Melphalan Teva 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Melphalan Teva 50 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg melfalánt tartalmaz (melfalán‑hidroklorid formájában) injekciós üvegenként.

Feloldás után az elkészített oldat milliliterenként 5 mg melfalánt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Az oldószer 53,5 mg nátriumot, 402 mg vízmentes etanolt és 6,220 g propilénglikolt tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz

Por: Fehér vagy majdnem fehér liofilizált por.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

Az elkészített oldat pH‑ja megközelítőleg 6,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Melphalan Teva regionális artériás perfúzióban beadva az alábbiak kezelésére szolgál:

a végtagokon kialakult lokalizált malignus melanoma;

a végtagokon kialakult lokalizált lágyszöveti sarcoma.

A Melphalan Teva szokásos intravénás adagolásban az alábbiak kezelésére alkalmazható:

myeloma multiplex: monoterápiaként vagy más citotoxikus szerekkel kombinálva;

előrehaladott ovarium carcinoma: monoterápiaként vagy más citotoxikus szerekkel kombinálva (lásd 5.1 pont).

A Melphalan Teva nagy, intravénás dózisokban az alábbiak kezelésére alkalmazható:

myeloma multiplex (lásd 5.1 pont);

előrehaladott gyermekkori neuroblastoma (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Általános megfontolások

Mivel a melfalán nagymértékben gátolhatja a csontvelő működését, a kezelés során gyakran kell ellenőrizni a teljes vérképet (hemoglobin, leukocitaszám és thrombocytaszám meghatározása) és szükség esetén a gyógyszer adagolását el kell halasztani vagy csökkenteni kell a dózist (lásd 4.4 pont).

Thromboemboliás komplikációk

Thrombosis profilaxist kell alkalmazni legalább a kezelés első 5 hónapjában, különösen olyan betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői állnak fenn. Az antithromboticus profilaxis alkalmazására vonatkozó döntést az adott beteg meglévő kockázati tényezőinek alapos értékelését követően kell meghozni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a betegnél thromboemboliás komplikációk lépnek fel, a kezelést abba kell hagyni, és szokásos antikoaguláns‑terápiát kell megkezdeni. Amint a beteget sikerült az antikoaguláns kezeléssel stabilizálni, és a thromboembóliás szövődményének ellátása megtörtént, a lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinált melfalán-kezelés újrakezdhető az eredeti adaggal, az előny/kockázat értékeléstől függően. A betegnek a melfalán‑kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Adagolás

Parenterális alkalmazás

A Melphalan Teva kizárólag intravénásan vagy regionális artériás perfúzióban alkalmazható.

A Melphalan Teva 140 mg/m2‑t meghaladó dózisokban nem adható autológ hemopoetikus őssejt‑transzplantáció nélkül.

Az elkészítéssel és esetleges tovább hígítással kapcsolatos információk a 6.6 pontban találhatók.

Myeloma multiplex

A Melphalan Teva‑t felváltva alkalmazzák, önmagában vagy más citotoxikus gyógyszerekkel együtt, 8‑30 mg/testfelület m2 közötti dózisokban, amit 2‑6 hetes időközönként ismételnek. A prednizon adása számos más adagolási rend részét is képezi. A kezelési protokollok pontos részleteit kérjük, olvassa el a szakirodalomban.

Az önmagában adott Melphalan Teva általánosan alkalmazott adagolási rendje 0,4 mg/ttkg (16 mg/testfelület m2), megfelelő időközönként (pl. 4 hetente) ismételve, feltéve, hogy a perifériás vérkép ezen idő alatt rendeződött.

A nagy dózisú adagolási rendekben általában 100 és 200 mg/testfelület m2 közötti (körülbelül 2,5‑5,0 mg/ttkg) egyszeri intravénás dózisokat alkalmaznak, de 140 mg/testfelület m2‑es dózisok felett elengedhetetlenné válik az autológ hemopoetikus őssejt‑transzplantáció. A hidrálás és a forszírozott diurézis ugyancsak javasolt.

Vesekárosodás esetén a dózist 50%‑kal csökkenteni kell (lásd a „Vesekárosodás” pont alatt).

Figyelembe véve a nagy dózisú melfalán alkalmazása által okozott súlyos myelosuppressiót, a kezelést kizárólag gyakorlott orvosok végezhetik, megfelelő infrastruktúrával rendelkező, szakosodott központokban (lásd 4.4 pont).

Ovarium adenocarcinoma

A monoterápiában, intravénásan adott melfalánt gyakran alkalmazzák 1 mg/ttkg (körülbelül 40 mg/testfelület m2) dózisokban, 4 hetes időközönként ismételve.

Más citotoxikus gyógyszerekkel kombinálva a melfalánt 0,3‑0,4 mg/ttkg közötti (12‑16 mg/testfelület m2) intravénás dózisokban alkalmazzák, 4‑6 hetes időközönként.

Malignus melanoma

A hyperthermiás regionális melfalán‑perfúziót alkalmazzák korai stádiumú malignus melanoma műtéti kezelésének kiegészítéseként, illetve az előrehaladott, de lokalizált betegség palliatív kezeléseként.

