Melphalan medac 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Melphalan medac 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Melphalan medac két injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba, melyek közül az egyik 50 mg melfalánt tartalmaz (melfalán-hidroklorid formájában) injekciós üvegenként, a másik 10 ml oldószert tartalmaz injekciós üvegenként.

A port tartalmazó injekciós üveg tartalmának 10 ml oldószerrel történő feloldásakor a kapott oldat 5 mg/ml vízmentes melfalánt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok

53 mg nátriumot (nátrium-citrát formájában), 0,52 ml (0,4 g) etanolt és 6,0 ml propilénglikolt tartalmaz az oldószer injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Por: csaknem fehér vagy halványbarna, fagyasztva szárított por.

Oldószer: tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat.

Az elkészített oldat pH-értéke 6,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Melphalan medac szokásos intravénás dózisban myeloma multiplex és előrehaladott petefészekrák kezelésére javallott.

A haematopoieticus őssejt‑transzplantációval vagy anélkül alkalmazott nagy dózisú, intravénás Melphalan medac-kezelés myeloma multiplex és gyermekkori neuroblastoma kezelésére javallott.

A Melphalan medac regionális artériás perfúzióban adva a végtagok lokalizált rosszindulatú melanomájának és lokalizált lágyrész-sarcomájának kezelésére javallott.

A fenti javallatokban a Melphalan medac önmagában vagy egyéb citotoxikus gyógyszerrel együtt alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Melphalan medac-ot kizárólag a rosszindulatú betegségek kezelésében jártas szakorvosnak szabad felírnia a betegeknek. Mivel a melfalán erős myeloszuppresszív szer, a kezelés során ellenőrizni kell a vérképet. Szükség esetén az alkalmazást abba kell hagyni, vagy módosítani kell a dózist.

A Melphalan medac kizárólag gondos haematológiai ellenőrzés mellett alkalmazható. Ha a leukocyta- vagy thrombocytaszám szokatlanul csökken, a kezelést átmenetileg meg kell szakítani (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Parenterális alkalmazás

A Melphalan medac kizárólag intravénásan és regionális artériás perfúzió formájában alkalmazható. 140 mg/m²-t meghaladó dózisban a Melphalan medac-ot hematopoieticus őssejt‑rescue kezelés nélkül nem szabad beadni.

Myeloma multiplex

A Melphalan medac-ot váltakozva, önmagában vagy egyéb citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák. A prednizon adása több protokollnak is részét képezi.

Ha önmagában alkalmazzák, a melfalán tipikus intravénás adagolási rendje 0,4 mg/ttkg (16 mg/testfelület m²) megfelelő időközönként ismételve (pl. 4 hetente), feltéve, hogy ebben az időszakban a perifériás vérkép rendeződött.

A nagy dózisú adagolási rend általában egy 100‑200 mg/testfelület m²-es (kb. 2,5‑5,0 mg/ttkg) intravénás dózist jelent, de a 140 mg/testfelület m²-t meghaladó dózisok alkalmazását követően a hematopoieticus őssejt‑rescue kezelés alapvető fontosságúvá válik. Folyadékbevitel és forszírozott diurézis szintén ajánlott.

Ovarium adenocarcinoma

Monoterápiában adva a melfalánt, intravénásan gyakran alkalmaztak 1 mg/ttkg‑os (körülbelül 40 mg/testfelület m²) dózisokat 4 hetes időközönként.

Más citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva a melfalánt 0,3‑0,4 mg/ttkg‑os (12‑16 mg/testfelület m²) intravénás dózisokat alkalmaztak 4‑6 hetes időközönként.

Előrehaladott neuroblastoma

A haematopoieticus őssejt‑rescue kezeléssel együtt 100‑240 mg/testfelület m² közötti dózisok alkalmazására került sor (néha 3 egymást követő napra egyenlően elosztva), akár önmagukban, akár sugárkezeléssel és/vagy egyéb citotoxikus gyógyszerekkel együtt.

Rosszindulatú melanoma

A melfalán hyperthermiás regionális perfúziót korai rosszindulatú melanoma esetén a műtétet kiegészítő kezelésként, míg az előrehaladott, de lokalizált betegség esetén palliatív kezelésként alkalmazták. A perfúziós eljárással és az alkalmazott adagolással kapcsolatos részletek a szakirodalomban olvashatók. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6‑1,0 mg/ttkg‑os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 0,8‑1,5 mg/ttkg‑os dózistartományt alkalmaztak.

Lágyrész-sarcoma

A melfalán hyperthermiás regionális perfúziót a lokalizált lágyrész-sarcoma valamennyi stádiumának kezelésére alkalmazták, általában műtéttel kombinálva. Felső végtagi perfúziók esetében jellemzően 0,6‑1,0 mg/ttkg‑os, míg alsó végtagi perfúziók esetében 1‑1,4 mg/ttkg‑os dózistartományt alkalmaztak.

