑ naiv betegek (N = 44) |
Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek (N = 56) |
|
|
HIV RNS < 400 kópia/ml |
84% |
75% |
|
A CD4+ T‑sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva |
404 |
284 |
A KONCERT/PENTA 18 egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, melyben a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletta farmakokinetikai profilját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték a napi egyszeri adagolással szemben, testtömeg alapján meghatározott dózisú kombinációs antiretrovirális terápia (cART) részeként, virológiailag szupresszált, HIV-1 fertőzőtt gyermekeknél (n=173). A vizsgálatba 18 évnél fiatalabb, 15 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeket válogattak be, akik lopinavir/ritonavir tartalmú cART terápiában részesültek, a HIV-1 ribonukleinsav (RNS) < 50 kópia/ml volt legalább 24 hétig, és akik le tudták nyelni a tablettákat. A 48. héten a napi kétszer lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablettával kezelt gyermekeknél (n = 87) a hatásossági és biztonságossági eredmények összhangban voltak az előzőleg felnőtteknél- és napi kétszer lopinavir/ritonavirt kapó gyermekeknél végzett hatásossági és biztonságossági eredményekkel. A napi egyszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között a magasabb (12%) volt azoknak az aránya, akiknél > 50 kópia/ml virális rebound igazolódott a 48 hetes követés alatt, mint a napi kétszeri lopinavir/ritonavirral kezelt betegek között (8%, p = 0,19), főként a napi egyszeri adagolású csoportban lévő alacsonyabb adherencia következtében. A napi kétszeri adagolás előnyös hatásossági adatait megerősítették a farmakokinetikai paraméterek különbségei is, jelentősen előnyösebbnek mutatva a napi kétszeri kezelést (lásd 5.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkénteseknél és HIV‑fertőzött betegeknél vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A‑n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a lopinavir/ritonavir dózisa napi kétszer 400/100 mg volt, HIV‑fertőzött betegeknél a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja 15‑20‑szor magasabb volt a ritonavir koncentrációjánál. A ritonavir plazmakoncentrációja kisebb, mint a naponta kétszer 600 mg ritonavir alkalmazását követően elért plazmakoncentráció 7%‑a. A lopinavir in vitro EC50 értéke megközelítőleg 10‑szer alacsonyabb, mint a ritonaviré, ezért a lopinavir/ritonavir vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be.
Felszívódás: napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül, ismételt adagokban történt alkalmazása a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir 12,3 ± 5,4 mikrogramm/ml‑es átlagos ± SD plazma csúcskoncentrációját (Cmax) eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1 ± 5,7 mikrogramm/ml volt. A lopinavir AUC‑átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2 ± 60,5 mikrogrammóra/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén embereknél nem vizsgálták.
A táplálék hatásai az orális felszívódásra: A lopinavir/ritonavir tabletta egyszeri 400/100 mg‑os adagjának alkalmazása során nem észleltek jelentős változást a Cmax‑ és AUCinf‑értékekben táplálékfelvétel mellett (magas zsírbevitel, 872 kcal, 56%‑a zsírból) az üres gyomorra történt bevételhez képest. Ezért a lopinavir/ritonavir tablettát be lehet venni táplálékkal vagy étkezéstől függetlenül is. A lopinavir/ritonavir tabletta farmakokinetikai tulajdonságai kisebb változékonyságot mutatnak minden táplálkozási körülmény között a lopinavir/ritonavir lágy kapszulához képest.
Eloszlás: dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98‑99%‑ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa‑1‑acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG‑hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir alkalmazását követően megfigyelt koncentráció‑tartományon belül. Az egészségesek és a HIV‑pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló.
Biotranszformáció: humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A‑izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A‑inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát, és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberek bevonásával végzett 14C‑lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg‑os lopinavir/ritonavir adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%‑a változatlan hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4‑oxo és 4‑hidroximetabolit epimerek a jelentősebb, vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap‑2 hét után stabilizálódnak.
