Maviret 100 mg/40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

Maviret100mg/40 mgfilmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100mg glecaprevirtés 40mg pibrentaszvirttartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

7,48mg laktózt(monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Rózsaszínű, hosszúkás, mindkét oldalán domború 18,8mm × 10,0mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „NXT” mélynyomású felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mavireta krónikus hepatitis C-vírus-(HCV) fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél és legalább 3éves gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Maviret-kezelést a hepatitis C-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és monitoroznia.

Adagolás

Felnőttek és legalább 12éves gyermekek serdülők, vagy legalább 45kg testtömegű gyermekek A Maviretajánlott dózisa 300mg/120 mg(három 100mg/40 mg-ostabletta)per os,naponta egyszer, étkezés közben, egyszerre bevéve (lásd 5.2pont).

A Maviret-terápia javasolt kezelési időtartama 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusúHCV-vel fertőzött, kompenzált májbetegségben (cirrhosissal vagy anélkül) szenvedő betegeknél, az 1. és 2.táblázatban található.

1. táblázat: A Maviret-kezelés javasolt időtartama előzetesen HCV-kezelésben nem részesült

betegeknél

A kezelés ajánlott időtartama

Genotípus(GT)

Cirrhosis nélkül Cirrhosissal

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8hét 8hét

2. táblázat: A Maviret-kezelés javasolt időtartamaolyan betegek részére, akiknél azelőzetes

peginterferon+ribavirin+/-szofoszbuvirvagy szofoszbuvir+ribavirin-kezelés sikertelen volt

A kezelés ajánlott időtartama

Genotípus

Cirrhosis nélkül Cirrhosissal

GT 1, 2, 4-6 8hét 12hét

GT 3 16hét 16hét

Olyanbetegeknél, akiknélaz előzetes NS3/4A és/vagy az NS5A-inhibitor terápia sikertelen volt, lásd 4.4pont.

Kimaradt adag Amennyiben kimarad a Maviretegy adagja, az előírt dózist az eredeti bevétel idejét követő 18órán belül be lehet venni. Ha több mint 18óra eltelt a Maviretszokásos bevételi időpontjától számítva, a kimaradt dózist nemszabad bevenni, és a betegnek a következő dózist a szokásos adagolási rend szerint kell bevennie. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyenek be dupla adagot.

Haa bevételt követő három órán belül hányás lép fel, egy további adag Maviretet kell bevenni. Ha a hányás a bevételtől számított több mint 3órával később lépett fel, nem szükséges még egy dózis Maviretet bevenni.

Idősek Nincs szükség a Maviret dózismódosítására idős betegeknél (lásd 5.1és 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs szükség a Maviret dózismódosítására bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is (lásd5.1és 5.2pont).

Májkárosodás Nincs szükség a Maviret dózismódosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– PughA stádium). A Maviret nem ajánlott közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél és kontraindikált súlyos májkárosodásban (Child–PughC stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.3és 4.4és 5.2pont).

Máj-vagy vesetranszplantált betegek Amáj-vagy vesetranszplantált, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos betegeknél 12hetes Maviret-kezelési időtartamot állapítottak meg és javasolnak(lásd 5.1pont). Megfontolandó a 16hetes kezelési időtartamolyan 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, akik korábban peginterferon + ribavirin +/-szofoszbuvir, vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelésben részesültek.

HIV-1-társfertőzött betegek Kövesse az 1és 2.táblázat adagolási javaslatait. A HIV-ellenes antivirális szerekre vonatkozó adagolási javaslatokat lásd a 4.5pontban.

Gyermekekés serdülők A Maviretbiztonságosságát és hatásosságát 3évesnél fiatalabb, vagy kevesebb mint 12kg testtömegű gyermekeknél még nem igazolták, ésnincsenekrendelkezésreálló adatok.

A 3–<12éves, 12kg –<45kg testtömegű gyermekek számára készült a Maviret granulátum. A testtömeg-alapú adagolásra vonatkozó utasítások a Maviret bevont granulátum tasakban alkalmazási előírásában találhatók. Mivel a különböző gyógyszerformák farmakokinetikai profilja eltérő, a tabletta és a bevont granulátum nem felcserélhető. A teljes kezelést ugyanazzal a gyógyszerformával kell végezni (lásd 5.2pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A betegeket utasítani kell, hogy a tablettákat egészben nyeljék leétkezés közben, ne rágjákel, ne zúzzák vagytörjék össze, mivel ezekbefolyásolhatják a hatóanyagok biohasznosulását(lásd 5.2pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban(Child–PughC stádium) szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pontokat).

Egyidejű alkalmazás atazanavirt tartalmazó készítményekkel,illetveatorvasztatin-, szimvasztatin-, dagibatránetexilát-, etinilösztradiol-tartalmú készítményekkel, erősP-gp és CYP3A induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum),fenobartbitál, fenitoin és primidon)(lásd 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepatitis B-vírusreaktiválódása

A Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódását, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV-társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBVreaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Májkárosodás

A Maviret nem ajánlott a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–PughB stádium), és kontrandikált súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–PughC stádium) alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

NS5A és/vagy NS3/4A-inhibitort tartalmazó terápiával korábbansikertelenül kezeltbetegek

A MAGELLAN-1 és a B16–439 vizsgálatbanértékeltekolyan 1-es genotípusú (és nagyon korlátozott számú 4-es genotípusú) HCV-fertőzött betegekeket, akik kezelésének korábbi sikertelensége glecaprevir/pibrentaszvirral szembeni rezisztenciára utalhat (lásd 5.1pont). A sikertelenség kockázata, a várakozásoknak megfelelően, a mindkét gyógyszercsoportnak kitett betegeknél volt a legmagasabb. Nem igazoltak a sikertelenség kockázatára prediktív rezisztencia algoritmust a kezelés kezdetén fennállórezisztencia értéknél. A MAGELLAN-1 vizsgálatban a glecaprevir/pibrentaszvirral való ismételt kezelés sikertelenségét mutató betegeknél az általános megállapítása halmozódó, mindkét csoportra érvényes rezisztencia volt. A 2-, 3-, 5-és 6-os genotípussal fertőzött betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre ismételt kezelési adat. A Maviret nem ajánlott olyan betegek újbóli kezelésére, akiket korábban NS3/4A-és/vagyNS5A-inhibitorokkal kezeltek.

Gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatások

Az együttadás számos gyógyszerrel nem ajánlott, a 4.5pontban található részletes leírás alapján.

Alkalmazás cukorbetegeknél

glükózszintjét szorosan monitorozni kell –különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.

Laktóz

A Maviretlaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiánybanvagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Akészítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Maviretegyéb gyógyszerekregyakorolt lehetséges hatása

A glecaprevir és a pibrentaszvir a P-glikoprotein (P-gp), az emlőcarcinomarezisztencia-fehérje (BCRP) és a szerves aniontranszporter polipeptid (OATP)1B1/3inhibitorai. A Maviret egyidejű alkalmazása növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, melyek a P-gp szubsztrátjai(pl. dabigatrán-etexilát, digoxin), a BRCP szubsztrátjai (pl. rozuvasztatin) vagy az OATP1B1/3szubsztrátjai (pl. atorvasztatin, lovasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin). A specifikus ajánlástP-gp, a BCRP, és OATP1B1/3 szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra lásd a 3.táblázatban. Egyéb P-gp, a BCRP, vagy OATP1B1/3 szubsztrátokkal való együttadás esetén dózismódosításra lehet szükség.

A glecaprevir és a pibrentaszvir a citokróm P450 (CYP) 3A és uridin glükuronoziltranszferáz (UGT) 1A1 enzimek gyenge gátlószerei in vivo. AMavirettelvaló egyidejű alkalmazás során nem figyelték meg a CYP3A (midazolám, felodipin) vagy az UGT1A1 (raltegravir)szenzitívszubsztrátjainak klinikailag jelentős expozíciónövekedését. A glecaprevir és a pibrentaszvir egyaránt gátolja azepesó-exportpumpa (BSEP) működését in vivo.

Nem várható jelentős enzimgátlás a CYP1A2, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, az UGT1A6, az UGT1A9, az UGT1A4, az UGT2B7, az OCT1, az OCT2, az OAT1, az OAT3,aMATE1 vagy a MATE2Kesetében.

K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a Maviret-kezelés során változhat a májfunkció, az INR (International Normalized Ratio)-érték szoros monitorozása javasolt.

Más gyógyszerek potenciális hatása a Maviretre

Erős P-gp/CYP3A-induktorok Azok a gyógyszerek, melyek erős P-gp- és CYP3A-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű (Hypreicum perforatum), fenobarbitál, fenitoin és primidon), jelentős mértékben csökkenthetika glecaprevir és a pibrentaszvir plazmakoncentrációját, amely a Maviretterápiás hatásánakcsökkenéséhez vagy a virológiai válasz elmaradásához vezethet. Ezekneka gyógyszereknek a Mavirettel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A Maviret együttadása közepesen erős P-gp/CYP3A-induktorokkal (pl. oxkarbazepin, eszlikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) csökkentheti a glecaprevir/pibrentaszvir plazmakoncentrációját. Ezeknek a gyógyszereknek a Mavirettel való egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

A glecaprevir és a pibrentaszvir a P-gp és/vagy BCRP efflux transzporterek szubsztrátjai. A glecaprevir az OATP1B1/3 hepatikus uptake transzporter szubsztrátja is. A Maviret egyidejű

alkalmazása P-gp-és BCRP-gátló gyógyszerekkel (pl. ciklosporin, kobicisztát, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) lassíthatja a glecaprevir és a pibrentaszvir eliminációját, ezáltal növeli a vírusellenes szerekplazmakoncentrációját. Az OATP1B1/3 gátlószerei (pl. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) növelika glecaprevir szisztémás koncentrációját.

Igazolt és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások

A 3. táblázat bemutatja a legkisebb négyzetek átlaga arányának (90%-os konfidencia intervallum melletti) hatását a Maviretre és néhány gyakori, egyidejűleg szedett gyógyszerre. A nyíl iránya mutatja az expozíció változását (Cmax, AUC-értékés Cmin) a glecaprevir, a pibrentaszvir és az egyidejűleg szedett gyógyszer tekintetében (↑=25%-nál nagyobb növekedés, ↓=20%-nál nagyobb csökkenés, ↔= nincs változás [egyenlő vagy a változás kevesebbmint 20%csökkenés vagy kevesebbmint 25% növekedés)]. A lista nem kizárólagos. Az összes interakciós vizsgálatot felnőttek bevonásával végezték.

3.táblázat: A Maviretésegyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatás

Gyógyszerterápiás

A gyógyszer

területenként/

szintjére Klinikai

kölcsönhatás Cmax AUC Cmin

gyakorolt megjegyzések

lehetséges

hatás

mechanizmusa

ANGIOTENZIN-II RECEPTOR BLOKKOLÓK

lozartán ↑ lozartán 2,51 1,56 -- Nincs szükség 50mg egyszeri (2,00; 3,15) (1,28; 1,89) dózismódosításra. dózis ↑ 2,18 ↔ -lozartán-kar (1,88; 2,53) boxilsav valzartán ↑ valzartán 1,36 1,31 -- Nincs szükség 80 mg egyszeri (1,17; 1,58) (1,16; 1,49) dózismódosításra. dózis

(OATP1B1/3-gátlá s)

ANTIARRITMIÁS SZEREK

digoxin ↑ digoxin 1,72 1,48 -- Óvatosság és a 0,5mg egyszeri (1,45; 2,04) (1,40; 1,57) szérum dózis digoxinszintek monitorozása (P-gp-gátlás) javasolt.

ANTIKOAGULÁNS SZEREK

dabigatrán-etexilát ↑ dabigatrán 2,05 2,38 -- Egyidejű alkalmazás 150mg egyszeri (1,72; 2,44) (2,11; 2,70) ellenjavallt (lásd dózis 4.3pont).

(P-gp-gátlás)

ANTIKONVULZÍV SZEREK

karbamazepin ↓ 0,33 0,34 -- Az egyidejű 200mg naponta glecaprevir (0,27; 0,41) (0,28; 0,40) alkalmazás a kétszer ↓ 0,50 0,49 -- Maviret csökkent pibrentaszvi (0,42; 0,59) (0,43; 0,55) terápiás hatásához (P-gp/CYP3A- r vezethet, és indukció) ellenjavallt (lásd 4.3pont). fenitoin, Nem vizsgálták. fenobarbitál, Várhatóan: ↓ glecaprevir és ↓ pibrentaszvir primidon

MYCOBAKTÉRIUM ELLENI SZEREK

rifampicin ↑ 6,52 8,55 Egyidejű alkalmazás 600mg egyszeri glecaprevir (5,06; 8,41) (7,01; 10,4) -- ellenjavallt (lásd dózis ↔ ↔ ↔ -- 4.3pont). pibrentaszvi (OATP1B1/3-gátlá r s) rifampicin 600mg ↓ 0,14 0,12 -a egyszeri dózis glecaprevir (0,11; 0,19) (0,09; 0,15) ↓ 0,17 0,13 -- (P-gp/BCRP pibrentaszvi (0,14; 0,20) (0,11; 0,15) /CYP3A-indukció) r

ETINILÖSZTRADIOL-TARTALMÚ SZEREK

etinilösztradiol/ ↑ 1,31 1,28 1,38 A GPT norgesztimát etinilösztrad (1,24; 1,38) (1,23; 1,32) (1,25; 1,52) (ALAT)-szint 35mikrogramm iol emelkedésének /250mikrogramm ↑ ↔ 1,44 1,45 kockázata miatt az naponta egyszer norelgesztro (1,34; 1,54) (1,33; 1,58) etinilösztradiol-tartal min mú gyógyszerek ↑ norgestrel 1,54 1,63 1,75 egyidejű (1,34; 1,76) (1,50; 1,76) (1,62; 1,89) alkalmazása etinilösztradiol/ ↑ 1,30 1,40 1,56 Mavirettel levonorgesztrel etinilösztrad (1,18; 1,44) (1,33; 1,48) (1,41; 1,72) ellenjavallt (lásd 20mikrogramm iol 4.3pont). /100mikrogramm ↑ 1,37 1,68 1,77 Nincs szükség norgesztrel (1,23; 1,52) (1,57; 1,80) (1,58; 1,98) dózismódosításra naponta egyszer levonorgesztrellel, noretidronnal vagy a norgesztimáttal, mint progesztagén-típusú fogamzásgátlókkal való egyidejű alkalmazáskor.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

közönséges Nem vizsgálták. Az egyidejű orbáncfű Várhatóan: ↓ glecaprevir és ↓ pibrentaszvir alkalmazás a (Hypericum Maviret csökkent perforatum) terápiás hatásához vezethet, és (P-gp/CYP3A-indu ellenjavallt (lásd kció) 4.3pont).

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK

atazanavir + ↑ ≥4,06 ≥6,53 ≥14,3 A GPT (ALAT) ritonavir glecaprevir (3,15; 5,23) (5,24; 8,14) (9,85; 20,7) szint emelkedésének 300/100mg ↑ ≥1,29 ≥1,64 ≥2,29 kockázata miatt az b naponta egyszer pibrentaszvi (1,15; 1,45) (1,48; 1,82) (1,95; 2,68) atazanavirral való r együttadás ellenjavallt (lásd 4.3pont). darunavir + ↑ 3,09 4,97 8,24 A darunavirral való ritonavir glecaprevir (2,26; 4,20) (3,62; 6,84) (4,40; 15,4) együttadás nem 800/100mg ↔ ↔ ↔ 1,66 javasolt. naponta egyszer pibrentaszvi (1,25; 2,21) r ↑ tenofovir ↔ 1,29 1,38

efavirenz / (1,23; 1,35) (1,31; 1,46) A efavirenzzel való

emtricitabin /	Az efavirenz / emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát	együttadás a Maviret
tenofovir-dizoproxi	hatását a glecaprevirre és pibrentaszvirre nem	csökkent terápiás
l-fumarát	számszerűsítették ebben a vizsgálatban, de a glecaprevir	hatásához vezethet
600/200/300mg	és a pibrentaszvir expozíciója jóval alacsonyabb volt, mint	és nem javasolt.
naponta egyszer	a korábbi kontroll értékek.	Tenofovir-disoproxil

-fumaráttal nem várható jelentős klinikai interakció. elvitegravir/ ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ Nincs szükség kobicisztát/emtricit ↑ 2,50 3,05 4,58 dózismódosításra. abin/ glecaprevir (2,08; 3,00) (2,55; 3,64) (3,15; 6,65) tenofovir ↑ ↔ 1,57 1,89 alafenamid pibrentaszvi (1,39; 1,76) (1,63; 2,19) r (P-gp-, BCRP-és OATP-gátlás a kobicisztát által, OATP-gátlás az elvitegravir által) lopinavir/ritonavir ↑ 2,55 4,38 18,6 Az egyidejű 400/100mg glecaprevir (1,84; 3,52) (3,02; 6,36) (10,4; 33,5) alkalmazás nem naponta kétszer ↑ 1,40 2,46 5,24 javasolt. pibrentaszvi (1,17; 1,67) (2,07; 2,92) (4,18; 6,58) r raltegravir ↑ raltegravir 1,34 1,47 2,64 Nincs szükség 400 mg naponta (0,89; 1,98) (1,15; 1,87) (1,42; 4,91) dózismódosításra. kétszer

(UGT1A1-gátlás)

HCV-ANTIVIRÁLIS SZEREK

szofoszbuvir ↑ 1,66 2,25 -- Nincs szükség 400 mg naponta szofoszbuvir (1,23; 2,22) (1,86; 2,72) dózismódosításra. egyszer ↑ ↔ ↔ 1,85 GS-331007 (1,67; 2,04) (P-gp/BCRP-gátlás ↔ ↔ ↔ ↔ ) glecaprevir ↔ ↔ ↔ ↔ pibrentaszvi r

HMG-CoA REDUKTÁZ INHIBITOROK

atorvasztatin ↑ 22,0 8,28 -- Atorvastatinnal és 10mg naponta atorvasztatin (16,4; 29,5) (6,06; 11,3) szimvasztatinnal egyszer való egyidejű alkalmazás (OATP1B1/3-, kontraindikált (lásd P-gp-, BCRP-, 4.3pont). CYP3A-gátlás) szimvasztatin ↑ 1,99 2,32 -- 5mg naponta szimvasztati (1,60; 2,48) (1,93; 2,79) egyszer n ↑ 10,7 4,48 -- ( szimvasztati (7,88; 14,6) (3,11; 6,46) OATP1B1/3-, n savi forma P-gp-, BCRP-gátlás) lovasztatin ↑ lovasztatin ↔ 1,70 --

10mg naponta (1,40; 2,06) Egyidejű alkalmazás egyszer ↑ lovasztatin 5,73 4,10 -- nem javasolt. savi forma (4,65; 7,07) (3,45; 4,87) Egyidejű alkalmazás

(	esetén a lovasztatin
OATP1B1/3-,	dózisa ne lépje túl a
P-gp-,	20mg/napi adagot,
BCRP-gátlás)	és a beteget

monitorozni kell. pravasztatin ↑ 2,23 2,30 -- Elővigyázatosság 10mg naponta pravasztatin (1,87; 2,65) (1,91; 2,76) ajánlott. A egyszer pravasztatin-dózisna k nem szabad (OATP1B1/3-gátlá túllépnie a napi

20mg-ot, és a

rozuvasztatin ↑ 5,62 2,15 -- rozuvasztatin 5mg naponta rozuvasztati (4,80; 6,59) (1,88; 2,46) dózisának a napi egyszer n 5mg-ot.