Gyermekek és serdülők

A melfalán szokásos dózisban csak ritkán indokolt gyermekeknél, és adagolási útmutatás nem adható. Nagy dózisú melfalán injekciót hematopoieticus őssejt‑rescue kezeléssel együtt alkalmaztak gyermekkori neuroblastoma kezelésére, és akárcsak a felnőtteknél, a testfelületen alapuló adagolási rend használható.

Idősek

Bár a melfalánt időseknél gyakran alkalmazzák szokásos dózisban, a betegek ezen alcsoportjában történő alkalmazással kapcsolatban konkrét információk nem állnak rendelkezésre.

Időseknél a nagy dózisú melfalán alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Ezért nagy dózisú Melphalan medac-kezelés időseknél történő alkalmazása előtt mérlegelni kell, hogy a teljesítménystátusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen.

Vesekárosodás

Bár a melfalánnak változó a clearance-e, ez a vesekárosodás esetén csökkenhet.

Ha a Melphalan medac-ot a szokásos intravénás dózisban alkalmazzák (16‑40 mg/testfelület m²), a kezdeti dózist ajánlott 50%-kal csökkenteni, míg a későbbi adagolást a haematológiai szuppresszió mértékének függvényében kell megállapítani.

Nagy dózisú, intravénás melfalán-kezelés (100‑240 mg/testfelület m²) alkalmazása esetén a dóziscsökkentés szükségessége a vesekárosodás mértékétől, a terápiás igénytől, valamint attól is függ, hogy ismételten sor kerül-e a haematopoieticus őssejtek beadására. 140 mg/m²-t meghaladó dózisban a Melphalan medac-ot haematopoieticus őssejt‑rescue kezelés nélkül nem szabad beadni.

Útmutatóul, a haematopoieticus őssejt‑rescue kezelés nélkül adott, nagy dózisú melfalán esetében a közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30–50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist általában 50%-kal kell csökkenteni.

Nagy dózisú melfalánt (140 mg/m²-t meghaladó dózisban) haematopoieticus őssejt‑rescue kezelés nélkül nem szabad alkalmazni a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Nagy dózisú melfalánt haematopoieticus őssejt‑rescue kezeléssel együtt még dialízisfüggő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is sikeresen alkalmaztak. A részletekért a szakirodalom áttekintése szükséges.

Thromboemboliás események

A melfalán lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal, illetve dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a vénás thromboembolia (többnyire mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) fokozott kockázatával jár.

A thromboprofilaxist legalább a kezelés első 5 hónapjában kell alkalmazni, különösen a thrombosis kockázati tényezőinek fokozottan kitett betegeknél. Az antithromboticus profilaktikus intézkedések megtételére vonatkozó döntést az adott beteg kockázati tényezőinek alapos értékelését követően kell meghozni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Amennyiben a betegnél bármilyen thromboemboliás esemény lép fel, a kezelést le kell állítani, és standard antikoaguláns terápiát kell elkezdeni. Amint a beteget sikerült az antikoaguláns kezeléssel stabilizálni, és a thromboemboliás események ellátása megtörtént, az előny/kockázat mérlegelését követően a melfalán-kezelés lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban újrakezdhető az eredeti dózissal. A betegnek a melfalán-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Az alkalmazás módja

Intravénás beadás céljából a Melphalan medac-ot egy gyorsan folyó infúziós oldat fertőtlenített injekciós csatlakozójába javasolt lassan beinjektálni.

Ha a gyorsan folyó infúziós oldatba való közvetlen befecskendezés nem kivitelezhető, a Melphalan medac egy infúziós zsákban hígítva is beadható.

A Melphalan medac nem kompatibilis dextrózt tartalmazó infúziós oldatokkal, és kizárólag 0,9%‑os nátrium-klorid intravénás infúziós oldat alkalmazása ajánlott.

Az alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az infúziós oldatban tovább hígított Melphalan medac csökkent stabilitással rendelkezik, és a lebomlás sebessége a hőmérséklet emelkedésével gyorsan növekszik. Ha a Melphalan medac beadására kb. 25 °C-os szobahőmérsékleten kerül sor, az injekciós oldat elkészítésétől az infúzió befejezéséig terjedő idő nem haladhatja meg a 1,5 órát.

Ha a feloldott vagy hígított oldatban zavarosodás vagy kristályosodás látható, a készítményt meg kell semmisíteni.

Ügyelni kell a Melphalan medac lehetséges extravazációjának elkerülésére, valamint a nem megfelelő perifériás vénás hozzáférés esetén mérlegelni kell egy centrális vénás katéter használatát.

Az autológ csontvelő-transzplantációval vagy anélkül alkalmazott nagy dózisú Melphalan medac-ot centrális vénás katéteren keresztül javasolt beadni.

Az intravénás alkalmazás során védje a beteget az injekcióhoz/infúzióhoz alkalmazott melfalán‑oldattal való külső érintkezéstől (lásd 4.4 pont).

A regionális artériás perfúzió részletes módszertana tekintetében el kell olvasni a szakirodalmat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Melphalan medac citotoxikus gyógyszer, amely az alkilező szerek általános osztályába tartozik. Kizárólag a rosszindulatú betegségek ilyen szerekkel történő kezelésében jártas orvos írhatja fel.