A perfúziós technikát és az alkalmazott adagolást a szakirodalomban kell tanulmányozni.

Felső végtagi perfúziók esetében a jellemzően alkalmazott dózistartomány 0,6‑1,0 mg/ttkg, míg alsó végtagi perfúziók esetében 0,8‑1,5 mg/ttkg.

Lágyrész sarcoma

A melfalánnal végzett hyperthermiás regionális perfúziót a lokalizált lágyrész sarcoma valamennyi stádiumának kezelésére alkalmazzák, általában műtéttel kombinálva.

Felső végtagi perfúziók esetében a jellemzően alkalmazott dózistartomány 0,6‑1,0 mg/ttkg, míg alsó végtagi perfúziók esetében 1‑1,4 mg/ttkg.

A Melphalan Teva oldatos infúziót daktinomicinnel kombinációban is alkalmazzák. Az adagolási rendek részletei a szakirodalomban találhatók.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek esetében korlátozottak a tapasztalatok. A melfalán szokásos dózisokban csak ritkán javallott gyermekeknél, továbbá adagolási javaslatok nem adhatók.

Előrehaladott gyermekkori neuroblastoma

100 és 240 mg/testfelület m2 közötti dózisok alkalmazhatók (esetenként 3 egymást követő napra egyenlően elosztva), autológ hemopoetikus őssejt‑transzplantációval együtt, az infúziót akár önmagában, akár radioterápiával és/vagy más citotoxikus gyógyszerekkel kombinációban is lehet adni.

Idősek

Bár a melfalánt időseknél gyakran alkalmazzák a szokásos dózisban, a betegek ezen alcsoportjában történő alkalmazásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus információk.

Időseknél a nagy dózisú melfalán alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Ezért idős betegeknél a nagy dózisú Melphalan Teva alkalmazása előtt mérlegelni kell, hogy biztosított-e a megfelelő teljesítménystátusz és szervfunkció.

Vesekárosodás

Bár a melfalánnak változó a clearance‑e, ez a vesefunkció károsodása esetén csökkenhet (lásd 4.4 pont).

Ha a Melphalan Teva‑t közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a szokásos intravénás dózisban (8‑40 mg/testfelület m2) alkalmazzák, a kezdő dózist 50%‑kal ajánlott csökkenteni, a további dózisokat pedig a hematológiai szuppresszió fokától függően kell meghatározni.

Nagy dózisú (100‑240 mg/testfelület m2) intravénás melfalán alkalmazása esetén a dóziscsökkentés szükségessége a vesekárosodás mértékétől, a terápiás igénytől, valamint attól is függ, hogy ismételten sor kerül‑e haematopoieticus őssejtek infundálására. 140 mg/testfelület m2‑t meghaladó dózisban a Melphalan Teva‑t autológ haematopoieticus őssejt‑transzplantáció nélkül nem szabad beadni.

Támpontként, ha közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30‑50 ml/perc) szenvedő betegek hemopoetikus őssejt‑transzplantáció nélkül kapnak nagy dózisú melfalán‑kezelést, akkor általában 50%‑os dóziscsökkentést alkalmaznak.

Súlyosabb vesekárosodásban szenvedő betegeknél a nagy dózisú (140 mg/testfelület m2) melfalán‑kezelés nem javasolt hemopoetikus őssejt‑transzplantáció nélkül.

A nagy dózisú melfalánt hemopoetikus őssejt‑transzplantációval együtt még dialízisfüggő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is sikeresen alkalmazták.

Nagy dózisú melfalán‑kezelést hemopoetikus őssejt‑transzplantációval kiegészítve még végstádiumú veseelégtelenségben (end-stage renal failure, ESRD) szenvedő, dialízisfüggő betegeknél is sikeresen alkalmaztak. A részletekért az ide vonatkozó szakirodalom tanulmányozása javasolt.

A csökkent vesefunkciójú betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani, mivel nekik az uraemia miatt csontvelő‑depressziójuk is lehet. Ilyen esetben szükségessé válhat a dózis csökkentése.

Vesekárosodásban szenvedő myelomás betegeknél a vér karbamidszintjének átmeneti, jelentős növekedését figyelték meg a melfalán‑kezelés kezdetén.

Az alkalmazás módja

Óvatosan kell eljárni a Melphalan Teva oldatos infúzió beadásakor, hogy elkerülhető legyen az esetleges extravascularis beadás, mivel ez helyi szövetkárosodást okozhat (lásd 4.4 pont). Ezért a gyógyszert tilos közvetlenül perifériás érbe fecskendezni.

Intravénás beadáskor a Melphalan Teva oldatot lassan javasolt befecskendezni egy gyorsan folyó infúziós oldatba, egy fertőtlenített injekciós csatlakozón keresztül.

Ha közvetlen injekció gyors infúzióba való adása nem megfelelő, a Melphalan Teva oldat infúziós zsákban hígítva is beadható.

Rossz perifériás vaszkuláris hozzáférhetőség esetén meg kell fontolni centrális vénás kanül használatát (lásd még 4.4 pont).

