1. A GYÓGYSZER NEVE
Meforal 500 mg filmtabletta
Meforal 850 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Meforal 500 mg filmtabletta
500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, amely egyenértékű 390 mg metformin bázissal.
Meforal 850 mg filmtabletta
850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, amely egyenértékű 662,9 mg metformin bázissal.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Meforal 500 mg filmtabletta
Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta. Átmérője: 12.1 mm. Magassága: 4.8 mm.
Meforal 850 mg filmtabletta
Fehér színű, hosszúkás, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán törővonallal ellátva.
A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Hosszúsága: 22.1 mm. Magassága: 6.1 mm. Szélessége: 8.1 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Prediabétesz kezelése felnőtteknél, akiknél nagy a kockázata a manifeszt 2-es típusú diabétesz mellitusz kialakulásának (pl. károsodott glükóztolerancia (IGT), emelkedett éhomi plazmaglükózszint (IFG) és az alábbiak bármelyike esetén: 60 év alatti életkor, BMI ≥30 kg/m2, a családban elsőfokú rokonoknál előforduló diabétesz, emelkedett trigliceridszintek, csökkent HDL-koleszterin-szint, magas vérnyomás, HbA1c ≥6,0%, terhességi diabétesz a kórelőzményben).
2-es típusú diabétesz mellitusz kezelése, különösen túlsúlyos betegeknél, a megfelelő vércukorszint fenntartása céljából.
2-es típusú diabétesz mellituszban szenvedő felnőttek esetében a metformin monoterápiában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinációban alkalmazható.
2-es típusú diabétesz mellituszban szenvedő 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében a metformin monoterápiában vagy inzulinnal kombinációban alkalmazható.
Túlsúlyos, 2-es típusú diabétesz mellituszban szenvedő felnőtt betegek esetében a diétás megszorítások eredménytelenségét követően, a metformin elsővonalbeli alkalmazása esetén a diabéteszes komplikációk előfordulásának csökkenését tapasztalták (lásd 5.1 pont).
A Meforal-kezelés sikerét elősegíti a diéta betartása és a testmozgás.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)
Monoterápia és kombináció más orális antidiabetikumokkal
A szokásos kezdő dózis 500-850 mg metformin-hidroklorid 2-3 alkalommal naponta, étkezés közben, vagy étkezés után bevéve.
10-15 nap elteltével a vércukorszintmérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát.
A javasolt maximális dózis összesen 3 g metformin-hidroklorid naponta, 3 részletben bevéve.
Átállás más orális antidiabetikumról: a másik gyógyszer szedését abba kell hagyni, és a metformin‑hidroklorid szedését a fent ajánlott dózis alapján kell elkezdeni.
Kombináció inzulinnal
A metformin-hidroklorid és az inzulin alkalmazható együtt is, kombinációban, a jobb vércukorkontroll elérése érdekében. A metformin-hidrokloridból a szokásos kezdő dózist, 500-850 mg-ot kell alkalmazni 2‑3 alkalommal naponta, míg inzulinból a vércukorszintmérések alapján meghatározott szükséges mennyiséget.
Idősek
Idősek esetén a vesekárosodás miatt a metformin-hidroklorid dózisát a vesefunkcióhoz kell igazítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges ebben az esetben (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.
|
GFR ml/perc |
Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) |
További megfontolások |
|
60-89 |
3000 mg |
A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. |
|
45-59 |
2000 mg |
A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. |
|
30-44 |
1000 mg |
|
|
< 30 |
- |
A metformin ellenjavallt. |
Gyermekek és serdülők
Monoterápia és inzulinnal való kombinációs terápia
A Meforal 500 és 850 mg filmtabletta 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében alkalmazható.
A szokásos kezdő dózis 500-850 mg metformin-hidroklorid 1 alkalommal naponta, étkezés közben, vagy étkezés után bevéve.
10-15 nap elteltével a vércukorszint-mérések alapján a dózis módosítható. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát.
A metformin-hidroklorid javasolt maximális dózisa naponta 2 g, 2 vagy 3 részletben bevéve.
Monoterápia (prediabétesz)
Az ajánlott kezdő adag napi 1 filmtabletta (500 mg vagy 850 mg), mely szükség szerint napi 2 filmtabletta (naponta kétszer 500 mg vagy 850 mg) dózisra emelhető.
A filmtablettát étkezés közben vagy étkezés után kell bevenni.