(OATP1B1/3-, BCRP-gátlás) fluvasztatin, Nem vizsgálták. A fluvasztatinnal és pitavasztatin Várhatóan: ↑ fluvasztatin és ↑ pitavasztatin pitavasztatinnal történő egyidejű alkalmazás során várhatóan interakciók lépnek fel, és elővigyázatosság szükséges a kombinációk alkalmazása során. A DAA-kezelés elkezdésekor a sztatin alacsony dózisa ajánlott.

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

ciklosporin ↑ 1,30 1,37 1,34 A Maviret c 100mg egyszeri glecaprevir (0,95; 1,78) (1,13; 1,66) (1,12; 1,60) alkalmazása nem dózis ↑ ↔ ↔ 1,26 javasolt stabil pibrentaszvi (1,15; 1,37) ciklosporin-szintet r (napi több mint ciklosporin ↑ 4,51 5,08 -- 100mg) igénylő 400mg egyszeri glecaprevir (3,63; 6,05) (4,11; 6,29) betegek esetén. dózis ↑ ↔ 1,93 -- Amennyiben a pibrentaszvi (1,78; 2,09) kombináció r elkerülhetetlen, értékelni kell, hogy az előnyök meghaladják-e a kockázatokat, és szoros monitorozás szükséges. takrolimusz ↑ 1,50 1,45 -- Elővigyázatosság 1 mg egyszeri dózis takrolimusz (1,24; 1,82) (1,24; 1,70) szükséges a ↔ ↔ ↔ ↔ takrolimusz és a glecaprevir Maviret

(CYP3A4-és ↔ ↔ ↔ ↔ kombinációban P-gp-gátlás) pibrentaszvi történő alkalmazása r során. A takrolimusz expozíciójának növekedése várható. Emiatt a takrolimusz terápiás gyógyszerszintjének monitorozása és a takrolimusz adagjának szükség szerinti módosítása javasolt.

PROTONPUMPAGÁTLÓK

omeprazol ↓ 0,78 0,71 -- Nincs szükség 20 mg naponta glecaprevir (0,60; (0,58; 0,86) dózismódosításra. egyszer 1,00) ↔ ↔ ↔ -- (gyomor pH-érték pibrentaszvi emelkedése) r omeprazol ↓ 0,36 0,49 -- 40mg naponta glecaprevir (0,21; (0,35; 0,68) egyszer (1 órával 0,59) reggeli előtt) ↔ ↔ ↔ -pibrentaszvi r omeprazol ↓ 0,54 0,51 -- 40mg naponta glecaprevir (0,44; (0,45; 0,59) egyszer (este, 0,65) étkezés nélkül) ↔ ↔ ↔ -pibrentasvir

K-VITAMIN-ANTAGONISTÁK

K-vitamin-antagoni Nem vizsgálták. Az INR szoros sták monitorozása szükséges minden K-vitamin-antagonis ta esetében. Erre a Maviret-kezelés során előforduló májfunkciós változások miatt van szükség. DAA= direktható antivirális szer

A rifampicin glecaprevirre és pibrentaszvirragyakorolt hatása 24órával az utolsó rifampicin dózis beadását

követően.

Azatazanavir ésritonavir hatása az első dózisglecaprevirreés pibrentaszvirrekerült jelentésre.
Azoknála HCV-fertőzött, transzplantált betegeknél, akik napi 100mg (medián) ciklosporint kaptak, a

glecaprevir-expozíció a 2,4-szeresére növekedett, azokhoz képest, akik nem kaptak ciklosporint.

További gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek a következő gyógyszerekkel, melyek nem mutattak klinikailag jelentős kölcsönhatást a Mavirettel: abakavir, amlodipin, buprenorfin, koffein, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolám, naloxon, noretindron és egyéb csak progesztogén-tartalmú fogamzásgátló, rilpivirin, tenofovir alafenamid és tolbutamid.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A glecaprevir vagy pibrentaszvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetébennincs, vagy nagyon korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Glecaprevirrel vagy pibrentaszvirral végzett patkány-/egérkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatástreproduktív toxicitás tekintetében. Glecaprevir esetében nyulaknál figyeltek meg anyai toxicitással összefüggő embrio-fötális mortalitást, amelymeggátolta a glecaprevir klinikai expozíciójának kiértékelését ebben a fajban(lásd 5.3pont). Elővigyázatosságbóla Maviretterhesség ideje alatttörténő alkalmazása nem javasolt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a glecaprevir és a pibrentaszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás adatok a glecaprevir és a pibrentaszvir kiválasztódásátigazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Maviret alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyáranézve.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok a glecaprevir és/vagy pibrentaszvir termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem igazolták a glecaprevir vagy a pibrentaszvir káros hatását a termékenység tekintetébenaz ajánlott humán dózisnál nagyobb dózis esetén(lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Maviret nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Mavirettel kezelt, a HCV 1-es, 2-es, 3-as, 4-es 5-ös vagy 6-os genotípusával fertőzőtt felnőttek bevonásával végzett II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban összesítve a leggyakrabban jelentett mellékhatások (incidencia ≥10%) a fejfájás és a fáradtság volt. A Mavirettel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő súlyos mellékhatás (tranziens ischaemiás attack). Azoknak a Mavirettel kezelt betegeknekazaránya, akik mellékhatások miatt véglegesen abbahagyták a kezelést, 0,1%volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

8, 12 vagy 16héten keresztül Mavirettel kezelt, cirrhosis-os vagy nem cirrhosis-os HCV-fertőzött felnőttek körében végzett, forgalomba hozatali engedélyhez szükséges II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokat azonosították. A mellékhatások felsorolása az alábbiakban található szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban. A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10000 és <1/1000) nagyon ritka (<1/10000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: A Maviret-kezelés soránazonosított mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angiooedema Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert bőrviszketés Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság Gyakori asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori összbilirubinszint emelkedése

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Mellékhatások súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél, beleértve a dializált betegeketis A Maviret biztonságosságát (EXPEDITION-4)(n=104),és (EXPEDITION-5)(n=101)krónikus vesebetegségbenszenvedő (beleértve a dializált betegeketis) és a HCV-fertőzés1, 2, 3, 4, 5 vagy 6. genotípusába tartozó, kompenzált májkárosodásban (cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül) szenvedő felnőtt beteg eredményei alapján értékelték. A leggyakoribb mellékhatás a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek között a viszketés (17%) és a fáradtság (12%) voltaz EXPEDITION-4 vizsgálatban és a viszketés (14,9%) az EXPEDITION-5 vizsgálatban.

Mellékhatások a máj-vagy vesetranszplantált betegeknél A Maviret biztonságosságát 100, máj-vagy vesetranszplantált, a krónikus HCV-fertőzés 1-es, 2-es, 3-as, 4-esvagy 6-os genotípusával fertőzött, nem cirrhosisosfelnőtt recipiens eredményei alapján értékelték (MAGELLAN-2). Az összesített biztonságossági profil a transzplantált recipienseknél hasonló volta II.fázisúés III. fázisúvizsgálatokban résztvevő betegeknél megfigyelttel. A Mavirettel 12hétig kezelt betegek legalább 5%-ánálmegfigyelt mellékhatások a fejfájás (17%), fáradtság (16%) hányinger (8%) és bőrviszketés (7%) voltak.

Biztonságosság HCV/HIV-1-társfertőzött betegeknél A HCV/HIV-1-társfertőzött felnőtt betegek összesített biztonságossági profilja (ENDURANCE-1 és ENDURANCE -2 vizsgálatok) hasonló volt a csak HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők A Maviret biztonságossága a HCV1-6-os genotípusávalfertőzöttserdülőknél egy nyílt elrendezésű, II. és III. fázisúvizsgálat47, 12–<18éves vizsgálati alanyánakadatain alapszik, akiket 8-16hétig kezeltek Mavirettel (DORA 1.rész). A megfigyelt mellékhatások hasonlóakvoltak a felnőttek körében Mavirettel végzettvizsgáltokbantapasztaltakkal.

A szérumbilirubin-szint emelkedése Az összbilirubinszint normál értékfelső határához (ULN)képestlegalább kétszereséretörténő emelkedését figyelték meg a Maviretet szedő betegek1,3%-ánál, a bilirubintranszporterek és metabolizmus glecaprevir-mediált gátlása miatt. A bilirubinszinttünetmentes és átmeneti emelkedése jellemzően a kezelés korai szakaszábanfordult elő. A bilirubinszint emelkedése többnyire indirekt volt, és nem álltösszefüggésben az GPT(ALAT)-szintemelkedéssel. Direkt hiperbilirubinaemiátaz esetek 0,3%-ában jelentettek.

Feltételezett mellékhatások jelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket megkérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legmagasabb dokumentált, egészséges önkéntesnél alkalmazott dózisglecaprevirből 1200mg volt naponta egyszer 7napig, pibrentaszvirból 600mg naponta egyszer 10napig. Tünettelnem járószérum ALAT-szint emelkedést (>5×ULN) figyeltek meg a 70 egészséges önkéntes közül egynél, többszöri dózis glecaprevir (700vagy 800 mg) napi egyszeri, hét napig történő adagolása során. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél a toxicitásra utalójelekés tünetek monitorozása (lásd 4.8pont). Amegfelelő tüneti kezelést azonnal meg kell kezdeni. Aglecaprevir és a pibrantaszvir nem távolítható el jelentős mértékbenhemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlenhatású antivirális szerek, ATC-kód: J05AP57

Hatásmechanizmus

A Maviret két pángenotípusos direkt ható antivirális hatóanyag, a glecaprevir (NS3/4A inhibitor) és a pibrentaszvir (NS5A inhibitor) fix dózisú kombinációja, mely több ponton támadja a HCV vírus életciklusát.

Glecaprevir A glecaprevir a HCV NS3/4A proteáz pángenotípusos inhibitora, amely a HCV által kódolt poliprotein (NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék érettformájává történő) proteolitikus hasításához szükséges, és elengedhetetlen a vírusreplikációhoz.

Pibrentaszvir A pibrentaszvir a HCV NS5A pángenotípusos inhibitora, amely elengedhetetlen a virális RNS replikációhoz és a virionok összeépüléséhez. A pibrentaszvir hatásmechanizmusát sejtkultúra antivirális aktivitás és gyógyszer-rezisztencia vizsgálatok alapján jellemezték.

Antivirális aktivitás

A laboratóriumi törzsekbőlszármazó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a glecaprevir és a pibrentaszvir EC50 (50%-ban hatásos koncentráció) értékei az 5.táblázatban szerepelnek.

5. táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir HCV 1-6 genotípusú replikon sejtvonalakelleni

aktivitása

HCV-altípus Glecaprevir EC50, nM Pibrentaszvir EC50, nM

1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

NA: nincs adat

A glecaprevir in vitroaktivitását biokémiai vizsgálattal is vizsgálták, az egyes genotípusoknál hasonlóan alacsony IC50-értéket mutatott.

A glecaprevirnek és a pibrentaszvirnak a klinikai izolátumokból származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló kiméra replikonok elleniEC50-értékeita 6.táblázatmutatja be.

6. táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir aktivitása 1-6 genotípusú HCV-vel fertőzött klinikai

izolátumokból származó NS3-t vagy NS5A-t hordozótranziens replikonok elleniaktivitása

Glecaprevir Pibrentaszvir

HCV- Klinikai Átlagos glecaprevir Klinikai Átlagos

altípus izolátumok EC50, nM izolátumok pibrentaszvir EC50,

száma (tartomány) száma nM (tartomány)

0,08 0,0009 1a 11 11 (0,05 –0,12) (0,0006 –0,0017) 0,29 0,0027 1b 9 8 (0,20 –0,68) (0,0014 –0,0035) 1,6 0,0009 2a 4 6 (0,66 –1,9) (0,0005 –0,0019) 2,2 0,0013 2b 4 11 (1,4 –3,2) (0,0011 –0,0019) 2,3 0,0007 3a 2 14 (0,71 –3,8) (0,0005 –0,0017) 0,41 0,0005 4a 6 8 (0,31 –0,55) (0,0003 –0,0013) 0,0012 4b NA NA 3 (0,0005 –0,0018) 0,17 0,0014 4d 3 7 (0,13 –0,25) (0,0010 –0,0018) 5a 1 0,12 1 0,0011 0,0007 6a NA NA 3 (0,0006 –0,0010) 6e NA NA 1 0,0008 6p NA NA 1 0,0005 NA: nincs adat

Rezisztencia

Sejtkultúrában A sejtkultúrában szelektált vagy az inhibitorcsalád szempontjából fontos NS3 vagy NS5A aminosav-szubsztitúciókat fenotípusosan jellemezték a replikonokban.

A HCV-protázinhibitor-családnálfontos, az NS3-ban a36-os, 43-as, 54-es, 55-ös, 56-os, 155-ös, 166-osvagy 170-espozícióban bekövetkezett szubsztitúcióknincsenek hatással a glecaprevir aktivitásra. Az NS3-ban a 168-as pozícióbantörténő aminosav-szubsztitúciónak nincs hatásaa 2-es genotípusban, míg egyes szubsztitúciók a 168-as pozícióban a glecaprevir-érzékenység legfeljebb 55-szörös csökkenését eredményezték(1, 3 és 4 genotípusnál), vagy >100-szoros mértékben csökkentették az érzékenységet (6-os genotípusnál). Egyes szubsztitúciók a 156-as pozícióban >100-szoros mértékben csökkentették a glecaprevir-érzékenységet (1-4genotípusnál). A 80-as aminosavpozícióban bekövetkezett szubsztitúció nem csökkentette a glecaprevir-érzékenységet, kivéve a Q80R a 3a genotípusnál, ami21-szeres mértékbencsökkentette a glecaprevirrel szembeni érzékenységet.

Az NS5A-inhibitorcsaládnálfontos, az NS5A-ban a24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-esvagy 93-as pozícióban bekövetkező egyszeres aminosav-szubsztitúció nem befolyásolta a pibrentaszvir aktivitást

az 1-6 genotípusnál. Kifejezetten a 3a genotípusban az A30K vagy Y93H nem volt hatássala pibrentaszvir aktivitására. Az 1a és 3a genotípusok esetén a szubsztitúciók bizonyos kombinációja (pl. A30K+Y93H a 3a genotípusnál) csökkentette a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet. A 3bgenotípusú replikon esetében az NS5A-ban természetesen előforduló K30 és M31 polimorfizmusok 24-szeres mértékben csökkentették a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet a 3a genotípusú replikonban lévő pibrentaszvir aktivitásához képest.

Klinikai vizsgálatok

Korábban nem kezelt,és korábban peginteferonnal(pegIFN), ribavirinnel(RBV), és/vagy szofoszbuvirral kezelt, cirrhosisosvagy nem cirrhosisosfelnőtt betegeknélvégzett vizsgálatok

A forgalomba hozatali engedélyhez szükséges II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban 8, 12 vagy 16héten át Mavirettel kezelt, hozzávetőlegesen2300beteg közül 22betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget(ketten 1-es genotípussal, ketten 2-es genotípussal és tizennyolcan 3-as genotípussal fertőzöttek).

A két 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak,az egyik betegben a kezelés hatására az NS3-ban A156V és az NS5A-ban Q30R/L31M/H58D szubsztitúció, a másik betegben az NS5A-ban Q30R/H58D alakult ki (míg az Y93N jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).

A két 2-es genotípussal fertőzöttbetegnélnem figyeltek mega kezelés hatására kialakuló szubsztitúciót az NS3-banvagy NS5A-ban (M31 polimorfizmus az NS5A-ban mindkét betegben jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).

