Meropenem Accord 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Meropenem Accord 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Meropenem Accord 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Meropenem Accord 500 mg

500 mg vízmentes meropenemet tartalmaz (meropenem‑trihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Meropenem Accord 1 g

1 g vízmentes meropenemet tartalmaz (meropenem‑trihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Meropenem Accord 500 mg

45,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Meropenem Accord 1 g

90,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy halványsárga por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Meropenem Accord a következő fertőzések kezelésére javasolt felnőtteknél, valamint 3 hónapos és idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):

​ Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát is;

​ Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban;

​ Szövődményes húgyúti fertőzések;

​ Szövődményes intraabdominalis fertőzések;

​ Szülés alatt és után szerzett fertőzések;

​ A bőr‑ és a lágyrészek szövődményes fertőzései;

​ Akut bakteriális meningitis.

A Meropenem Accord alkalmazható neutropeniás betegek olyan lázas állapotainak kezelésére, amelyet feltehetően bakteriális fertőzés okoz.

A fent felsorolt fertőzések bármelyikéhez társulva, vagy feltételezhetően azokhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelése.

Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az alábbi táblázatok általános ajánlásokat tartalmaznak az adagolásra vonatkozóan.

Az alkalmazott meropenem dózisának és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát is, valamint a klinikai válaszreakciót.

Felnőtteknek és serdülőknek naponta 3‑szor legfeljebb 2 g‑os dózis, gyermekeknek naponta 3‑szor legfeljebb 40 mg/ttkg‑os dózis különösen megfelelő lehet bizonyos típusú fertőzések, például kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa vagy Acinetobacter spp.) által okozott, vagy nagyon súlyos fertőzések kezelésére.

Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor (a továbbiakat lásd alább).

Felnőttek és serdülők

Fertőzés	8 óránként alkalmazandó dózis
Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát is	500 mg vagy 1 g
Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban	2 g
Szövődményes húgyúti fertőzések	500 mg vagy 1 g
Szövődményes intraabdominalis fertőzések	500 mg vagy 1 g
Szülés alatt és után szerzett fertőzések	500 mg vagy 1 g
A bőr‑ és a lágyrészek szövődményes fertőzései	500 mg vagy 1 g
Akut bakteriális meningitis	2 g
Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére	1 g

A meropenemet általában, kb. 15‑30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont).

A legfeljebb 1 g‑ig terjedő dózisokat intravénás bólus injekcióban is be lehet adni, megközelítőleg 5 perc alatt. Felnőtteknél a 2 g‑os adag intravénás bólus injekcióban történő beadásának biztonságosságát kevés adat támasztja alá.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A felnőttek és serdülők adagját az alábbiak szerint kell módosítani, ha a kreatinin‑clearance kisebb, mint 51 ml/perc. A 2 g‑os dózisegység esetében ezeket a dózismódosításokat kevés adat támasztja alá.

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	Adag (500 mg, 1 g és 2 g dózisegységeket véve alapul, lásd a fenti táblázatot)	Gyakoriság
26‑50	egy dózisegység	12 óránként
10‑25	fél dózisegység	12 óránként
< 10	fél dózisegység	24 óránként

A meropenem hemodialízissel és hemofiltrációval eltávolítható. A szükséges dózist a hemodialízis befejezését követően kell alkalmazni.

Peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek esetében nincsenek megállapított adagolási javaslatok.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Adagolás idős betegek számára

Időseknél, normális vesefunkció vagy 50 ml/perc feletti kreatinin‑clearance esetén nem szükséges dózismódosítás.

Gyermekek

3 hónaposnál fiatalabb gyermekek

A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták, és nem határozták meg az optimális adagolási sémát. Korlátozott számú farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránkénti 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont).

Gyermekek 3 hónapos és 11 éves kor között és legfeljebb 50 kg‑os testtömegig

Az ajánlott adagolási sémákat az alábbi táblázat mutatja be:

Fertőzés	8 óránként alkalmazandó dózis
Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát is	10 vagy 20 mg/ttkg
Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban	40 mg/ttkg
Szövődményes húgyúti fertőzések	10 vagy 20 mg/ttkg
Szövődményes intraabdominalis fertőzések	10 vagy 20 mg/ttkg
A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései	10 vagy 20 mg/ttkg
Akut bakteriális meningitis	40 mg/ttkg
Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére	20 mg/ttkg

Gyermekek 50 kilogramm testtömeg felett

A felnőtt dózist kell alkalmazni.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nincs tapasztalat.