A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gastrointestinalis toleranciát.
A kezelőorvos határozza meg, ha a kezelést folytatni kell a rendszeres glykaemiás kontroll, ill. a rizikófaktorok figyelembevételével.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis), diabéteszes prekóma;
súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc);
akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a vesefunkciót, mint például: dehydratio, súlyos fertőzés, sokk;
betegség, amely szöveti hypoxiát (különösen akut betegséget vagy krónikus betegség súlyosbodását) okozhat, mint például:
- dekompenzált szívelégtelenség;
- légzési elégtelenség;
- közelmúltban lezajlott myocardiális infarctus;
- sokk.
- májelégtelenség, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Laktátacidózis
A laktátacidózis, egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Diagnózis
A betegeket és/vagy a gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Az orvosnak fel kell hívnia a betegei figyelmét a laktátacidózis kockázataira és tüneteire.
Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:
A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.
Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.
Veseműködés
Mivel a metformint a vese választja ki, a GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).
legalább évente, normális vesefunkciójú betegek esetében,
legalább 2-4 alkalommal évente, azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e a normális érték alsó határán van, valamint idősek esetében.
A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).
A vesekárosodás az idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Különös gondossággal kell ezért eljárni azokban az esetekben, amikor vesekárosodás állhat fenn, például az antihypertensiv vagy diuretikus terápia kezdetén, vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alkalmazásának kezdetén.
Szívfunkció
A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformint a szív- és vesefunkció rendszeres monitorozásával lehet alkalmazni.
Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Sebészeti beavatkozások
A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Egyéb óvintézkedések
Minden betegnek folytatnia kell a diétáját a napi szénhidrátmennyiség rendszeres beosztásával. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell a csökkentett kalóriatartalmú diétájukat.
A diabétesz ellenőrzésére szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.
A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; azonban elővigyázatosság szükséges akkor, ha inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureák vagy meglitinidek) kombinációban alkalmazzák.
A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia) ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12-vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.
Gyermekek és serdülők
A 2-es típusú diabétesz diagnózisát a metformin-kezelés előtt igazolni kell.
A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, ugyanakkor erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ezért a lehetséges metformin hatások vonatkozásában – különösen a pubertás kor előtt lévő gyermekeknél – ezeknek a paramétereknek a gondos megfigyelése javasolt.
10 és 12 év közötti gyermekek
A 10 és 12 év közötti korcsoportból összesen 15 gyermeket és serdülőt vontak be a kontrollos klinikai vizsgálatba. Habár a metformin hatásosságában és biztonságosságában 12 éves kor alatti és idősebb gyermekeknél nincs különbség, különös óvatosság szükséges a 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő gyógyszerfelíráskor.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Együttadása nem ajánlott
Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Kerülni kell az alkoholfogyasztást, illetve az alkoholt tartalmazó gyógyszerek alkalmazását.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása veseelégtelenség kialakulásához vezethet, ami a metformin akkumulációját okozhatja, ezáltal növelve a laktátacidózis kialakulásának kockázatát.
Elővigyázatossággal adható kombinációk
Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív-ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát.
Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező készítmények, (pl. glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok): Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a terápia kezdetén. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell a fent említett gyógyszerek alkalmazásakor, és azok elhagyásakor is.
- Szerves kationtranszporterek (OCT)
A metformin az OCT1-nek és az OCT2-nek is szubsztrátja.
Metformin együttes alkalmazása
Az OCT1 (például verapamil) inhibitorai csökkenthetik a metformin hatásosságát.
Az OCT1 induktorai (pl. rifampicin) fokozhatják a metformin gyomor-bélrendszeri felszívódását és hatásosságát.
Az OCT2 gátlói (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin renális eliminációját, és ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethetnek.
Az OCT1 és az OCT2 (például krizotinib, olaparib) inhibitorai megváltoztathatják a metformin
hatásosságát és a vesén keresztüli eliminációját.
Ezért elővigyázatosság szükséges, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja nőhet. Szükség esetén megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok / -induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A terhesség alatt fennálló (terhességi vagy állandó) nem megfelelően kontrollált diabétesz a szülési rendellenességek és koraszülés fokozott kockázatával jár együtt.
A rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem jelezte a születési rendellenességek fokozott kockázatát metformin alkalmazásakor terhes nők esetében. Állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a terhességre, az embrionális-, foetalis-, és posztnatális fejlődésre és a szülésre vonatkozóan (lásd 5.3 pont).
