Lortanda 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lortanda 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Filmtablettánként 2,5 mg letrozolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Filmtablettánként 61,5 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború és mindkét oldalán sima felületű filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

•​ Hormonreceptor-pozitív, invazív korai emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő nők adjuváns kezelése.

•​ Olyan posztmenopauzában lévő nők hormondependens, invazív korai emlődaganatának kiterjesztett adjuváns kezelése, akik előzőleg 5 éven keresztül standard adjuváns tamoxifén‑kezelésben részesültek.

•​ Előrehaladott, hormondependens emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők első vonalbeli kezelése.

•​ Olyan előrehaladott emlődaganatos nők kezelése, akik természetes vagy mesterséges módon kerültek posztmenopauzális állapotba relapszust vagy a betegség progresszióját követően, és akiket előzőleg antiösztrogén gyógyszerekkel kezeltek.

•​ Hormonreceptor-pozitív, HER-2-negatív emlődaganatban szenvedő posztmenopauzában lévő nők neoadjuváns kezelése, amennyiben a kemoterápia nem megfelelő és nem javallott azonnali műtét.

A hatásosságot nem igazolták hormonreceptor-negatív emlődaganatos betegek esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

A Lortanda ajánlott adagja napi egyszer 2,5 mg. Idős betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Előrehaladott, vagy áttétes emlődaganatban szenvedő betegek esetében a Lortanda-kezelést a nyilvánvaló tumorprogresszióig kell folytatni.

Adjuváns, továbbá kiterjesztett adjuváns terápia esetén a Lortanda-kezelést 5 éven át, vagy a daganat kiújulásáig kell folytatni – aszerint, hogy melyik következik be előbb.

Adjuváns kezelés esetén a szekvenciális terápiás elrendezés (2 év letrozol, majd ezután 3 év tamoxifén-kezelés) alkalmazása is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Neoadjuváns terápia esetén a Lortanda-kezelés 4‑8 hónapon át folytatható a daganat optimális szuppressziójáig. Ha a beteg nem jól reagál a kezelésre, akkor a Lortanda-kezelést abba kell hagyni, és meg kell beszélni a beteggel a műtéti beavatkozást valamint a további terápiás lehetőségeket.

Gyermekek és serdülők

A Lortanda alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott. A letrozol biztonságosságát és hatásosságát 17 éves, vagy fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló korlátozott adat alapján az ajánlott dózis nem állapítható meg.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a Lortanda adagolásának módosítására, ha a kreatinin-clearance ≥ 10 ml/perc. Nincs elegendő adat a < 10 ml/perc kreatinin-clearance értékű veseelégtelenség eseteiről (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő (Child-Pugh: A vagy B) betegek esetében nincs szükség a Lortanda adagjának módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincs elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh: C) betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Lortanda filmtablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül szájon át kell alkalmazni.

A kihagyott adagot azonnal be kell venni, amint ez a betegnek eszébe jut. Ha azonban ez akkor történik, amikor már majdnem elérkezik a következő adag bevételének ideje (2‑3 órán belül), a kihagyott adagot végleg el kell hagyni, és a betegnek vissza kell térnie a normál adagolási rendhez. Az adagot nem szabad megkétszerezni, mivel az ajánlott napi 2,5 mg-ot meghaladó adagok esetében a dózisarányosnál nagyobb szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

•​ A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

•​ Premenopauzás endokrin státusz.

•​ Terhesség (lásd 4.6 pont).

•​ Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Menopauzális státusz

Olyan betegek esetén, akiknek nem egyértelmű a menopauzális státusza, a Lortanda-kezelés elkezdése előtt meg kell mérni a luteinizáló hormon- (LH), a folliculusstimuláló hormon- (FSH), és/vagy az ösztradiolszinteket. Kizárólag posztmenopauzás endokrin státuszú nők kaphatnak Lortanda filmtablettát.

Vesekárosodás

A letrozolt nem vizsgálták elegendő számú, 10 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegnél. Ilyen betegek esetében a Lortanda alkalmazása előtt a lehetséges kockázatokat/előnyöket gondosan mérlegelni kell.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh: C) betegek esetében a szisztémás expozíció és a terminális felezési idő hozzávetőleg kétszeresére nőtt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Ezért ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).

Csontokra gyakorolt hatások

A letrozol hatásos ösztrogénszint-csökkentő hatóanyag. Azon nők esetében, akiknek a kórelőzményében osteoporosis és/vagy csonttörések szerepelnek, vagy fokozott az osteoporosis kockázata, az adjuváns/kiterjesztett adjuváns terápia megkezdése előtt szabályos csontsűrűség‑vizsgálatot kell végezni oszteodenzitometriával. A letrozol‑kezelés ideje alatt és azt követően a csontritkulás kialakulása szempontjából monitorozni kell őket. El kell kezdeni az osteoporosis szükség szerinti kezelését vagy megelőzését és ezt szoros monitorozás alatt kell tartani. Adjuváns terápia esetén a szekvenciális terápiás elrendezés (2 évig letrozol-, majd ezután 3 évig tamoxifén‑kezelés) is mérlegelhető, a beteg biztonságossági profiljától függően (lásd 4.2, 4.8, és 5.1 pont).

Tendinitis és ínszakadás

Ritkán előfordulhat tendinitis és ínszakadás. A beteg szoros monitorozása és az érintett ín esetében megfelelő intézkedések (pl. immobilizáció) bevezetése szükséges (lásd 4.8 pont).

Egyéb figyelmeztetések

A letrozol egyidejű alkalmazása tamoxifénnel, más antiösztrogénnel, vagy ösztrogén-tartalmú terápiával kerülendő, mivel ezek a hatóanyagok csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A letrozol metabolizmusa részben a CYP2A6 és CYP3A4 enzimek révén történik. A cimetidin – a CYP450 enzimek gyenge, nem-specifikus gátlószere – nem befolyásolta a letrozol plazmakoncentrációját. Az erős CYP450-gátlók hatása nem ismert.