A Melphalan Teva nem kompatibilis a dextróz tartalmú infúziós oldatokkal, és csak 0,9%‑os (m/V) nátrium‑klorid intravénás infúzió alkalmazása javasolt. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az infúziós oldatban tovább hígított Melphalan Teva csökkent stabilitást mutat, és a lebomlás sebessége a hőmérséklet emelkedésével gyorsan növekszik. Ha a Melphalan Teva‑t körülbelül 25°C‑os szobahőmérsékleten adják be, az injekciós oldat elkészítése és az infúzió befejezése közötti teljes idő nem haladhatja meg a 1,5 órát.

Amennyiben az elkészített vagy hígított oldatban látható zavarosság vagy kristályosodás észlelhető, a készítményt meg kell semmisíteni.

Körültekintően kell eljárni, hogy elkerülhető legyen a Melphalan Teva esetleges extravasatiója, és rossz perifériás vénás hozzáférhetőség esetén meg kell fontolni egy centrális vénás kanül használatát.

Ha a nagy dózisú Melphalan Teva autológ csontvelő‑transzplantációval együtt vagy anélkül kerül beadásra, a centrális vénás kanülön keresztüli beadás javasolt.

A regionális artériás perfúzió részletes módszertanáért el kell olvasni a szakirodalmat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A Melphalan Teva egy citotoxikus gyógyszer, amely az alkiláló szerek általános csoportjába tartozik. Csak olyan orvosok rendelhetik, továbbá kizárólag olyan orvosok felügyelete mellett alkalmazható, akik jártasak a rosszindulatú betegségek ilyen szerekkel végzett kezelésében, illetve használatában. Mint minden nagy dózisú kemoterápia esetében, óvintézkedéseket kell tenni a tumorlízis-szindróma megelőzésére.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció fertőzést képes előidézni a legyengült immunrendszerű gazdaszervezetben. Ezért az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció nem javasolt.

A Melphalan Teva biztonságos kezelése

A Melphalan Teva készítmény kezelése során a citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó előírásokat kell követni.

Parenterális beadás

A beteg szemét, bőrét és nyálkahártyáit védeni kell attól, hogy érintkezésbe kerüljön a Melphalan Teva oldatos injekcióval/infúzióval vagy az elkészített oldattal, ugyanakkor a beteget nem szabad szükségtelenül megrémíteni a megtett intézkedésekkel.

A beteg testét, ruházatát és ágyát nedvszívó anyaggal kell védeni.

A Melphalan Teva oldatos infúzió beadásakor elővigyázatosan kell eljárni, az esetleges extravascularis beadás elkerülése érdekében, mivel ez helyi szövetkárosodást okozhat (lásd 4.2 pont). A melfalán injekciós oldatot lassú injekcióban ajánlott beadni, egy gyors iv. infúzió fertőtlenített injekciós portján vagy centrális vénás beadó eszközön keresztül.

A Melphalan Teva nagy dózisainak parenterális beadása

Az ezzel járó veszélyekre és a szükséges szupportív ellátás szintjére tekintettel, a nagy dózisú melfalán beadását csak az erre felkészült megfelelő egészségügyi intézményre kell korlátozni, ahol rendelkezésre állnak a megfelelő eszközök/feltételek, a beadást pedig csak tapasztalt klinikusok végezhetik.

A Melphalan Teva oldatos infúzió nagy dózisának beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg egészségi és szervi állapota megfelelő.

Nagy dózisú melfalánt kapó betegeknél meg kell fontolni a fertőzés elleni szerek profilaktikus alkalmazását és a szükség szerinti vérkészítmények adását.

Monitorozás

A fokozott csontvelő-toxicitást figyelembe véve, a Melphalan Teva óvatosan alkalmazandó a közelmúltban sugárterápián vagy kemoterápián átesett betegeknél.

Mivel a melfalán egy erős mieloszuppresszív hatóanyag, a terápia alatt alapvetően fontos a vérkép gondos ellenőrzése, a nagyfokú mieloszuppresszió lehetőségének és az irreverzibilis csontvelő aplasia kockázatának elkerülése érdekében. Szükség esetén a gyógyszer adását el kell halasztani vagy a dózist le kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

A vérsejtszám a kezelés leállítása után tovább csökkenhet, ezért a leukocyta- vagy vérlemezkeszám kórosan nagy mértékű csökkenésének első jelére a kezelést átmenetileg meg kell szakítani.

Azoknál a betegeknél, akik hematopoetikus őssejt‑terápiával kombinálva kapnak nagy dózisú intravénás melfalánt, a dózislimitáló toxicitást a hasmenés, hányás és stomatitis előfordulási gyakorisága határozza meg. Úgy tűnik, hogy a ciklofoszfamid-előkezelés csökkenti a nagy dózisú melfalán által kiváltott gastrointestinalis károsodás súlyosságát (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A melfalán clearance-e csökkent mértékű lehet azoknál a vesekárosodott betegeknél, akik ureamiás csontvelő-szuppresszióban is szenvednek. Ezért szükségessé válhat a dózis csökkentése, továbbá ezeket a betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani.