Elimináció: 400/100 mg‑os 14C‑lopinavir/ritonavir adagot követően a 14C‑lopinavir kb. 10,4 ± 2,3%‑a, ill. 82,6 ±2,5%‑a található a vizeletben, ill. a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, ill. 19,8%‑ban volt kimutatható a vizeletben, ill. a székletben. Többszöri adagolás után az adag kevesebb, mint 3%‑a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (a csúcskoncentrációtól a mélyponti koncentrációig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5‑6 óra, és a lopinavir látszólagos orális clearance‑e (CL/F) 6‑7 l/óra.
Napi egyszeri adagolás: a napi egyszeri adagolású lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját antiretrovirális kezelést még nem kapott, HIV‑fertőzött betegek esetén értékelték. A lopinavir/ritonavir 800/200 mg‑ot egy napi egyszeri adagolási rend részeként 200 mg emtricitabinnel és 300 mg tenofovir DF‑fel kombinációban adták. A napi egyszeri 800/200 mg lopinavir/ritonavir többszöri adagja 2 héten át, étkezési megszorítás nélkül adva (n = 16) 14,8 ± 3,5 mikrogramm/ml‑es átlagos ± SD lopinavir plazma csúcskoncentrációt (Cmax) idézett elő, ami megközelítőleg 6 órával az adagolás után alakult ki. A reggeli adag előtt dinamikus egyensúlyi átlagos minimális koncentráció 5,5 ± 5,4 mikrogramm/ml volt. A 24 órás adagolási intervallum alatt a lopinavir AUC átlagosan 206,5 ± 89,7 mikrogramm×óra/ml volt.
A napi egyszeri adagolás a napi kétszeri adagolási rendhez viszonyítva a Cmin/Cmélyponti érték kb. 50%‑os csökkenésével járt.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek:
2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A lopinavir/ritonavir belsőleges oldat farmakokinetikáját összesen 53, hat hónap és 12 év közötti gyermeknél vizsgálták, napi kétszer 300/75 mg/m2 és napi kétszer 230/57,5 mg/m2 dózis esetén. Nevirapin (n = 12) nélkül napi kétszer 230/57,5 mg/m2 lopinavir/ritonavir belsőleges oldat adagolása után a lopinavir dinamikus egyensúlyi állapotú AUC, Cmax és Cmin átlagos értékei 72,6 ± 31,1 mikrogramm×óra/ml, 8,2 ± 2,9 mikrogramm/ml, ill. 3,4 ± 2,1 mikrogramm/ml voltak, lopinavir/ritonavir napi kétszer 300/75 mg/m2 dózisban nevirapinnal (n = 12) történt együttes alkalmazása után ezek az értékek 85,8 ± 36,9 mikrogramm×óra/ml, 10,0 ± 3,3, ill. 3,6 ± 3,5 μg/ml voltak. Felnőtt betegeknél napi kétszer 230/57,5 mg/m2 alkalmazása nevirapin nélkül és 300/75 mg/m2 nevirapinnal együtt hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül.
Nem, rassz és életkor:
A lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját idősebb embereknél nem tanulmányozták. Felnőtt betegeknél nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg.
Terhesség és postpartum:
Egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 12, HIV‑fertőzött terhes nőt vizsgáltak, akik még nem töltötték be a 20. gesztációs hetet, és kombinációs antiretrovirális terápiában részesültek. Kezdetben 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (két 200/50 mg‑os tabletta) naponta kétszer, a 30. gesztációs hétig. A 30. gesztációs héten 500/125 mg‑ra emelték a dózist (két 200/50 mg‑os tabletta plusz egy 100/25 mg‑os tabletta) naponta kétszer, a szülést követő 2 hétig. A lopinavir plazmakoncentrációját négy 12 órás periódusban mérték a második trimeszterben (20‑24 gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés előtt (30. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés után (32. gesztációs hét) és a szülést követő 8. héten. A dózisemelés nem okozott jelentős emelkedést a lopinavir plazmakoncentrációjában.
Egy másik nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 19, HIV‑fertőzött terhes nő kapott a fogamzást megelőző időszaktól 400/100 mg lopinavir/ritonavirt naponta kétszer a kombinációs antiretrovirális terápia részeként. A lopinavir teljes és szabad plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatára vérminta sorozatokat gyűjtöttek a dózis adása előtt és 12 órás időintervallumokban a 2. és 3. trimeszterben, a szüléskor, és a szülést követően 4‑6 hét elteltével (azoknál a nőknél, akik a szülést követően folytatták a kezelést).