Mint minden nagy dózisú kemoterápia esetében, óvintézkedéseket kell tenni a tumorlízis-szindróma megelőzése érdekében.

Élő organizmust tartalmazó oltóanyaggal történő immunizálás az immunkompromittált gazdaszervezetben fertőzést képes előidézni. Emiatt nem javasolt az élő organizmust tartalmazó oltóanyagokkal történő immunizálás.

Mivel a melfalán myeloszuppresszív gyógyszer, a vérkép gyakori elemzése igen fontos a kezelés alatt, és szükség esetén az alkalmazást el kell halasztani, vagy módosítani kell a dózist.

A Melphalan medac oldatos injekció vagy infúzió helyi szövetkárosodást okozhat, ha extravazáció fordul elő, következésképpen nem szabad közvetlenül perifériás vénába injektálni. A Melphalan medac oldatos injekciót egy gyorsan folyó infúziós oldat portjába javasolt lassan beinjektálni egy fertőtlenített injekciós porton keresztül vagy centrális vénás kanülön keresztül javasolt beadni.

Az ezzel járó kockázatok és a szükséges támogató kezelés szintjének fényében a nagy dózisú melfalán kizárólag a megfelelő felszereléssel rendelkező intézményekben és csak tapasztalt orvosok által adható be.

A nagy dózisú melfalánnal kezelt betegeknél a fertőzésellenes szerek profilaktikus alkalmazása, és szükség esetén vérkészítmények beadása mérlegelendő.

A melfalán nagy dózisú alkalmazása előtt mérlegelni kell, hogy a teljesítménystátusz és a szervfunkció biztosan megfelelő legyen. 140 mg/m²-t meghaladó dózisban a melfalánt haematopoieticus őssejt‑rescue kezelés nélkül nem szabad beadni.

Mint minden citotoxikus kemoterápia esetében, megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, amíg bármelyik partner Melphalan medac-ot kap.

A Melphalan medac biztonságos kezelése

A Melphalan medac készítményeket a citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó útmutatásoknak megfelelően kell kezelni. A beteg szemét, bőrét és nyálkahártyáját védeni kell az injekcióhoz/infúzióhoz alkalmazott melfalán‑oldattal való érintkezéstől.

Monitorozás

Mivel a melfalán erős myeloszuppresszív szer, fokozott figyelmet kell fordítani a vérkép elemzésére a nagyfokú myeloszuppresszió lehetőségének és az irreverzibilis csontvelő-elégtelenség kockázatának elkerülése érdekében. A vérkép értékek a kezelés leállítása után is csökkenhetnek, ezért a leukocyta- vagy thrombocytaszám rendellenesen nagymértékű csökkenésére utaló első jel észlelésekor ideiglenesen meg kell szakítani a kezelést. A Melphalan medac-ot a fokozott csontvelői toxicitás miatt körültekintően kell alkalmazni a nemrégen sugárterápiában vagy kemoterápiában részesült betegeknél.

Neutropenia és thrombocytopenia

Azoknál az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél, akiknél a melfalánt lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal, illetve dexametazonnal kombinációban alkalmazták, a haematológiai mellékhatások (különösen a neutropenia és a thrombocytopenia) nagyobb gyakoriságát figyelték meg. Javasolt, hogy a betegek és a kezelőorvosaik figyeljenek a vérzésre utaló jelekre és tünetekre, ideértve a petechiát és orrvérzést, különösen azoknál, akik a leírt gyógyszerkombinációkat kapják (lásd 4.8 pont).

Vénás thromboemboliás események

A melfalánt lenalidomiddal és prednizonnal vagy talidomiddal és prednizonnal, illetve dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél nagyobb a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia kockázata (lásd 4.8 pont). A kockázat a kezelés első 5 hónapjában tűnik a legnagyobbnak, különösen azoknál, akiknél a további thromboticus kockázati tényezők is jelen vannak (pl. dohányzás, hypertonia, hyperlipidaemia és korábbi thrombosis). Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell, és megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt. A thrombosis profilaxisával és az adagolással/antikoaguláns terápiával kapcsolatos ajánlásokat a 4.2 pont tartalmazza. Javasolt, hogy a betegek és a kezelőorvosaik figyeljenek a thromboembolia jeleire és tüneteire. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy légszomj, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén kezelőorvoshoz kell fordulniuk. Amennyiben a betegnél thromboemboliás esemény alakul ki, a kezelést le kell állítani, és standard antikoaguláns terápiát kell elkezdeni. Amint a beteget sikerült az antikoaguláns kezeléssel stabilizálni, és a thromboemboliás esemény lehetséges szövődményeinek ellátása megtörtént, az előny/kockázat mérlegelését követően a melfalán-kezelés lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban újrakezdhető az eredeti dózissal. A betegnek a melfalán-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a melfalán-clearance, egyúttal uraemiás csontvelő-szuppresszió is előfordulhat. Ezért dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2 pont). A vér karbamidszintjének emelkedésére vonatkozó információkat a 4.8 pont tartalmazza.