A tizennyolc, 8, 12 vagy 16hétig Mavirettel kezelt, 3-as genotípussal fertőzöttbeteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, tizenegynél a kezelés hatására az NS3-ban kialakult Y56H/N, Q80K/R, A156G vagy Q168L/R szubsztitúciót figyeltek meg. Öt betegnél az A166S vagy Q168R jelen volt a kezelés kezdeténés a kezelést követően. A kezelés hatására az NS5A-ban kialakult M28G, A30G/K, L31F, P58T vagy Y93H szubsztitúciót figyeltek meg 16 betegnél, és 13 betegnélvolt jelen az A30K (n=9) vagy Y93H (n=5) a kezelés kezdetén és a kezelést követően.

Korábban NS3/4A proteáz-és/vagy NS5A-inhibitor kezelésben részesült, kompenzált cirrhosisban szenvedővagy anélkülifelnőttbetegeknél végzett vizsgálatok

A MAGELLAN-1 klinikai vizsgálatban 12 vagy 16hétig Mavirettel kezelt 113beteg közül 10-nél tapasztaltak virológiai sikertelenséget.

A tíz, 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak,hétnél figyeltek meg a kezelés hatására az NS3-ban kialakult V36A/M, R155K/T, A156G/T/V vagy D168A/T szubsztitúciót. A tízből 5 betegnélaz NS3-ban V36M, Y56H, R155K/T vagy D168A/E kombinációsszubsztitúciót figyeltek mega kezelés kezdeténés a kezelés követően. Minden 1-es genotípussal fertőzött betegnél, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak,egy vagy több NS3A szubsztitúció (L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deléció, H58C/D vagy Y93H) megfigyelhető volt a kezelés kezdetén, és további, a kezelés hatására kialakult NS5A szubsztitúciók (M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, vagy Y93H) voltak megfigyelhetőek a kezelést követően a betegek közül hétnél a sikertelenség idején.

177, krónikus, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alany közül (minden beteg, akinél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, GT1a-fertőzésben szenvedett), akik korábban NS5A inhibitor + szofoszbuvir-kezelésben részesültek, majd a B16-439 vizsgálatban Maviretet kaptak 12hétig (13-ból

vagy 16hétig (13-ból 4), 13betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget. A13beteg közül,

jellegzetes aminosav-pozíciókban (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q vagy Y93H/N) a kiinduláskor, és a 13-ból 10betegnél alakult ki további NS5A szubsztitúció(M28A/S/T [n=3], Q30N [n=1], L31M/V [n=2], P32del [n=1], H58D [n=4], E62D [n=1]) a kezelés sikertelenségének időpontjában.

A kezelés kezdetén fennállóHCV aminosav-polimorfizmus hatása a terápiás válaszra

II. és III. fázisúklinikai vizsgálatokban Maviret terápiában részesült, korábban nem kezelt, és korábban peginteferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir-terápiával kezeltfelnőtt betegek részvételével folytatottvizsgálatokösszesített analízisét végezték ela kezelés kezdetén fennállópolimorfizmus és a kezelés kimenetele közötti összefüggés feltárására, illetve a virológiaisikertelenségesetén megfigyelt szubsztitúciók leírására. A kezelés kezdetén fennállópolimorfizmustaz altípus-specifikus referencia-szekvenciához képest (NS3 155-ös, 156-os, 168-as, és NS5A 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es és 93-as aminosav pozíción) értékelték következő generációs szekvenálással, 15%-os kimutatási küszöbérték mellett. A kezelés kezdeténpolimorfizmustészleltek az NS3-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 1,1%-ánál (9/845), 0,8%-ánál (3/398), 1,6%-ánál (10/613), 1,2%-ánál (2/164), 41,9%-ánál (13/31) és 2,9%-ánál (1/34). A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS5A-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 26,8%-ánál (225/841), 79,8%-ánál (331/415), 22,1%-ánál (136/615), 49,7%-ánál (80/161), 12,9%-ánál (4/31), és 54,1%-ánál (20/37).

1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus:A kezelés kezdetén fennállópolimorfizmus az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus esetén nem befolyásolta a kezelés kimenetelét.

3-as genotípus: Az ajánlott adagolási séma szerint kezelt betegek (n=313) esetén a kezelés kezdetén fennállópolimorfizmusok az NS5A-ban (beleértve az Y93H-t) nem voltak relevánshatással a kezelés kimenetelére. Mindegyik(15/15), a kezelés kezdetén NS5A-ban Y93H szubsztitúciót hordozóbeteg és 77% (17/22)a kezelés kezdeténA30K szubsztitúciót hordozóbeteg elérte az SVR12-t. Az összesített prevalencia a kezelés kezdetén7,0%volt az A30K és 4,8%voltazY93H esetén. A korábban nem kezelt, cirrhosisban szenvedő betegeknélés a már kezelt betegeknél korlátozta a kezelés kezdetén fennállóNS5A polimorfizmusokhatásának felmérését az A30K (3,0%,4/132) vagy azY93H (3,8%, 5/132) alacsony előfordulása.

Keresztrezisztencia

In vitroadatok alapján a rezisztenciával összefüggő NS5A szubsztitúciók legnagyobb része a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-esvagy 93-asaminosav-pozícióban, ami rezisztenciát biztosítaz ombitaszvirral, a daklataszvirral, a ledipaszvirral, az elbasvirralvagy a velpataszvirral szemben, továbbra is fogékony maradt a pibrentaszvirra. Az NSA5 ezekben a pozíciókban bekövetkező szubsztitúcióinak bizonyos kombinációja csökkentette a pibrentaszvir-érzékenységet. A glecaprevir teljes mértékbenellenállóa rezisztenciával összefügggő NSA5-szubsztitúciókkal szemben, míg a pibrentaszvir teljes mértékben ellenállóa rezisztenciával összefügggő NS3 szubsztitúciókkal szemben. A glecaprevir és a pibrentaszvir is teljes mértékbenellenállóaz NS5B nukleotid és nemnukleotid típusú inhibitorokrezisztenciával összefüggő szubsztitúcióival szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött felnőtt és serdülő betegeknélMaviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok összefoglalóját a 7. táblázat tartalmazza.

7.táblázat: A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött betegeknél Maviret

alkalmazásávalvégzett klinikai vizsgálatok

Genotípus Klinikai A vizsgálati terv összefoglalása

(GT) vizsgálat

Korábban nem kezelt (TN) és korábban már kezelt (TE-PRS) betegek cirrhosis nélkül

a GT1 ENDURANCE-1 Maviret 8hétig(n=351) vagy 12hétig (n=352) SURVEYOR-1 Maviret 8hétig (n=34) GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) vagy placebo (n=100) 12hétig b SURVEYOR-2 Maviret 8hétig(n=199) vagy 12hétig (n=25) GT3 Maviret 8hétig(n=157) vagy 12hétig (n=233) ENDURANCE-3 Szofoszbuvir + daklataszvir 12hétig (n=115) Maviret 8hétig(csak TN, n=29), 12hétig(n=76) vagy SURVEYOR-2 16hétig (csak TN, n=22) GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret 12hétig (n=121) ENDURANCE-5, Maviret 8hétig (n=75) 6 SURVEYOR-1 Maviret 12hétig (n=32) c SURVEYOR-2 Maviret 8hétig (n=58) GT1-6 f Maviret 8hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6, és GT3 TN) (n=356) VOYAGE-1 vagy 16hétig (GT3, csak TE) (n=6)

Korábban nem kezelt és korábban már kezelt betegek cirrhosissal

GT1, 2, 4, 5, 6 EXPEDITION-1 Maviret 12hétig (n=146) GT3 d Maviret 12hétig(csak TN, n=64) vagy 16hétig(csak TE, SURVEYOR-2 n=51) GT5,6 ENDURANCE-5, Maviret 12hétig (n=9) 6 GT1-6 f Maviret 12hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6 és GT3 TN) (n=157) VOYAGE-2 vagy 16hétig (GT3, csak TE) (n=3) GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret 8hétig (n=343) (csak TN)

CKD 3b-s, 4-es és 5-ös stádiumú betegek cirrhosissal vagy anélkül

GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret 12hétig (n=104) Maviret 8hétig (n=84) vagy 12hétig (n=13) vagy GT1-6 EXPEDITION-5 16hétig (n=4)

NS5A inhibitorral és/vagy proteáz inhibitorral (PI) kezelt betegek, cirrhosissal vagy anélkül

e GT1, 4 MAGELLAN-1 Maviret 12hétig (n=66) vagy 16hétig (n=47) GT1 Maviret 12hétig (n=78) vagy 16hétig (n=78) vagy B16-439 g Maviret + ribavirin 12hétig (n=21)

HCV/HIV-1-társfertőzött betegek cirrhosissal vagy anélkül

GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret 8hétig (n=137) vagy 12hétig (n=16)

Máj-vagy vesetranszplantált betegek

GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret 12hétig (n=100)

Serdülők (12-<18év)

GT1-6 DORA (1.rész) Maviret 8hétig (n=44) vagy 16hétig (n=3) TN=korábban nem kezelt betegek, TE-PRS =korábban már kezelt betegek (beleértve azokatis, akik korábban peginterferont (vagy interferont) és/vagy ribavirint és/vagy szofoszbuvirt tartalmazó kezelést kaptak. PI=proteáz-inhibitor, CKD=krónikus vesebetegség

ENDURANCE-1 vizsgálat, 33,HIV-1-társfertőzöttbeteg részvételével. DORA vizsgálat 2 HIV-1-

társfertőzöttbeteg részvételével.

GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 1; és 2. részéből –Maviret 8hétig(n=54) vagy 12hétig (n=25);

GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 4. részéből -Maviret 8hétig (n=145),

GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 1; és 2. részéből –Maviret 8hétig(n=29) vagy

12hétig (n=54); GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből -Maviret 12hétig (n=22) vagy 16hétig (n=22).

GT3 cirrhosissala SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből–Maviret 12hétig(n=24) vagy 16hétig

(n=4); GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből -Maviret 12hétig(n=40) vagy 16hétig (n=47).

GT1, 4 a MAGELLAN-1 vizsgálat 1. részéből –Maviret 12hétig (n=22), GT1, 4 a MAGELLAN-

1 vizsgálat 2. részéből Maviret 12hétig(n=44) vagy 16hétig (n=47).

A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 ázsiai regionális vizsgálatok voltak.
A Maviret nem ajánlott olyan betegek ismételtkezelésére, akiket korábban NS3/4A-és/vagy NS5A-

inhibitorokkal kezeltek (lásd 4.4pont).

A klinikai vizsgálatok során a szérum-HCV RNS-értékeit a Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV teszt (2.0verzió) segítségével mérték, melyben a mennyiségi kimutathatóság alsó határértéke (lower limit of quantification, LLOQ) 15NE/ml volt, (kivéve a SURVEYOR-1 és SURVEYOR-2 vizsgálatok, ahol a RocheCOBAS TaqMan valós idejű reverz transzkriptáz-PCR(RT- PCR) tesztet (2.0verzió) használták, 25NE/ml-esalsó méréshatárral. A tartós virológiai válasz (Sustained virologic response-SVR12), amely meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelenti a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva, a HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont.

Klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt, vagy korábban már kezelt(cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) betegeknél A 2409, kompenzált(cirrhosisos vagy cirrhosisnélküli) májbetegségben szenvedő kezelt felnőtt beteg esetén, akiket korábban nem, vagy a peginterferon, a ribavirin és/vagy a szofoszbuvir kombinációjával kezeltek, a mediánéletkor 53év (tartomány 19-88) volt;73,3%-ukat korábban még nem kezelték; 26,7%korábban szofoszbuvir, ribavirin és/vagy peginterferon tartalmú kombinációs kezelést kapott; 40,3%-nakHCV 1-es, 19,8%-nakHCV 2-es, 27,8%-nakHCV 3-as; 8,1%-nakHCV 4-es; 3,4%-nak HCV 5-6-os genotípusú fertőzése volt;13,1%-uklegalább 65éves volt; 56,6%volt férfi; 6,2%fekete bőrű; 12,3%cirrhosisos; 4,3%-naksúlyos vesekárosodásavagy végstádiumú vesebetegsége volt; 2 20%-uktesttömegindexe meghaladta a 30kg/m értéket; 7,7%-uknak volt HIV-1 társfertőzése és az átlagos, a kezelés kezdetén fennállóHCV RNS-szint 6,2log10NE/ml volt.

8.táblázat: SVR12 az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban nem kezelt és korábban

a

peginterferon-, ribavirin-és/vagy szofoszbuvir-terápiát kapófelnőttbetegeknél , akik az ajánlott

b

időtartamig kapták a kezelést (összesítettadatok az ENDURANCE-1 , SURVEYOR-1, -2, és az

b

EXPEDITION-1, -2 , -4 és -8 vizsgálatokból).

1-es genotípus 2-es genotípus 4-es 5-ös 6-os

genotípus genotípus genotípus

SVR12 cirrhosis nélküli betegeknél

8hetes kezelés 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% (470/474) (202/206) (59/62) (2/2) (12/13)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 0,2% 0% 0% 0% 0% virológiai (1/474) (0/206) (0/62) (0/2) (0/13) sikertelenség c Relapszus 0% 1,0% 0% 0% 0% (0/471) (2/204) (0/61) (0/2) (0/13) d Egyéb 0,6% 1,0% 4,8% 0% 7,7% (3/474) (2/206) (3/62) (0/2) (1/13)

SVR12 cirrhosisban szenvedő betegeknél

8hetes kezelés 97,8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12hetes kezelés 96,8% 90,0% 100% 100% (30/31) (9/10) (8/8) --- (1/1)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 0% 0% 0% 0% 0% virológiai (0/262) (0/36) (0/21) (0/1) (0/10) sikertelenség

c Relapszus 0,4% 0% 0% 0% 0% (1/256) (0/35) (0/20) (0/1) (0/10) d Egyéb 1,9% 2,8% 0% 0% 0% (5/262) (1/36) (0/21) (0/1) (0/10)

A korábban peginterferonnal, ribavirinnelés/vagy szofoszbuvirral kezelt betegek aránya 26%(1-es

genotípus), 14%(2-es genotípus), 24%(4-as genotípus), 0%(5-ös genotípus), és 13%(6-os genotípus)volt. Egyetlen 5-ös genotípussal fertőzött beteg sem kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát és 3, 6-os genotípussal fertőzött beteg kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát.

Ideértveaz összesen 154HIV-1-társfertőzöttbetegetaz ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2

vizsgálatból, akik az ajánlott időtartamig kapták a kezelést.

A relapszustdefiníció szerint azoknaka terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknéla

kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥LLOQ volt.

Beleértveazokata betegeket is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadta

követésük vagy visszavonták a részvételt.

Az EXPEDITION-4 vizsgálatban résztvevő, 1, 2,4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 97,8%-a (91/93)-a elérte az SVR12-t virológiai sikertelenség nélkül.

Klinikai vizsgálat 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél

Az ENDURANCE-5,6 egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt 84HCV 5-ös (N=23) vagy 6-os genotípussal (N=61)fertőzött, korábban nem kezelt (TN) vagykorábban már kezelt (TE-PRS) felnőtt betegnél. A nem cirrhosisos betegek 8hétig, a kompenzált cirrhosisos betegek12hétig kaptak Maviretet. A 84kezelt beteg medián életkora 59év volt (tartomány 24–79év), 27%-uknak HCV 5-ös, 73%-uknak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt;54%-ukvolt nő, 30%-ukfehér bőrű, 68%-ukázsiai; 90%-otkorábban nem kezeltek HCV miatt, 11%-nak volt kompenzált cirrhosisa.

Az összesített SVR12-arány 97,6% volt (82/84). Az 5-ös genotípussal fertőzötteknél 95,7% (22/23), a 6-os genotípussal fertőzötteknél 98,4% (60/61) SVR12 arányt figyeltek meg. Egy korábban nem kezelt, 5-ös genotípussal fertőzött, nem cirrhosisos felnőtt betegnél tapasztaltak relapszust, és egy korábban nem kezelt, 6-os genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisos betegnél tapasztaltak a kezelés alatt virológiai sikertelenséget.

8hétig Mavirettel kezelt, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, cirrhosisos betegek

A 8hétig adott Maviret hatásosságát és biztonságosságát 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban még nem kezelt, kompenzált cirrhosisosfelnőttbetegnél egy egykaros, nyíltelrendezésű vizsgálatban(EXPEDITION–8) értékelték. A 280 kezelt beteg medián életkora 60év volt (tartomány 34-88év), 81,8%-nak HCV 1-es, 10%-nak HCV 2-es, 4,6%-nak HCV 4-es, 0,4%-nak HCV 5-ös, 3,2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 60% volt férfi; 9,6% fekete bőrű.

Az összesített SVR12-arány 98,2%volt (275/280). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget.

3-as genotípussal fertőzött betegek A Maviret hatásosságátkorábban nemkezelt, vagy peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt, 3-as genotípusúkrónikus hepatitis C-vírusfertőzésben szenvedőbetegeknélaz ENDURANCE-3 (korábban nem kezeltfelnőtt betegekcirrhosis nélkül), az EXPEDITION-8 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosissal) és a SURVEYOR-2 harmadik részében(cirrhosissal vagy anélkül és/vagy korábban már kezelt felnőtt betegek) klinikai vizsgálatokban igazolták.

Az EXPEDITION-8 egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő és 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekrészvételével, akiket korábban még nem kezeltek, és akik a vizsgálat során 8hetes Maviret-kezelést kaptak. A SURVEYOR-2 klinikai vizsgálat harmadik része egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a Maviret hatásosságát értékelte korábban már kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli, valamint kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, 16héten át.A korábban már kezelt betegek közül 46% (42/91) korábban sikertelen szofoszbuvir kezelésbenrészesült.