Jelenleg nincs klinikai tapasztalat a letrozol ösztrogénekkel vagy más daganatellenes gyógyszerrel– a tamoxifént leszámítva ‑ történő együttadásáról. A tamoxifén, más antiösztrogének, vagy ösztrogén‑tartalmú terápiák csökkenthetik a letrozol farmakológiai hatását. Továbbá kimutatták, hogy a tamoxifén és a letrozol egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti a letrozol plazmakoncentrációját. A letrozol és a tamoxifén, vagy más antiösztrogén, illetve ösztrogén egyidejű alkalmazása kerülendő.

A letrozol in vitro gátolja a citokróm P450 2A6 izoenzimet és közepes mértékben a 2C19-et is, azonban ennek klinikai jelentősége nem ismert. Ezért óvatosan adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa főként ezen izoenzimektől függ, és amelyek szűk terápiás indexszel rendelkeznek (pl.: fenitoin, klopidogrel).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Perimenopauzális státuszú, vagy fogamzóképes nők

A letrozol kizárólag olyan nők esetében alkalmazható, akiknek posztmenopauzás státusza egyértelműen bizonyított (lásd 4.4 pont). Beszámoltak arról, hogy egyes nők esetében a letrozol-kezelés során helyreállt a petefészek működése, annak ellenére, hogy a kezelés kezdetekor egyértelmű volt a posztmenopauzás státusz, ezért az orvosnak szükség esetén meg kell beszélnie a beteggel a megfelelő fogamzásgátlást.

Terhesség

Humán tapasztalatok alapján, ahol veleszületett rendellenességek izolált esetei fordultak elő (szeméremajkak összenövése, rendellenes genitália), a terhesség alatt alkalmazott letrozol congenitalis malformációkat okozhat. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A letrozol ellenjavallt terhesség ideje alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a letrozol és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket fenyegető kockázat.

A letrozol ellenjavallt a szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A letrozol farmakológiai hatása, hogy az aromatáz enzim gátlásával csökkenti az ösztrogéntermelést. Menopauza előtt álló nőkben az ösztrogénszintézis gátlása olyan visszacsatolást idéz elő, amely növeli a gonadotrop hormonok (LH, FSH) szintjét. Az emelkedett FSH-szint viszont stimulálja a tüszőnövekedést, és ovulációt válthat ki.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A letrozol kevéssé befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a letrozol alkalmazása során kimerültséget és szédülést figyeltek meg, továbbá nem gyakran aluszékonyságról is beszámoltak, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági jellemzők összefoglalása

A letrozol mellékhatásainak gyakorisága főként a klinikai vizsgálatok során gyűjtött adatokon alapul.

Metasztatizáló emlődaganatban szenvedő betegek letrozol‑kezelése során az esetek körülbelül egyharmadában, míg az adjuváns/kiterjesztett adjuváns kezelésben részesülők körülbelül 80%-ában jelentkeztek mellékhatások. A mellékhatások nagy része a kezelés első néhány hetében lépett fel.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások: hőhullámok, hypercholesterinaemia, ízületi fájdalom, kimerültség, fokozott verejtékezés és hányinger.

További fontos mellékhatások, melyek a letrozol alkalmazása során előfordulhatnak: csontokra gyakorolt hatás (pl. osteoporosis és/vagy csonttörések), szív-érrendszeri szövődmények (pl. cerebrovascularis- és thromboemboliás események). A mellékhatások gyakoriság szerinti besorolását lásd az 1. táblázatban.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A letrozol mellékhatásainak gyakorisága főként a klinikai vizsgálatok során gyűjtött adatokon alapul.

A következő, az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentették.

1. táblázat

A mellékhatásokat gyakoriság szerint rangsorolva tüntettük fel – a leggyakoribb szerepel elsőként – a következő gyakorisági kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori ≥ 10%, gyakori ≥ 1% -  10%, nem gyakori ≥ 0,1% -  1%, ritka ≥ 0,01% -  0,1%, nagyon ritka < 0,01%, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	húgyúti fertőzés
Jó-, rosszindulatú, és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	tumoros fájdalom1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	anaphylaxiás reakciók
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hypercholesterinaemia
Gyakori:	étvágytalanság, étvágyfokozódás
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	depresszió
Nem gyakori:	szorongás (beleértve az idegességet is), ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	fejfájás, szédülés
Nem gyakori:	aluszékonyság, álmatlanság, emlékezetzavar, dysaesthesia (beleértve a paraesthesiát, hypaesthesiát), ízérzés-zavar, cerebrovascularis történések, carpalis alagút szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori:	szürke hályog, szemirritáció, homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	palpitatio1
Nem gyakori:	tachycardia, ischaemiás cardialis események (pl. angina jelentkezése, vagy súlyosbodása, műtétet igénylő angina pectoris, myocardialis infarctus és myocardialis ischaemia)
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	hőhullámok
Gyakori:	hypertonia
Nem gyakori:	thrombophlebitis (beleértve felületes és mélyvénás thrombophlebitist)
Ritka:	tüdőembólia, artériás thrombosis, cerebrovascularis infarctus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori:	dyspnoea, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	hányinger, emésztési zavar, székrekedés, hasi fájdalom, hasmenés, hányás
Nem gyakori:	szájszárazság, stomatitis1
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Nem gyakori:	hyperbilirubinaemia, sárgaság, a májenzimek szintjének emelkedése
Nem ismert:	hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	fokozott verejtékezés
Gyakori:	alopecia, bőrkiütés (pl. erythemás, maculopapularis, psoriatiform, és vesicularis formák), száraz bőr
Nem gyakori:	pruritus, urticaria
Nem ismert:	angiooedema, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	ízületi fájdalom
Gyakori:	myalgia, csontfájdalom1, osteoporosis, csonttörések, arthritis
Nem gyakori	tendinitis
Ritka	ínszakadás
Nem ismert:	pattanó ujj
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	gyakoribb vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori:	hüvelyi vérzés
Nem gyakori:	hüvelyi váladékozás, hüvelyszárazság, emlőfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	kimerültség (beleértve: gyengeség, rossz közérzet)
Gyakori:	perifériás ödéma, mellkasi fájdalom
Nem gyakori:	általános ödéma, száraz nyálkahártyák, szomjúság, pyrexia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori:	testsúlygyarapodás
Nem gyakori:	testsúlycsökkenés

1 Csak áttétes betegség kezelése során bejelentett mellékhatások.

Néhány mellékhatást jelentősen eltérő gyakorisággal jelentettek be adjuváns kezelés során. A következő táblázatok a letrozol- és tamoxifén-monoterápia összehasonlítása, továbbá a szekvenciális letrozol és tamoxifén-kezelés között mutatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségekről szolgáltat információt:

2. táblázat: Adjuváns letrozol-monoterápia és tamoxifén-monoterápia összehasonlítása – szignifikánsan különböző gyakoriságú mellékhatások.