A 6. táblázat a HIV‑1 fertőzött terhes nők farmakokinetikai adatait mutatja, akik naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (lásd 4.2 pont).
6. táblázat
|
A lopinavir átlagos (%CV) dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paraméterei HIV‑fertőzött terhes nőknél |
|||
|
Farmakokinetikai paraméter |
2. trimeszter n = 17* |
3. trimeszter n = 23 |
Postpartum n = 17** |
|
AUC0‑12 mikrogrammóra/ml |
68,7 (20,6) |
61,3 (22,7) |
94,3 (30,3) |
|
Cmax |
7,9 (21,1) |
7,5 (18,7) |
9,8 (24,3) |
|
Cdózis adás előtt mikrogramm/ml |
4,7 (25,2) |
4,3 (39,0) |
6,5 (40,4) |
|
* n = 18 Cmax ** n = 16 Cdózis adás előtt |
|||
Veseelégtelenség:
A lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese clearance‑e elhanyagolható, így a teljes testfelszínre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható.
Májelégtelenség:
Összehasonították a lopinavir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paramétereit enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV‑fertőzött betegeknél, valamint normál májfunkciójú HIV‑fertőzött betegeknél egy ismételt adagok alkalmazásával végzett vizsgálatban, melynek során 400/100 mg lopinavir/ritonavir kombinációt adtak naponta kétszer. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%‑os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt adagú toxicitási vizsgálatokban a máj, a vese, a pajzsmirigy, a lép és a keringő vörösvérsejtek bizonyultak célszervnek. A májelváltozások fokális degenerációval járó sejtduzzanatra utaltak. Bár a fenti változásokat okozó gyógyszer‑expozíció hasonló vagy kisebb volt, mint a humán klinikai expozíció, az állatoknál alkalmazott adag több, mint 6‑szor volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis. Enyhe renalis tubuláris degenerációt csak egereknél figyeltek meg, az ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH‑termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzibilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs‑negatív anisocytosist és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg.
In vitro vizsgálatokban, klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%‑a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7‑szeresének, illetve 15‑szörösének felel meg. Ellenben, kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. Lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG) blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkány kísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC‑érték hozzávetőlegesen 50%‑kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk.
Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U‑hullámokat az EKG‑n, amelyek megnyúlt PR‑intervallummal és bradycardiával társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták.
Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció.
A lopinavir/ritonavir egerekkel végzett, hosszú távú karciogenitási vizsgálatai a májtumorok nem genotoxikus, mitogén indukcióját tárták fel, általánosságban véve ezek kevéssé tekinthetők relevánsnak a humán kockázat tekintetében.
Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egér lymphoma vizsgálatot, az egér mikronucleus tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta tartalma:
kopovidon
szorbitán‑laurát
vízmentes kolloid szilícium‑dioxid
nátrium‑sztearil‑fumarát
Filmbevonat:
hipromellóz
titán‑dioxid (E171)
makrogol 400
hidroxipropilcellulóz
talkum
vízmentes kolloid szilícium‑dioxid
makrogol 3350
sárga vas‑oxid (E172)
poliszorbát 80
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
HDPE tartály és PVC/PVDC‑Al buborékcsomagolás:2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Filmtabletták fehér polipropilén kupakkal lezárt, 2 g nedvességmegkötő szilikagélt tartalmazó HDPE tartályban és dobozban. Egy tartály 120 db tablettát tartalmaz.
Kétféle kiszerelés:
120 db tablettát tartalmazó tartály
3 tartályban egyenként 120 db tabletta (360 db tabletta).
Filmtabletták PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban
Háromféle kiszerelés:
60 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás dobozban.
120 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás dobozban.
40 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás dobozban. Csomagonként 3 db dobozt (120 tablettát) tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés (két keresztes)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677 Varsó,
Lengyelország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23160/01 120× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23160/02 3×40× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-23160/03 120× HDPE tartály
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. szeptember 22.