Mutagenitás

A melfalán mutagén hatásúnak bizonyult állatokban, és kromoszóma-rendellenességeket figyeltek meg a gyógyszerrel kezelt betegeknél.

Karcinogenitás (második primer malignus tumor)

Akut myeloblastos leukaemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS)

Más alkilező szerekhez hasonlóan a melfalán leukaemogén hatásáról is beszámoltak. Az olyan betegségek melfalán-kezelése után jelentettek akut leukaemiát, mint az amyloidosis, malignus melanoma, myeloma multiplex, macroglobulinaemia, hideg agglutinin-szindróma és ovarium carcinoma.

Az alkilező szerekkel kezelt, illetve ilyen szerekkel nem kezelt, petefészekrákban szenvedő betegek összehasonlítása kimutatta, hogy az alkilező szerek alkalmazása (beleértve a melfalánt is) jelentősen növelte az akut leukaemia incidenciáját.

A melfalán alkalmazásának mérlegelésekor a leukaemogén kockázatokat a terápia potenciális előnyeivel össze kell vetni, különösen ha talidomiddal vagy lenalidomiddal és prednizonnal együtt tervezik alkalmazni, mivel ezek a kombinációk növelhetik a leukaemogén kockázatot. A kezelés előtt, alatt és után a kezelőorvosnak a rák korai felismerésére irányuló szokásos vizsgálatokat kell elvégeznie a betegeknél, és szükség esetén meg kell kezdenie a kezelést.

Szolid tumorok

Az alkilezőszerek alkalmazását már kapcsolatba hozták második primer malignus tumorok (second primary malignancy, SPM) kialakulásával. Különösen lenalidomiddal és prednizonnal, illetve kisebb mértékben talidomiddal és prednizonnal kombinációban a melfalán összefüggésbe hozható az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél a szolid SPM kialakulásának megnövekedett kockázatával.

A melfalán alkalmazása előtt értékelni kell a betegjellemzőket (pl. életkor, etnikai hovatartozás), a primer javallatot és a kezelési módot (pl. sugárkezelés, szervátültetés), valamint a környezeti kockázati tényezőket (pl. dohányzás).

Fogamzásgátlás

A melfalánt lenalidomiddal és prednizonnal vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása. Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie más megbízható fogamzásgátló módszerekre (pl. kizárólag progeszteront tartalmazó, ovulációgátló tabletták, mint például a desogestrel, barrier módszer stb.). A vénás thromboembolia kockázata a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követően 4-6 hétig még fennáll.

Termékenységre kifejtett hatások

A melfalán a menopauza előtt álló nőknél a petefészek működésének szuppresszióját okozza, és így nagyszámú betegnél amenorrhoeát eredményez.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a melfalán káros hatással lehet a spermatogenesisre. Ezért lehetséges, hogy a melfalán férfi betegeknél átmeneti vagy tartós sterilitást okozhat.

Ismert hatású segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer 53 mg nátriumot tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.

Etanol

A készítmény 240 mg/m²-es dózisát 70 ttkg-os felnőtt esetén alkalmazva, a szervezetben 47 mg/ttkg etanol-expozíciót okoz, amely körülbelül 7,8 mg/100 ml‑es véralkoholszint‑emelkedéshez vezethet.

A készítmény 240 mg/m²-es dózisát 3 ttkg-os (0 éves) újszülött esetén alkalmazva, a szervezetben 135 mg/ttkg etanol-expozíciót okoz, amely körülbelül 23 mg/100 ml‑es véralkoholszint‑emelkedéshez vezethet, míg 6 éves és 20 ttkg‑os gyermek esetén alkalmazva, a szervezetben 76 mg/ttkg etanol-expozíciót okoz, amely körülbelül 13 mg/100 ml‑es véralkoholszint‑emelkedéshez vezethet.

Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml‑es véralkoholszint várható. A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanol-tartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.

Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes nőknél és gyermekeknél ezt figyelembe kell venni, különösen májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő gyermekeknél.

Propilénglikol

Ez a gyógyszer 6,00 ml (6,240 mg) propilénglikolt tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként.

Bár nem mutatták ki a propilénglikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatoknál és embernél, átjuthat a magzatba. Emiatt a propilénglikol terhes nőknél történő alkalmazását minden esetben egyedileg kell elbírálni.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél orvosi megfigyelés szükséges, mivel a propilénglikolnak tulajdonított olyan mellékhatásokat jelentettek, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar.

Különböző nemkívánatos hatásokat, pl. hyperosmolaritást, laktátacidózist; vesefunkciós zavart (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenséget; kardiotoxicitást (arrhythmia, hypotonia); központi idegrendszeri rendellenességeket (depresszió, kóma, görcsrohamok); légzésdepressziót, dyspnoét; májfunkciós zavart, haemolitikus reakciót (intravascularis haemolysis) és haemoglobinuriát; illetve több szervrendszert is érintő rendellenességet jelentettek a propilénglikol nagy dózisainak vagy hosszú ideig tartó alkalmazása esetén. Ebből következően az 500 mg/ttkg‑nál nagyobb napi dózisok alkalmazhatóak gyermekeknél, de ezt minden esetben egyedileg kell elbírálni.