9. táblázat: SVR12 a korábban nem kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli

betegeknél (ENDURANCE-3)

SVR Maviret 8hét Maviret 12hét SOF+DCV 12hét

N=157 N=233 N=115

94,9%(149/157) 95,3%(222/233) 96,5%(111/115) Kezelési különbség –1,2%; 95%-oskonfidenciaintervallum (–5,6%–3,1%) Kezelési különbség: –0,4%; 97,5%-os konfidencia intervallum (– 5,4%–4,6%)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 0,6%(1/157) 0,4%(1/233) 0%(0/115) virológiai sikertelenség a Relapszus 3,3%(5/150) 1,4%(3/222) 0,9%(1/114) b Egyéb 1,3%(2/157) 3,0%(7/233) 2,6%(3/115) a.A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknéla kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt.

Beletartoznak azok a betegekis, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a

követésük vagy visszavonták a részvételt.

A kezelésben még nem részesült, nem cirrhosisos felnőtt betegek adatainak összesített elemzésekor (beleértve II. és III. fázisú vizsgálati adatokat), melynek során az SVR12-ta kezelés kezdeténjelen lévő A30K szerint értékelték, számszerűen alacsonyabb SVR12-arányt értek el a 8hétig kezelt, A30K-t hordozó betegek a 12hétig kezeltekhez képest [78% (14/18) szemben a 93%-kal (13/14)].

10. táblázat: SVR12-értékek 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosisosvagy cirrhosis nélküli

betegeknél (SURVEYOR-2 vizsgálat, 3.rész,valamint EXPEDITION-8 vizsgálat)

Korábban nem kezelt, Korábban nem Korábban már kezelt

cirrhosisos betegek kezelt, cirrhosisos betegek cirrhosissal

betegek vagy anélkül

Maviret Maviret Maviret

8hét 12hét 16hét

(N=63) (N=40) (N=69)

SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69) virológiai sikertelenség a Relapszus 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) b Egyéb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)

SVR cirrhosis státusz szerint

Cirrhosissal NA NA 95,5% (21/22) Cirrhosis nélkül 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47) a.A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akikben a kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt. b.Beleértve azokata beteget is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a követésük, vagy visszavonták a részvételt.

Az EXPEDITION-4 klinikai vizsgálatban résztvevő, 3-as genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 100%-a (11/11) elérte az SVR12-t.

3b genotípussal fertőzött betegek A GT3b altípus előfordulását a HCV-vel fertőzött betegek egy viszonylag kis számú csoportjában jelentették Kínában és néhány dél-, délkelet-ázsiai országban, de ezeken a régiókon kívül ritka. A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokat Kínában, Szingapúrban és Dél-Koreában végezték HCV 1- 6 genotípusú, nem cirrhosisos (VOYAGE-1) vagy kompenzált cirrhosisos (VOYAGE-2)felnőtt betegeknél, akiket korábban még nem (TN), vagy korábbankombinációbaninterferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezeltek. Minden nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos beteg 8, illetve12hétig kapta a Maviretet, kivéve a GT3 TE-PRS betegeket, akik 16hétig kapták a Maviretet. Az összesített SVR12-arány 97,2% (352/362),illetve 99,4% (159/160) volt a VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokban. A nem cirrhosisos GT3b-fertőzött betegeknél számszerűen alacsonyabb, 58,3%-os (7/12) [62,5% (5/8) a TN betegeknél és 50% (2/4) a TE-PRS betegeknél] SVR12-arányt figyeltek meg, mint a nem cirrhosisos GTa betegeknél (92,9% (13/14)). Három GT3b TN betegnél tapasztaltak relapszust és két GT3b TE-PRS betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget a kezelés alatt. A kompenzált cirrhosisos betegek között az összesített SVR12 arány 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) a TN betegeknél és 100% (1/1) a TE-PRS betegeknél] volt a GT3b-fertőzött betegeknél és 100% (6/6) a GT3a-fertőzött betegeknél. Egy GT3b-fertőzött betegnél tapasztaltak relapszust.

Klinikai vizsgálatokból származó összesített SVR12-arányok korábban nem kezelt vagy kezelt, cirrhosisosvagy cirrhosis nélküli felnőtt betegeknél A korábban még nem kezelt(treatment-naïve;TN)vagy korábbaninterferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezelt betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,5%(1395/1431) érte el az összesített SVR12-t, míg 0,2%-nál (3/1431)tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (12/1407) tapasztaltak kezelést követően relapszust.

Az olyanTN vagy TE-PRS, kompenzált cirrhosisos betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,1% (431/444) érte el az SVR12-t (közülük 97,7% [335/343]TN-beteg érte el az SVR12-t), míg 0,2%-nál (1/444)tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (4/434) tapasztaltak kezelést követően relapszust.

A TN, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8hétigkapták a terápiát, 97,5% (749/768) érte el az SVR12-t, míg 0,1%-nál (1/768) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,7%-nál (5/755) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.

A TE-PRS, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8hétig kapták a terápiát, 98,2% (215/219) érteel az SVR12-t, míg 0,5%-nál (1/219) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 1,4%-nál (3/218) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.

A HIV-1társfertőzés jelenléte a hatásosságot nem befolyásolta. ATN vagy TE-PRS, HCV/HIV-1társfertőzött betegeknél, akiket 8 vagy 12hétig kezeltek (cirrhosis nélkül, illetve kompenzált cirrhosissal), az SVR12-arány 98,2% (165/168) volt az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2 vizsgálatban. 1 betegnél tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget (0,6%, 1/168), és senkinél nem tapasztaltak kezelést követően relapszust (0%, 0/166).

Máj-vagy vesetranszplantál betegekkelvégzett klinikai vizsgálat

A MAGELLAN-2 egy egykaros, nyíltelrendezésű klinikai vizsgálat volt 100, máj-vagy vesetranszplantált, nem cirrhosisos, 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőtt betegnél, akik 12hetes Maviret-kezelést kaptak. A vizsgálatban részt vettek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek is, kivéve a 3-as genotípussal fertőzött betegeket, akik mindannyiankorábban még nem kezeltek voltak.

A 100 kezelt beteg medián életkora 60év volt (tartomány 39-78év) , 57%-nak HCV 1-es, 13%-nak HCV 2-es, 24%-nak HCV 3-as, 4%-nak HCV 4-es, 2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 75% volt férfi, 8% volt fekete bőrű, 66%-ukat korábban még nem kezelték, egyikőjük sem volt cirrhosisos, és 80%-nak volt F0 vagy F1akiindulási fibrosis állapota, 80%-uk volt máj-, és 20%-uk volt vesetranszplantált. A megengedett együttadható immunszupresszánsok a napi ≤100mg ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az azatioprin, a mikofenolsav, a prednizon és a prednizolon voltak.

A transzplantált betegeknél az összesített SVR12-arány 98,0% (98/100) volt. Egybetegnél tapasztaltak relapszust, és senkinél nem tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget.

Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásávalvégzett klinikai vizsgálat

Az EXPEDITION-5 egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos, 3b, 4 vagy 5. stádiumú krónikus vesebetegségben(CKD) szenvedő, összesen101felnőttbetegbevonásával. A vizsgálatba bevont személyek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek, akik a jóváhagyott kezelésiidőnek megfelelően 8, 12 vagy 16hétig kaptak Maviretet.

A 101 kezelt beteg medián életkora 58év volt (tartomány 32-87év). 53%-nakvoltHCV 1-es, 27%-nak HCV 2-es, 15%-nak HCV 3-as, és 4%-nak HCV 4-es genotípusú fertőzése. A 101 beteg 59%-a volt férfi, 73% volt fehér bőrű, és 80%-ukat korábban még nem kezelték. A betegek13%-a cirrhosisban szenvedett, 65%-nak volt F0 vagy F1 stádiumú kiindulási fibrosisa, 7% nak volt3b stádiumú krónikus vesebetegsége, 17%-nak 4-es stádiumú krónikus vesebetegsége és 76%-nak 5-ös stádiumú krónikus vesebetegsége (mindannyian dialízis kezelésben részesültek). 84 beteg 8hetes kezelést, 13 beteg12hetes kezelést és 4 beteg16hetes kezeléstkapott.

Az összesített SVR12-arány 97,0% (98/101) volt. Virológiai sikertelenséget nem tapasztaltak.

kezelést 16hétig kapó betegek 95,8%-ánál. A 2 beteg közül, akiknél nem maradt fenn az SVR, 1-nél a Maviret-kezelés után 390nappalkésőirelapszus következettbe, a másik beteg pedig újrafertőződött egy eltérő HCV genotípussal.

Idősek A Maviretalkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban 328,65éves vagy idősebbbeteg vett részt (a teljes beteglétszám13,8%-a). A legalább 65évesbetegeknélmegfigyelt terápiás válasz hasonló volt a 65év alatti korosztályhozaz egyes kezelési csoportokban.

Gyermekekés serdülők

A DORA (1. rész) klinikai vizsgálat egy, a biztonságosság és hatásosság értékelésére irányuló, olyan 12-<18éves serdülőkkel végzett, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, akik 300 mg/120mg Maviretet kaptak(3 db 100mg/40 mg filmtabletta) 8 vagy 16hétig. A DORA vizsgálat 1. részébe 47 beteget vontak be. A medián életkor 14év volt (tartomány 12-17), 79%-uknak1-es, 6%-uknak2-es, 9%-uknak3-as,6%-uknak4-es genotípusú HCV-fertőzése volt;55% volt nő, 11% volt fekete bőrű, 77% korábban még nemkezelt, 23%-ukat korábban interferonnal kezelték, 4%-uknak volt HIV-társfertőzése, senkinek nem volt cirrhosisa, a testsúly átlaga 59kg volt (tartomány 32-109kg).

Az összesített SVR12-arány100% volt (47/47). Senkinél nem tapasztaltakvirológiai sikertelenséget.

A DORA klinikaivizsgálat 2. részéből származó adatokért lásd a Maviret granulátum alkalmazási előírását. A DORA vizsgálat 2. részében a Maviret granulátum testtömeg-alapú adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték 8, 12 vagy 16hétig 80, 3év -<12 éves korú gyermek bevonásával.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait a 11.táblázat mutatja be.

11.táblázat A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaiegészséges felnőtt

vizsgálati alanyoknál

Glecaprevir Pibrentaszvir

Felszívódás

a Tmax(óra) 5,0 5,0 Az étkezés hatása (éhgyomri állapothoz ↑ 83–163% ↑ 40–53% b képest)

Eloszlás

Humán plazmafehérjéhez való kötődés 97,5 >99,9 % Vér-plazma arány 0,57 0,62

Biotranszformáció

Biotranszformáció másodlagos nincs

Elimináció

Az elimináció fő útja epe általi kiválasztás epe általi kiválasztás t1/2(óra) dinamikus egyensúlyi 6–9 23–29 állapotban c A vizelettel ürült dózis, % 0,7 0

c d A széklettel ürült dózis, % 92,1 96,6

Transzport

A transzporter szubsztrátja P-gp, BCRP, és P-gp és nincs kizárva a OATP1B1/3 BCRP

Medián Tmax-érték, egyszeri dózis glecaprevir és pibrentaszvir beadását követően egészséges

önkénteseknél.

Átlagos szisztémás expozícióközepesen zsíros, zsíros ételhatására

14 14

Egyszeri dózis [ C]glecaprevir vagy[ C]pibrentaszvir beadásra tömegegyensúly-vizsgálatokban
Oxidatív metabolitok vagy melléktermékeik a radioaktív dózis 26%-át tették ki. A glecaprevir

metabolitjait nem figyelték meg a plazmában.

Krónikus hepatitis C-fertőzésbenszenvedő, nem cirrhosisos betegeknél, akiknek három egymást követő nap monoterápiában napi 300mg glecaprevirt (N=6) vagy 120mg pibrentaszvirt (N=6) adtak önmagában, a 24órás AUC-értékek geometriai átlaga glecaprevir esetében 13600ng×h/ml, míg pibrentaszvir esetében 459ng×h/ml volt. A farmakokinetikai paraméterek populációs farmakokinetikai modellek alkalmazásával történő becslése velejáró bizonytalanságát a nemlineáris adagolás és a glecaprevir és a pibrentaszvir közötti keresztkölcsönhatás okozza. Mavirettel kezelt krónikus hepatitis C-vírusfertőzésbenszenvedő betegeknél vizsgált populációs farmakokinetikai modellek alapján a glecaprevirre és pibrentaszvirre vonatkozó 24órás dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értékek a cirrhosis nélkülibetegek esetében (N=1804) 4800ng×h/ml (glecaprevir) és 1430ng×h/ml (pibrentaszvir) volt, míg a cirrhosis nélküli betegek esetében rendre 10500 ng×h/ml (glecaprevir) és 1530ng×h/ml (pibrentaszvir) volt. Az egészséges önkéntesekhez (N=230) viszonyítva a népesség becsült 24órásdinamikusegyensúlyiállapotú AUC-értéke a glecaprevir esetén hasonló (10%eltérés) volt és 34%-kal alacsonyabb a pibrentaszvir esetén cirrhosis nélküli, HIV-fertőzött betegeknél.

Linearitás / nem linearitás

A glecaprevir AUC-értékének növekedésea dózis-arányosnál magasabbvolt (az 1200mg-os napi adag 516-szor akkora expozíciót idézett elő, mint a 200mg-os napi dózis), amely az uptake és az efflux transzporterek telítettségéhez köthető.

A pibrentaszvir AUC-értékének növekedése120 mg-os adagig a dózis-arányosnál magasabbvolt (több mint tízszeres expozíciónövekedésa 120mg-os napi adageseténa 30mg-osnapi adaghoz viszonyítva), delineáris farmakokinetikát mutatott 120mgés nagyobbdózisok esetén. A nemlineáris expozíciónövekedés 120mg-nál kisebbdózisoknálaz efflux transzporterek telítettségéhez köthető.

A pibrentaszvir biohasznosulása glecaprevirrel együtt alkalmazva háromszoros az önmagában adott pibrentaszvirhoz képest. A glecaprevirt kevéssé befolyásolja a pibrentaszvirral való együttadás.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén

Rassz vagy etnikum Nincs szükség dózismódosításra rassz vagy etnikai hovatartozás alapján.

Nem vagy testtömeg Nincs szükség dózismódosításra nem vagy testtömeg(≥45kg)alapján.

Idősek Nincs szükséga Maviretdózismódosítására időskorú betegek esetében. HCV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a vizsgált tartományban (12-88 éveskor)az életkornak nem voltklinikailag releváns hatása aglecaprevir/pibrentaszvir-expozícióra.

Gyermekek és serdülők Nincs szükség a Maviret dózisának módosításáralegalább 12éves vagy legalább 45kg testtömegű gyermekeknél. A II. és III. fázisúvizsgálatokban a glecaprevir és pibrentaszvir expozíciója a 12– <18éves gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonló volt. A Maviret granulátum formában elérhető 3–<12éves, 12kg–<45kg testtömegű gyermekeknek, testtömeg alapján adagolva. A legalább 45kg-os gyermekeknél a tabletta gyógyszerformát kell alkalmazni. Mivel a különböző gyógyszerformák farmakokinetikai profilja eltérő, a tabletta és a bevont granulátum nem felcserélhető.

A glecaprevir és pibrentaszvir farmakokinetikáját 3évesnél fiatalabbvagy 12kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknélnem vizsgálták.

Vesekárosodás A glecaprevir ésa pibrentaszvir AUC-értékei ≤56%-kal növekedtek HCV-vel nem fertőzött, enyhe, közepesen súlyos, súlyos vagy végstádiumúvesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegek esetében normál vesefunkciójú betegekhez képest. A glecaprevir és a pibrentaszvir AUC-értékei hasonlóak voltak dializált ésnem dializált betegeknél(≤18%különbség) dialízisre szorulóHCV-vel nem fertőzött betegekesetén. A HCV-velfertőzött betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatában a glecaprevir AUC-értékei 86%–kal, a pibrentaszvir AUC-értékei 54%-kal magasabbakvoltak végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél, a normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Nagyobb növekedés várható a nem kötöttkoncentrációk figyelembe vételével.

Általánosságban, a Maviret expozíció változása nem volt klinikailag jelentős a HCV-vel fertőzött, vesekárosodásban szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél.

Májkárosodás Klinikai dózisban, a HCV-vel nem fertőzött, normál májfunkciójú betegekhez viszonyítva a glecaprevir AUC-értéke Child–PughA stádiumú betegeknél33%-kal, Child–PughB stádiumú betegeknél 100%-kal volt magasabb, és11-szeresére nőtt Child–PughC stádiumú betegeknél. A pibrentaszvir AUC-értékei hasonlóak voltak a Child–PughA stádiumú betegeknél, 26%-kal magasabbak a Child–PughB stádiumú betegeknél, és 114%-kal magasabbak a Child–PughC stádiumú betegeknél. Nagyobbnövekedés várhatóa nem kötöttkoncentrációkfigyelembe vételével.

Populációs farmakokinetikai elemzés igazolta, hogy HCV-vel fertőzött, kompenzált cirrhosisos betegeknél a Maviret alkalmazását követően a glecaprevir expozíciója körülbelül kétszeres, és a pibrentaszvir expozíciója hasonló volt a nem-cirrhotikus HCV-vel fertőzött betegeknél mérthez képest. Nem ismert a glecaprevir expozíciójának különbségét okozó mechanizmus cirrhosisos és nem cirrhozisos krónikus hepatitis C-vel fertőzött betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A glecaprevir és a pibrentaszvir nem mutatott genotoxicitást in vitrovagy in vivotesztsorozatokban, beleértve a bakteriális mutagenitási, a humán perifériás lymphocytákkalvégzett kromoszóma aberrációs és in vivopatkány micronucleus teszteket is. Karcinogenitás vizsgálatokat még nem végeztek a glecaprevirrelés a pibrentaszvirral.