Vesekárosodásban szenvedő myelomás betegeknél a vér karbamidszintjének átmeneti, jelentős növekedése figyelhető meg a melfalán-kezelés korai szakaszában (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekekre vonatkozóan elégtelenek a tapasztalatok. Nem adhatók adagolási javaslatok (lásd 4.2 pont).

Mutagenitás

A melfalán mutagén hatású állatoknál, a gyógyszerrel kezelt betegeknél pedig kromoszóma-aberrációkat figyeltek meg.

Karcinogenitás (másodlagos primer malignitás)

Akut myeloid leukaemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS)

Más alkiláló szerekhez hasonlóan a melfalánnal kapcsolatosan is azt jelentették, hogy leukaemogén hatású, elsősorban idős, hosszú távú kombinációs kezelésben és radioterápiában részesülő betegeknél. Akut leukaemiás esetek előfordulásáról számoltak be azt követően, hogy a melfalánt különböző betegségek, például amyloidosis, malignus melanoma, myeloma multiplex, macroglobulinaemia, hideg agglutinin‑szindróma és ovarium carcinoma kezelésére alkalmazták.

Egy összehasonlító vizsgálat – melyet alkiláló szerekkel kezelt, és alkiláló szereket nem kapó, ovarium carcinomás betegek bevonásával végeztek – kimutatta, hogy az alkiláló szerek ‑ köztük a melfalán ‑ alkalmazása szignifikánsan növelte az akut leukaemia előfordulási gyakoriságát.

A kezelés megkezdése előtt a leukaemogén kockázatot (AML és MDS) össze kell vetni a terápia lehetséges előnyeivel, különösen, ha a melfalán talidomiddal vagy lenalidomiddal és prednizonnal egyidejű alkalmazását mérlegelik, mivel ezekről a kombinációkról szintén kimutatták, hogy növelik a leukaemogén kockázatot. A kezelés előtt, alatt és után a kezelőorvosnak a rosszindulatú betegség korai felismerésére irányuló szokásos vizsgálatokat mindig kell elvégeznie a betegeknél, és szükség esetén meg kell kezdeni ezek kezelését.

Szolid tumorok

Az alkiláló szerek alkalmazását kapcsolatba hozták második primer malignus tumorok (second primary malignancy, SPM) kialakulásával. Különösen lenalidomiddal és prednizonnal, illetve kisebb mértékben talidomiddal és prednizonnal kombinációban a melfalán adása összefüggésbe hozható a szolid SPM kialakulásának megnövekedett kockázatával, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő idős betegeknél.

A melfalán‑kezelés előtt alaposan fel kell mérni az adott beteg egyéb kockázati tényezőit, úgymint a beteg jellemzőit (pl. sugárkezelés, transzplantáció), valamint a környezeti kockázati tényezőket (pl. dohányzás).

Thromboemboliás szövődmények

A melfalán lenalidomiddal és prednizonnal, vagy talidomiddal, illetve dexametazonnal kombinált alkalmazása a thromboembóliás szövődmények fokozott kockázatával jár.

Az antitrombotikus profilaktikus intézkedések különösen a thrombosis kockázati tényezőinek fokozottan kitett betegeknél mérlegelendők (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A Melphalan Teva etanolt, nátriumot és propilénglikolt tartalmaz

Etanol

Ez a gyógyszer 5,1% (V) alkoholt (etanol) tartalmaz, azaz, egy 70 kg testtömegű felnőttnek javasolt dózisonként legfeljebb 2894 mg‑ot, ami 72 ml sörnek vagy 29 ml bornak felel meg.

Összehasonlításképpen, egy pohár bort vagy 500 ml sört elfogyasztó felnőtt véralkoholszintje (blood alcohol concentration, BAC) valószínűleg körülbelül 50 mg/100 ml.

Felnőttek

Ennek a gyógyszernek 200 mg/m2-es adagja egy 70 kg‑os felnőttnek beadva 41,3 mg/kg etanol expozíciót eredményezne, ami a véralkoholszint (BAC) körülbelül 6,9 mg/100 ml‑es emelkedését okozhatja.

Gyermekek és serdülők

Ennek a gyógyszernek a 240 mg/m2-es adagja egy 8 éves, 30 kg testtömegű gyermeknek beadva 70,8 mg/ttkg etanol‑expozíciót eredményezne, ami a véralkoholszint körülbelül 11,8 mg/100 ml‑es emelkedését okozhatja.

Ennek a gyógyszernek a 240 mg/m2‑es adagja egy 12 éves, 40 kg testtömegű serdülőnek beadva 62,7 mg/ttkg etanol‑expozíciót eredményez, ami a véralkoholszint körülbelül 10,5 mg/100 ml‑es emelkedését okozhatja.

A gyógyszerben lévő alkohol mennyisége valószínűleg nem lesz hatással felnőttekre és serdülőkre, és gyermekekre gyakorolt hatása valószínűleg nem lesz észrevehető. Kisebb gyermekeknél lehetnek hatásai, például álmosságot érezhetnek.

A gyógyszerben lévő alkohol mennyisége megváltoztathatja más gyógyszerek hatását (lásd 4.5 pont).