A nemkívánatos hatások általában a propilénglikol leállítását vagy, súlyosabb esetekben, hemodialízist követően visszafordíthatók.

Orvosi megfigyelés szükséges.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő, gyengített kórokozót tartalmazó védőoltások alkalmazása nem ajánlott az immunkompromittált betegeknél (lásd 4.4 pont).

Nalidixsav és nagy dózisú, intravénás melfalán-kezelés együttes alkalmazása gyermekeknél halálos kimenetelű vérzéses enterocolitist okozott.

Gyermekeknél és serdülőknél a buszulfán-melfalán kezelési protokoll alkalmazása esetében arról számoltak be, hogy az utolsó orális buszulfán dózis után kevesebb mint 24 órával beadott melfalán befolyásolhatja a toxicitás kialakulását.

Vesekárosodást írtak le nagy dózisú, intravénás melfalán-kezeléssel, majd a graft-versus-host betegség megelőzése érdekében ciklosporinnal kezelt csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és fogamzóképes nőknél

Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a melfalán-kezelés után is a férfi és női betegeknek hatékony, megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés befejezését követő hat hónapon át.

Terhesség

A melfalán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A humán kockázat nem ismert, de mutagén tulajdonságai miatt, illetve amiatt, hogy szerkezeti hasonlóságot mutat olyan vegyületekkel, melyek ismerten teratogének, elképzelhető, hogy a melfalán veleszületett rendellenességeket okoz a kezelt betegek gyermekeinél.

A melfalán alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell a terhesség alatt, különösen az első trimeszterben. Minden esetben meg kell vizsgálni, hogy a kezelés várható előnyei az anya szempontjából nézve meghaladják-e a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a melfalán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A melfalánnal kezelt anyáknak nem szabad szoptatniuk.

Termékenység

A melfalán a menopauza előtt álló nőknél a petefészek működésének szuppresszióját okozza, és így nagyszámú betegnél amenorrhoeát eredményez.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a melfalán káros hatással lehet a spermatogenesisre (lásd 5.3 pont). Ezért lehetséges, hogy a melfalán férfi betegeknél átmeneti vagy tartós sterilitást okozhat.

Javasoljuk, hogy a melfalánnal kezelt betegek ne nemzenek gyermeket a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig, és hogy a kezelés előtt szakember segítségével beszéljék meg a spermiumok eltárolásának lehetőségét, mivel fennáll a lehetősége, hogy a melfalán-kezelés visszafordíthatatlan meddőséget okoz.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A farmakológiai profil alapján nem várhatók ilyen hatások. A rosszindulatú betegség miatt kezelt betegeknek nyújtott tanácsadás során figyelembe kell venni általános egészségi állapotukat.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

E készítmény esetében nem áll rendelkezésre korszerű klinikai dokumentáció, amely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározásához. A nemkívánatos hatások incidenciája a javallattól és az alkalmazott dózistól, illetve az együtt adott egyéb terápiás hatóanyagoktól függően változó lehet.

A gyakoriság szerinti osztályozás a következő egyezményes módon történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Nem ismert: másodlagos akut myeloblastos leukaemia és myelodysplasiás szindróma (lásd 4.4 pont), második primer malignus tumor (lásd 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: leukopeniához vezető myeloszuppresszió, thrombocytopenia, neutropenia és anaemia.

Ritka: haemolyticus anaemia.

Azoknál az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél, akiknél a melfalánt lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal, illetve dexametazonnal kombinációban alkalmazták, a haematológiai mellékhatások (különösen a neutropenia és a thrombocytopenia) nagyobb gyakoriságát figyelték meg (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: allergiás reakciók (lásd A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei részt).

Nem gyakran a melfalánnal összefüggő allergiás reakciókról (pl. urticaria, ödéma, bőrkiütés és anaphylaxiás sokk) számoltak be a kezdődózist vagy a későbbi dózisokat követően, különösen intravénás alkalmazás után. Ritkán szívmegállásról számoltak be az említett eseményekkel kapcsolatban.

Érbetegségek és tünetek

Nem ismert: mélyvénás thrombosis és tüdőembólia.

A melfalán talidomiddal és prednizonnal, illetve dexametazonnal kombinációban, valamint kisebb mértékben lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazását mélyvénás thrombosissal és tüdőembóliával hozták összefüggésbe (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Ritka: interstitialis tüdőbetegség, tüdőfibrózis (haláleseteket is jelentettek).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: hányinger, hányás, hasmenés; stomatitis nagy dózisnál.

Ritka: stomatitis a megszokott dózisnál.