Rágcsálókon végzett vizsgálatban a legmagasabb vizsgált dózisig nem mutattak ki párzási, hím vagy nőstény termékenységi vagy korai embrionális fejlődésre vonatkozóhatást. A szisztémás expozíció (AUC) glecaprevirre és pibrentaszvirre körülbelül rendre 63-szor, illetve 102-szer volt magasabb, mint az emberekben az ajánlott dózis esetén.

Állatokon végzett reproduktív vizsgálatok során nem tapasztaltak káros, fejlődésre gyakorolt hatást, amikor a Maviret komponenseit az organogenezis során külön adták be, az ajánlott humán dózisból eredő expozíció legfeljebb53-szoros(patkányokban, glecaprevir esetén), vagy 51-szeres, illetve 1,5-szeres (egerekben, illetveés nyulakban, pibrentaszvir esetén) dózisában. Az anyai eredetű toxicitás (anorexia, alacsony testtömeg és mérsékelt testsúlygyarapodás) és az embrio-fötális toxicitás(a posztimplantációs veszteség és a felszívódások számának növekedése, és az átlagos magzati testsúly csökkenése) meggátolta a glecaprevir kiértékelését nyulakbanklinikai expozíciónál. Egyik hatóanyaggal sem figyeltek meg fejlődésre gyakorolthatástrágcsálókon végzett születéskori és születést követő fejlődési vizsgálatban, amelyekben az anyai eredetű szisztémás glecaprevir- és pibrentaszvir-expozíció (AUC)a humán ajánlott dózis körülbelül 47-szerese, illetve74-szeresevolt. A laktálópatkányok tejében megfigyelt fő komponens a változatlan glecaprevir volt, aminem volt hatással a szoptatott utódokra. A pibrentaszvir volt az egyedüli észlelt komponens laktálópatkányok tejében, melynek nem volt hatása a szoptatott utódokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kopovidon (K 28 típus) E-vitamin (tokoferol) polietilén-glikol-szukcinát Kolloid, vízmentes szilícium-dioxid Propilén-glikol-monokaprilát (II-es típus) Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

Hipromellóz 2910 (E464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid Makrogol 3350 Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PCTFE alumíniumfólia buborékcsomagolásban. A csomagolás 84filmtablettát(21 filmtabletta 4 belső dobozban) tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1213/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 26. A forgalomba hozataliengedélylegutóbbimegújításának dátuma: 2022. március22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eutalálható.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Maviret 50mg/20mg bevont granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50mg glecaprevirt és 20mg pibrentaszvirt tartalmaztasakonként.

Ismert hatású segédanyag

Minden tasak bevont granulátum 26mg laktózt (monohidrátformájában) és 4mg propilén-glikolt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont granulátum Rózsaszín és sárga granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Maviret bevontgranulátum a krónikus hepatitis C-vírus-(HCV) fertőzés kezelésére javallott 3éves és idősebb gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Maviret-kezelést a hepatitis C-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és monitoroznia.

Adagolás

Legalább 3éves, 12év alatti, illetve legalább 12kg-os és 45kg-nál kisebb testtömegűgyermekek A Maviret-terápia javasolt kezelési időtartama 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, kompenzált májbetegségben (cirrhosissal vagy anélkül) szenvedő betegeknél, az 1. és 2.táblázatban található. A gyermekek testtömegénalapuló adag és a tasakok száma a 3.táblázatban találhatók. A tasakok tartalmát naponta egyszer, étellel együtt kell bevenni.

1. táblázat: A Maviret-kezelés javasolt időtartama előzetesen HCV-kezelésben nem részesült

betegeknél

A kezelés ajánlott időtartama

Genotípus(GT)

Cirrhosis nélkül Cirrhosissal

GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8hét 8hét

2. táblázat: A Maviret-kezelés javasolt időtartama olyan betegekrészére, akiknél az előzetes

peginterferon+ribavirin+/-szofoszbuvir vagy szofoszbuvir+ribavirin-kezelés sikertelen volt

Genotípus A kezelés ajánlott időtartama

Cirrhosis nélkül Cirrhosissal

GT 1, 2, 4–6 8hét 12hét

GT 3 16hét 16hét

Olyan betegeknél, akiknél az előzetes NS3/4A- és/vagy az NS5A-inhibitor terápia sikertelen volt, lásd 4.4pont.

3. táblázat: Javasolt adag legalább 3 éves, 12 év alatti gyermekek részére

Gyermek testtömege Tasakok száma naponta egyszer

(kg)

(glecaprevir + pibrentaszvir)

≥12 –< 20kg	3 tasak (150mg + 60mg)
≥20 –<30kg	4 tasak (200mg + 80mg)
≥30 –< 45kg	5 tasak (250mg + 100mg)

A 45kg és annál nagyobb testtömegűgyermekeknél a Maviret tabletta felnőtt adagolását kell alkalmazni.Adagolási útmutatásért tanulmányozza át a Maviret filmtabletta alkalmazási előírását.

Kimaradtadag Amennyiben kimarad a Maviret egy adagja, az előírt dózist az eredeti bevétel idejét követő 18órán belül be lehet venni. Ha több mint 18óra eltelt a Maviret szokásos bevételi időpontjától számítva, a kimaradt dózist nemszabad bevenni, és a betegnek a következő dózist a szokásos adagolási rend szerint kell bevennie. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyenek be dupla adagot.

Ha a bevételt követő három órán belül hányás lép fel, egy további adag Maviretet kell bevenni. Ha a hányás a bevételtől számított több mint 3órával később lépett fel, nem szükséges még egy dózis Maviretet bevenni.

Vesekárosodás Nincs szükség a Maviret dózismódosítására bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is (lásd 5.1és 5.2pont).

Májkárosodás Nincs szükség a Maviret dózismódosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– PughA stádium). A Maviret nem ajánlott közepesen súlyos májkárosodásban (Child–PughB stádium) szenvedő betegeknél és kontraindikált súlyos májkárosodásban (Child–PughC stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.3és 4.4és 5.2pont).

Máj-vagy vesetranszplantált betegek A máj-vagy vesetranszplantált, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos betegeknél 12hetes Maviret-kezelési időtartamot állapítottak meg és javasolnak (lásd 5.1pont). Megfontolandó a 16hetes kezelési időtartam olyan 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél, akik korábban peginterferon + ribavirin +/-szofoszbuvir, vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelésben részesültek.

HIV-1-társfertőzött betegek Kövesse az 1. és 2.táblázat adagolási javaslatait. A HIV-ellenes antivirális szerekre vonatkozó adagolási javaslatokat lásd a 4.5pontban.

Gyermekek és serdülők A Maviret biztonságosságát és hatásosságát 3évesnél fiatalabb vagy 12kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták, nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 45kg vagy annál nagyobb testtömegűgyermekeknek a tabletta gyógyszerformát kell használniuk. Mivel a különböző gyógyszerformák farmakokinetikai profilja eltérő, a tabletta és a bevont granulátum nem felcserélhető. Ateljes kezelést ugyanazzal a gyógyszerformávalkellvégezni(lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

 A betegeket tájékoztatnikell, hogy a Maviret javasolt adagját naponta egyszer, étellel együtt kellbevenni.  A teljes napi adagnak megfelelő granulátumot (a szükséges számú tasakokteljes tartalmát, a bennük lévőösszes rózsaszín és sárga granulátumot) rá kell szórni kis mennyiségű, lágy állagú, kis víztartalmú, a kanálhoz hozzátapadó élelmiszerre, amitrágás nélkül le lehetnyelni (pl. mogyoróvaj, csokoládés mogyorókrém, lágy krémsajt, sűrű lekvár vagy görög joghurt).  Folyadékot vagy olyan élelmiszert, amely lecseppenhet vagy lecsúszhat a kanálról, nem szabad használni, mert a gyógyszer gyorsan feloldódhat, és veszíthet a hatékonyságából.  Az étel és a granulátum keverékét azonnal le kell nyelni. A granulátumot nem szabad sem összezúzni, sem megrágni.  A Maviret granulátumot nem szabad enterális tápláló tubuson keresztül beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban (Child–PughC stádium) szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pontokat).

Egyidejű alkalmazás atazanavirt tartalmazó készítményekkel, illetve atorvasztatin-, szimvasztatin-, dagibatránetexilát-, etinilösztradiol-tartalmú készítményekkel, erősP-gp és CYP3A induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), fenobartbitál, fenitoin és primidon) (lásd 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepatitis B-vírus reaktiválódása

A Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódását, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV-társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Májkárosodás

A Maviret nem ajánlott a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–PughB stádium), és kontrandikáltsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–PughC-stádium) alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

NS5A- és/vagy NS3/4A-inhibitort tartalmazó terápiával korábban sikertelenül kezelt betegek

A MAGELLAN-1 és a B16-439 vizsgálatban értékeltek olyan 1-es genotípusú (és nagyon korlátozott számú 4-es genotípusú) HCV-fertőzött betegekeket, akik kezelésének korábbi sikertelensége glecaprevir/pibrentaszvirral szembeni rezisztenciára utalhat (lásd 5.1pont). A sikertelenség kockázata, a várakozásoknak megfelelően, a mindkét gyógyszercsoportnak kitett betegeknél volt a legmagasabb.

Nem igazoltak a sikertelenség kockázatára prediktív rezisztencia-algoritmust a kezelés kezdetén fennálló rezisztencia értéknél. A MAGELLAN-1 vizsgálatban a glecaprevir/pibrentaszvirral való ismételt kezelés sikertelenségét mutató betegeknél az általános megállapítás a halmozódó, mindkét csoportra érvényes rezisztencia volt. A 2-, 3-, 5-és 6-os genotípussal fertőzött betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre ismételt kezelési adat. A Maviret nem ajánlott olyan betegek újbóli kezelésére, akiket korábban NS3/4A-és/vagy NS5A-inhibitorokkal kezeltek.

Gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatások

Az együttadás számos gyógyszerrel nem ajánlott, a 4.5pontban található részletes leírás alapján.

Alkalmazás cukorbetegeknél

A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell –különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.

Laktóz

A Maviret granulátum laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Propilén-glikol A készítmény4 mg propilén-glikolt tartalmaz tasakonként.

Nátrium A készítménykevesebb mint 1mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Maviret egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása

A glecaprevir és a pibrentaszvir a P-glikoprotein (P-gp), az emlő carcinomarezisztencia-fehérje (BCRP) és a szerves aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1/3 inhibitorai. A Maviret egyidejű alkalmazása növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, melyek a P-gp szubsztrátjai (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin), a BRCP szubsztrátjai (pl. rozuvasztatin) vagy az OATP1B1/3 szubsztrátjai (pl. atorvasztatin, lovasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin). A specifikus ajánlást P-gp, a BCRP, és OATP1B1/3 szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra lásd a 4.táblázatban. Egyéb P-gp, a BCRP, vagy OATP1B1/3 szubsztrátokkal való együttadás esetén dózismódosításra lehet szükség.

A glecaprevir és a pibrentaszvir a citokróm P450 (CYP) 3A és uridin glükuronoziltranszferáz (UGT) 1A1 enzimek gyenge gátlószerei in vivo. A Mavirettel való egyidejű alkalmazás során nem figyelték meg a CYP3A (midazolám, felodipin) vagy az UGT1A1 (raltegravir)szenzitív szubsztrátjainak klinikailag jelentős expozíciónövekedését.

A glecaprevir és a pibrentaszvir egyaránt gátolja az epesó-exportpumpa (BSEP) működését in vivo.

Nem várható jelentős enzimgátlás a CYP1A2, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, az UGT1A6, az UGT1A9, az UGT1A4, az UGT2B7, az OCT1, az OCT2, az OAT1, az OAT3, a MATE1 vagy a MATE2K esetében.

K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a Maviret-kezelés során változhat a májfunkció, az INR (International Normalized Ratio)-érték szoros monitorozása javasolt.

Más gyógyszerek potenciális hatása a Maviretre

Erős P-gp/ CYP3A-induktorok Azok a gyógyszerek, melyek erős P-gp- és CYP3A-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű (Hypreicum perforatum), fenobarbitál, fenitoin és primidon), jelentős mértékben csökkenthetik a glecaprevir és a pibrentaszvir plazmakoncentrációját, amely a Maviret terápiás hatásának csökkenéséhez vagy a virológiai válasz elmaradásához vezethet. Ezeknek a gyógyszereknek a Mavirettel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A glecaprevir és a pibrentaszvir a P-gp és/vagy BCRP efflux transzporterek szubsztrátjai. A glecaprevir az OATP1B1/3 hepatikus uptake transzporter szubsztrátja is. A Maviret egyidejű alkalmazása P-gp-és BCRP-gátló gyógyszerekkel (pl. ciklosporin, kobicisztát, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) lassíthatja a glecaprevir és a pibrentaszvir eliminációját, ezáltal növeli a vírusellenes szerek plazmakoncentrációját. Az OATP1B1/3 gátlószerei (pl. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) növelik a glecaprevir szisztémás koncentrációját.

Igazolt és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások

A 4. táblázat bemutatja a legkisebb négyzetek átlaga arányának (90%-os konfidencia intervallum melletti) hatását a Maviretre és néhány gyakori, egyidejűleg szedett gyógyszerre. A nyíl iránya mutatja az expozíció változását (Cmax, AUC-érték és Cmin) a glecaprevir, a pibrentaszvir és az egyidejűleg szedett gyógyszer tekintetében (↑=25%-nálnagyobb növekedés, ↓=20%-nál nagyobb csökkenés, ↔= nincs változás (egyenlő vagy a változás kevesebb mint 20% csökkenés vagy kevesebb mint 25% növekedés)). A lista nem kizárólagos. Minden gyógyszerinterakciós vizsgálatot felnőtteken hajtottak végre.

4.táblázat: A Maviret és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatás

Gyógyszerterápiás

A gyógyszer

területenként/

szintjére Klinikai

kölcsönhatás Cmax AUC Cmin

gyakorolt megjegyzések

lehetséges

hatás

mechanizmusa

ANGIOTENZIN-II RECEPTOR BLOKKOLÓK

(OATP1B1/3-gátlá s)

ANTIARRITMIÁS SZEREK

digoxin ↑ digoxin 1,72 1,48 -- Óvatosság és a 0,5mg egyszeri (1,45; 2,04) (1,40; 1,57) szérum dózis digoxinszintek monitorozása (P-gp-gátlás) javasolt.

ANTIKOAGULÁNS SZEREK

dabigatrán-etexilát ↑ dabigatrán 2,05 2,38 -- Egyidejű alkalmazás 150mg egyszeri (1,72; 2,44) (2,11; 2,70) ellenjavallt (lásd dózis 4.3pont).

(P-gp-gátlás)

ANTIKONVULZÍV SZEREK

MYCOBAKTÉRIUM ELLENI SZEREK

ETINILÖSZTRADIOL-TARTALMÚ SZEREK

való egyidejű alkalmazáskor.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK

tenofovir-dizoproxi	Az efavirenz / emtricitabin / tenofovir-dizoproxil-fumarát	csökkent terápiás
l-fumarát	hatását a glecaprevirre és pibrentaszvirre nem	hatásához vezethet
600/200/300mg	számszerűsítették ebben a vizsgálatban, de a glecaprevir	és nem javasolt.
naponta egyszer	és a pibrentaszvir expozíciója jóval alacsonyabb volt, mint	Tenofovir-disoproxil

a korábbi kontroll értékek. -fumaráttal nem várható jelentős klinikai interakció. elvitegravir/ ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ Nincs szükség kobicisztát/emtricit ↑ 2,50 3,05 4,58 dózismódosításra. abin/ glecaprevir (2,08; 3,00) (2,55; 3,64) (3,15; 6,65) tenofovir ↑ ↔ 1,57 1,89 alafenamid pibrentaszvi (1,39; 1,76) (1,63; 2,19) r (P-gp-, BCRP-és OATP-gátlás a kobicisztát által, OATP-gátlás az elvitegravir által) lopinavir/ritonavir ↑ 2,55 4,38 18,6 Az egyidejű 400/100mg glecaprevir (1,84; 3,52) (3,02; 6,36) (10,4; 33,5) alkalmazás nem naponta kétszer ↑ 1,40 2,46 5,24 javasolt. pibrentaszvi (1,17; 1,67) (2,07; 2,92) (4,18; 6,58) r raltegravir ↑ raltegravir 1,34 1,47 2,64 Nincs szükség 400 mg naponta (0,89; 1,98) (1,15; 1,87) (1,42; 4,91) dózismódosításra. kétszer

(UGT1A1-gátlás)

HCV-ANTIVIRÁLIS SZEREK

szofoszbuvir ↑ 1,66 2,25 -- Nincs szükség szofoszbuvir (1,23; 2,22) (1,86; 2,72) dózismódosításra.

400 mg naponta ↑ ↔ ↔ 1,85 egyszer GS-331007 (1,67; 2,04) ↔ ↔ ↔ ↔ (P-gp/BCRP-gátlás glecaprevir ) ↔ ↔ ↔ ↔ pibrentaszvi r

HMG-CoA REDUKTÁZ INHIBITOROK

(	dózisa ne lépje túl a
OATP1B1/3-,	20mg/napi adagot,
P-gp-,	és a beteget
BCRP-gátlás)	monitorozni kell.

pravasztatin ↑ 2,23 2,30 -- Elővigyázatosság 10mg naponta pravasztatin (1,87; 2,65) (1,91; 2,76) ajánlott. A egyszer pravasztatin-dózisna k nem szabad (OATP1B1/3-gátlá túllépnie a napi

20mg-ot, és a

rozuvasztatin ↑ 5,62 2,15 -- rozuvasztatin 5mg naponta rozuvasztati (4,80; 6,59) (1,88; 2,46) dózisának a napi egyszer n 5mg-ot.