Az alkalmazás módja

A meropenemet általában, kb. 15‑30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). A legfeljebb 20 mg/ttkg‑ig terjedő dózisokat intravénás bólus injekcióban is be lehet adni, megközelítőleg 5 perc alatt. Gyermekeknél a 40 mg/ttkg‑os adag intravénás bólus injekcióban történő beadásának biztonságosságát kevés adat támasztja alá.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely más, karbapenem‑típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Bármilyen más béta‑laktám‑típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A meropenem egy adott beteg kezelésére történő kiválasztásakor olyan tényezők alapján kell mérlegelni a karbapenem antibakteriális szerek alkalmasságát, mint a fertőzés súlyossága, az egyéb alkalmazható antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája és a karbapenemrezisztens baktériumok kiszelektálódásának kockázata.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajokkal szembeni rezisztencia

A penemek Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajokkal szembeni rezisztenciája változó az Európai Unión belül. A gyógyszert felírónak tanácsos figyelembe vennie ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciájának helyi prevalenciáját.

Túlérzékenységi reakciók

Mint minden más béta‑laktám antibiotikum, így a meropenem esetében is súlyos, és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknek az anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy egyéb béta‑laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem‑terápia megkezdése előtt a beteget gondosan ki kell kérdezni a béta‑laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően.

Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), például Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), erythema multiformét (EM) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha az ilyen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelentkeznek, akkor a meropenem alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és más kezelési lehetőséget kell mérlegelni.

Antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis

Szinte minden antibakteriális szerrel kapcsolatban –a meropenemet is beleértve – jelentettek antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Emiatt erre a kórképre minden olyan esetben gondolni kell, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont).

Meg kell fontolni a meropenem‑terápia felfüggesztését, és a Clostridium difficile fertőzés elleni specifikus kezelés bevezetését. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad alkalmazni.

Görcsrohamok

Karbapenemekkel – a meropenemet is beleértve – végzett kezelés során esetenként görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A májműködés monitorozása

A májműködést a májtoxicitás (cholestasissal és cytolysissel járó májműködési zavar) kockázata miatt a meropenem‑kezelés alatt gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont).

Alkalmazása májbetegségben szenvedő betegeknél: eleve fennálló májbetegség esetén a májműködést ellenőrizni kell a meropenem‑kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Direkt antiglobulin-teszt (Coombs‑teszt) szerokonverzió

A direkt és indirekt Coombs‑teszt pozitív lehet a meropenem‑kezelés alatt.

Egyidejű alkalmazás valproinsavval/nátrium‑valproáttal/valpromiddal

A meropenem és a valproinsav/nátrium‑valproát/valpromid egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A Meropenem Accord nátriumot tartalmaz

Meropenem Accord 500 mg: A készítmény körülbelül 45,1 mg nátriumot tartalmaz 500 mg‑os adagonként, amit kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni.

Meropenem Accord 1 g: A készítmény körülbelül 90,2 mg nátriumot tartalmaz 1 g‑os adagonként, amit kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A probeneciden kívül más gyógyszerrel specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek.

A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. A probenecid meropenemmel együtt történő alkalmazásakor fokozott óvatosság szükséges.

A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását még nem vizsgálták. Mindazonáltal a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy e mechanizmus alapján más vegyületekkel nem várható interakció.

A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem hatóanyagú készítményekkel történő együttadáskor, amelyek kb. 2 nap alatt a valproinsavszint 60‑100%‑os csökkenését okozták. A hirtelen kezdet és a csökkenés mértéke miatt a valproinsav/nátrium‑valproát/valpromid együttes adagolása karbapenem hatóanyagú készítményekkel nem megoldható, ezért kerülendő (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Antibiotikumok warfarinnal együtt történő alkalmazása megnövelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a háttérben lévő fertőzés, az életkor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio – Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR monitorozása javasolt az antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A meropenem terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A meropenem alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Beszámoltak róla, hogy a meropenem kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenem szoptatás alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az anya esetében várható lehetséges előny indokolja a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázat vállalását.