Azoknál a betegeknél, akik a nagy dózisú, intravénás melfalán-kezelést autológ csontvelő-transzplantációval együtt kapják, a hasmenés, a hányás és a stomatitis jelentik a dóziskorlátozó toxicitást. A tapasztalatok szerint az előzetes ciklofoszfamid-kezelés csökkenti a nagy dózisú melfalán által előidézett gastrointestinalis károsodás súlyosságát. Erre vonatkozóan a részleteket el kell olvasni a szakirodalomban.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Ritka: májbetegségek, kezdve a rendellenes májfunkcióteszt-eredményekkel az olyan klinikai manifesztációkig, mint pl. a hepatitis és sárgaság; venookkluzív betegség a nagy dózisú kezelést követően.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: alopecia nagy dózisnál.

Gyakori: alopecia a megszokott dózisnál.

Ritka: maculopapularis kiütések és pruritus (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek részt).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Injekció izolált végtagperfúziót követően:

Nagyon gyakori: izomatrófia, izomfibrózis, myalgia, emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben.

Gyakori: kompartment szindróma.

Nem ismert: izomnekrózis, rhabdomyolysis.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: a vesekárosodásban szenvedő myelomás betegeknél alkalmazott melfalán-kezelés korai fázisában a vérkarbamidszint átmeneti jelentős emelkedése volt megfigyelhető.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem ismert: azoospermia, amenorrhoea.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: szubjektív, átmeneti melegségérzet és/vagy bizsergés; pyrexia.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut intravénás túladagolás azonnali hatásai a hányinger és a hányás. A gastrointestinalis nyálkahártya károsodása is előfordulhat, és túladagolás után hasmenésről számoltak be, amely néha vérzéssel járt. A fő toxikus hatás a csontvelő-szuppresszió, ami leukopeniához, thrombocytopeniához és anaemiához vezet.

Általános szupportív intézkedéseket kell megkezdeni – szükség esetén megfelelő vér- és thrombocyta transzfúziókkal kiegészítve –, valamint megfontolandó a hospitalizáció, az antibiotikus védelem és haematológiai növekedési faktorok alkalmazása.

Specifikus antidotuma nem ismert. A vérképet szorosan monitorozni kell a túladagolás után legalább négy hétig, amíg a vérkép regenerálódása nem észlelhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláns szerek, alkilező szerek, mustárnitrogén-analógok, ATC kód: L01AA03.

A melfalán egy bifunkcionális alkilező szer. Mindkét bisz‑2‑klóretil-csoportból karbónium köztes termék képződik, ami lehetővé teszi az alkilezést a DNS guaninjának 7‑es nitrogénjével való kovalens kötésen keresztül, így a DNS két szálán keresztkötést hoz létre, és ezáltal megakadályozza a sejtosztódást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az orális melfalán felszívódása nagyon változó, mind a gyógyszer plazmában való első megjelenéséig eltelt idő, mind a plazma csúcskoncentráció tekintetében.

A melfalán abszolút biohasznosulásának vizsgálata során az abszolút biohasznosulás átlagértéke 56‑85% között mozgott. Intravénás alkalmazással elkerülhető a myeloablatív kezeléssel járó felszívódás változékonysága.

Eloszlás

A melfalán mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez, a jelentések alapján a kötődés 69‑78% között változik. Bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a fehérjékhez való kötődés lineáris a standard dózisú terápiában elért plazmakoncentrációk tartományában, azonban a kötődés koncentrációfüggővé válhat a nagy dózisú terápiában megfigyelt koncentrációknál. A szérumalbumin a fő megkötő fehérje, amely a kötődés körülbelül 55‑60%‑áért felelős, 20% pedig az α1-savas glikoproteinhez kötődik. Ezen kívül a melfalánra vonatkozó kötési vizsgálatok egy irreverzibilis komponens jelenlétét tárták fel, amely a plazmafehérjéken létrejött alkilezési reakciónak tulajdonítható.

Annál a 10 petefészekrákban vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél, akik 2 perces infúzióban 5‑23 mg/testfelület m² (kb. 0,1‑0,6 mg/ttkg) közötti dózist kaptak, az átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 29,1±13,6 liter, a centrális kompartmentben 12,2±6,5 liter volt.

Annál a 28, különféle rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegnél, akik 2‑20 perces infúzióban 70‑200 mg/testfelület m² közötti dózist kaptak, az átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 40,2±18,3 liter, a centrális kompartmentben 18,2±11,7 liter volt.

A melfalán korlátozott mértékben jut át a vér-agy gáton. Számos vizsgáló vett le cerebrospinalis folyadékmintát és nem talált mérhető mennyiségű gyógyszert. Egy egyszeri nagy dózissal, gyermekekkel végzett vizsgálatban alacsony koncentrációt figyeltek meg a cerebrospinalis folyadékban (a plazmakoncentráció ~10%‑át).

Biotranszformáció

Az in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy az enzimatikus lebontás helyett a spontán degradáció a fő meghatározója a gyógyszer felezési idejének embernél.

Elimináció

Annál a 13 betegnél, akik 0,6 mg/ttkg orális melfalánt kaptak, a plazma átlagos terminális eliminációs felezési idő 90±57 perc volt, és 24 óra alatt a gyógyszer 11%-a megjelent a vizeletben.