(OATP1B1/3-, BCRP-gátlás)

fluvasztatin, Nem vizsgálták. A fluvasztatinnal és pitavasztatin Várhatóan: ↑ fluvasztatin és ↑ pitavasztatin pitavasztatinnal történő egyidejű alkalmazás során várhatóan interakciók lépnek fel, és elővigyázatosság szükséges a kombinációk alkalmazása során. A DAA-kezelés elkezdésekor a sztatin alacsony dózisa ajánlott.

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

ciklosporin ↑ 1,30 1,37 1,34 A Maviret c 100mg egyszeri glecaprevir (0,95; 1,78) (1,13; 1,66) (1,12; 1,60) alkalmazása nem dózis ↑ ↔ ↔ 1,26 javasoltstabil pibrentaszvi (1,15; 1,37) ciklosporin-szintet r (napi több mint ciklosporin ↑ 4,51 5,08 -- 100mg) igénylő 400mg egyszeri glecaprevir (3,63; 6,05) (4,11; 6,29) betegek esetén. dózis ↑ ↔ 1,93 -- Amennyiben a pibrentaszvi (1,78; 2,09) kombináció r elkerülhetetlen, értékelni kell, hogy az előnyök meghaladják-e a kockázatokat, és szoros monitorozás szükséges. takrolimusz ↑ 1,50 1,45 -- Elővigyázatosság 1 mg egyszeri dózis takrolimusz (1,24; 1,82) (1,24; 1,70) szükséges a ↔ ↔ ↔ ↔ takrolimusz és a (CYP3A4-és glecaprevir Maviret P-gp-gátlás) ↔ ↔ ↔ ↔ kombinációban pibrentaszvi történő alkalmazása r során. A takrolimusz expozíciójának növekedése várható. Emiatt a takrolimusz terápiás gyógyszerszintjének monitorozása és a takrolimusz adagjának szükség szerinti módosítása javasolt.

PROTONPUMPAGÁTLÓK

omeprazol ↓ 0,78 0,71 -- Nincs szükség 20 mg naponta glecaprevir (0,60; (0,58; 0,86) dózismódosításra. egyszer 1,00)

↔ ↔ ↔ -- (gyomor pH-érték pibrentaszvi emelkedése) r omeprazol ↓ 0,36 0,49 -- 40mg naponta glecaprevir (0,21; (0,35; 0,68) egyszer (1 órával 0,59) reggeli előtt) ↔ ↔ ↔ -pibrentaszvi r omeprazol ↓ 0,54 0,51 -- 40mg naponta glecaprevir (0,44; (0,45; 0,59) egyszer (este, 0,65) étkezés nélkül) ↔ ↔ ↔ -pibrentasvir

K-VITAMIN-ANTAGONISTÁK

A rifampicin glecaprevirre és pibrentaszvirra gyakorolt hatása 24órával az utolsó rifampicin dózis

beadását követően.

Az atazanavir és ritonavir hatása az első dózis glecaprevirre és pibrentaszvirre került jelentésre.
Azoknál a HCV-fertőzött, transzplantált betegeknél, akik napi 100 mg (medián) ciklosporint kaptak,

a glecaprevir-expozíció a 2,4-szeresére növekedett, azokhoz képest, akik nem kaptak ciklosporint.

További gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek a következőgyógyszerekkel, melyek nem mutattak klinikailag jelentős kölcsönhatást a Mavirettel: abakavir, amlodipin, buprenorfin, koffein, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolám, naloxon, noretindron és egyébcsak progesztogén-tartalmú fogamzásgátló, rilpivirin, tenofovir alafenamid és tolbutamid.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A glecaprevir vagy pibrentaszvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy nagyon korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Glecaprevirrel vagy pibrentaszvirral végzett patkány/egérkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást reproduktív toxicitás tekintetében. Glecaprevir esetében nyulaknál figyeltek meg anyai toxicitással összefüggő embrio-fötális mortalitást, amely meggátolta a glecaprevir klinikai expozíciójának kiértékelését ebben a fajban (lásd 5.3pont). Elővigyázatosságból a Maviret terhesség ideje alatt történő alkalmazása nem javasolt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a glecaprevir és a pibrentaszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás adatok a glecaprevir és a pibrentaszvir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Maviret alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik

fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatáselőnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok a glecaprevir és/vagy pibrentaszvir termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem igazolták a glecaprevir vagy a pibrentaszvir káros hatását a termékenység tekintetében az ajánlott humán dózisnál nagyobb dózis esetén (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Maviret nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Mavirettel kezelt, a HCV 1-es, 2-es, 3-as, 4-es 5-ös vagy 6-os genotípusával fertőzőtt felnőttek bevonásával végzett II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban összesítve a leggyakrabban jelentett mellékhatások (előfordulás≥10%) a fejfájás és a fáradtság volt. A Mavirettel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő súlyos mellékhatás (tranziens ischaemiás attack). Azoknak a Mavirettel kezelt betegeknek az aránya, akik mellékhatások miatt véglegesen abbahagyták a kezelést, 0,1% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

5. táblázat: A Maviret-kezelés során azonosított mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angiooedema Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányinger A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Nem ismert bőrviszketés Általános tünetekésaz alkalmazás helyénfellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság Gyakori asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori összbilirubinszint emelkedése

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Mellékhatások súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is A Maviret biztonságosságát (EXPEDITION-4) (n=104), és (EXPEDITION-5) (n=101) krónikus vesebetegségben szenvedő (beleértve a dializált betegeket is) és a HCV-fertőzés 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6. genotípusába tartozó, kompenzált májkárosodásban (cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül) szenvedő felnőtt beteg eredményei alapján értékelték. A leggyakoribb mellékhatás a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek között a viszketés (17%) és a fáradtság (12%) volt az EXPEDITION-4 vizsgálatban és a viszketés (14,9%) az EXPEDITION-5 vizsgálatban.

Mellékhatások a máj-vagy vesetranszplantált betegeknél A Maviret biztonságosságát 100, máj-vagy vesetranszplantált, a krónikus HCV-fertőzés 1-es, 2-es, 3-as, 4-es vagy 6-os genotípusával fertőzött, nem cirrhosisos felnőttrecipiens eredményei alapján értékelték (MAGELLAN-2). Az összesített biztonságossági profil a transzplantált recipienseknél hasonló volt a II.fázisú és III. fázisú vizsgálatokban résztvevő betegeknél megfigyelttel.A Mavirettel 12hétig kezelt betegek legalább 5%-ánál megfigyelt mellékhatások a fejfájás (17%), fáradtság (16%) hányinger (8%) és bőrviszketés (7%) voltak.

Biztonságosság HCV/HIV-1-társfertőzöttbetegeknél AHCV/HIV-1-társfertőzött felnőtt betegek összesített biztonságossági profilja (ENDURANCE-1 és ENDURANCE-2 vizsgálatok) hasonló volt a csak HCV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez.

Gyermekek és serdülők A Maviret biztonságossága a HCV1-6-os genotípusával fertőzött serdülőknél egy nyílt elrendezésű, II. és III. fázisú vizsgálat 47, 12 –<18éves vizsgálati alanyának adatain alapszik, akiket 8–16hétig kezeltek Maviret tablettával (DORA 1. rész). A megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a felnőttek körében Mavirettel végzett vizsgáltokban tapasztaltakkal.

A Maviret biztonságossága a HCV 16-os genotípusával fertőzött, legalább 3 éves, 12 év alatti gyermekeknél egy nyílt elrendezésű, II./III. fázisú vizsgálat 80, 3 –<12éves vizsgálati alanyainak adatain alapszik, akiket 8, 12 vagy16 hétig kezeltek testtömeg alapúadagolásszerintMaviret bevont granulátummal (DORA 2. rész). A megfigyelt mellékhatások mintázata összevethető volt a Maviret filmtablettával serdülők és felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokéval. Hasmenés, hányinger és hányás kissé nagyobb gyakorisággal fordult elő gyermekeknéla serdülőkhöz képest (mellékhatások: sorrendben 3,8% vs. 0%, 3,8% vs. 0% és 7,5% vs. 2,1%).

A szérumbilirubin-szint emelkedése Az összbilirubinszint normál érték felső határához (ULN) képest legalább kétszeresére történő emelkedését figyelték meg a Maviretet szedő betegek 1,3%-ánál, a bilirubintranszporterek és metabolizmus glecaprevir-mediált gátlása miatt. A bilirubinszint tünetmentes és átmeneti emelkedése jellemzően a kezelés korai szakaszában fordult elő. A bilirubinszint emelkedése többnyire indirekt volt, és nem állt összefüggésben az ALAT-szint emelkedéssel. Direkt hiperbilirubinaemiát az esetek 0,3%-ában jelentettek.

Feltételezett mellékhatások jelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket megkérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

dózis glecaprevir (700vagy 800 mg) napi egyszeri, hét napig történő adagolása során. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél a toxicitásra utaló jelek és tünetek monitorozása (lásd 4.8pont). A megfelelő tüneti kezelést azonnal meg kell kezdeni. A glecaprevir és a pibrantaszvir nem távolítható el jelentős mértékben hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlen hatású antivirális szerek, ATC-kód: J05AP57

Hatásmechanizmus

Glecaprevir A glecaprevir a HCV NS3/4A proteáz pángenotípusos inhibitora, amely a HCV által kódolt poliprotein (NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék érett formájává történő) proteolitikus hasításához szükséges, és elengedhetetlen a vírusreplikációhoz.

Antivirális aktivitás

A laboratóriumi törzsekből származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a glecaprevir és a pibrentaszvir EC50 (50%-ban hatásos koncentráció) értékei a

táblázatban szerepelnek.

6. táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir HCV 1-6genotípusú replikon sejtvonalak elleni

aktivitása

HCV-altípus Glecaprevir EC50, nM Pibrentaszvir EC50, nM

1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

NA: nincs adat

A glecaprevir in vitroaktivitását biokémiai vizsgálattal is vizsgálták, az egyes genotípusoknál hasonlóan alacsony IC50-értéket mutatott.

A glecaprevirnek és a pibrentaszvirnak a klinikai izolátumokból származó, NS3 vagy NS5A szekvenciákat kódoló kimérareplikonok elleni EC50-értékeit a 7.táblázat mutatja be.

7. táblázat: A glecaprevir és a pibrentaszvir aktivitása 1–6 genotípusú HCV-vel fertőzött klinikai

izolátumokból származó NS3-t vagy NS5A-t hordozó tranziens replikonok elleni aktivitása

Glecaprevir Pibrentaszvir

HCV- Klinikai Átlagos glecaprevir Klinikai Átlagos

altípus izolátumok EC50, nM izolátumok pibrentaszvir EC50,

száma (tartomány) száma nM (tartomány)

Rezisztencia

Sejtkultúrában A sejtkultúrában szelektált vagy az inhibitorcsalád szempontjából fontos NS3 vagy NS5A aminosav-szubsztitúciókat fenotípusosan jellemezték a replikonokban.

A HCV-protázinhibitor-családnál fontos, az NS3-ban a 36-os, 43-as, 54-es, 55-ös, 56-os, 155-ös, 166-os vagy 170-es pozícióban bekövetkezett szubsztitúciók nincsenek hatással a glecaprevir aktivitásra. Az NS3-ban a 168-as pozícióban történő aminosav-szubsztitúciónak nincs hatása a 2-es genotípusban, míg egyes szubsztitúciók a 168-as pozícióban a glecaprevir-érzékenység legfeljebb 55-szörös csökkenését eredményezték (1, 3 és 4 genotípusnál), vagy >100-szoros mértékben csökkentették az érzékenységet (6-os genotípusnál). Egyes szubsztitúciók a 156-as pozícióban >100-szoros mértékben csökkentették a glecaprevir-érzékenységet (1–4 genotípusnál). A 80-as aminosav-pozícióban bekövetkezett szubsztitúció nem csökkentette a glecaprevir-érzékenységet, kivéve a Q80R a 3a genotípusnál, ami 21-szeres mértékben csökkentette a glecaprevirrel szembeni érzékenységet.

Az NS5A inhibitorcsaládnál fontos, az NS5A-ban a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es vagy 93-as pozícióban bekövetkező egyszeres aminosav-szubsztitúció nem befolyásolta a pibrentaszvir aktivitást az 1–6 genotípusnál. Kifejezetten a 3a genotípusban az A30K vagy Y93H nem volt hatással a pibrentaszvir aktivitására. Az 1a és 3a genotípusok esetén a szubsztitúciók bizonyos kombinációja (pl. A30K+Y93H a 3a genotípusnál) csökkentette a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet. A 3bgenotípusú replikon esetében az NS5A-ban természetesen előforduló K30 és M31 polimorfizmusok 24-szeres mértékben csökkentették a pibrentaszvirral szembeni érzékenységet a 3a genotípusú replikonban lévő pibrentaszvir aktivitásához képest.

Klinikai vizsgálatok

Korábban nem kezelt, és korábban peginteferonnal (pegIFN), ribavirinnel (RBV), és/vagy szofoszbuvirral kezelt, cirrhosisos vagy nem cirrhosisos felnőtt betegeknél végzett vizsgálatok

A forgalomba hozatali engedélyhez szükséges II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban 8, 12 vagy 16héten át Mavirettel kezelt, hozzávetőlegesen 2300felnőtt beteg közül 22betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget (ketten 1-es genotípussal, ketten 2-es genotípussal és tizennyolcan 3-as genotípussal fertőzöttek).

A két, 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, az egyik betegben a kezelés hatására az NS3-ban A156V és az NS5A-ban Q30R/L31M/H58D-szubsztitúció, a másik betegben az NS5A-ban Q30R/H58D alakult ki (míg az Y93N jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).

A két 2-es genotípussal fertőzött betegnél nem figyeltek meg a kezelés hatására kialakuló szubsztitúciót az NS3-ban vagy NS5A-ban (M31 polimorfizmus az NS5A-ban mindkét betegben jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően).

A tizennyolc, 8, 12 vagy 16hétig Mavirettel kezelt, 3-as genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, tizenegynél a kezeléshatására az NS3-ban kialakult Y56H/N, Q80K/R, A156G vagy Q168L/R-szubsztitúciót figyeltek meg. Öt betegnél az A166S vagy Q168R jelen volt a kezelés kezdetén és a kezelést követően. A kezelés hatására az NS5A-ban kialakult M28G, A30G/K, L31F, P58T vagy Y93H-szubsztitúciót figyeltek meg 16 betegnél, és 13 betegnél volt jelen az A30K (n=9) vagy Y93H (n=5) a kezelés kezdetén és a kezelést követően.

Korábban NS3/4A proteáz és/vagy NS5A-inhibitor kezelésbenrészesült, kompenzált cirrhosisban szenvedő vagy anélküli felnőtt betegnél végzett vizsgálatok

A MAGELLAN-1 klinikai vizsgálatban 12 vagy 16hétig Mavirettel kezelt 113beteg közül 10-nél tapasztaltak virológiai sikertelenséget. A tíz, 1-es genotípussal fertőzött beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, hétnél figyeltek meg a kezelés hatására az NS3-ban kialakult V36A/M, R155K/T, A156G/T/V vagy D168A/T-szubsztitúciót. A tízből 5 betegnél az NS3-ban V36M, Y56H, R155K/T vagy D168A/E kombinációs szubsztitúciót figyeltek meg a kezelés kezdetén és a kezelés követően. Minden 1-es genotípussal fertőzött betegnél, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, egy vagy több NS3A-szubsztitúció (L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deléció, H58C/D vagy Y93H) megfigyelhető volt a kezelés kezdetén, és további, a kezelés hatására kialakult NS5A-szubsztitúciók (M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, vagy Y93H) voltak megfigyelhetőek a kezelést követően a betegek közül hétnél a sikertelenség idején.

177, krónikus, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálatialany közül (minden beteg, akinél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, GT1a-fertőzésben szenvedett), akik korábban NS5A inhibitor + szofoszbuvir-kezelésben részesültek, majd a B16-439 vizsgálatban Maviretet kaptak 12hétig (13-ból

vagy 16hétig (13-ból 4), 13betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget. A 13beteg közül,

akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, 4-nél figyeltek meg a kezelés hatására kialakult NS3szubsztitúciót: A156V (n=2) vagy R155W + A156G (n=2) a sikertelenség időpontjában; a 4-ből 3betegnél Q80K volt jelen a kiinduláskor és a sikertelenség időpontjában. A 13beteg közül, akiknél virológiai sikertelenséget tapasztaltak, 12betegnél mutattak ki egy vagy több NS5A polimorfizmust a jellegzetes aminosav-pozíciókban (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q vagy Y93H/N) a kiinduláskor, és a 13-ból 10betegnél alakult ki további NS5A szubsztitúció (M28A/S/T [n=3], Q30N [n=1], L31M/V [n=2], P32del [n=1], H58D [n=4], E62D [n=1]) a kezelés sikertelenségének időpontjában.

