Macitentan Pharmascience 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Macitentan Pharmascience 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg macitentánt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Körülbelül 35 mg laktózt (monohidrát formájában) és körülbelül 0,06 mg szójalecitint (E322) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán „10” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

A Macitentan Pharmascience – monoterápiában vagy kombinálva – a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és III. stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő felnőtt betegek hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A Macitentan Pharmascience – monoterápiában vagy kombinálva – a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és III. stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő, 18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők hosszú távú kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és monitorozhatja.

Adagolás

Felnőttek és 18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők

A készítmény ajánlott dózisa naponta egyszer 10 mg. A Macitentan Pharmascience-t minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni.

Ha a beteg elmulaszt egy Macitentan Pharmascience dózist bevenni, akkor a betegnek azt kell mondani, hogy azt a lehető leghamarabb vegye be, majd a következő dózist az előírt adagolásnak megfelelő időpontban vegye be. A beteget tájékoztatni kell, hogy ne vegyen be egyszerre két dózist, ha egy kimaradt.

A 10 mg-os filmtabletta alkalmazása kizárólag a legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél javasolt. A kevesebb mint 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára kisebb hatáserősségű, macitentán hatóanyagot tartalmazó diszpergálódó tabletta érhető el más márkanév alatt.

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pontok). Azonban közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Tilos elkezdeni a macitentán szedését súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint klinikailag szignifikáns mértékben megemelkedett májtranszamináz-szinttel (a normálérték felső határának több mint 3-szorosa [> 3 × ULN]; lásd 4.3 és 4.4 pont) rendelkező betegeknek.

Vesekárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján vesekárosodás esetén a dózis megváltoztatása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. A macitentán alkalmazása nem ajánlott dialíziskezelés alatt álló betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Gyermekek és serdülők

A macitentán adagolását és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

A filmtabletta nem törhető, és egészben, vízzel kell lenyelni. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (cirrhosisszal vagy cirrhosis nélkül) (lásd 4.2 pont).

Ha a máj transzaminázok (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] és/vagy a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT]) kiindulási szintje > 3 × ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A macitentán-kezelés előny-kockázat arányát a WHO funkcionális beosztása szerinti I. stádiumba sorolt pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegek esetében még nem állapították meg.

Májfunkció

A máj transzaminázok (GOT, GPT) emelkedett szintjét a PAH és endothelinreceptor-antagonisták (ERA) hatásának tulajdonították. Súlyos májkárosodás vagy emelkedett transzamináz-szintek esetén (> 3 × ULN) (lásd 4.2 és 4.3 pont) nem szabad elkezdeni a macitentán-kezelést, valamint közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt. A macitentán-kezelés megkezdése előtt májenzimvizsgálatot kell végezni.

A betegeket monitorozni kell a májkárosodás jeleinek észlelése érdekében, illetve havonta ajánlott a GPT- és GOT-szint ellenőrzése. A transzamináz-szint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős emelkedése esetén, vagy ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (> 2 × ULN) kíséri, illetve ha májkárosodás klinikai tünetei jelentkeznek (például sárgaság), a macitentán-kezelést fel kell függeszteni.

A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén a macitentán-kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél nem voltak tapasztalhatók májkárosodás klinikai tünetei. Hepatológiai szakvélemény kérése ajánlott.

Hemoglobinkoncentráció

A hemoglobinkoncentrációk csökkenését kapcsolatba hozták az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k), köztük a macitentánnal is (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a macitentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, a kezelés első 4-12 hete után stabilizálódott és stabil maradt a tartós kezelés ideje alatt. A macitentán és más ERA-k esetében vértranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be. Súlyos anémiában szenvedő betegek esetében nem ajánlott a macitentán-kezelés megkezdése. Ajánlott hemoglobinkoncentráció-mérést végezni a macitentán-kezelés megkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt, amikor az klinikailag indokolt.

Pulmonális venookkluzív betegség

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális venookkluzív betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén tüdőödéma előfordulását jelentették. Ezért, amennyiben pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél macitentán szedése közben tüdőödémára utaló jeleket észlelnek, számolni kell a pulmonális venookkluzív betegség lehetőségével.

Alkalmazás fogamzóképes nőknél

A fogamzóképes nők macitentán-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A macitentán-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. A macitentán-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.

Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás

Erős CYP3A4-induktorok jelenlétében csökkenhet a macitentán hatásossága. A macitentán erős CYP3A4-induktorokkal (például rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin és fenitoin) való kombinált alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás

A macitentán erős CYP3A4-inhibitorokkal (például itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir és szakvinavir) történő együttes adásakor megfelelő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.5 pont).

Egyidejű alkalmazás közepesen erős, kettős vagy kombinált CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal

Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.5 pont).

Akkor is elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.5 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb a hypotonia és az anémia előfordulásának kockázata macitentán-kezelés alatt. Következésképpen fontolóra kell venni a vérnyomás és a hemoglobinszint monitorozását. A súlyos vesekárosodásban szenvedő PAH-os betegek esetében nincs klinikai tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően. Ezen populáció kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Nincs tapasztalat a macitentán alkalmazását illetően azoknál a betegeknél, akik dialíziskezelés alatt állnak, ezért ennél a populációnál nem ajánlott a macitentán alkalmazása (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

Ismert hatású segédanyagok

A Macitentan Pharmascience laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

A Macitentan Pharmascience szójalecitint tartalmaz. Amennyiben a beteg túlérzékeny a földimogyoróra vagy a szójára, a Macitentan Pharmascience-t tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok

A citokróm P450 CYP3A4 a fő enzim, mely részt vesz a macitentán metabolizmusában, valamint aktív metabolitjának képződésében, a CYP2C8-, CYP2C9- és CYP2C19-enzimek csekély mértékű közreműködése mellett (lásd 5.2 pont). A macitentánnak és aktív metabolitjainak nincs klinikailag releváns gátló vagy serkentő hatása a citokróm P450 enzimekre.