Ezt figyelembe kell venni a terhes vagy szoptató nőknél.

Ezt figyelembe kell venni az alkoholfüggő betegeknél.

Nátrium

Ez a gyógyszer 53,5 mg nátriumot tartalmaz 10 ml‑es oldószeres injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőttek számára javasolt maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%‑ának felel meg.

Propilénglikol

Ez a gyógyszer 6,220 g propilénglikolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami a gyógyszer maximális ajánlott adagja alapján 760 mg/ttkg/dózisnak felel meg, (1,8 m2 testfelületre és 70 kg testtömegre számítva).

Propilénglikol nagy dózisban történő vagy hosszan tartó adásakor különféle nemkívánatos eseményekről számoltak be, mint például a hyperosmolalitás, tejsavas‑acidózis; veseműködési zavar (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenség; cardiotoxicitás (arrhythmia, hypotonia); központi idegrendszeri rendellenességek (depresszió, coma, görcsrohamok); légzésdepresszió, dyspnoe; májműködési zavar, hemolitikus reakció (intravascularis haemolysis) és haemoglobinuria; vagy többszervi működési zavar.

Ezért 500 mg/ttkg/nap‑nál nagyobb adagok is adhatók az 5 évesnél idősebb gyermekeknek, de ezt minden egyes esetben egyénenként kell mérlegelni.

A nemkívánatos események általában visszafordíthatónak bizonyulnak a propilénglikol elhagyása után, súlyosabb esetben pedig a hemodialysis után.

Orvosi megfigyelés szükséges.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák

Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása legyengült immunrendszerű betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Nalidixsav

Nalidixsav és melfalán kombinált alkalmazása lehetőleg kerülendő. A nalidixsav nagy dózisú intravénás melfalánnal együtt alkalmazva gyermekeknél haemorrhagiás enterocolitis miatti haláleseteket idézett elő.

Buszulfán

Gyermekeknél és serdülőknél arról számoltak be, hogy az utolsó per os buszulfán adag után kevesebb mint 24 órával beadott melfalán befolyásolhatja a toxicitások kialakulását.

Ciklosporin

Vesekárosodásról számoltak be azoknál a csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél, akik nagy dózisú intravénás melfalánt, majd a graft‑versus‑host betegség megelőzésére ciklosporint kaptak.

Etanol

Mivel ez a gyógyszer etanolt tartalmaz, kölcsönhatások léphetnek fel más gyógyszerekkel. Ezért, ha más gyógyszereket is adnak együtt, ellenőrizni kell, hogy ezek nem lépnek-e interakcióba az etanollal.

Propilénglikolt vagy etanolt tartalmazó gyógyszerekkel történő együttadás az etanol akkumulációjához vezethet, és mellékhatásokat válthat ki, különösen alacsony vagy éretlen metabolikus kapacitású kisgyermekeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás fogamzóképes korú nőknél és férfiaknál

Mint minden citotoxikus kezelés esetében, így a Melphalan Teva‑t alkalmazó nőknek és férfiaknak is hatékony és megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés leállítását követően még 3 hónapig.

Terhesség

A melfalán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A humán kockázat nem ismert, de mutagén jellemzői és egyéb, az ismerten teratogén vegyületekkel fennálló szerkezeti hasonlósága miatt előfordulhat, hogy a melfalán veleszületett fejlődési rendellenességeket okoz a kezelt betegek utódainál. A melfalán terhesség alatti alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell, továbbá minden esetben egyénenként kell mérlegelni a kezelés várható előnyeit, a magzatra gyakorolt lehetséges kockázattal szemben.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a melfalán vagy metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe.

A Melphalan Teva‑val kezelt anyák nem szoptathatnak (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A melfalán a menopauza előtt álló nőknél a petefészek működésének szupresszióját okozza, és így nagyszámú betegnél amenorrhoeát eredményez.

Egyes állatkísérletek bizonyítékokat szolgáltattak arra, hogy a melfalán káros hatással lehet a spermatogenesisre (lásd 5.3 pont). Ezért lehetséges, hogy a melfalán férfibetegeknél átmeneti vagy tartós sterilitást okozhat. Kezelés előtt a férfibetegeknek ajánlott tanácsot kérniük a sperma krioprezerválásáról.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a melfalán-kezelés gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásairól. A farmakológiai profil alapján ilyen hatás nem várható. Malignus betegség miatt kezelt betegeknél a tanácsadás során figyelembe kell venni az általános egészségi állapotot.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A készítményre vonatkozóan nem áll rendelkezésre modern klinikai dokumentáció, amely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározásához. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága a javallattól és az alkalmazott dózistól, illetve az együtt adott egyéb terápiás hatóanyagoktól függően változhat.

A gyakoriság besorolására a következő kategóriákat alkalmazták:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1Melfalánnal szembeni allergiás reakciókat, például urticariát, oedemát, bőrkiütéseket és anafilaxiás sokkot „nem gyakori” kategóriába eső gyakorisággal jelentettek az adagolás kezdetén vagy az azt követő adagolás során, elsősorban intravénás beadás után. Ilyen eseményekkel összefüggésben ritkán szívmegállásról is beszámoltak.

