Memantine Grindeks 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Memantine Grindeks 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg memantin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 8,3 mg memantinnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag:

166,44 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, hosszúkás, lekerekített végű, középen elvékonyodó, mindkét oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta, amelynek hosszúsága kb. 12,7 mm, magassága 3,7 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegség kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak az Alzheimer típusú demencia diagnózisában és kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve folytathatja.

A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a beteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist az érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani.

A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint rendszeresen felül kell vizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin-kezelés terápiás előnyöket biztosít és a beteg tolerálja azt. A kezelés abbahagyása mérlegelendő, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Adagolás

Felnőttek

Dózistitrálás

A maximális napi dózis 20 mg. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózist a terápia első 3 hete folyamán heti 5 mg-os dózisnöveléssel kell beállítani az alábbiak szerint:

1. táblázat Dózistitrálás

Fenntartó dózis

Az ajánlott fenntartó dózis 20 mg naponta.

Idősek

A klinikai vizsgálatok alapján a 65 évesnél idősebb betegek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi 20 mg-os dózis (naponta egyszer két 10 mg-os filmtabletta) ajánlott.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálja, úgy az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 5–29 ml/perc) a napi dózis 10 mg.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Plugh A és Child–Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Memantine Grindeks alkalmazása nem ajánlott.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt a Memantine Grindeks alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára nem ajánlott.

Az adagolás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Memantine Grindeks-et naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fokozott óvatosság javasolt epilepsziás és olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsrohamok vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták – pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán – egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptorrendszerre hatnak, így (az elsődlegesen a központi idegrendszerrel kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH-értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), ami a beteg fokozott monitorozását teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők fokozott bevitele. Továbbá a vizelet pH-értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA) vagy a vizeletelvezető rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos fertőzése is.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik a közelmúltban szívinfarktuson estek át, illetve nem kompenzált pangásos szívelégtelenségben (NYHA III-IV) vagy kezeletlen magas vérnyomásban szenvedtek. Ennek következtében az ilyen betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre és kezelésük szoros monitorozást igényel.

A Memantine Grindeks filmtableta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatására és hatásmechanizmusára való tekintettel az alábbi kölcsönhatások fordulhatnak elő:

A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, a dopaminerg agonisták és az antikolinerg gyógyszerek hatása felerősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantin egyidejű alkalmazása esetén. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolénnel vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását és a dózis módosítására lehet szükség.

A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt a memantin és az amantadin egyidejű alkalmazása kerülendő. Mindkét vegyület kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely a memantin és fenitoin kombinált alkalmazásának kockázatára utal.

Más hatóanyagok, pl. cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, amelyek a vesében azonos kationos transzportrendszert vesznek igénybe, mint az amantadin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami megnövekedett plazmaszintek kockázatát eredményezheti.

A memantin hidroklorotiaziddal (HCT-dal), vagy bármely HCT-ot tartalmazó készítménnyel való egyidejű alkalmazása esetén a HCT szérumszintje csökkenhet.

A forgalomba hozatalt követően az egyidejűleg warfarinnal kezelt betegeknél egyedi esetekben a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedéséről számoltak be. Noha erre vonatkozóan oki összefüggést nem állapítottak meg, az egyidejűleg orális antikoagulánssal kezelt betegeknél a protrombinidő vagy az INR szoros monitorozása javasolt.

Fiatal egészséges önkénteseknél a napi egyszeri dózis alkalmazásával végzett farmakokinetikai vizsgálatok során a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil egyidejű alkalmazásakor nem figyeltek meg a hatóanyagok közötti kölcsönhatást.

Egy egészséges fiatal önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monooxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A memantin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az emberi dózisnak megfelelő, vagy enyhén magasabb adagolás mellett a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Embernél a lehetséges kockázat nem ismert. A memantin terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin átjut-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínű, hogy igen. Memantint szedő nők esetén a szoptatás nem javasolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-betegség rendszerint gátolja a gépjárművezetési és a gépkezelési képességet. Továbbá, a Memantine Grindeks kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben összesen 1784 beteget memantinnal, 1595 beteg pedig placebóval kezeltek, a memantin és a placebo mellett előforduló mellékhatások gyakorisága összességében nem különbözött. A mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A leggyakoribb olyan mellékhatások, ami az memantinnal kezelt csoportban gyakrabban fordultak elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs. 5,6%), a fejfájás (5,2% vs. 3,9%), a székrekedés (4,6% vs. 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs. 2,2%) és a hipertenzió (4,1% vs. 2,8%) voltak.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és elfogadott gyakorisági kategóriák alapján a következők szerint kerülnek bemutatásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat A klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

1 Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

2 A forgalomba hozatalt követően jelentett egyedi esetek.

Az Alzheimer-betegséghez depresszió, öngyilkossági gondolatok és öngyilkosság társul. A forgalomba hozatalt követően a memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A memantin túladagolásáról rendelkezésre álló tapasztalatok korlátozottak.