A macitentán és aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a hepatikus és vese uptake-transzportereket, beleértve a szervesanion-transzporter polipeptideket is (OATP1B1 és OATP1B3). A macitentán és aktív metabolitjai nem releváns szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak, azonban passzív diffúzióval bejutnak a májba.

A macitentán és aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációban nem gátolják a máj és a vese effluxpumpáit, beleértve a multidrog-rezisztencia fehérjét (P-gp, MDR-1) és a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzportereket (MATE1 és MATE2-K). A macitentán nem szubsztrátja a P-gp/MDR-1-nek.

Klinikailag releváns koncentrációkban a macitentán és aktív metabolitjai nem lépnek kölcsönhatásba azokkal a fehérjékkel, amelyek érintettek a máj epesótranszportjában, úgymint az epesóexportpumpa (BSEP) és a nátrium-függő taurokolát-kotranszporter polipeptid (NTCP).

In vivo vizsgálatok

Erős CYP3A4-induktorok:

Napi 600 mg rifampicin (erős CYP3A4-induktor) egyidejűleg alkalmazva 79%-kal csökkentette a dinamikus egyensúlyi állapotú macitentán-expozíciót, azonban nem befolyásolta az aktív metabolitok expozícióját. Olyan erős CYP3A4-induktor jelenlétében, mint például a rifampicin, számolni kell a macitentán hatásosságának csökkenésével. Kerülni kell a macitentán és az erős CYP3A4-induktorok kombinációját (lásd 4.4 pont).

Ketokonazol:

Egy erős CYP3A4-inhibitor, a napi 400 mg ketokonazol jelenlétében a macitentán-expozíció körülbelül kétszeresére növekedett. A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel (PBPK) meghatározott várható növekedés, naponta kétszer 200 mg ketokonazolt alkalmazva körülbelül háromszoros volt. Figyelembe kell venni az ilyen modellek bizonytalanságait. A macitentán aktív metabolitjainak expozíciója 26%-kal csökkent. Óvatosan kell eljárni a macitentán és erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

Flukonazol:

Napi 400 mg flukonazol jelenléte mellett, ami egy közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitor, a macitentán-expozíció az élettani alapú farmakokinetikai modellezés alapján megközelítőleg 3,8-szorosára emelkedhet. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentán aktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban figyelembe kell venni. Elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt közepesen erős, kettős CYP3A4- és CYP2C9-inhibitorokkal (például flukonazollal és amiodaronnal) alkalmazzák egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Szintén elővigyázatosság szükséges, amikor a macitentánt egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral (például ciprofloxacinnal, ciklosporinnal, diltiazemmel, eritromicinnel, verapamillal), valamint egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (például mikonazollal, piperinnel) adják együtt (lásd 4.4 pont).

Warfarin:

A naponta egyszeri 10 mg-os macitentán dózis többszöri adagolása nem volt hatással az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) vagy az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) expozíciójára, egy egyszeri 25 mg-os warfarin-dózis alkalmazását követően. A macitentán nem befolyásolta a warfarin farmakodinámiás hatását az INR-értékre (nemzetközi normalizált arány). A warfarin nem befolyásolta a macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját.

Szildenafil:

Dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 10 mg macitentánnal együtt alkalmazva a napi háromszori 20 mg szildenafil expozíciója 15%-kal növekedett. A CYP3A4-szubsztrát szildenafil nem befolyásolja a macitentán farmakokinetikáját, azonban 15%-kal csökkent a macitentán aktív metabolitjainak expozíciója. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak. A szildenafillel kombinálva adott macitentán hatékonyságát és biztonságosságát PAH betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatban igazolták.

Ciklosporin A:

Naponta kétszeri, 100 mg ciklosporin A-val egyidejűleg alkalmazott CYP3A4- és OATP-inhibitorok nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a macitentán és aktív metabolitjai steady state expozícióját.

Hormonális fogamzásgátlók:

Napi egyszeri 10 mg macitentán nem befolyásolta az orálisan alkalmazott fogamzásgátló (1 mg noretiszteron és 35 μg etinilösztradiol) farmakokinetikáját.

Emlőrákrezisztencia-fehérje- (BCRP) szubsztrát gyógyszerek

Napi egyszeri 10 mg macitentán nem befolyásolta a BCRP-szubsztrát gyógyszer (1 mg riociguát; 10 mg rozuvasztatin) farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazás fogamzóképes nők számára/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

A fogamzóképes nők macitentán-kezelésének elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség, szakszerű útmutatást kell adni a fogamzásgátló módszerekről, és megbízható fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). A macitentán-kezelés befejeztét követően egy hónapig nem szabad teherbe esni. A macitentán-kezelés ideje alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni, a terhesség korai felismerése érdekében.