2 A hasmenés, hányás és stomatitis előfordulása válik dózislimitáló toxicitássá azoknál a betegeknél, akik autológ csontvelő-transzplantációval együtt kapnak nagy dózisú intravénás melfalánt. Úgy tűnik, hogy a ciklofoszfamid-előkezelés csökkenti a nagy dózisú melfalán által kiváltott gastrointestinalis károsodás súlyosságát, részletes ismertetés a szakirodalomban található.

A fent felsorolt hagyományos adagok mellett a gastrointestinalis panaszok a betegek legfeljebb 30%‑ánál fordulnak elő.

3Csak melfalán-infúzió esetén.

4Csak melfalán-infúzió esetén, a végtagba adott regionális perfúzió után.

5Vesekárosodásban szenvedő myelomás betegeknél a vér karbamidszintjének átmeneti jelentős megemelkedését észlelték a melfalán‑kezelés korai szakaszaiban.

6A talidomiddal és prednizonnal vagy dexametazonnal kombinációban, illetve kisebb mértékben a lenalidomiddal és prednizonnal kombinációban adott melfalán alkalmazásával járó, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartoznak a következők: mélyvénás thrombosis és tüdőembólia (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

Az akut per os túladagolás legvalószínűbb jelei a gastrointestinalis hatások, többek között hányinger, hányás és hasmenés. Az akut intravénás túladagolás azonnali hatásai a hányinger és a hányás. A gastrointestinalis nyálkahártya károsodása is bekövetkezhet, és hasmenést – néha véres hasmenést – jelentettek túladagolás után. Az elsődleges toxikus hatás a csontvelő-szuppresszió, ami leukopeniához, thrombocytopeniához és anaemiához vezet.

Kezelés

Általános szupportív intézkedéseket kell megkezdeni, szükség esetén megfelelő vér- és thrombocyta-transzfúziókkal kiegészítve, valamint megfontolandó a hospitalizáció, az antibiotikus védelem és hematológiai növekedési faktorok alkalmazása.

Nincs specifikus antidotum. A vérképet szorosan monitorozni kell a túladagolás után legalább négy hétig, amíg a vérkép regenerálódása nem észlelhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek, alkilező-szerek, mustárnitrogén‑analógok; ATC-kód: L01AA03

Hatásmechanizmus

A melfalán egy, bifunkcionális alkilező aktivitással rendelkező aromás mustárnitrogén származék. Mindkét bisz‑2‑klóretil-csoportból karbónium köztes termék képződik, ami lehetővé teszi az alkilezést a DNS guaninjának 7-es nitrogénjével való kovalens kötésen keresztül, így a DNS két szálán keresztkötést hoz létre és ezáltal megakadályozza a sejtosztódást.

A melfalán szokásos intravénás dózisokban az alábbiak kezelésére alkalmazható:

Myeloma multiplex: monoterápiaként, vagy más citotoxikus szerekkel kombinálva, az intravénás alkalmazás ugyanolyan hatásos, mint a per os adagolás;

Előrehaladott ovarium adenocarcinoma: az előrehaladott ovarium adenocarcinomában szenvedő betegek körülbelül 50%‑ánál objektív választ vált ki, ha monoterápiában vagy más citotoxikus szerekkel kombinációban adják.

A melfalán nagy intravénás dózisban az alábbiak kezelésére alkalmazható:

Myeloma multiplex: a betegek körülbelül 50%-ánál teljes remisszió érhető el a hematopoetikus őssejt‑transzplantációval vagy anélkül adott nagy dózisú melfalán után, akár elsővonalbeli kezelésként, akár a hagyományos sejtcsökkentő kemoterápiára adott válasz állandóvá tételére alkalmazzák;

Az előrehaladott neuroblastomában szenvedő gyermekek eseménymentes túlélése javul a műtéttel, sugárterápiával és/vagy hagyományos citotoxikus gyógyszerekkel kombinált autológ őssejt-transzplantációval együtt adott nagy dózisú melfalán-kezelések során.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A per os melfalán felszívódása nagyon változó mind a gyógyszer plazmában való első megjelenéséig eltelt idő, mind a plazma-csúcskoncentráció tekintetében. A melfalán abszolút biohasznosulásának vizsgálata során az abszolút biohasznosulás átlagértéke 56 és 85% között mozgott.

Intravénás alkalmazással elkerülhető a myeloablatív kezeléssel járó változékonyság a felszívódásban.

Egy vizsgálatban, amelyben 18 betegnek adtak szájon át 0,2‑0,25 mg/ttkg melfalánt, a maximális plazmakoncentrációt (87‑350 ng/ml között) 0,5-2,0 órán belül érték el.

A melfalán tabletták közvetlenül étkezés utáni bevétele késleltette a plazma-csúcskoncentráció elérésének idejét, és 39‑54%‑kal csökkentette az expozíciót.