Tünetek

Viszonylag nagy dózisú túladagolás esetek (200 mg, illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonysággal, gyengeséggel és/vagy hasmenéssel, vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg-nál alacsonyabb vagy nem ismert dózisú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, vertigo, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb túladagolást, összesen 2000 mg memantin per os bevételét, a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezis-kezelést kapott, és maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagy dózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt és felgyógyult 400 mg memantin per os bevételét követően. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség esetén a standard klinikai eljárások, pl. gyomormosás, aktív szén adása (az enterohepatikus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis alkalmazandó.

A központi idegrendszer túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén a tüneti kezelés gondosan megfontolandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC kód: N06DX01

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegeneratív demencia esetében a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek megjelenéséhez és a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, amely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai vizsgálatok

Egy memantin-monoterápiával folytatott kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatba összesen 252 közepesen súlyos vagy súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő járóbeteget vontak be (a mentális állapotfelmérő vizsgálat [Mini Mental State Examination – MMSE] kezelés előtti általános ponteredménye: 3–14). A vizsgálat kimutatta a 6 hónapos memantin-kezelés kedvező hatását a placebóhoz képest (OC-elemzés [observed cases analysis]): a CIBIC-plus skálán [Clinician’s Interview Based Impression of Change; a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról]: p = 0,025; az ADCS-ADLsev skálán [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott mutatója]: p = 0,003; és a SIB skálán [Severe Impairment Battery; a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató]: p = 0,002).

Egy enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 10–22) végzett, memantin-monoterápiával folytatott kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatba 403 beteget vontak be. Az elsődleges végpontok tekintetében a memantin szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult a placebóval szemben (a 24. héten a LOCF [Last Observation Carried Forward,vagyis a hiánypótlás az utolsó mért értékkel] módszer alkalmazásával végzett elemzés alapján, az alábbi két skálán: az ADAS‑cog skálán [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitív domain; vagyis az Alzheimer-kór állapotfelmérő skálájának kognitív alskálája]: p = 0,003; ill. a CIBIC‑plus skálán: p = 0,004). Egy másik enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 11–23) végzett, memantin-monoterápiával folytatott vizsgálatba összesen 470 beteget randomizáltak. Az előzetesen meghatározott elvek szerint végzett elődleges értékelésben az elsődleges hatásossági végponton a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat III. fázisú, placebokontrollos, 6 hónapos (memantin-monoterápiával, ill. már meghatározott dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegek memantin-kezelésével folytatott) vizsgálatban résztvevő közepesen súlyos vagy súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegek (MMSE összpontszám: < 20) adatainak metaanalízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a kognitív, a globális és a funkcionális paramétereken is. Külön elemezve azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikánsan késleltette a rosszabbodást: a placebocsoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint amennyié a memantin-csoportban (21% vs. 11%, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%. A tmax 3 és 8 óra között van. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás

Napi 20 mg-os memantin dózissal 70–150 ng/ml (0,5–1 mikromol) érték közötti egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, amely egyénenként nagymértékben eltért. 5–30 mg-os napi dózis mellett 0,52-es átlagos liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat körülbelül 10 l/ttkg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben a keringő memantin 80%‑a anyavegyületként van jelen. Az emberi szervezetben keletkező fő metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

A 14C-memantin per os adagolására vonatkozó vizsgálatban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%‑a a vesén keresztül választódott ki.

Elimináció

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60–100 óra. Normál veseműködésű önkénteseknél a teljes clearance (Cltot) 170 ml/perc/1,73 m2, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján történik.

A vesében tubuláris reabszorpció is végbemegy, amelyet valószínűleg kationos szállítóproteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd. 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás/nem-linearitás

Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a 10–40 mg-os dózistartományban lineáris.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki = inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 mikromol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövid távú vizsgálatokban a memantin, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan, csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális vakuolizációt és nekrózist (Olney-léziók). A vakuolizációt és nekrózist ataxia és egyéb preklinikai jelek előzték meg. Mivel sem rágcsálókon, sem más állatfajokon végzett hosszú távú vizsgálatokban nem észlelték ezeket a hatásokat, klinikai jelentőségük ismeretlen.

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak. A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lizoszómákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező készítmények esetében is megfigyelhető volt. A fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között összefüggés lehet. A hatás rágcsálóknál csak magas dózisok mellett jelentkezett. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem figyeltek meg genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig tartó vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást. A memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin termékenységet károsító hatását sem. Patkányoknál a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz

talkum

vízmenetes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat

Opadry II White 33G28707:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

laktóz-monohidrát

makrogol 3000

triacetin

karnauba viasz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db vagy 10 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás.

Kiszerelések:

10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 40 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db, 98 db, 100 db vagy 112 db filmtabletta dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53

LV-1057 Rīga

Lettország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23819/01 10×

OGYI-T-23819/02 14×

OGYI-T-23819/03 20×

OGYI-T-23819/04 28×

OGYI-T-23819/05 30×

OGYI-T-23819/06 40×

OGYI-T-23819/07 50×

OGYI-T-23819/08 56×

OGYI-T-23819/09 60×

OGYI-T-23819/10 90×

OGYI-T-23819/11 98×

OGYI-T-23819/12 100×

OGYI-T-23819/13 112×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 10.