Terhesség

A macitentán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberre kifejtett lehetséges kockázat nem ismert. A macitentán ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a macitentán kiválasztódik-e az anyatejbe. A macitentán és metabolitjai bekerülnek a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A macitentán alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).

Férfi termékenység

A macitentán-kezelést követően hím állatoknál tubuláris atrófia volt megfigyelhető a herékben (lásd 5.3 pont). Az ERA-t szedő betegeknél a spermiumok számának csökkenését figyelték meg. A macitentánnak, más ERA-khoz hasonlóan, nemkívánatos hatása lehet a férfiak spermatogenezisére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A macitentán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. Azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket esetleg befolyásoló mellékhatások (például fejfájás, hypotonia) előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A SERAPHIN vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a nasopharyngitis (14%), a fejfájás (13,6%) és az anémia (13,2%, lásd 4.4 pont) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A macitentán biztonságosságát egy hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során 742, PAH-ban szenvedő és tüneteket mutató felnőtt és serdülő betegnél vizsgálták (SERAPHIN vizsgálat). A kezelés átlagos időtartama 103,9 hét volt a 10 mg macitentánnal kezelt csoport és 85,3 hét volt a placebocsoport esetében. A klinikai vizsgálat során azonosított, macitentánnal kapcsolatos mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázatban a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások is szerepelnek.

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

1 Összesített, placebokontrollos vizsgálatokból származó adatok.

8 Beleértve a következő preferált kifejezéseket is: erős menstruációs vérzés, kóros uterus vérzés, menstruációk közötti vérzés, uterus/vaginalis vérzés, polymennorhoea és szabálytalan menstruáció. A gyakoriság a nőknél történt expozíción alapul.

Kiválasztott mellékhatások leírása

2 A hipotóniát az ERA-k, köztük a macitentán alkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10 mg macitentánnal kezelt betegek 7,0%-a, míg a placebót kapó betegek 4,4%-a számolt be hypotoniáról. Ez a 10 mg-os dózisú macitentán-kezelés esetében 3,5 esemény/100 betegévnek, míg a placebo esetében 2,7 esemény/100 betegévnek felel meg.

3 Az ödémát/folyadékretenciót az ERA-k, köztük a macitentán alkalmazásával hozták összefüggésbe. A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, hosszú távú, kettős vak vizsgálatban a 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 21,9%-nál, míg a placebo esetében 20,5%-nál jelentkezett mellékhatásként az ödéma. Egy idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a macitentánnal kezelt betegeknél 11,8%-nál, míg a placebo esetében 6,8%-nál jelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma. Kettő, szisztémás szklerózissal összefüggésbe hozható ujjfekélyes, felnőtt betegek körében végzett, kettős vak klinikai vizsgálatban a 10 mg macitentánnal kezelt csoportban 13,4-16,1%-nál, míg a placebo csoportban 6,2-4,5%-nál jelentkezett mellékhatásként a perifériás ödéma.

Kóros laboratóriumi eredmények

4 Máj transzaminázok

A SERAPHIN-ban, egy kettős vak, PAH-ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a transzaminázok (GPT/GOT) szintjének a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a 10 mg-os dózisú macitentán-kezelésben részesült betegek 3,4%-ánál, míg a placebokezelésben részesült betegek 4,5%-ánál fordult elő. A normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szint a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban a betegek 2,5%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 2%-ánál volt megfigyelhető.

5 Hemoglobin

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a placebocsoport hemoglobinszintjéhez képest a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban átlagosan 1 g/dl csökkenés volt megfigyelhető. A kiindulási értékről 10 g/dl alá csökkent a hemoglobinkoncentráció a 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegek 8,7%-nál és a placebót kapó betegek 3,4%-ánál.

6 Fehérvérsejtek

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél a 0,7 × 109/l-es kiindulási értékéhez képest az átlagos leukocitaszám csökkenése volt megfigyelhető, míg a placebocsoportban nem mutatkozott változás.

7 Trombociták

A SERAPHIN-ban, egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett, kettős vak vizsgálatban a 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés 17 × 109/l-rel, míg a placebóval történt kezelés 11 × 109/l-rel csökkentette az átlagos trombocitaszámot.

Hosszú távú biztonságosság

A kulcsfontosságú (pivotális) SERAPHIN kettős vak vizsgálatban résztvevő 742 beteg közül 550 beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű (open-label – OL) kiterjesztéses vizsgálatba. (A nyílt elrendezésű kohorszban 182 olyan beteg volt, akik folytatták a 10 mg macitentán-kezelést és 368 olyan beteg, akik eddig placebót vagy 3 mg macitentánt kaptak, és 10 mg macitentán-kezelésre váltottak.)

Ennek az 550 betegnek a hosszú távú, 3,3 éves medián időtartamú követése valamint egy 10,9 éves maximális expozíció adatai olyan biztonságossági profilt mutattak, ami konzisztens volt a SERAPHIN kettős vak fázisa alapján fent leírtakkal.

Gyermekek és serdülők (≥ 2 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korig)

A macitentán biztonságosságát a TOMORROW vizsgálatban értékelték, ami egy, PAH-ban szenvedő, gyermekeknél és serdülőknél végzett, III. fázisú vizsgálat volt. Összesen 72, legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb beteget randomizáltak, és mindannyian macitentánt kaptak. A beválasztáskor az átlagéletkor 10,5 év volt (tartomány: 2,1 év–17,9 év). A randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama 168,4 hét volt (tartomány: 12,9 hét–312,4 hét) a macitentán-karon.

Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekgyógyászati populációban összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelttel. A fenti táblázatba foglalt mellékhatások mellett az alábbi, mellékhatásokról számoltak be gyermekeknél és serdülőknél: felső légúti fertőzés (31,9%), rhinitis (8,3%) és gastroenteritis (11,1%).

Gyermekek (≥ 1 hónapos kortól 2 évesnél fiatalabb korig)

További 11, legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb beteget választottak be, akik randomizáció nélkül kaptak macitentánt. Kilenc beteg a TOMORROW vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, két japán beteg pedig a PAH3001 vizsgálatból került beválasztásra. A beválasztáskor a TOMORROW vizsgálat betegeinek életkor tartománya 1,2 év–1,9 év volt, és a kezelés medián időtartam 37,1 hét volt (tartomány: 7,0–72,9 hét). A beválasztáskor a PAH3001 vizsgálat 2 betegének életkora 21 hónap és 22 hónap volt.

Összességében a biztonságossági profil ebben a gyermekpopulációban összhangban volt a felnőtt populációban és a legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél és serdülőknél megfigyelttel, ugyanakkor nagyon korlátozott mennyiségű klinikai biztonságossági adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy megbízható biztonságossági következtetést lehessen megállapítani a 2 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan.

A macitentán biztonságosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A macitentánt egyszeri, legfeljebb 600 mg-os dózisban alkalmazták egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A megfigyelt nemkívánatos reakciók a következők voltak: fejfájás, hányinger és hányás. Túladagolás esetén a szokásos szupportív kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A macitentán nagyfokú fehérjekötő tulajdonsága miatt nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, vérnyomáscsökkentők pulmonális artériás hypertóniára.

ATC-kód: C02KX04

Hatásmechanizmus

Az endotelin (ET)-1 és receptorai (ETA és ETB) számos folyamatban részt vesznek, úgymint vazokonstrikció, fibrózis, proliferáció, hipertrófia és gyulladás. Olyan kóros állapotokban, mint a PAH a helyi ET-rendszer upregulálódik és szerepet játszik a vaszkuláris hipertrófiában és a szervi károsodásban.

A macitentán egy orálisan aktív, hatásos endotelinreceptor-antagonista, amely az ETA- és ETB-receptoron egyaránt kifejti hatását és in vitro körülmények között hozzávetőlegesen 100-szorosan szelektívebb az ETA iránt, mint az ETB iránt. A macitentán nagy receptoraffinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artériás simaizomsejtek ET receptoraihoz. Ez megakadályozza az endotelin által mediált másodlagos hírvivőrendszerek aktiválódását, így a vazokonstrikciót és simaizomsejt-proliferációt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő betegeknél

A hosszú távú morbiditás és mortalitás értékeléséhez egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt, III. fázisú (AC-055-302/SERAPHIN) kimenetelt elemző vizsgálatot végeztek 742, PAH tüneteket mutató beteg részvételével, akiket három kezelési csoportba randomizáltak (placebo [N = 250], illetve 3 mg [N = 250] vagy 10 mg [N = 242] macitentán naponta egyszer).

A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (64%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz orálisan alkalmazott foszfodiészteráz-inhibitorokkal (61%) és/vagy belélegzett/orálisan alkalmazott prosztanoidokkal (6%) kezeltek.

A vizsgálat elsődleges végpontját a kettős vak kezelés végéig előforduló első morbiditási vagy mortalitási esemény (úgymint halál, pitvari septostomia, tüdőtranszplantáció, intravénás (iv.) vagy szubkután (sc.) prosztanoid-kezelés megkezdése vagy a PAH egyéb súlyosbodása) időpontja volt. A vizsgálat meghatározása alapján a PAH egyéb súlyosbodása akkor áll fenn, ha az alábbiak közül mindhárom állítás igaz: a 6 perces séta alatt megtett távolság (6MWD) tartósan, legalább 15%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, súlyosbodtak a PAH tünetei (a WHO funkcionális beosztása szerinti súlyosbodás vagy jobbszívfél-elégtelenség), illetve újabb PAH-kezelés szükségessége. Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bizottság igazolt.

A vizsgálat végéig (end-of-study, EOS) minden betegnek nyomon követték a vitális állapotát. Egy előre meghatározott számú elsődleges végpont elérése jelentette a vizsgálat végét. A kezelés vége (end-of-treatment, EOT) és a vizsgálat vége közötti időszakban a betegek nyílt elrendezésben 10 mg macitentánt vagy más PAH-kezelést kaphattak. A teljes kettős vak kezelés medián időtartama 115 hét volt (legfeljebb 188 hetes macitentán-kezelés).

A betegek átlagéletkora 46 év (12 és 85 év közöttiek, ebből 20 beteg volt 18 évesnél fiatalabb, 706 beteg volt 18 és 74 év közötti, és 16 beteg volt 75 éves vagy annál idősebb) volt, többségük kaukázusi (55%) és nő (77%) volt. Körülbelül a betegek 52%-a volt II-es, 46%-a volt III-as és 2%-a volt IV-es stádiumú a WHO funkcionális besorolása alapján.

A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (57%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (31%), a korrigált, egyszerű veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (8%) és más eredetű PAH (gyógyszerek és toxinok [3%] és HIV [1%]).