Eloszlás

A melfalán mérsékelten kötődik a plazmafehérjékhez, a jelentések alapján a kötődés 69% és 78% között változik. Igazolták, hogy a fehérjékhez való kötődés lineáris a standard dózisú terápiában elért plazmakoncentrációk tartományában, azonban a kötődés koncentrációfüggővé válhat a nagy dózisú terápiában megfigyelt koncentrációknál. A szérum albumin a a legfőbb kötőfehérje, amely a kötődés körülbelül 55‑60%‑áért felelős, 20% pedig az α1‑savanyú glikoproteinhez kötődik. Ezenkívül a melfalánra vonatkozó kötődési vizsgálatok egy irreverzibilis komponens jelenlétét tárták fel, ami a plazmafehérjéken létrejött alkilezési reakciónak tulajdonítható.

Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23 mg/testfelület m2 (körülbelül 0,1‑0,6 mg/ttkg) közötti dózisban, két perc alatt beadott infúziók után, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat 29,1 ± 13,6 liter, a centrális kompartment pedig 12,2 ± 6,5 liter volt.

Annál a 28, különféle rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegnél, akik 2-20 perces infúzióban 70‑200 mg/testfelület m2 közötti dózist kaptak, az átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 40,2 ± 18,3 liter, a centrális kompartmentben 18,2 ± 11,7 liter volt.

Az alsó végtag 1,75 mg/ttkg dózisú hyperthermiás (39 °C) perfúziója után dinamikus egyensúlyi állapotban 2,87 ± 0,8 literes átlagos eloszlási térfogatot és 1,01 ± 0,28 literes centrális kompartmentet regisztráltak 11, előrehaladott malignus melanomában szenvedő betegnél.

A melfalán korlátozott mértékben jut át a vér-agy gáton. Számos vizsgáló vett le cerebrospinalis folyadékmintát és nem talált mérhető mennyiségű gyógyszert. Egy, egyszeri nagy dózissal, gyermekekkel végzett vizsgálatban alacsony cerebrospinalis folyadékkoncentrációt (a plazmakoncentráció kb. 10%‑a) figyeltek meg.

Biotranszformáció

A legfőbb metabolikus út emberben a melfalán monohidroxi‑melfalánná és dihidroxi‑melfalánná átalakulása kémiai hidrolízis útján. Ezek a metabolitok inaktívak.

Az in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy embernél a gyógyszer felezési idejének a fő meghatározója a spontán degradáció, az enzimatikus lebontás helyett.

Elimináció

Tizenhárom, 0,6 mg/ttkg dózisban adott per os melfalánnal kezelt betegnél az átlagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában 90 ± 57 perc volt, és a gyógyszer 11%‑át nyerték vissza a vizeletből 24 óra alatt.

Nyolc betegnél, akik 0,5‑0,6 mg/ttkg‑os egyszeri bólus adagot kaptak, a jelentett kompozit kezdeti felezési idő 7,7 ± 3,3 perc, míg a kompozit terminális felezési idő 108 ± 20,8 perc volt. A melfalán beadását követően monohidroxi‑melfalánt és dihidroxi‑melfalánt mutattak ki a betegek plazmájában, amelyek a csúcsértékeket sorrendben körülbelül a 60. percnél, illetve a 105. percnél értek el. Hasonló, 126 ± 6 perces felezési idő volt megfigyelhető, amikor in vitro (37 °C) melfalánt adtak a betegek szérumához, ami arra utal, hogy a gyógyszer felezési idejének fő meghatározó tényezője emberben a spontán degradáció lehet az enzimatikus lebontás helyett.

Tíz, ovarium carcinomában vagy myeloma multiplexben szenvedő betegnél 5 és 23 mg/testfelület m2 (körülbelül 0,1‑0,6 mg/ttkg) közötti dózisban, két perc alatt beadott infúziók után a kezdeti felezési idő 8,1 ± 6,6 perc, a terminális felezési idő pedig 76,9 ± 40,7 perc volt az összevont adatok alapján. 342,7 ± 96,8 ml/perc átlagos clearance értéket jegyeztek fel.

Forszírozott diuresis mellett, nagy dózisú (140 mg/testfelület m2) intravénás melfalánnal kezelt 15 gyermeknél és 11 felnőttnél azt tapasztalták, hogy a kezdeti felezési idő átlaga 6,5 ± 3,6 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 41,4 ± 16,5 perc volt.

Annál a 28, különféle rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegnél, akik 2‑20 perces infúzióban 70‑200 mg/testfelület m2 közötti dózist kaptak, a kezdeti felezési idő átlaga 8,8 ± 6,6 perc, míg a terminális felezési idő átlaga 73,1 ± 45,9 perc volt. Az átlagos clearance‑érték 564,6 ± 159,1 ml/perc volt.