	Letrozol, előfordulási arány		Tamoxifén, előfordulási arány
	N= 2448		N= 2447
	A kezelés alatt (medián 5 év)	Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)	A kezelés alatt (medián 5 év)	Randomizációt követően bármikor (medián 8 év)
Csonttörés	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosis	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Thromboemboliás események	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Myocardialis infarctus	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Endometrium hyperplasia / endometrium carcinoma	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Megjegyzés: „A kezelés alatt” időszakba az utolsó adag bevétele utáni 30 napos időszak is beletartozik. A „Bármikor” időszak magában foglalja a kezelés befejezése vagy felfüggesztése utáni követési időszakot.

3. táblázat: Szekvenciális kezelés és letrozol-monoterápia összehasonlítása – szignifikánsan különböző gyakoriságú mellékhatások.

	Letrozol- monoterápia	Letrozol → tamoxifén	Tamoxifén → letrozol
	N= 1535	N= 1527	N= 1541
	5 év	2 év ‑> 3 év	2 év ‑> 3 év
Csonttörések	10,0%	7,7%*	9,7%
Az endometrium proliferatív rendellenességei	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinaemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hőhullámok	37,6%	41,7%**	43,9%**
Hüvelyi vérzés	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Szignifikánsan kevesebb, mint letrozol-monoterápia során. ** Szignifikánsan több mint letrozol-monoterápia során. Megjegyzés: Bejelentési időszak: a kezelés során, vagy a kezelés leállítását követő 30 napon belül.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Cardialis mellékhatások

Adjuváns kezelés esetén – a 2. táblázatban bemutatott adatokon felül – a következő mellékhatásokat jelentették letrozol, illetve tamoxifén alkalmazásakor (medián 60 hónapos kezelés +30 nap alatt): műtétet igénylő angina (1,0%, ill. 1,0%), szívelégtelenség (1,1%, ill. 0,6%), hypertonia (5,6%, ill. 5,7%), cerebrovascularis történés/transiens ischaemiás attack (TIA) (2,1%, ill. 1,9%).

Kiterjesztett adjuváns (medián 5 éves) letrozol-terápia, és (medián 3 éves) placebo-kezelés során a következőkről számoltak be: műtétet igénylő angina pectoris (0,8%, ill. 0,6%); újonnan jelentkező, vagy súlyosbodó angina (1,4%, ill. 1,0%); myocardialis infarctus (1,0%, ill. 0,7%); thromboemboliás esemény* (0,9%, ill. 0,3%); stroke/TIA* (1,5%, ill. 0,8%).

A „*”-gal jelölt szövődmények gyakorisága statisztikailag szignifikánsan különböző volt a két terápiás karban.

Csontrendszert érintő mellékhatások

Az adjuváns kezelésnek a csontrendszer biztonságosságára vonatkozó adatait lásd a 2. táblázatban.

A kiterjesztett adjuváns kezelés során szignifikánsan több letrozollal kezelt betegnél következtek be csonttörések (10,4% vs. 5,8%), vagy alakult ki osteoporosis (12,2% vs. 6,4%), mint a placebo‑csoportban. A kezelés medián időtartama 5 év volt a letrozol, és 3 év a placebo esetében.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A letrozol túladagolás izolált eseteiről számoltak be.

A túladagolásnak nincs ismert, specifikus terápiája; tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nem-szteroid aromatáz-gátló (az ösztrogén-bioszintézis gátlója); daganatellenes szer, ATC kód: L02BG04.

Farmakodinámiás hatások

Az ösztrogén okozta növekedés-serkentő hatás megszüntetése a tumorválasz előfeltétele olyan esetekben, amelyekben a tumorszövet növekedése az ösztrogén jelenlététől függ, és endokrin kezelést alkalmaznak. Posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogének főként a mellékvese androgénjeit – elsősorban az androszténdiont és a tesztoszteront – ösztronná és ösztradiollá konvertáló aromatáz enzim hatására képződnek. Az ösztrogén-bioszintézis gátlása a perifériás szövetekben és a daganatos szövetben ily módon az aromatáz enzim specifikus gátlásával érhető el.

A letrozol egy nem-szteroid aromatáz-gátló: a citokróm P450 hem részéhez kompetitíven kötődve gátolja az aromatáz enzimet, ezzel csökkentve az ösztrogén bioszintézisét valamennyi szövetben, ahol megtalálható.

Egészséges posztmenopauzában lévő nőknél a letrozol egyszeri, 0,1 mg-os, 0,5 mg-os, és 2,5 mg-os adagja a kiindulási értékhez képest (sorrendben) 75%-kal, 78%-kal, és 78%-kal csökkenti az ösztron és az ösztradiol szérumszintjét. A szuppresszió 48‑78 óra múlva alakul ki.

Előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél, napi 0,1 mg – 5 mg-os dózisok valamennyi kezelt beteg plazma ösztradiol, ösztron, és ösztron-szulfát koncentrációját 75‑95%-kal csökkentették a kiindulási értékhez képest. Legalább 0,5 mg-os dózis alkalmazásakor az ösztron és az ösztron-szulfát értékei kívül estek a mérhetőség határain, jelezve hogy a nagyobb adagok erősebb ösztrogén-szuppressziót okoznak. Az ösztrogén-szuppresszió a kezelés alatt mindvégig és a betegek mindegyikénél fennmaradt.