A kezelés kezdetén fennálló HCV aminosav-polimorfizmus hatása a terápiás válaszra

II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban Maviret-terápiában részesült, korábban nem kezelt, és korábban peginteferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir-terápiával kezelt felnőtt betegek részvételével

folytatott vizsgálatok összesített analízisét végezték el a kezelés kezdetén fennálló polimorfizmus és a kezelés kimenetele közötti összefüggés feltárására, illetve a virológiai sikertelenség esetén megfigyelt szubsztitúciók leírására. A kezelés kezdetén fennálló polimorfizmust az altípus-specifikus referencia-szekvenciához képest (NS3 155-ös, 156-os, 168-as, és NS5A 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es és 93-as aminosav pozíción) értékelték következő generációs szekvenálással, 15%-os kimutatási küszöbérték mellett. A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS3-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 1,1%-ánál (9/845), 0,8%-ánál (3/398), 1,6%-ánál (10/613), 1,2%-ánál (2/164),41,9%-ánál (13/31) és 2,9%-ánál (1/34). A kezelés kezdetén polimorfizmust észleltek az NS5A-ban a HCV 1, 2, 3, 4, 5, és 6-os genotípusával fertőzött betegek sorrendben 26,8%-ánál (225/841), 79,8%-ánál (331/415), 22,1%-ánál (136/615), 49,7%-ánál (80/161), 12,9%-ánál (4/31) és 54,1%-ánál (20/37).

1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus:A kezelés kezdetén fennálló polimorfizmus az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípus esetén nem befolyásolta a kezelés kimenetelét.

3-as genotípus: Az ajánlott adagolási séma szerint kezelt betegek (n=313) esetén a kezelés kezdetén fennálló polimorfizmusok az NS5A-ban (beleértve az Y93H-t) nem voltak releváns hatással a kezelés kimenetelére. Mindegyik (15/15), a kezelés kezdetén NS5A-ban Y93H-szubsztitúciót hordozó beteg és 77% (17/22) a kezelés kezdetén A30K-szubsztitúciót hordozó beteg elérte az SVR12-t. Az összesített prevalencia a kezelés kezdetén 7,0% volt az A30K és 4,8% volt az Y93H esetén. A korábban nem kezelt, cirrhosisban szenvedő betegeknél és a már kezelt betegeknél korlátozta akezelés kezdetén fennálló NS5A polimorfizmusok hatásának felmérését az A30K (3,0%, 4/132) vagy az Y93H (3,8%, 5/132) alacsony előfordulása.

Keresztrezisztencia

In vitroadatok alapján a rezisztenciával összefüggő NS5A-szubsztitúciók legnagyobb része a 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 58-as, 92-es vagy 93-as aminosav-pozícióban, ami rezisztenciát biztosít az ombitaszvirral, a daklataszvirral, a ledipaszvirral, az elbasvirral vagy a velpataszvirral szemben, továbbra is fogékony maradt a pibrentaszvirra. Az NSA5 ezekben a pozíciókban bekövetkező szubsztitúcióinak bizonyos kombinációja csökkentette a pibrentaszvir-érzékenységet. A glecaprevir teljes mértékben ellenálló a rezisztenciával összefügggő NSA5-szubsztitúciókkal szemben, míg a pibrentaszvir teljes mértékben ellenálló a rezisztenciával összefügggő NS3-szubsztitúciókkal szemben. A glecaprevir és a pibrentaszvir is teljes mértékben ellenálló az NS5B nukleotid és nem nukleotid típusú inhibitorok rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióival szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött betegeknél Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok összefoglalóját a 8.táblázat tartalmazza.

8.táblázat: A HCV 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6-os genotípusával fertőzött betegeknél Maviret

alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok

Genotípus Klinikai vizsgálat A vizsgálati terv összefoglalása

(GT)

Korábban nem kezelt (TN) és korábban már kezelt (TE-PRS) betegek cirrhosis nélkül

ENDURANCE-5, Maviret 8hétig (n=75) 6 SURVEYOR-1 Maviret 12hétig (n=32) c SURVEYOR-2 Maviret 8hétig (n=58) f Maviret 8hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6, és GT3 TN) (n=356) vagy GT1-6 VOYAGE-1 16hétig (GT3, csak TE) (n=6)

Korábban nem kezelt és korábban már kezelt betegek cirrhosissal

GT1, 2, 4, 5, Maviret 12hétig (n=146) EXPEDITION-1 6 GT3 d Maviret 12hétig (csak TN, n=64) vagy 16hétig(csak TE, SURVEYOR-2 n=51) ENDURANCE-5, GT5, 6 Maviret 12hétig (n=9) 6 GT1-6 f Maviret 12hétig (GT1, 2, 4, 5, és 6 és GT3 TN) (n=157) VOYAGE-2 vagy 16hétig (GT3, csak TE) (n=3) GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret 8hétig (n=343) (csak TN)

CKD 3b-s, 4-es és 5-ös stádiumú betegek cirrhosissal vagy anélkül

GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret 12hétig (n=104) Maviret 8hétig (n=84) vagy 12hétig (n=13) vagy 16hétig GT1-6 EXPEDITION-5 (n=4)

NS5A inhibitorral és/vagy proteáz inhibitorral (PI) kezelt betegek, cirrhosissal vagy anélkül

e GT1, 4 MAGELLAN-1 Maviret 12hétig (n=66) vagy 16hétig (n=47) GT1 Maviret 12hétig (n=78) vagy 16hétig (n=78) vagy Maviret B16-439 g + ribavirin 12hétig (n=21)

HCV/HIV-1-társfertőzött betegek cirrhosissal vagy anélkül

GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret 8hétig (n=137) vagy 12hétig (n=16)

Máj-vagy vesetranszplantált betegek

GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret 12hétig (n=100)

Serdülők (12 <18év)

a GT1-6 DORA (1.rész) Maviret 8hétig (n=44) vagy 16hétig (n=3)

Gyermekek (3–<12évesek)

a GT1-6 DORA (2.rész) Maviret 8 (n=78), 12 (n=1) vagy 16hétig (n=1) TN=korábban nem kezelt betegek, TE-PRS =korábban már kezelt betegek (beleértve azokat is, akik korábban peginterferont (vagy interferont) és/vagy ribavirint és/vagy szofoszbuvirt tartalmazó kezelést kaptak. PI=proteáz-inhibitor, CKD=krónikus vesebetegség

ENDURANCE-1 33, HIV-1-társfertőzöttbeteg részvételével. DORA 3, HIV-1-társfertőzöttbeteg

részvételével.

GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 1. és 2. részéből –Maviret 8hétig (n=54) vagy 12hétig (n=25);

GT2 a SURVEYOR-2 vizsgálat 4. részéből –Maviret 8hétig (n=145),

GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 1. és 2. részéből –Maviret 8hétig (n=29) vagy

12hétig (n=54); GT3 cirrhosis nélkül a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből –Maviret 12hétig (n=22) vagy 16hétig (n=22).

GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből –Maviret 12hétig (n=24) vagy 16hétig

(n=4); GT3 cirrhosissal a SURVEYOR-2 vizsgálat 3. részéből –Maviret 12hétig (n=40) vagy 16hétig (n=47).

GT1, 4 a MAGELLAN-1 vizsgálat 1. részéből –Maviret 12hétig (n=22), GT1, 4 a

MAGELLAN-1 vizsgálat 2. részéből –Maviret 12hétig (n=44) vagy 16hétig (n=47).

A VOYAGE-1 és VOYAGE-2 ázsiai regionális vizsgálatok voltak.
A Maviret nem ajánlott olyan betegek ismételt kezelésére, akiket korábban NS3/4A-és/vagy

NS5A-inhibitorokkal kezeltek. (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatok során a szérum-HCV RNS-értékeit a Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-teszt (2.0verzió) segítségével mérték, melyben a mennyiségi kimutathatóság alsó határértéke (lower limit of quantification, LLOQ) 15NE/ml volt, (kivéve a SURVEYOR-1 és SURVEYOR-2 vizsgálatok, ahol a Roche COBAS TaqMan valós idejű reverz transzkriptáz-PCR

(RT-PCR) tesztet (2.0verzió) használták, 25NE/ml-es alsó méréshatárral. A tartós virológiai válasz (Sustained virologic response –SVR12), amely meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelenti a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva, a HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont.

Klinikai vizsgálatok korábban nem kezelt, vagy korábban már kezelt (cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) betegeknél A 2409, kompenzált (cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli) májbetegségben szenvedő kezelt felnőtt beteg esetén, akiket korábban nem, vagy a peginterferon, a ribavirin és/vagy a szofoszbuvir kombinációjával kezeltek, a medián életkor 53év (tartomány 19-88) volt; 73,3%-ukat korábban még nem kezelték; 26,7% korábban szofoszbuvir, ribavirin és/vagy peginterferon tartalmú kombinációs kezelést kapott; 40,3%-nak HCV 1-es, 19,8%-nak HCV 2-es, 27,8%-nak HCV 3-as; 8,1%-nak HCV 4-es; 3,4%-nak HCV 5-6-os genotípusú fertőzése volt; 13,1%-uk legalább 65éves volt; 56,6% volt férfi; 6,2% fekete bőrű; 12,3% cirrhosisos; 4,3%-nak súlyos vesekárosodása vagy végstádiumú vesebetegsége volt; 2 20%-uk testtömegindexe meghaladta a 30kg/m értéket; 7,7%-uknak volt HIV-1-társfertőzése és az átlagos, a kezelés kezdetén fennálló HCV RNS-szint 6,2log10NE/ml volt.

9.táblázat: SVR12 az 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban nem kezelt és korábban

a

peginterferon-, ribavirin-és/vagy szofoszbuvir-terápiát kapó felnőtt betegeknél , akik az ajánlott

időtartamig kapták a kezelést (összesített adatok az ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, és az

b

EXPEDITION-1, -2 , -4 és -8 vizsgálatokból).

1-es genotípus 2-es genotípus 4-es 5-ös 6-os

genotípus genotípus genotípus

SVR12 cirrhosis nélküli betegeknél

8hetes kezelés 99,2% 98,1% 95,2% 100% 92,3% (470/474) (202/206) (59/62) (2/2) (12/13)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

SVR12 cirrhosisban szenvedő betegeknél

8hetes kezelés 97,8% 100% 100% 100% 100% (226/231) (26/26) (13/13) (1/1) (9/9) 12hetes kezelés 96,8% 90,0% 100% 100% (30/31) (9/10) (8/8) --- (1/1)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 0% 0% 0% 0%(0/ 0% virológiai (0/262) (0/36) (0/21) 1) (0/10) sikertelenség c Relapszus 0,4% 0% 0%(0/ 0% 0% (1/256) (0/35) 20) (0/1) (0/10) d Egyéb 1,9% (5/262) 2,8% 0% 0% 0% (1/36) (0/21) (0/1) (0/10) a.A korábban peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral kezelt betegek aránya 26% (1-es genotípus), 14% (2-es genotípus), 24% (4-as genotípus), 0% (5-es genotípus), és 13% (6-os genotípus) volt. Egyetlen 5-ös genotípussal fertőzött beteg sem kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát és 3, 6-os genotípussal fertőzött beteg kapott korábban peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir terápiát.

Ideértve az összesen 154 HIV-1-társfertőzöttbeteget az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2

vizsgálatból, akik az ajánlott időtartamig kapták a kezelést.

A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknél a

kezelést követően a HCV RNS-szint ≥LLOQ volt.

Beleértve azokat a betegeket is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a

követésük vagy visszavonták a részvételt.

Az EXPEDITION-4 vizsgálatban résztvevő, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 97,8%-a (91/93)-a elérte az SVR12-t virológiai sikertelenség nélkül.

Klinikai vizsgálat 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegeknél Az ENDURANCE-5,6 egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt 84HCV 5-ös (N=23) vagy 6-os genotípussal (N=61) fertőzött, korábban nem kezelt (TN) vagy korábban már kezelt (TE-PRS) felnőtt betegnél. A nem cirrhosisos betegek 8hétig, a kompenzált cirrhosisos betegek 12hétig kaptak Maviretet. A 84kezelt beteg medián életkora 59év volt (tartomány 24–79év), 27%-uknak HCV 5-ös, 73%-uknak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt; 54%-uk volt nő, 30%-uk fehér bőrű, 68%-uk ázsiai; 90%-ot korábban nem kezeltek HCV miatt, 11%-nak volt kompenzált cirrhosisa.

Az összesített SVR12-arány 97,6% volt (82/84). Az 5-ös genotípussal fertőzötteknél 95,7% (22/23), a 6-os genotípussal fertőzötteknél 98,4% (60/61) SVR12 arányt figyeltek meg. Egy korábban nem kezelt, 5-ös genotípussal fertőzött, nem cirrhosisos betegnél tapasztaltak relapszust, és egy korábban nem kezelt, 6-os genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisos betegnél tapasztaltak a kezelés alatt virológiai sikertelenséget.

8hétig Mavirettel kezelt, 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, cirrhosisos betegek A 8hétig adott Maviret hatásosságát és biztonságosságát 1, 2, 4, 5 és 6-os genotípussal fertőzött, korábban még nem kezelt, kompenzált cirrhosisos felnőtt betegnél egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban (EXPEDITION-8) értékelték. A 280 kezelt beteg medián életkora 60év volt (tartomány 34-88 év), 81,8 %-nak HCV 1-es, 10%-nak HCV 2-es, 4,6%-nak HCV 4-es, 0,4%-nak HCV 5-ös, 3,2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 60% volt férfi; 9,6% fekete bőrű.

Az összesített SVR12-arány 98,2% volt (275/280). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget.

3-as genotípussal fertőzött betegek A Maviret hatásosságát korábban nem kezelt, vagy peginterferon, ribavirin és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt, 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél az ENDURANCE-3 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosis nélkül), az EXPEDITION-8 (korábban nem kezelt felnőtt betegek cirrhosissal) és a SURVEYOR-2 harmadik részében (cirrhosissal vagy anélkül és/vagy korábban már kezelt felnőtt betegek) klinikai vizsgálatokban igazolták.

Az ENDURANCE-3 egy részben randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt korábban nem kezelt, 3-as genotípussal fertőzött betegeknél. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 12hetes Maviret-vagy 12hetes szofoszbuvir és daklasztavir kombinációs kezelésre. Később a vizsgálatban indítottak egy harmadik (nem randomizált) kart is 8hetes Maviret-kezeléssel. Az EXPEDITION-8 egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő és 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegek részvételével, akiket korábban még nem kezeltek, és akik a vizsgálat során 8hetes Maviret-kezelést kaptak. A SURVEYOR-2 klinikai vizsgálat harmadik része egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a Maviret hatásosságát értékelte korábban már kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli, valamint kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, 16héten át. A korábban már kezelt betegek közül 46% (42/91) korábban sikertelen szofoszbuvir-kezelésben részesült.

10. táblázat: SVR12 a korábban nem kezelt, 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosis nélküli

betegeknél (ENDURANCE-3)

SVR Maviret 8hét Maviret 12hét SOF+DCV 12hét

N=157 N=233 N=115

94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115) Kezelési különbség: -1,2%; 95%-os konfidencia-intervallum (-5,6% –3,1%) Kezelési különbség: -0,4%; 97,5%-os konfidencia-intervallum (-5,4% – 4,6%)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115) virológiai sikertelenség a Relapszus 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114) b Egyéb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)

A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akiknél a

kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt.

Beletartoznak azok a betegek is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a

követésük, vagy visszavonták a részvételt.

A kezelésben még nem részesült, nem cirrhosisos felnőtt betegek adatainak összesített elemzésekor (beleértve II. és III. fázisú vizsgálati adatokat), melynek során az SVR12-t a kezelés kezdetén jelen lévő A30K szerint értékelték, számszerűen alacsonyabb SVR12-arányt értek el a 8hétig kezelt, A30K-t hordozó betegek a 12hétig kezeltekhez képest [78% (14/18) szemben a 93%-kal (13/14)].

11. táblázat: SVR12-értékek 3-as genotípussal fertőzött, cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli

betegeknél (SURVEYOR-2 vizsgálat, 3.rész, valamint EXPEDITION-8 vizsgálat)

Korábban nem Korábban nem Korábban már kezelt

kezelt, kezelt, betegek cirrhosissal

cirrhosisosbetegek cirrhosisosbetegek vagy anélkül

Maviret Maviret Maviret

8hét 12hét 16hét

(N=63) (N=40) (N=69)

SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)

Kimenetel SVR12 nélküli betegeknél

Kezelés közbeni 1,4% (1/69) virológiai 0% (0/63) 0% (0/40) sikertelenség a Relapszus 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68) b Egyéb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)

SVR cirrhosis-státusz szerint

Cirrhosissal NA NA 95,5% (21/22) Cirrhosis nélkül 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)

A relapszust definíció szerint azoknak a terápiát befejező betegeknek a száma képezi, akikben a

kezelést követően a HCV-RNS-szint ≥ LLOQ volt.

Beleértve azokat a beteget is, akik abbahagyták a kezelést mellékhatás miatt, megszakadt a

követésük, vagy visszavonták a részvételt.

Az EXPEDITION-4 klinikai vizsgálatban résztvevő, 3-as genotípussal fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek 100%-a (11/11) elérte az SVR12-t.

betegeknél, akiket korábban még nem (TN), vagy korábban kombinációban interferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezeltek. Minden nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos beteg 8, illetve 12hétig kapta a Maviretet, kivéve a GT3 TE-PRS betegeket, akik 16hétig kapták a Maviretet. Az összesített SVR12-arány 97,2% (352/362), illetve 99,4% (159/160) volt a VOYAGE-1 és VOYAGE-2 vizsgálatokban. A nem cirrhosisos GT3b-fertőzött betegeknél számszerűen alacsonyabb, 58,3%-os (7/12) [62,5% (5/8) a TN betegeknél és 50% (2/4) a TE-PRS betegeknél] SVR12-arányt figyeltek meg, mint a nem cirrhosisos GTa-betegeknél (92,9% (13/14)). Három GT3b TN betegnél tapasztaltak relapszust és két GT3b TE-PRS betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget a kezelés alatt. A kompenzált cirrhosisos betegek között az összesített SVR12 arány 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) a TN betegeknél és 100% (1/1) a TE-PRS betegeknél] volt a GT3b-fertőzött betegeknél és 100% (6/6) a GT3a-fertőzött betegeknél. Egy GT3b-fertőzött betegnél tapasztaltak relapszust.