Az alsó végtag 1,75 mg/ttkg dózisú hyperthermiás (39 °C) perfúziója után a kezdeti átlagos felezési idő 3,6 ± 1,5 perc, a terminális átlagos felezési idő pedig 46,5 ± 17,2 perc volt, amit 11, előrehaladott malignus melanomában szenvedő betegnél regisztráltak. A rögzített átlagos clearance 55,0 ± 9,4 ml/perc volt.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A melfalán clearance‑e vesekárosodásban csökkent lehet (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idősek

Az életkor és a melfalán‑clearance vagy a melfalán terminális eliminációs felezési ideje között nem mutattak ki összefüggést (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás

A melfalán egy citosztatikus szer, ezért a mutagenitást nem vizsgálták alaposan a preklinikai vizsgálatok során. A melfalán in vivo mutagénnek bizonyult, és kromoszóma‑rendellenességeket okozott. A melfalán lehetséges toxicitására vonatkozó klinikai információkat a 4.4 és 4.6 pont tartalmazza.

Reprodukciós toxicitás és termékenység

Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során a melfalán egyszeri dózisának beadása patkányokban teratogén hatásúnak bizonyult. Az ismételt dózisú reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a melfalán toxikus volt az anyára, és veleszületett fejlődési rendellenességeket, méhen belüli elhalálozást, növekedési retardációt és fejlődési zavarokat idézett elő a magzatnál.

Hím egerekben az egyszeri melfalán dózis citotoxicitást váltott ki és kromoszóma-rendellenességeket okozott a spermiumokban. Nőstény egereknél az alomnagyság csökkenését figyelték meg. Regenerálódás után a kisebb alomnagyság megmaradt, amely a tüszők számának csökkenésével magyarázható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

povidon K12;

sósav (a pH beállításához).

Oldószer

nátrium‑citrát

propilénglikol;

vízmentes etanol;

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A melfalán nem kompatibilis a dextróztartalmú infúziókkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A kereskedelmi csomagolású gyógyszer (bontatlan készítmény) felhasználhatósági időtartama:

2 év

Az elkészített oldat felhasználhatósági időtartama:

A felhasználásig eltelt idő alatt a kémiai és fizikai stabilitás korlátozott mértékű, ezért az oldatot közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. Az elkészített oldatot (5 mg/ml) kevesebb mint 30 percen belül kell bejuttatni az infúziós zsákba, és a hígított oldat teljes mennyiségét be kell adni a feloldást követő 1 órán belül. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por

I-es típusú brómbutil gumidugóval és polipropilén fedéllel ellátott alumíniumkupakkal lezárt I-es típusú, 15 ml-es színtelen injekciós üvegben. Az injekciós üvegek védőfóliában, vagy a nélkül kerülnek forgalomba.

Oldószer

I-es típusú brómbutil gumidugóval és polipropilén fedéllel ellátott alumíniumkupakkal lezárt I-es típusú, 10 ml-es színtelen injekciós üvegben.

Kiszerelés: 1 db port tartalmazó, valamint 1 db oldószert tartalmazó injekciós üveg csomagonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Elővigyázatossági intézkedések

A MELPHALAN TEVA EGY AKTÍV CITOTOXIKUS SZER, AMIT AZ ILYEN SZEREK ALKALMAZÁSÁBAN TAPASZTALT ORVOSOK IRÁNYÍTÁSA ALATT KELL BEADNI. A készítmény kezelése és az előkészítése során körültekintően kell eljárni. A bőrrel való érintkezés elkerülése érdekében kesztyű és egyéb védőruházat viselése javasolt.

A Melphalan Teva biztonságos kezelése

A Melphalan Teva készítmények kezelése során a citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó irányelveket kell követni.

A Melphalan Teva por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz elkészítése

A Melphalan Teva oldatos injekciót/infúziót szobahőmérsékleten (kb. 25°C) kell elkészíteni, a liofilizált port a gyógyszerhez biztosított oldószerrel feloldva.

Fontos, hogy mind a liofilizált por, mind a gyógyszerhez biztosított oldószer szobahőmérsékletű legyen a feloldás megkezdése előtt. Az oldószeres üveg kézben történő felmelegítése elősegítheti a feloldódást. Ebből a vivőanyagból 10 ml‑t kell gyorsan, egyszerre befecskendezni a liofilizált port tartalmazó injekciós üvegbe, majd azonnal és erőteljesen fel kell rázni az injekciós üveg tartalmát (körülbelül 1 percen keresztül), amíg tiszta, látható részecskék nélküli oldat nem keletkezik. Minden injekciós üveget egyenként kell elkészíteni ezen a módon. A kapott oldat 5 mg/ml melfalánnak felel meg.

A Melphalan Teva oldat stabilitása korlátozott, ezért közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. Az egy óra elteltével fel nem használt oldatot a citotoxikus gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó általános előírások szerint kell megsemmisíteni.

Az elkészített oldat átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás látható részecskéktől mentes oldat, végső pH-ja körülbelül 6,5.

Ha látható zavarosság vagy kristályosodás lép fel a hígított infúziós oldatban, az oldatot meg kell semmisíteni.

Az elkészített oldatot nem szabad hűtőszekrényben tárolni, mert ez csapadékkiválást okoz.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §–ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg–szakellátást vagy fekvőbeteg–szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva GmbH,

Graf-Arco-Str. 3,

89079 Ulm,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-24475/01   1x    port tartalmazó I-es típusú injekciós üveg és oldószert tartalmazó

I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. október 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 21.