A letrozol aromatáz‑aktivitást gátló hatása rendkívül specifikus. A mellékvese szteroid képzésének károsodását nem figyelték meg. A letrozol 0,1 mg - 5 mg-os napi dózisaival kezelt, posztmenopauzában lévő betegeknél nem találtak klinikai szempontból lényeges változásokat a kortizol-, aldoszteron-, 11-deoxikortizol-, 17‑hidroxi‑progeszteron-, és az ACTH-koncentrációkban, illetve a plazma renin aktivitásában. A 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg és 5 mg-os napi dózisban alkalmazott, 6 illetve 12 hetes kezelés után elvégzett ACTH-stimulációs teszt nem jelezte az aldoszteron-, vagy a kortizol-termelés csökkenését. Ily módon, glükokortikoid- és mineralokortikoid‑pótlásra nincs szükség.

A letrozol 0,1 mg; 0,5 mg és 2,5 mg-os egyszeri dózisának adása után, egészséges posztmenopauzában lévő nőknél nem találtak változást az androgének (androszténdion és tesztoszteron) plazmakoncentrációiban, továbbá az androszténdion plazmakoncentrációjában sem 0,1 mg -5 mg-os napi adagokkal kezelt posztmenopauzában lévő nőknél. Ez azt jelzi, hogy az ösztrogén-biosztintézis blokkolása nem vezet az androgén-prekurzorok akkumulációjához. A letrozol nem befolyásolta sem a betegek LH és FSH plazmaszintjét, sem a TSH-szint, illetve a T4- és T3-felvétel alapján értékelt pajzsmirigyműködést.

Adjuváns kezelés

BIG 1-98 vizsgálat

A BIG 1-98, egy multicentrikus, kettős-vak vizsgálat volt, melybe több mint 8000, posztmenopauzális, hormonreceptor‑pozitív, korai stádiumú emlődaganatos beteget soroltak be random válogatással a következő kezelések egyikére: A – tamoxifén 5 éven át; B – letrozol 5 éven át; C – tamoxifén 2 éven át, majd letrozol 3 éven át; D – letrozol 2 éven át, majd tamoxifén 3 éven át.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (DFS – disease-free survival) volt. Másodlagos végpontok: a távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (TDM – time to distant metastasis); távoli betegségmentes túlélés (DDFS – distant disease-free survival); teljes túlélés (OS – overall survival); szisztémás betegségmentes túlélés (SDFS – systemic disease-free survival); invazív ellenoldali emlőrák és az emlőrák kiújulásáig eltelt idő.

Hatásossági eredmények 26 hónapos illetve 60 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett

A 4. táblázat adatai az elsődleges alapelemzés (PCA – Primary Core Analysis) eredményeit tükrözik a monoterápiás („A” és „B”) vizsgálati karok, valamint a két gyógyszerváltásos („C” és „D”) kar adatai alapján, 24 hónapos medián kezelés és 26 hónapos medián utánkövetés, továbbá 32 hónapos medián kezelés és 60 hónapos medián utánkövetés után.

Az 5 éves DFS aránya 84% volt letrozol, és 81,4% volt tamoxifén alkalmazásakor.

4. táblázat: Elsődleges alapelemzés (PCA): betegségmentes, ill. összesített túlélés a 26 hónapos medián, ill. a 60 hónapos medián utánkövetési időtartam után (ITT - intention to treat = beválasztás szerinti populáció).

Elsődleges alapelemzés
	Medián utánkövetési idő: 26 hónap			Medián utánkövetési idő: 60 hónap
	Letrozol N= 4003	Tamoxifén N= 4007	HR1 (95% CI) P-érték	Letrozol N= 4003	Tamoxifén N= 4007	HR1 (95% CI) P-érték
Betegségmentes túlélés (elsődleges végpont) eseményei (a vizsgálati terv meghatározása szerint2)	351	428	0,81 (0,70‑0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77‑0,96) 0,008
Összesített túlélés (másodlagos végpont) Halálesetek száma	166	192	0,86 (0,70‑1,06)	330	374	0,87 (0,75‑1,01)

HR = relatív hazárd; CI = konfidencia intervallum

1 Log-rang próba, a randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása/mellőzése szerinti rétegezéssel.

2 DFS események: lokális-regionális recidíva, távoli áttét, invazív daganat kialakulása az ellenoldali emlőben, második primer (nem-emlő) malignitás, halálozás bármely okból korábbi tumoros esemény nélkül.

A monoterápiás karok analízisének hatásossági eredményei 96 hónapos medián utánkövetési időtartam mellett

A monoterápiás karok analízise (Monotherapy Arms Analysis - MAA), a letrozol-monoterápia hatásosságának a tamoxifén-monoterápia hatásosságához viszonyított hosszú távú aktualizálását adja (az adjuváns kezelés medián időtartama: 5 év) (5. táblázat).

5. táblázat: A monoterápiás karok analízise (MAA): betegségmentes, illetve teljes túlélés a 96 hónapos medián követési időtartam mellett (ITT populáció- intention to treat = kezelni szándékozott populáció).

	letrozol N= 2463	tamoxifén N= 2459	kockázati arány1 (95% CI)	P-érték
Betegségmentes túlélési esemény (elsődleges végpont)2	626	698	0,87 (0,78‑0,97)	0,01
Távoli metasztázis megjelenéséig eltelt idő (másodlagos végpont)	301	342	0,86 (0,74‑1,01)	0,06
Teljes túlélés (másodlagos végpont) – halálesetek száma	393	436	0,89 (0,77‑1,02)	0,08
Részleges DFS adatok elemzése3	626	649	0,83 (0,74‑0,92)
Részleges OS adatok elelmzése3	393	419	0,81 (0,70‑0,93)
1 Log-rank teszt, a randomizációs opciók és a kemoterápia alkalmazása/mellőzése szerinti rétegezéssel. 2 DFS események: lokális-regionális recidíva, távoli áttét, invazív daganat kialakulása az ellenoldali emlőben, második primer (nem-emlő) malignitás, halálozás bármely okból korábbi rákos esemény nélkül. 3 A tamoxifén-karban a megfigyeléseket részleges információként kezelték a szelektíven letrozol‑kezelésre történő átállítás napján.

Szekvenciális kezelések elemzése (STA – Sequential Treatments Analysis)

A STA a BIG 1-98 vizsgálat második számú, elsődleges kérdését kívánja megválaszolni – nevezetesen azt, hogy vajon az egymást követő tamoxifén, majd letrozol-kezelés felülmúlná-e a monoterápiát. Az átváltástól kezdve a DFS, OS, SDFS, és DDFS tekintetében nem voltak szignifikáns különbségek a monoterápiához képest (6. táblázat).