Ha a beteg terhességet tervez, a terhesség alatt ajánlatos a diabéteszt vagy a prediabéteszt nem metforminnal kezelni, 2-es típusú diabétesz mellitusz esetén inkább inzulint kell adni, hogy a vércukorszint minél közelebb legyen a normális értékhez annak érdekében, hogy csökkentsék a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát.
Szoptatás
A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Az anya metformin-kezelésének hatásai ezidáig nem voltak kimutathatóak az anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében.
Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, ezért a szoptatás nem javasolt a metforminnal való kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, figyelembe véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló gyógyszermellékhatások lehetséges kockázatát.
Termékenység
Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított humán dózisnak.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A metformin monoterápiában nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Azonban a beteg figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyeire abban az esetben, ha a metformint más antidiabetikumokkal (szulfonilureák, inzulin, meglitinidek) kombinációban kapja.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbi mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett.
Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg:
nagyon gyakori (≥1/10)
gyakori (≥1/100 – <1/10)
nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)
ritka (≥1/10 000 – <1/1000)
nagyon ritka (<1/10 000)
nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont)
Nagyon ritka: Laktátacidózis (lásd 4.4 pont).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:
Ízérzési rendellenességek.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:
Gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos hatások leggyakrabban a terápia kezdetén fordulnak elő, és a legtöbb esetben spontán elmúlnak. Ezen tünetek megelőzésére javasolt a napi metformin dózist 2-3 részletben, étkezések közben, vagy azután bevenni. A dózis lassú, fokozatos növelése szintén javítja a gastrointestinalis toleranciát.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon ritka:
Májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, melyek a metformin elhagyását követően reverzibilisnek bizonyultak.
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei
Nagyon ritka:
Bőrreakciók, mint erythema, pruritus és urticaria.
Gyermekek és serdülők
A publikált és a kereskedelmi forgalomba hozatal után tapasztalt nemkívánatos hatások adatai, valamint a 10–16 év közötti korcsoportba tartozó korlátozott számú gyermekkel és serdülővel végzett, összesen 1 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatból nyert adatok hasonló nemkívánatos hatás-profilt mutattak, mint felnőttek esetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A metformin-hidroklorid 85 g-os dózisáig nem tapasztalták hypoglykaemia kialakulását, de laktátacidózis előfordult ilyen dózisok alkalmazásánál. A metformin jelentős túladagolása és az egyéb kockázati tényezők megléte laktátacidózis kialakulásához vezethet.
A laktátacidózis kialakulása sürgős ellátást igénylő állapotot jelent, és kórházban kezelendő. A laktát és metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, Biguanidok
ATC kód: A10BA02
Hatásmechanizmus
A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára hat. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hypoglykaemiát.
A metformin több módon fejti ki antihyperglykaemiás hatását:
A metformin csökkenti a máj glükóztermelését.
A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén.
A metformin javíthatja a lipidprofilt hiperlipidémiás egyénekben.
Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegvesztés kísérte.
A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és fokozza a membrán glükóz transzporterek (GLUT) valamennyi típusának transzportkapacitását.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél a 7-9% közötti kiindulási HbA1c‑értékeket a metformin 2 éven át kb. 1,1-1,5%-kal csökkenti. Az éhomi vércukorszint-csökkenés mértéke ugyanezen időszak alatt 1,7 és 2,4 mmol/l (30-44 mg/dl) közötti.
A metformin-kezelés csökkenti a macrovascularis hosszú távú szövődmények kockázatát a túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegeknél.
Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta a felnőtt 2-es típusú diabéteszes betegek intenzív vércukorszint-csökkentő kezelésének hosszú távú előnyeit.
A csak diétás kezelés sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek vizsgálata a következőket mutatta:
· Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-hidroklorid-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034.
· Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-hidroklorid-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, (p=0,017).
· Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-hidroklorid-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021).
Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metformin-hidrokloriddal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).
Az UKPDS vizsgálat 10 éves utánkövetése kimutatta, hogy azok a betegek, akik korai metformin-kezelésben részesültek, tartós előnyt élveztek azokkal szemben, akik csak a kezdeti vizsgálat befejezését követően kaptak metformin-kezelést. Jelentős kockázatcsökkenés volt kimutatható valamennyi diabéteszfüggő végpont (21%, p = 0,01), a cukorbetegséggel összefüggő mortalitás (30%, p = 0,01), a bármely okból bekövetkező halál (27%, P = 0,002) és a szívinfarktus (33%, P = 0,005) vonatkozásában.