Annál a 8 betegnél, akik egyetlen 0,5-0,6 mg/ttkg bolust kaptak, a kompozit kezdeti felezési idő 7,7±3,3 perc, míg a terminális felezési idő 108±20,8 perc volt. A melfalán injekciót követően a betegek plazmájában monohidroxi-melfalánt és dihidroxi-melfalánt mutattak ki, amelyek a csúcsértéket sorrendben körülbelül 60 perc, illetve 105 perc után érték el. Hasonló, 126±6 perces felezési időt figyeltek meg, amikor a melfalánt in vitro hozzáadták a betegek szérumához (37 °C), ami arra utal, hogy az enzimatikus lebontás helyett a spontán degradáció a fő meghatározója a gyógyszer felezési idejének emberben.

Annál a 10 petefészekrákban vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél, akik 2 perces infúzióban 5-23 mg/testfelület m² (kb. 0,1-0,6 mg/ttkg) közötti dózist kaptak, a kezdeti felezési idő 8,1±6,6 perc, a terminális felezési idő pedig 76,9±40,7 perc volt az összevont adatok alapján. Az átlagos clearance 342,7±96,8 ml/perc volt.

Forszírozott diuresis mellett, nagy dózisú intravénás melfalánnal kezelt (140 mg/testfelület m²) 15 gyermeknél és 11 felnőttnél azt tapasztalták, hogy a kezdeti felezési idő átlaga 6,5±3,6 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 41,4±16,5 perc volt. Annál a 28, különféle rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegnél, akik 2‑20 perces infúzióban 70‑200 mg/testfelület m² közötti dózist kaptak, a kezdeti felezési idő átlaga 8,8±6,6 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 73,1±45,9 perc volt. A clearance‑érték átlaga 564,6±159,1 ml/perc volt.

11 előrehaladott rosszindulatú melanomában szenvedő betegnél az alsó végtag 1,75 mg/ttkg dózissal való hyperthermiás (39 °C) perfúzióját követően a kezdeti felezési idő átlaga 3,6±1,5 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 46,5±17,2 perc volt. A clearance‑érték átlaga 55,0±9,4 ml/perc volt.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A melfalán clearence-e vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenhet (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idősek

Nem mutattak ki összefüggést az életkor és a melfalán clearance-e, illetve a melfalán terminális eliminációs felezési ideje között (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás

A melfalán állatokban mutagén hatásúnak bizonyult.

Reprodukciós toxicitás

A patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok, amelyben egyetlen, a maximális ajánlott humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) 0,48‑szorosának megfelelő, intraperitoneális melfalán injekciót alkalmaztak, embrioletális és teratogén hatásokat mutattak ki. A veleszületett rendellenességek közé tartoztak azok, amelyek az agyat (alulfejlettség, deformáció, meningocele és encephalocele), illetve a szemeket (anophthalmia és micropthalmos) érintették, az állkapocs és a farok méretének csökkenése, valamint hepatocele. A 6., illetve a 9. napon, a MRHD 0,48‑szorosának, illetve 0,81‑szeresének megfelelő minimális dózisnak való expozíciót követően gyakoriak voltak a magzati veszteségek, és magzati rendellenességek voltak megfigyelhetők. A 12., illetve a 14. napon alkalmazott, a MRHD 2,42‑szeresének megfelelő egyszeri dózis embrioletalitáshoz (30%) vezetett, de nem okozott magzati rendellenességeket (lásd 4.6 pont).

Termékenységi vizsgálatok

Egereknél a 7,5 mg/ttkg‑os dózisban intraperitoneálisan alkalmazott melfalán reprodukciós hatásokat mutatott, amelyek a specifikus hím csírasejtek fázisaiban megfigyelt citotoxicitásnak és a post-meioticus csírasejtekben (elsősorban a középső vagy késői stádiumú spermatidokban) indukált domináns letális mutációknak és örökletes transzlokációknak tulajdoníthatók.

A nőstények klinikailag releváns expozíciós szinten kaptak melfalánt, majd a reprodukciós élettartamuk nagy részében nem kezelt hímmel tartották együtt. Az első kezelés utáni intervallumban az alomméret jelentős csökkenése volt megfigyelhető, amit szinte teljes helyreállás követett. Ezt követően az alomméret fokozatosan csökkent. Ezzel egyidejűleg csökkent a termékeny nőstények aránya, ami a kis folliculusok számának csökkenésével függött össze (lásd 4.6 pont).

Genotoxicitás

A melfalán genotoxicitását több in vitro, illetve in vivo rövid távú assay-n vizsgálták.

Egereknél a melfalánnak az MRHD 0,10‑3,25‑szörösének megfelelő dózisban történő intraperitoneális alkalmazása növelte a domináns letális mutációk, a kromoszomális aberrációk, a testvérkromatida cserék, a micronucleusok és a DNS kettősszálú törések gyakoriságát.

A megfigyelt mutációk elsősorban a post-spermatogoniális sejtekben előforduló nagyméretű deléciókból származtak, míg a spermatogoniális sejtekben más típusú mutagén mechanizmusok voltak túlsúlyban.