4.7​ A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a meropenem alkalmazása kapcsán beszámoltak fejfájásról, paraesthesiáról és convulsióról.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

4872 betegnél végzett 5026 meropenem‑kezelés áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) voltak. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett nemkívánatos eseménynek minősülő laboratóriumi eltérések a thrombocytosis (1,6%) és az emelkedett májenzim‑értékek (1,5‑4,3%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Szervrendszer	Gyakoriság	Esemény
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	oralis és vaginalis candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	thrombocythaemia
Nem gyakori	eosinophilia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	angiooedema, anaphylaxia (lásd 4.3 és 4.4 pont)
Pszichiátriai kórképek	Ritka	delírium
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás
	Nem gyakori	paraesthesiák
	Ritka	convulsiók (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom
	Nem gyakori	antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis (lásd 4.4 pont)
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	a transzaminázszintek emelkedése, a vér alkalikus‑foszfatáz és laktát‑dehidrogenáz szintjének emelkedése
	Nem gyakori	a bilirubinszint megemelkedése a vérben
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés, viszketés
	Nem gyakori	urticaria, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson szindróma, erythema multiforme
	Nem ismert	eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS-szindróma), akut generalizált exanthemás pustulosis (lásd 4.4 pont)
Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	a vér kreatinin‑ és húgysavszintjének emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	gyulladás, fájdalom
	Nem gyakori	thrombophlebitis, fájdalom az injekció beadásának helyén

Gyermekek

A Meropenem Accord alkalmazása 3 hónapnál idősebb gyermekeknél engedélyezett. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján nincs arra utaló bizonyíték, hogy a gyermekeknél bármely gyógyszermellékhatás kockázata fokozott lenne. A készítménnyel kapcsolatban érkezett valamennyi jelentés összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelt eseményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, amennyiben a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. Korlátozott posztmarketing tapasztalat alapján, ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok a 4.8 pontban leírt mellékhatásprofillal megegyeznek, általában enyhék és a gyógyszer felfüggesztését, illetve a dózis csökkentését követően enyhülnek. Tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

Normális veseműködésű egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be.

A meropenem és metabolitja hemodialízissel eltávolíthatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antibakteriális szerek szisztémás alkalmazásra, karbapenemek.

ATC kód: J01DH02

Hatásmechanizmus

A meropenem a baktericid hatását a Gram‑pozitív és Gram‑negatív baktériumoknál, a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin‑binding proteins – PBP‑k) kötődve, a bakteriális sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

Más béta‑laktám antibiotikumokhoz hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, ameddig a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC‑értéket (T > MIC). A preklinikai modellekben a meropenem hatása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk meghaladták a fertőző organizmusok MIC‑értékét az adagolási intervallum kb. 40%‑ában. Ezt a célértéket klinikailag nem állapították meg.

A rezisztencia mechanizmusa

A meropenemre kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram‑negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés következményeként), (2) a PBP‑célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux‑pumpa komponensek fokozott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizáló béta‑laktamázok termelődése.

Karbapenemrezisztens mikroorganizmusok által okozott fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban.

Nincs támadáspont-alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, az aminoglikozidok, a makrolidok és a tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Mindazonáltal a baktériumok az antibakteriális szerek több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha az ennek hátterében álló mechanizmus az impermeabilitás és/vagy efflux‑pumpa (pumpák).