6. táblázat: Szekvenciális kezelések elemzése (STA): a betegségmentes túlélés, ha a letrozol az elsőként alkalmazott endokrin hatóanyag (STA átállított populáció).

	N	Események száma1	Kockázati arány2	(97,5% CI)	Cox-modell P-érték
[Letrozol →] Tamoxifén	1460	254	1,03	(0,84‑1,26)	0,72
Letrozol	1464	249

1 A vizsgálati terv meghatározása szerint; beleértve a második primer (nem-emlő) malignitás kialakulását a gyógyszerváltás után / két éven túl.

2 Korrigálva a kemoterápia alkalmazása/mellőzése szerint.

A DFS, OS, SDFS, és DDFS tekintetében a randomizációtól kezdődően elvégzett páronkénti összehasonlítások egyikében sem mutatkozott szignifikáns különbség (7. táblázat).

7. táblázat: Szekvenciális kezelések elemzése a randomizációtól kezdve (STA-R): betegségmentes túlélés (ITT populáció STA-R elemzése).

	Letrozol → Tamoxifén	Letrozol
Betegek száma	1540	1546
Azon betegek száma, akiknél (a vizsgálati terv meghatározása szerinti) DFS események fordultak elő	330	319
Relatív hazárd1 (99% CI)	1,04 (0,85‑1,27)
	Letrozol → Tamoxifén	Tamoxifén2
Betegek száma	1540	1548
Azon betegek száma, akiknél (a vizsgálati terv meghatározása szerinti) DFS események fordultak elő	330	353
Relatív hazárd1 (99% CI)	0,92 (0,75‑1,12)
1 A kemoterápia alkalmazására (igen/nem) korrigálva 2 A tamoxifén-kar 2005-ben történt nyílttá tételét követően 626 (40%) beteget szelektíven kereszteztek letrozolra.

D2407 vizsgálat

A D2407 nyílt, randomizált, multicentrikus, a forgalomba hozatal engedélyezését követő biztonságossági vizsgálat, amelyet az adjuváns letrozol és tamoxifén-kezelés csontok ásványianyag-sűrűségére (BMD) és a szérum lipidprofiljára kifejtett hatásainak összehasonlítására terveztek. Összesen 262 beteget soroltak random válogatással az 5 éven át letrozollal, vagy pedig 2 éven át tamoxifénnel, majd 3 éven át letrozollal kezelt csoportokba.

A 24. hónapban statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az elsődleges végpont tekintetében: a lumbális gerinc (L2-4 csigolyák) BMD értéke 4,1%-os medián csökkenést mutatott a letrozol esetében, és 0,3%‑os medián növekedést a tamoxifén hatására.

Egyetlen, a kezelés megkezdésekor normális csontsűrűségű beteg sem vált osteoporotikussá a 2 éves kezelés során, és csupán egyetlen, kiinduláskor osteopeniás (T-pontszám: -1,9) betegnél alakult ki osteoporosis a terápiás időszakban (központi értékelés alapján).

A teljes csípőtájék csontsűrűségét tekintve, az eredmények a lumbális gerinc esetében észleltekhez hasonlóak, azonban kevésbé kifejezettek voltak.

A csonttörések gyakoriságát tekintve nem volt szignifikáns különbség a kezelések között (15% a letrozol- és 17% a tamoxifén-karban).

Az összkoleszterinszint medián értéke a tamoxifén-karban 6 hónap elteltével 16%-kal csökkent a kiindulási szinthez képest, majd ez a csökkenés mindvégig észlelhető maradt a 24. hónapig esedékes vizitek során. A letrozol-karban az összkoleszterinszintek az idő előrehaladtával viszonylag állandóak voltak, és ez minden egyes vizsgálati időpontban a tamoxifénnek kedvező, szignifikáns különbséget mutatott.

Kiterjesztett adjuváns kezelés (MA-17)

Egy multicentrikus, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (MA-17), több mint 5100 posztmenopauzás, receptor-pozitív, vagy ismeretlen receptor-státuszú, primer emlődaganatos, az adjuváns (4,5‑6 éves) tamoxifén-terápiát befejezett beteget randomizáltak 5 évig tartó letrozol-, vagy placebo-kezelésre.

Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés volt, amit a randomizálás, valamint a lokális‑regionális recidíva, a távoli áttét, vagy az ellenoldali emlőrák legkorábbi megjelenése között eltelt időszakként határoztak meg.

Az első tervezett időközi elemzés –körülbelül 28 hónapos medián utánkövetési idő után (a betegek 25%‑át legalább 38 hónapon át követték) kimutatta, hogy a letrozol a placebóhoz képest szignifikánsan, 42%-kal csökkentette az emlődaganat kiújulásának kockázatát (HR: 0,58; 95% CI: 0,45‑0,76; p= 0,00003). A letrozol javára mutatkozó előny a nyirokcsomó-státusztól függetlenül megfigyelhető volt. Az teljes túlélésben nem volt szignifikáns különbség (letrozol 51 haláleset, placebo 62 haláleset; HR: 0,82; 95% CI: 0,56‑1,19).

Ennek következtében, az első időközi elemzés után feloldották a vak feltételeket, és nyílt elrendezésben folytatták a vizsgálatot; a placebo-kar betegei számára lehetővé tették, hogy legfeljebb 5 évig tartó letrozol-kezelésre váltsanak. A feltételeknek megfelelő (a vak feltételek feloldásakor betegségmentes) betegek több mint 60%-a élt a letrozolra történő átváltás lehetőségével. A végső elemzés 1551, az adjuváns tamoxifén-kezelés befejezését követő, 31 hónapos medián (tartomány: 12‑106) placebo-kezelés után letrozol-kezelésre átváltott nőbeteg adatait dolgozta fel. Az átváltást követő letrozol-kezelés medián időtartama 40 hónap volt.

A 62 hónapos medián utánkövetés után elvégzett végső elemzés megerősítette, hogy letrozol hatására szignifikáns mértékben csökken az emlődaganat kiújulásának kockázata.