Kimeneti végpontok

A 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés a placebóhoz képest 45%-os kockázatcsökkenést (kockázati arány [HR] 0,55; 97,5%-os CI (konfidenciaintervallum) 0,39–0,76; log-rank p < 0,0001) eredményezett a kompozit morbiditási és mortalitási végpont tekintetében a kezelés befejezéséig tartó időszakban (1. ábra és 1. táblázat). A kezelés hatása gyorsan jelentkezett és fennmaradt.

A 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés hatásossága az elsődleges végpontra monoterápiás és kombinált formában alkalmazva is, a WHO funkcionális besorolásának megfelelően (I/II és III/IV) konzisztens volt az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió és a betegség etiológiája szerinti alcsoportokban.

1. ábra A Kaplan–Meier-becslés szerint az első morbiditási-mortalitási esemény a SERAPHIN vizsgálatban.

1. táblázat Kimeneti események összefoglalása

a = a Cox-féle proporcionális veszélyek modell alapján

b = azon betegek %-os aránya, akiknél valamilyen esemény jelentkezett 36 hónap alatt = 100 × (1 - KM-becslés)

c = bármely okból bekövetkező halál a kezelés időszakának végéig, tekintet nélkül a korábbi súlyosbodásra

A bármely okból bekövetkezett halálozások száma a vizsgálat végéig tartó időszakban a 10 mg macitentánnal kezelt csoportban 35, míg a placebót kapó csoportban 44 volt (HR 0,77; 97,5%-os CI 0,46–1,28).

A PAH-hal kapcsolatos halálesetek kockázata és a PAH miatti kórházi kezelés a kezelés időszakának végéig a placebocsoporthoz (84 esemény) képest 50%-kal (HR 0,50; 97,5%-os CI 0,34–0,75; log-rank p < 0,0001) csökkent a 10 mg-os dózisú macitentán-csoportban (50 esemény). 36 hónap alatt a placebót kapó betegek 44,6%-a, a 10 mg macitentánnal kezelt betegeknek pedig a 29,4%-a (abszolút kockázat csökkenése: ARR = 15,2%) szorult kórházi ellátásra vagy halt meg PAH-hal kapcsolatos ok miatt.

Tüneti végpontok

Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget definiálták. A 6. hónapra 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés hatására a 6 perces séta alatt megtett távolság (6MWD) placebokorrigált átlagos távolságnövekménye 22 méter volt (97,5%-os CI: 3–41; p = 0,0078). A 6MWD értékelése funkcionális besorolás alapján placebokorrigált átlagos növekedést eredményezett a 6.  hónapra a kiindulási értékhez képest, ami 37 métert (97,5%-os CI: 5–69) jelentett a III-as/IV-es stádiumba sorolt és 12 métert (97,5%-os CI: –8-tól 33-ig) a I-es/II-es stádiumba sorolt betegek esetében. A macitentánnal elért növekedés a 6MWD felmérés eredményét illetően a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradt.

A 10 mg-os macitentánnal való kezelés hatására a 6. hónapra 74%-kal nagyobb volt az esély a jobb WHO funkcionális besorolásra a placebocsoport betegeinél tapasztaltakhoz képest (kockázati arány 1,74; 97,5%-os CI: 1,10–2,74; p = 0,0063).

Az SF-36-os kérdőív eredményei alapján a 10 mg-os dózisú macitentánnal való kezelés javította az életminőséget.

Hemodinamikai végpontok

A 6 hónapos kezelést követően a betegek egy részénél (placebo [N = 67], 10 mg-os dózisú macitentán [N = 57]) megvizsgálták a hemodinamikai paramétereket. A 10 mg-os dózisú macitentánnal kezelt betegeknél 36,5%-os (medián érték) csökkenés (97,5%-os CI: 21,7–49,2%) volt megfigyelhető a pulmonalis vascularis rezisztencia előfordulását illetően, és 0,58 l/perc/m2-rel növekedett (97,5%-os CI: 0,28–0,93 l/perc/m2) a szívindex a placebóval kezelt betegek értékeihez képest.

Hosszú távú adatok PAH-ban

A SERAPHIN vizsgálat kettős vak (double-blind – DB) fázisában 10 mg macitentánnal kezelt 242 beteg hosszú távú követése esetén, akik közül 182 beteg folytatta a macitentán-kezelést a nyílt elrendezésű (open-label – OL) kiterjesztéses vizsgálatban (SERAPHIN OL) (DB/OL kohorsz), a túlélés Kaplan–Meier–féle becslése az 1., 2., 5., 7. és 9. évben sorrendben 95%, 89%, 73%, 63% és 53% volt. A medián utánkövetési idő 5,9 év volt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél a hatásosságot főként extrapolációs módszerrel határozták meg, mely egyrészt az expozíciónak a felnőttek hatásos dózistartományával való megfeleltetésen alapul, tekintettel arra, hogy a betegség gyermekeknél és felnőtteknél hasonló, másrészt az alább leírt, III. fázisú TOMORROW vizsgálat szupportív hatásossági és biztonságossági adatain.

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek, egy nyílt elrendezésű, egykaros, kiterjesztéses periódussal (TOMORROW), ami a tünetekkel járó PAH-ban szenvedő, gyermekeknél és serdülőknél értékelte a macitentán farmakokinetikai tulajdonságait, hatásosságát és biztonságosságát.