A vizsgálat nem mutatta ki a fent említett előnyöket a klinikai végpontok tekintetében a másodlagos terápiaként szulfonilureával kombinált metformin-hidroklorid-kezelés esetében.
1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek körében, válogatott betegeknél a metformin-hidrokloridot és az inzulint kombinációban alkalmazták, azonban a kombináció előnyei hivatalosan még nem nyertek megerősítést.
Gyermekek és serdülők
Korlátozott létszámú, 10–16 év közötti gyermekekkel és serdülőkkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után hasonló glykaemiás kontrollválaszt mutattak, mint amilyen a felnőtteknél is látható volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A metformin-hidroklorid orális alkalmazását követően, a tmax 2,5 óra. Az abszolút biohasznosulás 500, vagy 850 mg-os metformin tabletta alkalmazását követően, egészséges egyénekben körülbelül 50-60%. Per os adagot követően a fel nem szívódott mennyiség a székletben 20-30%.
Per os alkalmazás esetében a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. A metformin felszívódásának farmakokinetikája valószínűleg nem lineáris.
A javasolt metformin-hidroklorid dózisokat és adagolási sémákat alkalmazva, a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt 24-48 óra múlva éri el, és ez általában kevesebb, mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszint (Cmax) nem haladta meg a 4 mikrogramm/ml értéket, még maximális dózisok alkalmazása után sem.
Az étkezés csökkenti és kissé késlelteti a metformin felszívódását. 850 mg metformin-hidroklorid tabletta adását követően a következőket figyelték meg: a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb, az AUC (görbe alatti terület) 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció elérésének ideje 35 perccel meghosszabbodott. Ezen csökkenések klinikai jelentősége még nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin-hidroklorid bejut a vörösvértestekbe. A vérben észlelt csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma-csúcskoncentráció és nagyjából ugyanabban az időben következik be. A megoszlás második kompartmentjét valószínűleg a vörösvértestek képviselik. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l között van.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül ki a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitot.
Elimináció
A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, jelezvén, hogy a metformin kiválasztása glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval történik. Per os alkalmazást követően a végső kiválasztás felezési ideje körülbelül 6,5 óra.
Vesekárosodás esetén a metformin renális clearance-e a kreatinin-clearance arányában csökken, és a kiválasztás felezési ideje megnő, ami a metformin plazmaszintjének megnövekedéséhez vezet.
Gyermekek és serdülők
Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: Egyszeri dózisú 500 mg metformin-hidroklorid dózist követően gyermekeknél hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél.
Többszöri dózissal végzett vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Ismételten adott 500 mg metformin‑hidroklorid naponta kétszer 7 napon át beteg gyermekeknél a plazmakoncentráció (Cmax) és a szisztémás felszívódás (AUC) mintegy 33, illetve 40%-os csökkenésével járt, összehasonlítva azokkal a diabéteszes felnőttekkel, akik 500 mg metformint kaptak naponta kétszer 14 napig. Tekintettel arra, hogy a dózisokat egyedileg, a vércukorkontrollhoz kell igazítani, mindezeknek a klinikai jelentősége korlátozott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
hipromellóz;
povidon K25;
magnézium-sztearát.
Bevonat:
hipromellóz;
makrogol 6000;
titán-dioxid (E171).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Meforal 500 mg filmtabletta
30 db, 60 db, 120 db filmtabletta átlátszó, merev PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Meforal 850 mg filmtabletta
30 db, 60 db, 120 db filmtabletta átlátszó, merev PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszerek (V).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Laboratori Guidotti S.p.A.
Via Livornese 897, 56122, La Vettola (Pisa)
Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T 8104/01 (Meforal 500 mg filmtabletta 30×)
OGYI-T 8104/02 (Meforal 500 mg filmtabletta 60×)
OGYI-T 8104/03 (Meforal 500 mg filmtabletta 120×)
OGYI-T 8104/04 (Meforal 850 mg filmtabletta 30×)
OGYI-T 8104/05 (Meforal 850 mg filmtabletta 60×)
OGYI-T 8104/06 (Meforal 850 mg filmtabletta 120×)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. július 19.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. június 6.