8. táblázat: Betegségmentes, illetve összesített túlélés (módosított ITT populáció).

		28 hónapos medián követés1					62 hónapon medián követés
		Letrozol N=2582	Placebo N=2586		HR (95% CI)2 P-érték		Letrozol N=2582		Placebo N=2586		HR (95% CI)2 P-érték
Betegségmentes túlélés3
Események		92 (3,6%)	155 (6,0%)		0,58 (0,45‑0,76) 0,00003		209 (8,1%)		286 (11,1%)		0,75 (0,63‑0,89)
4 éves DFS arány		94,4%	89,8%				94,4%		91,4%
Betegségmentes túlélés3, a bármely okból bekövetkezett halálozással együtt
Események	122 (4,7%)			193 (7,5%)	0,62 (0,49‑0,78)		344 (13,3%)		402 (15,5%)		0,89 (0,77‑1,03)
5 éves DFS arány	90,5%			80,8%			88,8%		86,7%
Távoli áttétek
Események	57(2,2%)			93 (3,6%)	0,61 (0,44‑0,84)	142 (5,5%)			169 (6,5%)		0,88 (0,70‑1,10)
Összesített túlélés
Halálesetek	51 (2,0%)			62 (2,4%)	0,82 (0,56‑1,19)	236 (9,1%)		232 (9,0%)		1,13 (0,95‑1,36)
Halálesetek4	- -			- -	- -	2365 (9,1%)		1706 (6,6%)		0,78 (0,64‑0,96)
HR = relatív hazárd; CI = megbízhatósági intervallum 1 Amikor a vizsgálatot 2003-ban nyílttá tették, a randomizálással kialakított placebo-karban 1551 beteget (a gyógyszerváltás feltételeit teljesítő – vagyis a betegségmentes – alanyok 60%-a) állítottak át letrozolra a randomizációt követő medián 31. hónapban. Az itt bemutatott elemzések figyelmen kívül hagyják a keresztezett elrendezést. 2 Receptor-státusz, nyirokcsomó-státusz, és megelőző adjuváns kemoterápia alapján rétegezve. 3 A betegségmentes túlélés vizsgálati tervben meghatározott eseményei: lokális-regionális recidíva, távoli áttét, vagy ellenoldali emlődaganat. 4 Feltáró elemzés, melynek során a követési időket a gyógyszerváltás napján cenzúráztak (ha történt váltás) a placebo-karban. 5 62 hónap medián utánkövetési idő 6 A gyógyszerváltásig (ha történt) eltelt medián követési idő 37 hónap.

Az MA-17 csont-alvizsgálatban, amelyben kalciumot és D-vitamint adtak egyidejűleg, a BMD csökkenése a kiindulási értékhez képest nagyobb volt a letrozol-, mint a placebo-kezelés során. Az egyedüli, statisztikailag szignifikáns különbség 2 év után mutatkozott, mégpedig a teljes csípőtájék BMD értékében (ami a letrozol-karban medián 3,8%-kal, míg a placebo-karban medián 2,0%-kal csökkent).

Az MA-17 lipid-alvizsgálatban nem voltak szignifikáns különbségek a letrozol és a placebo között, sem az összkoleszterin, sem bármelyik lipidfrakció tekintetében.

Az aktualizált életminőség-alvizsgálatban nem voltak szignifikáns különbségek a kezelések között a fizikai, vagy a mentális összetevők összpontszámaiban, vagy az SF-36 skála egyetlen dimenziójának pontszámában sem. A MENQOL skála szerint, a placebóhoz képest a letrozol-karban szignifikánsan több nőbeteg szenvedett főként (általában a kezelés első évében) az ösztrogén-deprivációból származó tünetektől – mint a hőhullámok és a hüvelyszárazság. A betegek számára legzavaróbb tünet mind a két vizsgálati karban az izomfájdalom volt, aminek a tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a placebo javára.

Neoadjuváns kezelés

Egy kettős-vak vizsgálatot (P024) 337 posztmenopauzás, emlődaganatban szenvedő nőbeteg bevonásával bonyolítottak le, akiket random besorolással vagy letrozollal (2,5 mg), vagy tamoxifénnel 4 hónapon át végzett kezelésre válogattak be. A vizsgálat kezdetén mindegyik beteg tumorstádiuma T2-T4c, N0-2, M0, ER- és/vagy PgR-pozitív volt, továbbá a betegek egyike sem volt alkalmas emlőmegtartó műtétre. A klinikai értékelés alapján, az objektív válasz a letrozol-karban 55%, míg a tamoxifén-karban 36% volt (p< 0,001). Ezt a megállapítást következetesen megerősítette az ultrahangvizsgálat (letrozol 35% vs. tamoxifén 25%, p= 0,04) és a mammográfia (letrozol 34% vs. tamoxifén 16%, p< 0,001) is. Összességében, a letrozol-csoport betegeinek 45%-án, míg a tamoxifén‑csoport 35%-án (p= 0,02) került sor emlőmegtartó műtétre. A 4 hónapos preoperatív kezelési időszakban a letrozollal kezelt betegek 12%-ánál, és a tamoxifénnel kezeltek 17%-ánál tapasztalták a betegség progresszióját klinikai értékelés alapján.

Első vonalbeli kezelés

Egy kontrollos, kettős-vak vizsgálat során posztmenopauzás, előrehaladott emlődaganatban szenvedő nők bevonásával, az első vonalbeli kezelésként alkalmazott 2,5 mg letrozol- és 20 mg tamoxifén‑terápiát hasonlították össze. A letrozol 907 nő esetében hatásosabb volt a tamoxifénnél a progresszióig eltelt idő (elsődleges végpont), az általános objektív válasz, a kezelés kudarcáig eltelt idő, és a klinikai javulás tekintetében.

Az eredményeket a 9. táblázat összegezi:

9. táblázat: Eredmények középértékben 32 havi követés után.