Az elsődleges végpont a farmakokinetikai tulajdonságok jellemzése volt (lásd 5.2 pont).

A legfontosabb másodlagos összesített végpont a Klinikai Esemény Bizottság (Clinical Events Committee – CEC) által megerősített, a randomizáció és vizsgálat törzsidőszakának végét (end of the core period – EOCP) jelző vizit alatt a betegség első progressziójáig eltelt idő volt, ami meghatározás szerint a halálozás (bármilyen okból bekövetkező halálozás) vagy pitvari septostomia vagy Potts-féle anasztomózis, vagy a tüdőtranszplantációs listára történő regisztráció, vagy a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció vagy a PAH klinikai súlyosbodása. Meghatározása szerint a PAH klinikai súlyosbodása: egy új, PAH-specifikus terápia vagy iv. diuretikum vagy folyamatos oxigén alkalmazásának szükségessége vagy annak elkezdése, VALAMINT az alábbiak közül legalább egy: a WHO szerinti funkcionális osztályozás súlyosbodása, újonnan kialakuló vagy súlyosbodó ájulás, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, legalább két PAH tünet, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, orális diuretikumokra nem reagáló, jobbszívfél-elégtelenség jelei.

További másodlagos végpontok közé tartozott az első, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációig eltelt idő, a CEC által megerősített, PAH miatti halálozásig eltelt idő, a randomizáció és az EOCP között, a randomizáció és az EOCP között a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, a WHO szerinti funkcionális osztályozásban bekövetkezett változás, valamint az agyi natriureticus peptid N-terminális prohormon (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide – NT-proBNP) adatok.

Gyermekek és serdülők (≥ 2 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korig)

Összesen 148, legalább 2 éves, de 18 évesnél fiatalabb korú beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy macitentánra vagy hagyományos kezelésre. A hagyományos kezelés részét képezi a nem specifikus PAH kezelése és/vagy legfeljebb kettő, PAH-specifikus gyógyszer (köztük egy másik endothelinreceptor-antagonista), kivéve a macitentánt és az iv./sc. prosztanoidokat. Az átlagéletkor 9,8 év volt (tartomány: 2,1 év–7,9 év), köztük 35 (23,6%) ≥ 2 – < 6 éves, 61 (41,2%) ≥ 6 - < 12 éves, valamint 52 (35,1%) ≥ 12 – <18 éves. A betegek többsége fehér bőrű (51,4%) és nő (59,5%) volt. A betegek WHO funkcionális stádiuma I-es (25,0%), II-es (56,1%) vagy III-as (18,9%) volt.

Az idiopathiás PAH volt a leggyakoribb etiológia a vizsgálati populációban (48,0%), amit a veleszületett szívbetegség műtétje utáni, társuló PAH (28,4%), a veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH (17,6%), az öröklődő PAH (4,1%), valamint a kötőszöveti betegséggel járó PAH (2,0%) követett. Az egyidejűleg fennálló krónikus szívbetegségbe csak típusosan kisebb, kísérő eltérések tartoztak, mint például a pre-tricuspidalis és post-tricuspidalis söntök, a pitvari septum defectus, a kamrai septum defectus, az átjárható ductus arteriosus Botalli, melyek egyike sem tekinthető a PAH mértéke okozójának.

A randomizált vizsgálatban a kezelés átlagos időtartama 183,4 hét volt a macitentán-karon, és 130,6 hét volt a hagyományos kezelési karon.

Kevesebb, CEC által megerősített betegség progressziót, mint legfontosabb másodlagos végpont eseményt figyeltek meg a macitentán-karon (21 esemény/73 beteg, 29%), szemben a hagyományos kezelési karral (24 esemény/75 beteg, 32%), az abszolút kockázatcsökkenés 3%. A relatív hazárd 0,828 volt (95%-os CI: 0,460–1,492; 2-oldalas stratifikált p-érték = 0,567). A kedvező hatás irányába mutató, számszerű tendenciát főként a PAH klinikai súlyosbodása okozta.

Egyéb másodlagos hatásossági analízisek

Ugyanolyan számú, PAH miatti első, megerősített hospitalizáció eseményt figyeltek meg mindkét csoportban (macitentán 11, illetve hagyományos kezelés 11; korrigált HR = 0,912, 95%-os CI = [0,393–2,118]). A PAH miatti, CEC által megerősített halálozásig és a bármely okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő vonatkozásában 7 halálesetet figyeltek meg a macitentán-karon (amelyből a CEC szerint 6 volt a PAH következménye), szemben a hagyományos kezelési karon megfigyelt 6 halálesettel (amelyből a CEC szerint 4 volt a PAH következménye).

A 12. héten a WHO I-es vagy II-es funkcionális stádiumba tartozó betegek arányát számszerűen nagyobbnak jelentették a macitentán-karon, mint a hagyományos kezelési karon (88,7% a macitentán-karon, illetve 81,7% a hagyományos kezelési karon), csakúgy, mint a 24. héten (90,0% a macitentán-karon, illetve 82,5% a hagyományos kezelési karon).

A macitentán-kezelés hajlamos volt csökkenteni a kiindulási NT-proBNP (pmol/l) százalékarányát a 12. héten, a hagyományos kezelési karhoz képest (mértani átlagarány: 0,72; 95%-os CI: 0,49–1,05); de az eredmények nem voltak statisztikailag szignifikánsak (2-oldalas p-érték: 0,086). A nem szignifikáns tendencia kevésbé volt kifejezett a 24. héten (mértani átlagarány: 0,97; 95%-os CI: 0,66–1,43; 2-oldalas p-érték: 0,884).