Határértékek

A mikroorganizmusok antibiotikum‑érzékenységi vizsgálataival foglalkozó Európai Bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC – Minimum Inhibitory Concentration) klinikai határértékei a következők:

A meropenemre vonatkozó, EUCAST szerinti klinikai MIC‑határértékek (2017‑03‑10, 7.1‑es verzió)

Mikroorganizmus	Érzékeny (É) (mg/l)	Rezisztens (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Pseudomonas spp.	≤ 2	> 8
Acinetobacter spp.	≤ 2	> 8
Streptococcus A, B, C és G csoport	6. lábjegyzet	6. lábjegyzet
Streptococcus pneumoniae1(kivéve meningitis)	≤ 2	> 2
Viridans csoportba tartozó streptococcusok2	≤ 2	> 2
Enterococcus spp.	‑‑	‑‑
Staphylococcus spp.	3. lábjegyzet	3. lábjegyzet
Haemophilus influenzae1,2(kivéve meningitis) és Moraxella catarrhalis2	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Gram‑pozitív anaerobok, kivéve Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Gram‑negatív anaerobok	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Nem fajspecifikus határértékek5	≤ 2	> 8

1 A meropenem Streptococcus pneumoniae‑re és Haemophilus influenzae‑re vonatkozó határértékei meningitisben ≤ 0,25 mg/l (érzékeny) és > 1 mg/l (rezisztens).

2 Az érzékeny határérték feletti MIC-értékű izolátumok nagyon ritkán fordulnak elő vagy nem jelentettek ilyeneket. Ilyen izolátum esetén az azonosítást és az antibiotikum‑érzékenységi teszteket meg kell ismételni, és ha az eredményt megerősítették, a törzset el kell küldeni referencia‑laboratóriumba. Amíg a megerősítetten a jelenlegi rezisztens határérték feletti MIC-értékű izolátumok esetén nem bizonyított a klinikai válasz, addig azokat rezisztensként kell jelenteni.

3 A Staphylococcusok karbapenem‑érzékenységére a cefoxitin‑érzékenységből lehet következtetni.

4 A határértékek csak a meningitisre vonatkoznak.

5 A nem fajspecifikus határértékeket a farmakikinetikai/farmakodinámiás adatok felhasználásával határozták meg, és ezek az adott speciesek MIC‑megoszlásától függetlenek. Ezek kizárólag olyan mikroorganizmusok esetében használhatók, amelyeknek nincs specifikus határértéke. A nem fajspecifikus határértékek a következő adagolásokon alapulnak: az EUCAST határértékek a 30 perc alatt intravénásan alkalmazott napi 3‑szor 1000 mg legalacsonyabb meropenem adagra vonatkoznak. A napi 3‑szor 2 g adagot súlyos fertőzések esetén és az I/R (közepesen érzékeny/rezisztens) határérték meghatározásánál vették figyelembe.

6 A béta‑hemolizáló Streptococcus A, B, C és G csoportok érzékenységére a benzilpenicillin‑érzékenységből lehet következtetni.

‑‑  = Antibiotikum‑érzékenységi teszt elvégzése nem javasolt, mivel a faj nem reagál kellően a gyógyszerrel végzett terápiára. Az izolátumok a teszt előzetes elvégzése nélkül is rezisztensként (R) könyvelhetők el.

A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, ezért ajánlatos tájékozódni a helyi rezisztenciaadatokról, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses.

A következő táblázatban felsorolt patogének a klinikai tapasztalatból és a terápiás irányelvekből származnak.

Általában érzékeny fajok

Gram‑pozitív aerobok

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (meticillinérzékeny)£

Staphylococcus fajok (meticillinérzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is

Streptococcus agalactiae (B csoport)

Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus és S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A csoport)

Gram‑negatív aerobok

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram‑pozitív anaerobok

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus fajok (beleértve a P. microst, P anaerobiuts és a P. magnust is)

Gram‑negatív anaerobok

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis csoport

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Gram‑pozitív aerobok

Enterococcus faecium$†

Gram‑negatív aerobok

Acinetobacter fajok

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Természetes rezisztenciát mutató kórokozók

Gram‑negatív aerobok

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella fajok

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Fajok, amelyek természetes közepes érzékenységet mutatnak.

£ Az összes meticillinrezisztens staphylococcus rezisztens a meropenemre.

† Rezisztencia arány ≥ 50% egy vagy több EU tagországban

Malleus (takonykór) és melioidosis: A meropenem embereknél történő alkalmazása a B. mallei és B. pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott számú humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzus dokumentumokban előírtak szerint kell eljárni.