Változó	Statisztikai paraméterek	Letrozol N = 453	Tamoxifén N = 454
Progresszióig eltelt idő	Medián	9,4 hónap	6,0 hónap
	(95%-os CI a mediánra)	(8,9‑11,6 hónap)	(5,4‑6,3 hónap)
	Relatív hazárd	0,72
	(95%-os CI a relatív hazárdra)	(0,62‑0,83)
		P< 0,0001
Objektív válaszarány	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95%-os CI az arányra)	(28‑36%)	(17‑25%)
	Esélyhányados	1,78
	(95%-os CI az esélyhányadosra)	(1,32‑2,40)
		P= 0,0002

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb, és a válaszarány szignifikánsan nagyobb volt a letrozol esetében – függetlenül attól, hogy alkalmaztak-e adjuváns antiösztrogén-terápiát, vagy sem. A progresszióig eltelt idő a betegség domináns helyétől függetlenül szignifikánsan hosszabb volt a letrozol esetében. A progresszióig eltelt idő hossza középértékben 12,1 hónap volt letrozol, és 6,4 hónap tamoxifén alkalmazásakor, lágy szövetekre korlátozódó betegség esetén, míg zsigeri áttétes betegekben (medián) 8,3 hónap volt letrozol és 4,6 hónap tamoxifén adása esetén.

A vizsgálat elrendezése lehetővé tette a betegek számára, hogy progresszió esetén átváltsanak a másik kezelésre, vagy abbahagyják a vizsgálatot. A betegek kb. 50%-a váltott át az ellentétes terápiás karba, és a 36. hónapig gyakorlatilag befejeződött a gyógyszerváltás. A letrozolról tamoxifénre történő áttérésig eltelt idő medián 17 hónap, míg a tamoxifénről letrozolra váltásé 13 hónap volt.

Az előrehaladott emlődaganat első vonalbeli terápiájában alkalmazott letrozol-kezelés medián 34 hónapos – míg a tamoxifén-kezelés 30 hónapos – összesített túlélést eredményezett (log-rang próba, p= 0,53, nem szignifikáns). A letrozol összesített túlélésre kifejtett, előnyös hatásának hiánya a gyógyszerváltásos vizsgálati elrendezéssel magyarázható.

Második vonalbeli kezelés

Két megfelelően kontrollált, a letrozol kétféle (0,5 és 2,5 mg-os) adagját megesztrol-acetáttal, és aminoglutetimiddel összehasonlító klinikai vizsgálatot végeztek előrehaladott emlődaganatban szenvedő, posztmenopauzás, korábban antiösztrogénekkel kezelt nőbetegeknél.

A progresszióig eltelt idő nem különbözött szignifikánsan 2,5 mg letrozol, ill. a megesztrol-acetát alkalmazásakor (p= 0,07). A megesztrol-acetáttal szemben statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a 2,5 mg letrozol javára az általános objektív tumorválasz gyakorisága (24% vs. 16%, p= 0,04), valamint a terápia kudarcáig eltelt idő tekintetében (p= 0,04). Az összesített túlélés nem különbözött szignifikánsan a két vizsgálati karban (p= 0,2.)

A másik vizsgálatban a kezelésre reagálók aránya nem különbözött szignifikánsan 2,5 mg letrozol, ill. aminoglutetimid alkalmazásakor (p= 0,06). A 2,5 mg letrozol statisztikailag szignifikánsan felülmúlta az aminoglutetimidet a progresszióig eltelt idő (p= 0,008), a kezelés kudarcáig eltelt idő (p= 0,003), és az összesített túlélés (p= 0,002) tekintetében.

Férfi emlőrák

A letrozol alkalmazását emlődaganatban szenvedő férfiaknál nem tanulmányozták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A letrozol gyorsan és tökéletesen felszívódik a tápcsatornából (átlagos abszolút biohasznosulása: 99,9%). A táplálék kismértékben csökkenti a felszívódás sebességét (tmax középértékben: 1 óra éhgyomorra vs. 2 óra étkezés után; átlag Cmax: 129±20,3 nmol/1 éhgyomorra vs. 98,7±18,6 nmol/1 étkezés után), azonban a felszívódás mértéke (AUC) nem változik. Az abszorpció sebességére gyakorolt csekély hatást klinikai szempontból nem tekintik lényegesnek, ezért a letrozol az étkezések időpontjaitól függetlenül szedhető.

Eloszlás

A letrozol kb. 60%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főként albuminhoz (55%). A letrozol koncentrációja a vörösvérsejtekben a plazmaszint kb. 80%-a. 2,5 mg C14-izotóppal jelzett letrozol alkalmazása után a plazma radioaktivitásának kb. 82%-át a változatlan vegyület adta. A metabolitok szisztémás expozíciója tehát alacsony. A letrozol szöveti megoszlása gyors és széleskörű. Látszólagos eloszlási térfogata egyensúlyi viszonyok között kb. l,87±0,47 l/kg.

Biotranszformáció

A letrozol eliminációjának fő mechanizmusa a farmakológiailag inaktív karbinol metabolittá alakulás (Clm=2,1 l/óra), ám ez a máj vérátáramlásához (kb. 90 l/óra) képest viszonylag lassú. A citokróm P450 3A4 és 2A6 izoenzimjei alakítják át a letrozolt ezen metabolittá. Az egyéb, kisebb jelentőségű, azonosítatlan metabolitok képződésének, valamint a direkt renalis, illetve széklettel történő kiválasztásnak csekély a szerepe a letrozol eliminációjában. Egészséges, posztmenopauzás önkéntesek esetében 2,5 mg C14-izotóppal jelzett letrozol adása után a radioaktivitás 88,2±7,6%-át a vizeletben, 3,8±0,9%-át a székletben mutatták ki az alkalmazást követő két héten belül. A vizeletben kimutatott radioaktivitás legalább 75%-át – ami legfeljebb 216 óra alatt ürült (a beadott dózis 84,7±7,8%-a) – a karbinol metabolit glükuronidjának, kb. 9%-ban két azonosítatlan metabolitnak, és 6%-ban a változatlan letrozolnak tulajdonították.

Elimináció

A látszólagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában kb. 2‑4 nap. Napi 2,5 mg adagolása után az egyensúlyi (steady-state) állapot 2‑6 hét alatt jön létre. Egyensúlyi állapotban a plazmaszint kb. 7‑szer magasabb, mint egyszeri, 2,5 mg-os adag bevétele után, továbbá 1,5-2-szer magasabb az egyszeri dózis adásával elért plazmakoncentráció alapján számított értéknél. Ez arra utal, hogy a napi 2,5 mg dózisban adagolt letrozol farmakokinetikája enyhén eltér a lineáristól. Mivel a steady state értékek időben változatlanok maradnak, arra következtethetünk, hogy nem következik be a letrozol folyamatos akkumulációja.