A ≥2 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korig terjedő betegek hatásossági eredményei hasonlóak voltak a felnőtt betegek eredményeihez.

Gyermekek (≥ 1 hónapos kortól 2 évesnél fiatalabb korig)

További 11, ≥1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb korú betegeket vontak be, akik randomizáció nélkül kaptak macitentánt, 9 beteget a TOMORROW vizsgálat nyílt elrendezésű karjáról, és két, japán beteget a PAH3001 vizsgálatból. A PAH3001 egy multicentrikus, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, PAH-ban szenvedő, japán gyermekek és serdülők részvételével (életkoruk ≥ 3 hónap és < 15 év között volt), amit a macitentán farmakokinetikai tulajdonságainak és hatásosságának értékelése érdekében végeztek.

A vizsgálat megkezdésekor a TOMORROW vizsgálat 6 betege kapott PDE5i-kezelést. A beválogatáskor a betegek életkora 1,2 év és 1,9 év közé esett. A betegek WHO funkcionális stádiuma II-es (4) vagy III-as (5) volt. A veleszületett szívbetegséggel együtt járó PAH volt a leggyakoribb etiológia (5 beteg), amit az idiopathiás PAH követett (4 beteg). A kezdetben alkalmazott napi dózis 2,5 mg macitentán volt, amíg a betegek elérték a 2 éves életkort. A 37,3 hetes medián követési idő után egyetlen betegnél sem észleltek CEC által megerősített betegség progresszió eseményt, CEC által megerősített, PAH miatti hospitalizációt, CEC által megerősített, PAH miatti halálesetet, sem bármely okból bekövetkezett halálozás eseményt. Az NT-proBNP 42,9%-kal csökkent (n = 6) a 12. héten, 53,2%-kal (n = 5) a 24. héten, és 26,1%-kal (n = 6) a 36. héten.

A vizsgálat megkezdésekor a PAH3001 vizsgálat 1 japán betege kapott PDE5i-kezelést. Mindkét japán beteg fiú volt, és a beválogatáskor az életkoruk 21 hónap illetve 22 hónap volt. Mindkét beteg Panama funkcionális stádiuma I és II volt, és a vezető etiológia a posztoperatív PAH volt. A 24. héten a kiindulási NT-proBNP-szint -3,894 pmol/l-es, illetve -16,402 pmol/l-es csökkenését figyelték meg.

Felnőtt betegekhez viszonyítva az expozíció megfelelőséget nem állapítottak meg ebben a korcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A macitentán és aktív metabolitjainak farmakokinetikáját főként egészséges felnőtt vizsgálati alanyokra vonatkozóan dokumentálták. A macitentán expozíciója PAH-betegeknél körülbelül 1,2-szer nagyobb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Betegeknél az aktív metabolit – amely körülbelül 5-ször kevésbé hatásos mint a macitentán –expozíciója körülbelül 1,3-szer nagyobb volt, mint egészségeseknél. A macitentán farmakokinetikáját nem befolyásolta a betegség súlyossága PAH-betegeknél. Ismételt alkalmazást követően a macitentán farmakokinetikája dózisarányos egészen 30 mg-ig.

Felszívódás

A macitentán maximális plazmakoncentrációját az alkalmazást követően körülbelül 8–9 óra múlva éri el. Ezt követően a macitentán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja lassan csökkenni kezd, így a macitentán látszólagos eliminációs felezési ideje körülbelül 16 óra, aktív metabolitjáé pedig körülbelül 48 óra.

Egészséges vizsgálati alanyoknál a macitentán és aktív metabolitjának expozícióját az étel nem befolyásolja, ezért a macitentánt étkezés közben és attól függetlenül is be lehet venni.

Eloszlás

A macitentán és aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 99%), elsősorban az albuminhoz, kisebb mértékben az alfa-1 savas glikoproteinhez. A macitentán látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) körülbelül 50 l, míg aktív metabolitjáé (ACT-132577) körülbelül 40 l, ami jelzi, hogy a macitentán és az ACT-132577 jól eloszlik a szövetekben.

Biotranszformáció

A macitentánnak négy elsődleges anyagcsereútja van. A szulfamid propil-csoportjának eltávolítása oxidatív úton farmakológiailag aktív metabolitot eredményez. Ez a reakció a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül játszódik le, főként (körülbelül 99%-ban) a CYP3A4, kis mértékben pedig a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 felelősek érte.

Az aktív metabolit a humán plazmában kering és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz. Az egyéb anyagcsereutak nem eredményeznek farmakológiailag aktív termékeket. Ezen útvonalakban túlnyomórészt a CYP2C9 szerepel, a CYP2C8-, CYP2C19- és CYP3A4 csekély mértékben vesz részt.

Elimináció

A macitentán csak azután választódik ki, miután az nagymértékben metabolizálódott. A fő eliminációs útvonal a vizelettel keresztüli kiürülés, ez körülbelül a dózis 50%-át jelenti.