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél az átlagos plazmafelezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos eloszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11–27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg esetén, amely 205 ml/percre esik le 2 g esetén. 500, 1000 és 2000 mg‑os adagok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax‑értékek sorrendben 23, 49, illetve 115 mikrogramm/ml voltak, a megfelelő AUC‑értékek pedig sorrendben 39,3, ill. 62,3 és 153 mikrogramm×óra/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax értéke 52 és 112 mikrogramm/ml volt sorrendben az 500, illetve 1000 mg‑os dózis esetén. Normális veseműködésű betegeknél az adag 8 óránkénti ismétlésekor a meropenem nem akkumulálódik.

Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek 8 óránként 1000 mg meropenemet adtak műtét után intraabdominalis fertőzések kezelésére, a Cmax és a felezési idő az egészséges egyéneknél mért értékekhez hasonló volt, de az eloszlási térfogat nagyobb volt, mint 27 l.

Eloszlás

A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, beleértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exsudatumot is.

Biotranszformáció

A meropenem a béta‑laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik mikrobiológiailag inaktív metabolittá. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz‑I (DHP‑I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP‑I‑inhibitor együttes alkalmazása.

Elimináció

A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; a dózis kb. 70%‑a (50–75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28%‑ot mikrobiológiailag inaktív metabolitként nyertek vissza. A széklettel csak a dózis kb. 2%‑a ürül. A mért vese‑clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem filtráción és tubuláris szekréción egyaránt átesik.

Veseelégtelenség

A vesekárosodás magasabb plazma AUC‑t és hosszabb felezési időt eredményez. Az AUC‑értéke az egészséges egyénekéhez (ClKr > 80 ml/perc) képest 2,4‑szeresére növekedett közepes fokú (ClKr 33‑74 ml/perc) és 5‑szörösére súlyos (ClKr 4‑23 ml/perc) vesekárosodás esetén, valamint 10‑szeresére a hemodialízissel kezelt betegeknél (ClKr < 2 ml/perc). A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC‑értéke is jelentősen megemelkedett vesekárosodott betegeknél. A dózis módosítása javasolt közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

A meropenem hemodialízissel eltávolítható, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4‑szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén.

Májelégtelenség

Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással az ismételt adagolású meropenem farmakokinetikájára.

Felnőtt betegek

Betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutatkoztak jelentős farmakokinetikai különbségek az azonos veseműködésű egészséges egyénekhez képest. Egy populációs modellből – amelyet 79, intraabdominalis fertőzéssel vagy pneumoniával kezelt beteg adataiból dolgoztak ki – az látható, hogy a centrális térfogat a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin‑clearance‑től és az életkortól függ.

Gyermekek

A farmakokinetika fertőzött csecsemőknél és gyermekeknél 10, 20 és 40 mg/ttkg‑os adagok esetén az 500, 1000, illetve 2000 mg‑os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax‑értékeket megközelítő értékeket mutatott. Az összehasonlítás azt mutatta, hogy a dózis és a felezési idő között lejátszódó farmakokinetika a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult minden korcsoportban, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2: 1,6 óra). Az átlagos meropenem‑clearance‑értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6‑12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2‑5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6‑23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2‑5 hónapos kor). A dózis megközelítőleg 60%‑a választódik ki a vizeletbe 12 óra alatt meropenem, további 12% pedig metabolit formájában. A cerebrospinalis folyadék meropenem‑koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%‑a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak.

Antiinfektív kezelést igénylő újszülöttekben a meropenem farmakokinetikája nagyobb mértékű clearance-t mutatott az idősebb kronológiai vagy gesztációs korra született újszülötteknél, akiknél az átlagos felezési idő összességében 2,9 óra volt. Egy populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo szimuláció azt mutatta, hogy a 8 óránként 20 mg/ttkg adagolási sémával, P. aeruginosa esetében 60% T > MIC‑t lehetett elérni a koraszülöttek 95%‑ánál és az időre születettek 91%‑ánál.