Klinikai vizsgálatokból származó összesített SVR12-arányok korábban nem kezelt vagy kezelt, cirrhosisos vagy cirrhosis nélküli felnőtt betegeknél A korábban még nem kezelt (treatment-naïve; TN) vagy korábban interferonnal, peginterferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvirral (TE-PRS) kezelt betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,5% (1395/1431) érte el az összesített SVR12-t, míg 0,2%-nál (3/1431) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (12/1407) tapasztaltak kezelést követően relapszust.

Az olyan TN vagy TE-PRS, kompenzált cirrhosisos betegek közül, akik a javasolt ideig kapták a terápiát, 97,1% (431/444) érte el az SVR12-t (közülük 97,7% [335/343] TN-beteg érte el az SVR12-t), míg 0,2%-nál (1/444) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,9%-nál (4/434) tapasztaltak kezelést követően relapszust.

A TN, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8hétig kapták a terápiát, 97,5% (749/768) érte el az SVR12-t, míg 0,1%-nál (1/768) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 0,7%-nál (5/755) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.

A TE-PRS, cirrhosis nélküli betegek közül, akik a javasolt 8hétig kapták a terápiát,98,2% (215/219) érte el az SVR12-t, míg 0,5%-nál (1/219) tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget és 1,4%-nál (3/218) tapasztaltak a kezelést követően relapszust.

A HIV-1 társfertőzés jelenléte a hatásosságot nem befolyásolta. A TN vagy TE-PRS, HCV/HIV-1társfertőzött betegeknél, akiket 8 vagy 12hétig kezeltek (cirrhosis nélkül, illetve kompenzált cirrhosissal), az SVR12-arány 98,2% (165/168) volt az ENDURANCE-1 és EXPEDITION-2 vizsgálatban. 1 betegnél tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget (0,6%, 1/168), és senkinél nem tapasztaltak kezelést követően relapszust (0%, 0/166).

Máj vagy vesetranszplantál betegekkel végzett klinikai vizsgálat A MAGELLAN-2 egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt 100, máj-vagy vesetranszplantált, nem cirrhosisos, 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőtt betegnél, akik 12hetes Maviret-kezelést kaptak. A vizsgálatban részt vettek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek is, kivéve a 3-as genotípussal fertőzött betegeket, akik mindannyian korábban még nem kezeltek voltak.

A 100 kezelt beteg medián életkora 60év volt (tartomány 39-78év) , 57%-nak HCV 1-es, 13%-nak HCV 2-es, 24%-nak HCV 3-as, 4%-nakHCV 4-es, 2%-nak HCV 6-os genotípusú fertőzése volt, 75% volt férfi, 8% volt fekete bőrű, 66%-ukat korábban még nem kezelték, egyikőjük sem volt cirrhosisos, és 80%-nak volt F0 vagy F1 a kiindulási fibrosis állapota, 80%-uk volt máj-, és 20%-uk volt vesetranszplantált. A megengedett együttadható immunszupresszánsok a napi ≤100mg ciklosporin, a takrolimusz, a szirolimusz, az everolimusz, az azatioprin, a mikofenolsav, a prednizon és a prednizolon voltak.

A transzplantált betegeknél az összesített SVR12-arány 98,0% (98/100) volt. Egy betegnél tapasztaltak relapszust, és senkinél nem tapasztaltak kezelés közbeni virológiai sikertelenséget.

Vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat Az EXPEDITION-5 egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, 1-6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, nem cirrhosisos vagy kompenzált cirrhosisos, 3b, 4 vagy 5. stádiumú krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő, összesen 101 felnőtt beteg bevonásával. A vizsgálatba bevont személyek korábban még nem kezelt, vagy korábban (peg)interferonnal, ribavirinnel és/vagy szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek, akik a jóváhagyott kezelési időnek megfelelően 8, 12 vagy 16hétig kaptak Maviretet.

A 101 kezelt beteg medián életkora 58év volt (tartomány 32-87év). 53%-nak volt HCV 1-es, 27%-nak HCV 2-es, 15%-nak HCV 3-as, és 4%-nak HCV 4-es genotípusú fertőzése. A 101 beteg 59%-a volt férfi, 73% volt fehér bőrű, és 80%-ukat korábban még nem kezelték. A betegek 13%-a cirrhosisban szenvedett, 65%-nak volt F0 vagy F1 stádiumú kiindulási fibrosisa, 7%-nak volt 3b stádiumú krónikus vesebetegsége, 17%-nak 4-es stádiumú krónikus vesebetegsége és 76%-nak 5-ös stádiumú krónikus vesebetegsége (mindannyian dialízis kezelésben részesültek). 84 beteg 8hetes kezelést, 13 beteg 12hetes kezelést és 4 beteg 16hetes kezelést kapott.

Az összesített SVR12-arány 97,0% (98/101) volt.). Virológiai sikertelenséget nem tapasztaltak.

A tartós virológiai válasz fennmaradása Egy hosszú távú utánkövetéses vizsgálat (M13-576) eredményei alapján a korábbi, Mavirettel végzett klinikai vizsgálatokban az SVR12-t elérő felnőtt betegek 99,5%-ánál (374/376) fennmaradt az SVR az utolsó utánkövető vizitig (az utánkövetés időtartamának mediánja 35,5hónap): a Maviret-kezelést 8hétig kapó betegek 100%-ánál, a Maviret-kezelést 12hétig kapó betegek 99,6%-ánál, és a Maviretkezelést 16hétig kapó betegek 95,8%-ánál. A 2 beteg közül, akiknél nem maradt fenn az SVR, 1-nél a Maviret-kezelés után 390nappal késői relapszus következett be, a másik beteg pedig újrafertőződött egy eltérő HCV genotípussal.

Idősek A Maviret alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban 328, 65éves vagy idősebb beteg vett részt (a teljes beteglétszám 13,8%-a). A legalább 65éves betegeknél megfigyelt terápiás válasz hasonló volt a 65év alatti korosztályhoz az egyes kezelési csoportokban.

Gyermekek és serdülők A Maviret hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját egykét részből álló (DORA 1. rész és 2.rész)), nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták legalább 3éves, 18év alattigyermekek és serdülők bevonásával.

A DORA 1. rész a 8 vagy 16héten keresztül szedett Maviret 300mg/120mg (három Maviret 100mg/40mg filmtabletta) biztonságosságát és hatásosságát értékelte 47, legalább 12éves,18évnél fiatalabb serdülőnél. A medián életkor 14év volt (tartomány: 12-17), a betegek 79%-ánál 1-es, 6%-ánál 2-es, 9%-ánál 3-as, 6%-ánál 4-es genotípusú HCV-fertőzést állapítottak meg; 55% volt nő, 11% volt fekete bőrű, 77% korábban még nem kezelt, 23% korábban interferon-kezelést kapott, 4%-nál volt jelen HIV-társfertőzés, egyik betegnek sem volt cirrhosisa, a testtömegükátlaga 59kg volt (tartomány: 32–109).

A DORA 1. részben az összesített SVR12-arány 100% volt (47/47). Senkinél nem tapasztaltak virológiai sikertelenséget.

A DORA 2. rész a 8, 12 vagy 16héten keresztül szedett, testtömeg alapján meghatározottdózisú Maviret granulátum biztonságosságát és hatásosságát értékelte 80, legalább 3éves,12évnél fiatalabb gyermeknél. 18 beteg kapta a kezdeti alacsonyabb dózist és 62beteg kapta a véglegesajánlottdózist. A medián életkor 7év volt (tartomány: 3-11), a betegek 73%-ánál 1-es, 3%-ánál 2-es, 23%-ánál 3-as, 3%-ánál 4-es genotípusú HCV-fertőzés voltjelen; 55% volt nő, 6% volt fekete bőrű, 97,5% korábban még nem kapott HCV-kezelést, 2,5% korábban interferon-kezelést kapott, 1%-nál volt jelen HIV-társfertőzés, egyik betegnek sem volt cirrhosisa, a testtömegükátlaga 26kg volt (tartomány: 13– 44).

A DORA 2. részben az összesített SVR12-arány azok körében, akik a végleges ajánlott dózist kapták, 98,4% (61/62) volt. A véglegesajánlott dózistkapó betegek között nem tapasztaltakvirológiai sikertelenséget. Egy 9éves, HCV GT3b-fertőzésben szenvedő gyermeknéltapasztaltak virológiai sikertelenséget, aki a kezdeti, alacsonyabb dózist kapta. A gyermeknél az NS5-ben a kiinduláskor K30R és V31M volt jelen és a kezelés hatására Y93H alakult ki relapszusban. Az NS3-ban nem észleltek kiindulási vagy a kezelés hatására kialakult szubsztitúciókat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait a 12.táblázat mutatja be.

12.táblázat: A Maviret hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati

alanyoknál

Glecaprevir Pibrentaszvir

Felszívódás

a Tmax(óra) a tablettánál 5,0 5,0 a Tmax(óra) a granulátumnál 3,0–4,0 3,0–5,0 Az étkezés hatása a felnőtt tablettára ↑ 83–163% ↑ 40–53% b (éhmi állapothoz képest) Az étkezés hatása a granulátumra ↑ 131–168% ↑ 56–115% b (éhomi állapothoz képest)

Eloszlás

Humán plazmafehérjéhez való kötődés 97,5 >99,9 % Vér-plazma arány 0,57 0,62

Biotranszformáció

Biotranszformáció Másodlagos nincs

Elimináció

Az elimináció fő útja epeáltali kiválasztás epeáltali kiválasztás t1/2(óra) dinamikus egyensúlyi 6–9 23–29 állapotban c A vizelettel ürült dózis, % 0,7 0

c d A széklettel ürült dózis, % 92,1 96,6

Transzport

A transzporter szubsztrátja P-gp, BCRP és P-gp és nincs kizárva a OATP1B1/3 BCRP

Medián Tmax-érték, egyszeri dózis glecaprevir és pibrentaszvir beadását követően egészséges

önkénteseknél.

Átlagos szisztémás expozíció közepesen zsíros, zsíros étel hatására

14 14

Egyszeri dózis [ C] glecaprevir vagy [ C] pibrentaszvir beadásra tömegegyensúly-vizsgálatokban.
Oxidatív metabolitok vagy melléktermékeik a radioaktív dózis 26%-át tették ki. A glecaprevir

metabolitjait nem figyelték meg a plazmában.

Krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, nem cirrhosisos betegeknél, akiknek három egymást követő nap monoterápiában napi 300mg glecaprevirt (N=6) vagy 120mg pibrentaszvirt (N=6) adtak önmagában, a 24órás AUC-értékek geometriai átlaga glecaprevir esetében 13600ng•h/ml, míg pibrentaszvir esetében 459ng•h/ml volt. A farmakokinetikai paraméterek populációs farmakokinetikai modellek alkalmazásával történő becslése velejáró bizonytalanságát a nem lineáris adagolás és a glecaprevir és a pibrentaszvir közötti keresztkölcsönhatás okozza. Mavirettel kezelt krónikus hepatitis C-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél vizsgált populációs farmakokinetikai modellek alapján a glecaprevirre és pibrentaszvirre vonatkozó 24órás dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értékek a cirrhosis nélküli betegek esetében (N=1804) 4800ng•h/ml (glecaprevir) és 1430ng•h/ml (pibrentaszvir) volt, míg a cirrhosis nélküli betegek esetében rendre 10500 ng•h/ml (glecaprevir) és 1530ng•h/ml (pibrentaszvir) volt. Az egészséges önkéntesekhez (N=230) viszonyítva a népesség

becsült 24órás dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értéke a glecaprevir esetén hasonló (10% eltérés) volt és 34%-kal alacsonyabb a pibrentaszvir esetén cirrhosis nélküli, HIV-fertőzött betegeknél.

Linearitás/ nemlinearitás

A glecaprevir AUC-értékének növekedése a dózis-arányosnál magasabb volt (az 1200mg-os napi adag 516-szor akkora expozíciót idézett elő, mint a 200mg-os napi dózis), amely az uptake és az efflux transzporterek telítettségéhez köthető.

A pibrentaszvir AUC-értékének növekedése 120 mg-os adagig a dózis-arányosnál magasabb volt (több mint tízszeres expozíciónövekedés a 120mg-os napi adag esetén a 30mg-os napi adaghoz viszonyítva), de lineáris farmakokinetikát mutatott 120mg és nagyobb dózisok esetén. A nem-lineáris expozíciónövekedés 120mg-nál kisebb dózisoknál az efflux transzporterek telítettségéhez köthető.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén

Rassz vagyetnikum Nincs szükség dózismódosításra rassz vagy etnikai hovatartozás alapján.

Nem Nincs szükség dózismódosításra nem alapján.

Idősek Nincs szükség a Maviret dózismódosítására időskorú betegek esetében. HCV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikaianalízise azt mutatta, hogy a vizsgált tartományban (12–88éves kor) az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a glecaprevir/pibrentaszvir-expozícióra.

Gyermekek és serdülők A beteg testtömegeszerinti, ajánlott dózisnál a glecaprevir és a pibrentaszvir expozíciója a legalább 3éves,12évalattigyerekeknél a II./III. fázisú vizsgálatokból származó, felnőtteknél tapasztalt hatásos expozíció tartományába esett. A Maviret tablettaformában érhető el a legalább 12éves,18évesnél fiatalabb vagy 45kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők számára. A granulátumot nem vizsgálták 12évesnél idősebb gyermekeknél. A tabletta és a granulátum nem cserélhető fel. A glecaprevir és pibrentaszvir farmakokinetikáját 3évesnél fiatalabb vagy 12kg-nál kisebbsúlyú gyermekeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás A glecaprevir és a pibrentaszvir AUC-értékei ≤56%-kal növekedtek HCV-vel nem fertőzött, enyhe, közepesen súlyos, súlyos vagy végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegek esetében normál vesefunkciójú betegekhez képest. A glecaprevir és a pibrentaszvir AUC-értékei hasonlóak voltak dializált és nem dializált betegeknél (≤18% különbség) dialízisre szoruló HCV-vel nem fertőzött betegek esetén. A HCV-vel fertőzött betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatában a glecaprevir AUC-értékei 86%-kal, a pibrentaszvir AUC-értékei 54%-kal magasabbak voltak végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél, a normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Nagyobb növekedés várható a nem kötött koncentrációk figyelembe vételével.

Általánosságban, a Maviret expozíció változása nem volt klinikailag jelentős a HCV-vel fertőzött, vesekárosodásban szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél.

pibrentaszvir AUC-értékei hasonlóak voltak a Child–PughA stádiumú betegeknél, 26%-kal magasabbak a Child–PughB stádiumú betegeknél, és 114%-kal magasabbak a Child–PughC stádiumú betegeknél. Nagyobb növekedés várható a nem kötött koncentrációk figyelembe vételével.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A glecaprevir és a pibrentaszvir nem mutatott genotoxicitást in vitrovagy in vivotesztsorozatokban, beleértve a bakteriális mutagenitási, a humán perifériás lymphocytákkal végzett kromoszóma aberrációs és in vivopatkány micronucleus teszteket is. Karcinogenitásvizsgálatokat még nem végeztek a glecaprevirrel és a pibrentaszvirral.

Rágcsálókon végzett vizsgálatban a legmagasabb vizsgált dózisig nem mutattak ki párzási, hím vagy nőstény termékenységi vagy korai embrionális fejlődésre vonatkozó hatást. A szisztémás expozíció (AUC) glecaprevirre és pibrentaszvirre körülbelül rendre 63-szor, illetve 102-szer volt magasabb, mint az emberekben az ajánlott dózis esetén.

Állatokon végzett reproduktív vizsgálatok során nem tapasztaltak káros, fejlődésre gyakorolt hatást, amikor a Maviret komponenseit az organogenezis során külön adták be, az ajánlott humán dózisból eredő expozíció legfeljebb 53-szoros (patkányokban, glecaprevir esetén), vagy 51-szeres és 1,5-szeres (egerekben ill. és nyulakban, pibrentaszvir esetén) dózisában. Az anyai eredetű toxicitás (anorexia, alacsony testtömeg és mérsékelt testsúlygyarapodás) és az embrio-fötális toxicitás (a poszt-implantációs veszteség és a felszívódások számának növekedése, és az átlagos magzati testsúly csökkenése) meggátolta a glecaprevir kiértékelését nyulakban klinikai expozíciónál. Egyik hatóanyaggal sem figyeltek meg fejlődésre gyakorolt hatást rágcsálókon végzett születéskori és születést követő fejlődési vizsgálatban, amelyekben az anyai eredetű szisztémás glecaprevir- és pibrentaszvir-expozíció (AUC) a humán ajánlott dózis körülbelül 47-szerese, illetve 74-szerese volt. A laktáló patkányok tejében megfigyelt fő komponens a változatlan glecaprevir volt, ami nem volt hatással a szoptatott utódokra. A pibrentaszvir volt az egyedüli észlelt komponens laktáló patkányok tejében, melynek nem volt hatása a szoptatott utódokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Granulátum mag Kopovidon Tokoferszolán Propilén-glikol-monokaprilát Kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium (csak a glecaprevir granulátumban) Nátrium-sztearil-fumarát

Granulátum bevonat Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid Makrogol Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Maviret bevont granulátum polietilén-tereftalát (PET)/alumínium/polietilén-fólia tasakokba van töltve és kartondobozokba csomagolva. Minden kartondoboz 28tasakot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1213/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eutalálható.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.