Ezeket az in vivo adatokat in vitro vizsgálatok támasztják alá, amelyek arra utalnak, hogy a sejttenyészet melfalánnal történő kezelése (0,1‑25 µM közötti koncentrációkban) szintén károsította a DNS-t.

Ezen kívül aneuploidiát és nemhez kötött recesszív letális mutációkat idézett elő a Drosophila muslicában, és mutációkat okozott baktériumokban. Az Ames-tesztben a 200 μg/lemez és ezt meghaladó koncentrációkban minden törzs esetében pozitívnak bizonyult. A melfalán mutagén hatása 3‑szorosára nőtt a máj S9 metabolizáló készítményekben, ami meglepő, mivel a melfalán esetében nem tartják szükségesnek a májban történő aktivációt a citotoxikus hatás kialakulásához.

Karcinogenitás

A melfalán közvetlen hatású alkilező szer, amely karcinogén hatást fejt ki egy genotoxikus mechanizmuson keresztül; ezt az állatkísérletek kellő mértékben alátámasztják.

A patkányoknál neoplasztikus tumorok kialakulását figyelték meg az MRHD 0,15‑1,61‑szeresének megfelelő melfalán dózis intraperitoneális alkalmazását követően; egereknél a karcinogén potenciált az MRHD 0,02‑1,39‑szeresének megfelelő dózisoknál figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Fagyasztva szárított por

povidon K-12;

sósav (a pH beállításához).

Oldószer

vízmentes nátrium-citrát;

propilénglikol;

etanol;

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A Melphalan medac nem kompatibilis dextrózt tartalmazó infúziós oldatokkal, és KIZÁRÓLAG 0,9%‑os nátrium-klorid intravénás infúziós oldat alkalmazása ajánlott hígításra.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg: 2 év

Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. A fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni.

Eltarthatóság feloldás után:

A felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitás korlátozott, és az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt kell elkészíteni. Az elkészített oldatot (5 mg/ml) 30 percen belül az infúziós zsákba kell helyezni, és a feloldástól számított 1,5 órán belül a hígított oldat teljes mennyiségét be kell adni.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Hűtőszekrényben nem tárolható!

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: színtelen, I‑es típusú üvegből készült injekciós üveg (15 ml) 20 mm-es, szürke brómbutil, igloo típusú gumidugóval és 20 mm-es, világoskék lepattintható alumíniumkupakkal lezárva.

Oldószer: színtelen, I‑es típusú üvegből készült injekciós üveg (15 ml) 20 mm-es, szürke brómbutil gumidugóval és 20 mm-es, sötétkék lepattintható alumíniumkupakkal lezárva.

Kiszerelés: Egy doboz egy port tartalmazó injekciós üveget és egy oldószeres injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Óvintézkedések

A melfalán AKTÍV CITOTOXIKUS SZER, AMELYET AZ ILYEN KÉSZÍTMÉNYEK ALKALMAZÁSÁBAN JÁRTAS ORVOS IRÁNYÍTÁSA ALATT KELL ALKALMAZNI. A készítmény kezelése és feloldása során elővigyázatossággal kell eljárni. A bőrrel való érintkezés elkerülése érdekében kesztyű és egyéb védőruházat használata javasolt.

A Melphalan medac biztonságos kezelése

A melfalán készítményeket a citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó útmutatásoknak megfelelően kell kezelni.

A Melphalan medac por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz előkészítése

A Melphalan medac oldatos injekciót vagy infúziót szobahőmérsékleten (kb. 25 °C) kell elkészíteni, a fagyasztva szárított pornak a mellékelt oldószerrel való feloldása útján.

Fontos, hogy a feloldás megkezdése előtt mind a fagyasztva szárított por, mind az oldószer szobahőmérsékletű legyen. A feloldás gyorsításához az oldószer kézben is felmelegíthető. A 10 ml oldószert gyorsan, egy mennyiségben kell befecskendezni a fagyasztva szárított port tartalmazó injekciós üvegbe, és azonnal erőteljesen kell rázni (legalább 120 másodpercen keresztül), amíg egy átlátszó, tiszta színtelen vagy világosbarna, látható részecskéket nem tartalmazó oldatot kapnak. Minden injekciós üveg tartalmát ilyen módon, egyenként kell feloldani. Az így kapott oldat 5 mg/ml melfalánt tartalmaz, és pH-értéke körülbelül 6,5.

Az oldatnak átlátszónak kell lennie, és gyakorlatilag nem tartalmazhat látható részecskéket.

A Melphalan medac oldat korlátozott stabilitással rendelkezik, és közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. Az egy óra után fel nem használt oldatot a citotoxikus gyógyszerek kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó általános irányelvek szerint kell megsemmisíteni.

Ha a feloldott vagy hígított oldatban zavarosodás vagy kristályosodás látható, a készítményt meg kell semmisíteni.

Az elkészített oldatot nem szabad hűtőszekrényben tárolni, mert csapadékkiváláshoz vezet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23850/01 1× por és oldószer injekciós üvegben.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. március 3.