Idősek

Egészséges idősek (65‑80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma‑clearance csökkenését igazolták, amely korrelált a kreatinin‑clearance korfüggő csökkenésével, valamint a nem‑renális clearance kisebb mértékű csökkenését tapasztalták. Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges, a közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás eseteit kivéve (lásd 4.2 pont).

5.3​ A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese szempontjából a meropenem jól tolerálható. A vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása volt megfigyelhető egereknél és kutyáknál egy 7 napos vizsgálatban, de csak 2000 mg/ttkg‑os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, majmoknál pedig 500 mg/ttkg‑os dózis mellett.

A meropenem a központi idegrendszer szempontjából is általában jól tolerálható. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg‑ot meghaladó dózisok esetén mutatkoztak hatások.

Intravénás alkalmazás esetén a meropenem LD50‑értéke rágcsálóknál több mint 2000 mg/ttkg.

Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt adagolású vizsgálatokban csak kisebb hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértestekre jellemző paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését is.

Patkányoknál legfeljebb 750 mg/ttkg‑os, majmoknál pedig legfeljebb 360 mg/ttkg‑os adagok esetén nem volt sem a mutagén potenciálra, sem a reproduktív toxicitásra – beleértve a teratogén hatást is – utaló bizonyíték a szokásos tesztsorozat alapján.

Egy előzetes vizsgálatban majmoknál 500 mg/ttkg‑os dózisnál a vetélések incidenciája emelkedett.

Nem bizonyított, hogy a fiatal állatok meropenem‑érzékenysége nagyobb lenne, mint a felnőtteké. Az állatkísérletekben az intravénás adagolás jól tolerálható volt.

A meropenem egyetlen metabolitja hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

Vízmentes nátrium‑karbonát.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan csomagolás:

2 év

Elkészítés után:

Az intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz elkészített oldatokat azonnal fel kell használni. A feloldás kezdete és az intravénás injekció vagy infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg az 1 órát.

Injekció

Az intravénás bólus injekció formájában beadni kívánt meropenemet steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani 50 mg/ml‑es végleges koncentrációra.

Infúzió

Intravénás infúzióban történő beadása esetén a meropenem injekciós üveg tartalma feloldható közvetlenül 0,9%‑os nátrium‑kloriddal vagy 5%‑os glükóz oldatos infúzióval 1‑20 mg/ml közötti végleges koncentrációra.

6.4​ Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

Meropenem Accord 500 mg

25 ml‑es, I‑es típusú injekciós üveg, 20 mm‑es szürke brómbutil gumidugóval, 20 mm‑es alumíniumkupakkal és zöld színű lepattintható védőlappal lezárva.

Meropenem Accord 1 mg

30 ml‑es, I‑es típusú injekciós üveg, 20 mm‑es szürke brómbutil gumidugóval, 20 mm‑es alumíniumkupakkal és kék színű lepattintható védőlappal lezárva.

A gyógyszer 1, 5 vagy 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Injekció

Az intravénás bólus injekció formájában beadni kívánt meropenemet steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani 50 mg/ml‑es végleges koncentrációra.

Beadása előtt vizuálisan ellenőrizni kell a szemcsés anyag jelenlétét az oldatban, a tartály sérülését vagy az elszíneződést (az oldatnak színtelennek vagy halványsárgának kell lennie). Ha ilyen eltérések figyelhetők meg, a készítményt meg kell semmisíteni.

Infúzió

Intravénás infúzióban történő beadása esetén a meropenem injekciós üveg tartalma feloldható közvetlenül 0,9%‑os nátrium‑klorid vagy 5%‑os glükóz oldatos infúzióval 1‑20 mg/ml közötti végleges koncentrációra.

Mindegyik injekciós üveg kizárólag egyszer használatos.

Az oldat elkészítésekor és beadásakor a standard aszeptikus eljárásokat kell alkalmazni.

Az oldatot használat előtt fel kell rázni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7.​ A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Meropenem Accord 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-23322/01 1× (25 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg)

OGYI-T-23322/02 5× (25 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg)

OGYI-T-23322/03 10× (25 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg)

Meropenem Accord 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-23322/04 1× (30 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg)

OGYI-T-23322/05 5× (30 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg)

OGYI-T-23322/06 10× (30 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. augusztus 11.