Különleges betegcsoportok

A kornak, a nemnek és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a macitentán és aktív metabolitjának farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a macitentán expozíciója 1,3-szorosával, az aktív metabolitjának expozíciója pedig 1,6-szorosával növekedett. Ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a macitentán expozíciója 21%-kal, 34%-kal, illetve 6%-kal, míg az aktív metabolit expozíciója 20%-kal, 25%-kal, illetve 25%-kal csökkent. Ez a csökkenés nem tekinthető klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Gyermekek és serdülők (≥ 1 hónapos kortól 18 évesnél fiatalabb korig)

A macitentán és aktív metabolitjának, az aprocitentánnak a farmakokinetikai tulajdonságait 47, legalább 2 éves gyermeknél és serdülőnél, és 11, legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb gyermeknél jellemezték.

A macitentán testtömegen alapuló adagolási rendje olyan megfigyelt/szimulált expozíciókat eredményezett a 2 éves és idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél, ami a naponta egyszer 10 mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál megfigyelt expozícióhoz hasonló volt.

A naponta egyszer 10 mg-ot kapott felnőtt, PAH-ban szenvedő betegeknél észlelt macitentán-expozícióhoz hasonló expozíció nem került elérésre a legalább 1 hónapos, de 2 évesnél fiatalabb korcsoportban (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyáknál, a humán terápiás expozíciónak megfelelő expozíció mellett, a macitentán csökkentette a vérnyomást. A humán terápiás expozíció 17-szeresénél, 4-39 hetes kezelést követően megfigyelhető volt az intima megvastagodása a koszorúereknél. A fajspecifikus érzékenység és a biztonságossági határ miatt ez az eredmény nem tekinthető relevánsnak az emberre nézve.

A macitentán-kezelést követően a máj súlyának növekedése és a májsejtek hipertrófiája volt megfigyelhető egereknél, patkányoknál és kutyáknál. Ezek a nagyrészt reverzibilis változások a máj a megnövekedett metabolikus igényhez való fiziológiás adaptációjának tekinthetők.

Egereknél végzett karcinogenitási vizsgálatokban a macitentán minden dózisa minimális vagy enyhe nyálkahártya-hiperpláziát és gyulladásos infiltrációt indukált az orrüreg submucosa rétegében. A 3 hónapig tartó, egereknél, valamint a patkányoknál és kutyáknál végzett toxikológiai vizsgálatok során nem észleltek elváltozásokat az orrüregben.

A macitentán standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem mutatott genotoxikus hatást. A macitentán in vivo nem mutatott fototoxikus hatást a humán terápiás dózis akár 24-szeresének megfelelő egyszeri dózisnak megfelelő expozíciónál sem.

Patkányoknál a humán terápiás expozíció 18-szorosa, egereknél annak 116-szorosa mellett sem találtak karcinogenitásra utaló jeleket a karcinogenitási vizsgálatok 2 éves időtartama alatt.

Hím patkányoknál és kutyáknál végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során testicularis tubularis dilatációt figyeltek meg 11,6-os (patkány) és 5,8-as (kutya) biztonsági határokkal. A tubularis dilatáció teljesen reverzibilis volt. A humán terápiás expozíció 4-szerese mellett testicularis tubularis atrófia volt megfigyelhető patkányoknál 2 éves kezelést követően. Alacsony spermatermelést figyeltek meg teljes élettartamot lefedő karcinogenicitási vizsgálatban patkányoknál, és ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban kutyáknál olyan expozíció esetén, amely alapján a biztonsági határ értéke patkányoknál 9,7 és kutyáknál 23 volt. A termékenységet illetően a biztonsági határ értéke 18 volt a hím és 44 volt a nőstény patkányok esetében. Az egerek 2 évig tartó kezelése alatt nem észleltek hereelváltozásokat.

A macitentán minden vizsgált dózisban teratogén hatásúnak bizonyult nyulaknál és patkányoknál. Mindkét fajban tapasztaltak eltéréseket a mandibuláris ív fúziójánál, valamint kardiovaszkuláris rendellenességeket is.

Egy nőstény patkányoknál végzett vizsgálatban a humán terápiás expozíció 5-szörösének megfelelő anyai expozíciót okozó macitentánnal kezelték az állatokat a vemhesség késői szakaszától kezdve, végig a szoptatás ideje alatt. A kezelés csökkentette a vemhesség kései szakaszában, illetve a szoptatási időszakban – a tej által – macitentánnak kitett utódok túlélését, valamint azok reprodukciós képességét.

A fiatal patkányok esetében a születés utáni 4. és 114. nap között végzett kezelés hatására csökkent a súlygyarapodás, aminek másodlagos hatásai voltak a fejlődésre (a herék enyhén késve szálltak le, a csöves csontok hossza reverzibilisen csökkent, megnyúlt az ivari ciklus). Enyhén megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteséget, csökkent átlagutódszámot, valamint csökkent here- és mellékheresúlyt figyeltek meg a humán terápiás expozíció 7-szeresének megfelelő expozíció mellett. A humán terápiás expozíció 3,8-szorosának megfelelő expozíció mellett testicularis tubularis atrófiát, illetve a reprodukciós változók és a spermiumok morfológiájának minimális változását jegyezték fel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon (A típus)

povidon K-30

poliszorbát 80 (E433)

magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol) (E1203)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

szójalecitin (E322)

xantán gumi (E415)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Minden buborékcsomagolás 10 filmtablettát tartalmaz.

30 filmtablettát tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmascience International Limited

Lampousas 1

1095 Nicosia

Ciprus

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24548/01 30× fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 2.