Linearitás/nem-linearitás

A letrozol farmakokinetikája egy, legfeljebb 10 mg-os orális dózist követően (dózistartomány 0,01‑30 mg), és legfeljebb napi 1,0 mg-os dózist követően (dózistartomány 0,1‑5 mg) dózisfüggő volt. Egyszeri 30 mg-os orális dózist követően, az AUC-értékben a dózisarányosnál kicsit nagyobb emelkedés volt tapasztalható. Ennek oka vélhetőleg a metabolikus eliminációs folyamat telítődése. Az egyensúlyi állapot - minden vizsgált adagolási rend esetén (napi 0,1‑5,0 mg) - 1‑2 hónap alatt áll be.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az életkornak nem volt hatása a letrozol farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Egy vizsgálatban, amelyben 19 önkéntes vett részt, az egyénenként különböző vesefunkció (24 órás kreatinin-clearance 9‑116 ml/perc) egyszeri, 2,5 mg-os dózis adása után nem volt hatással a letrozol farmakokinetikájára.

A fenti vizsgálaton túl, két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat (AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálat) adatain végeztek kovariáns analízist, a vesekárosodás letrozolra kifejtett hatásának értékelésére. A kalkulált kreatinin‑clearance (ClKr) [AR/BC2 vizsgálat esetében: 19‑187 ml/perc; AR/BC3 vizsgálat esetében: 10‑180 ml/perc] nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a letrozol minimális plazma szintjei között az egyensúlyi állapotban (Cmin).

Továbbá, az AR/BC2 és AR/BC3 vizsgálatokból származó, második vonalbeli, metasztázisos emlőrák kezelési adatai nem szolgáltattak bizonyítékot a letrozol kreatinin‑clearance‑re vagy a veseműködés-károsodásra gyakorolt mellékhatásairól.

Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (Clkr ≥ 10 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban (Clkr < 10 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre.

Májkárosodás

Egy hasonló, különböző májműködésű alanyok bevonásával elvégzett vizsgálatban, a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél az átlagos AUC-érték 37%-kal magasabb volt az egészségesekénél, azonban ez az ép májfunkcióval rendelkező egyéneknél mért tartományon belül maradt. Egy másik vizsgálatban a letrozol farmakokinetikáját egyszeri, orális dózis adása után, 8 májcirrózisban és súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő férfi esetében vizsgálták egészséges önkéntesekkel összehasonlítva (n= 8): az AUC 95%-kal, a t½ 187%-kal nőtt. Ily módon, a letrozolt súlyos májkárosodásban szenvedőknél körültekintően, és a kockázat/előny adott betegre vonatkozó mérlegelése után kell alkalmazni.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Különféle, standard állatfajokon elvégzett preklinikai biztonságossági vizsgálatok során nem bizonyítottak szisztémás, vagy célszervi toxicitást.

Rágcsálókban, a letrozolt legfeljebb 2000 mg/kg dózisban alkalmazva, kismértékű akut toxicitás mutatkozott. Kutyában a letrozol 100 mg/kg dózisban közepes mértékű toxicitás tüneteit idézte elő.

A legfeljebb 12 hónapig tartó, patkányban és kutyában végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok fő megállapításai a vegyület farmakológiai hatásának tulajdoníthatók. A mellékhatást nem okozó szint mindkét állatfajban 0,3 mg/kg volt.

Nőstény patkányokban a szájon át adott letrozol csökkentette a párosodás és terhességek gyakoriságát, és növelte a beágyazódás előtti vetélést.

A letrozol sem az in vitro sem az in vivo mutagenitási tesztekben nem mutatott genotoxikus hatást.

Egy 104 hétig tartó, patkányokon elvégzett karcinogenitási vizsgálatban hím patkányokon nem figyeltek meg semmiféle, a kezeléssel összefüggő daganatot. Nőstény patkányokban a letrozol mindegyik dózisa mellett a jó- és a rosszindulatú emlőtumorok csökkent előfordulását találták.

Egy 104 hétig tartó, egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban nem találtak a kezeléssel összefüggő tumort hím egerekben. Nőstény egerekben - minden vizsgált letrozol dózis esetében - a jóindulatú theca granulosa sejtes petefészek daganatok általában dózisfüggő, emelkedett gyakoriságát figyelték meg. Ezen daganatok kialakulása vélhetőleg az ösztrogén-szintézis farmakológiai gátlásának, és a csökkent, keringő ösztrogén miatt megemelkedett LH-szint eredménye.

A letrozol klinikailag releváns dózisokban, szájon át adva, embryo- és foetotoxikus volt vemhes patkányokban és nyulakban. Az élő magzatot kihordó patkányok esetében nőtt a magzati fejlődési rendellenességek (pl. boltozatos koponya, nyaki/centrális csigolyafúzió) előfordulási gyakorisága. Nyúlban nem észlelték a magzati fejlődési rendellenességek fokozott előfordulási gyakoriságát. Nem ismert, hogy vajon ez a farmakológiai hatás (az ösztrogén-bioszintézis gátlásának) következménye, vagy pedig közvetlen gyógyszerhatás volt-e (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A preklinikai megfigyelések a fő farmakológiai hatásra korlátozódtak, amely az egyetlen, állatkísérletekben megfigyelt, emberi alkalmazás szempontjából releváns gyógyszerbiztonsági terület.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát,

Kukoricakeményítő,

Hipromellóz (2910-es típus),

Mikrokristályos cellulóz,

A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium,

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

Hipromellóz 6 cp,

Titándioxid (E171),

Sárga vas-oxid (E172),

Makrogol 400,

Talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelések: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, vagy 100 filmtabletta (PVC/PVdC//Al) buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22346/01 28×

OGYI-T-22346/02 30×

OGYI-T-22346/03 60×

OGYI-T-22346/04 84×

OGYI-T-22346/05 90×

OGYI-T-22346/06 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. november 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. január 8.